Randomized Controlled Trial
Topical verapamil HCl, topical trifluoperazine, and topical magnesium sulfate for the treatment of Peyronie’s disease—a placebo-controlled pilot study
William P Fitch 3rd et al.
J Sex Med.
2007 Mar.
Abstract
Introduction:
Transdermal and intralesional verapamil has been reported to be useful in the treatment of Peyronie’s Disease. This study evaluates a topically applied calcium channel blocker (verapamil hydrochloride 15% gel), a topically applied calmodulin blocker (trifluoperazine), and a topically applied weak calcium channel blocker (magnesium sulfate), each incorporated in a transdermal vehicle.
Aim:
This pilot study was conducted to assess the efficacy of a 15% verapamil gel applied topically to the penile shaft twice daily for the treatment of Peyronie’s Disease.
Main outcome measure:
To assess improvement in curvature, plaque size, resolution of painful erections, and improvement in erection quality.
Methods:
Two simultaneous, three armed, double blinded, placebo-controlled studies were conducted. After randomization into one of four groups, patients were treated for 3 months. At the end of 3 months’ treatment using blinded drug, each patient was treated with open label topical verapamil for 6 months. The studies were completed after each patient had been treated and evaluated for 9 months after randomization.
Results:
Fifty-seven patients were randomized. In total, 94.4% of patients treated for 9 months with topical verapamil experienced improvement in curvature with an average percent curvature change of 61.1% compared with 43.6% curvature improvement at 3 months. At 9 months the average percent plaque change was 84.7% compared with 55% at 3 months. Pain resolution at 9 months was 100% compared with 87.5% at 3 months. Patient perception of erection quality also increased at 9 months to 81.8% compared with 72.7% at 3 months.
Conclusions:
Topical verapamil gel proved effective in eliminating pain on erection, decreasing the size of plaque, decreasing curvature, and improving erection quality in patients with Peyronie’s Disease. Treatment results improved significantly after 9 months’ treatment as compared with 3 months’ treatment.
PubMed Disclaimer
Comment in
Similar articles
-
Verapamil versus saline in electromotive drug administration for Peyronie’s disease: a double-blind, placebo controlled trial.
Greenfield JM, Shah SJ, Levine LA.
Greenfield JM, et al.
J Urol. 2007 Mar;177(3):972-5. doi: 10.1016/j.juro.2006.10.065.
J Urol. 2007.PMID: 17296390
Clinical Trial.
-
Use of intralesional verapamil to dissolve Peyronie’s disease plaque: a long-term single-blind study.
Rehman J, Benet A, Melman A.
Rehman J, et al.
Urology. 1998 Apr;51(4):620-6. doi: 10.1016/s0090-4295(97)00700-0.
Urology. 1998.PMID: 9586617
Clinical Trial.
-
Intralesional injection of the calcium channel blocker Verapamil in Peyronie’s disease: A critical review.
Asali M, Asali M.
Asali M, et al.
Arch Ital Urol Androl. 2020 Oct 2;92(3). doi: 10.4081/aiua.2020.3.253.
Arch Ital Urol Androl. 2020.PMID: 33016057
Review.
-
Intralesional verapamil for the treatment of Peyronie’s disease: a review.
Levine LA, Estrada CR.
Levine LA, et al.
Int J Impot Res. 2002 Oct;14(5):324-8. doi: 10.1038/sj.ijir.3900917.
Int J Impot Res. 2002.PMID: 12454681
Review.
Cited by
-
Non-surgical therapies for Peyronie’s disease.
Rosenberg JE, Ergun O, Hwang EC, Risk MC, Jung JH, Edwards ME, Blair Y, Dahm P.
Rosenberg JE, et al.
Cochrane Database Syst Rev. 2023 Jul 17;7(7):CD012206. doi: 10.1002/14651858.CD012206.pub2.
Cochrane Database Syst Rev. 2023.PMID: 37490423
Review.
-
A Case Report of Bilateral Plantar Fibromatosis and Review of Treatment Options.
Zachariou D, Rozis M, Galanis A, Vlachos C, Vavourakis M, Vasiliadis E, Pneumaticos S.
Zachariou D, et al.
Maedica (Bucur). 2023 Mar;18(1):136-142. doi: 10.26574/maedica.2023.18.1.136.
Maedica (Bucur). 2023.PMID: 37266461
Free PMC article. -
Global Perspective on the Management of Peyronie’s Disease.
Moisés da Silva GV, Dávila FJ, Rosito TE, Martins FE.
Moisés da Silva GV, et al.
Front Reprod Health. 2022 Jun 9;4:863844. doi: 10.3389/frph.2022.863844. eCollection 2022.
Front Reprod Health. 2022.PMID: 36303674
Free PMC article.Review.
-
A systematic review of non-surgical management in Peyronie’s disease.
Hayat S, Brunckhorst O, Alnajjar HM, Cakir OO, Muneer A, Ahmed K.
Hayat S, et al.
Int J Impot Res. 2023 Sep;35(6):523-532. doi: 10.1038/s41443-022-00633-w. Epub 2022 Oct 26.
Int J Impot Res. 2023.PMID: 36289392
Free PMC article.Review.
-
Molecular Mechanisms and Current Pharmacotherapy of Peyronie’s Disease: A Review.
Zhang F, Qin F, Yuan J.
Zhang F, et al.
Front Pharmacol. 2021 May 20;12:643641. doi: 10.3389/fphar.2021.643641. eCollection 2021.
Front Pharmacol. 2021.PMID: 34093182
Free PMC article.Review.
Publication types
MeSH terms
Substances
LinkOut — more resources
-
Full Text Sources
- Elsevier Science
- Silverchair Information Systems
- Wiley
-
Other Literature Sources
- The Lens — Patent Citations
-
Medical
- Genetic Alliance
Консервативное лечение болезни Пейрони. Правда и вымысел
Н.Д. Ахвледиани
Д.м.н., профессор кафедры урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова,
действительный член Европейской и Американской Урологических
Ассоциаций (EAU и AUA), а также Европейского и Международного
обществ по сексуальной медицине (ESSM и ISSM) (г. Москва)
Профессор, д.м.н., один из ведущих урологов и андрологов России Ника Джумберович Ахвледиани рассказал об эффективных и неэффективных методах консервативного лечения болезни Пейрони на конференции «Рациональная фармакотерапия в урологии-2020».
Как напомнил Ника Джумберович, консервативные средства для лечения болезни Пейрони (БП) можно разделить на три группы:
- Препараты для приема внутрь (витамин Е, парааминобензонат натрия (Потаба), тамоксифен, колхицин, карнитин, пентоксифиллин, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ИФДЭ-5)).
- Препараты для внутрибляшечного введения (стероиды, верапамил, клостридиальная коллагеназа (Ксиафлекс), интерферон).
- Средства местного лечения (ионофорез верапамила, ударно-волновая терапия, тракционные устройства).
В настоящее время наиболее часто назначаемым при болезни Пейрони препаратом является витамин Е [1].
Вместе с тем еще в 1983 г. было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование витамина Е у 40 пациентов с БП, где не было обнаружено значительного уменьшения размера бляшки или искривления полового члена по сравнению с плацебо [2].
В 2007 г. было завершено крупнейшее плацебо-контролируемое исследование эффективности витамина Е у 325 пациентов с БП, не выявившее положительного влияния терапии на степень искривления, размеры бляшки или выраженность боли [3].
При этом в литературе отмечается, что высокие дозы витамина Е, применяемые при лечении БП, могут сопровождаться повышенным риском сердечно-сосудистых катастроф [4].
С 2005 г. начались доказательные исследования Потабы – дорогостоящего (около 30 тыс. руб. в месяц) и чрезвычайно трудного в применении (необходимо 24 таблетки в день) средства [5].
В мультицентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с Потабой при БП было отмечено уменьшение размеров бляшки с 254 до 233 мм и стабилизацию искривления, однако выраженность деформации полового члена не претерпела изменений. При этом профиль зарегистрированных побочных эффектов (диарея, острый гепатит, гипогликемия) обусловил прекращение исследований по эффективности Потабы [6].
Исследования более не проводятся, официально в России препарат не представлен. В 1999 г. прошло рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности тамоксифена у 25 пациентов с БП. Значимой динамики размеров бляшки, степени искривления и болевых ощущений не обнаружено. Побочные эффекты включали эректильную дисфункцию, кожную сыпь и выраженные диспептические явления [7].
В 2004 г. опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности колхицина у 84 пациентов с БП. Изменений размеров бляшки, степени искривления и болевых ощущений не выявлено. Среди побочных эффектов зарегистрированы диспептические явления, диарея и апластическая анемия [8].
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование карнитина у 59 пациентов с БП, предпринятое в 2007 г., также не выявило изменений размеров бляшки, степени искривления и болевых ощущений. Отмеченные побочные эффекты – диарея, метеоризм и гипотензия [3].
Еще одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было предпринято в 2010 г. для изучения пентоксифиллина у 255 пациентов с БП. Здесь подтверждено значимое уменьшение выраженности искривления полового члена, размеров бляшки и существенный рост эректильной функции. Зарегистрированные побочные эффекты – тошнота, рвота, диспепсия, недомогание, приливы, головокружение и головная боль [9].
В том же году было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности коэнзима Q10 у 186 больных с БП. Обнаружено существенное уменьшение выраженности искривления полового члена, размеров бляшки, боли и улучшение эректильной функции. Побочные эффекты – диарея, потеря аппетита, тошнота и бессонница [10].
Спорным вопросом остается применение ИФДЭ-5 в лечении БП. В частности, в опытах на мышах отмечено существенное уменьшение соотношения коллагена к фибробластам в белочной оболочке при применении силденафила [11].
В 2011 г. отмечено исчезновение перегородочных бляшек белочной оболочки 69% на фоне полугодового применения тадалафила против 10% при приеме плацебо. Среди возможных побочных эффектов выделены головная боль, приливы, изжога, изменение цветности зрения и миалгии [12].
Множество исследований показали неэффективность внутрибляшечного введения стероидов при болезни Пейрони [13].
Первое исследование эффективности внутрибляшечного введения верапамила проведено в 1994 г. на примере 14 пациентов. Показано значительное (более 50%) уменьшение размеров бляшки и степени искривления, также в 97% наблюдений прошли болевые ощущения [14].
Далее первое плацебо-контролируемое исследование с верапамилом при БП прошло в 1998 г. В сравнении с инъекциями физиологического раствора верапамил более значимо (58 против 28%) уменьшал размеры бляшки и улучшал эрекцию (43 против 0%). Уменьшение угла искривления составило 37,7 ± 9,3° и 29,57 ± 7,3° соответственно [15].
В 2007 г. на примере 77 больных БП была изучена дозозависимость эффекта от применения верапамила. Рандомизированное исследование показало, что оптимальное разведение препарата составляет 10 мг в 20 мл физраствора [16].
В 2013 г. проведен мета-анализ эффективности внутрибляшечных инъекций интерферона. Отмечено, что степень уменьшения искривления составляет у большинства пациентов лишь 9° [17].
Среди побочных эффектов отмечены отек полового члена, воспаление, экхимозы и возможные симптомы гриппа, лихорадки и артралгии [18].
Клостридиальная коллагеназа на сегодня не представлена в России, несмотря на то, что впервые ее эффективность было открыта в 1980-х гг. [19].
В крупном плацебо-контролируемом исследовании IMPRESS, включившем 833 пациентов в США и Австралии, через 52 недели наблюдения после 4 серий инъекций (по 2 в цикле) было отмечено уменьшение искривления с 50,1 до 33,1° (на 34%). Оптимальные результаты были достигнуты при искривлении полового члена 30–90° с размерами бляшки менее 4 см [20].
Побочные эффекты в этом случае преимущественно малозначимы: экхимоз, отек и болевые ощущения в месте инъекции. Крайне редко (0,7%) был отмечен разрыв белочной оболочки полового члена, требующий оперативной коррекции [21].
Стволовые клетки рассматривались на примере 5 пациентов, которым было проведено лечение 10 бляшек посредством внутрибляшечного введения. Через 3 месяца отмечена полная деградация 7 из них (70%) [22].
В местной терапии БП отмечается, что местное применение 15-процентного геля верапамила или ионофореза 5 мг верапамила и 5 мг дексаметазона может уменьшить размер бляшки и степень искривления полового члена. Ударно-волновая терапия не влияет на размер бляшки и степень пенильной деформации, однако значимо уменьшает болевые ощущения. Применение тракционных устройств может способствовать уменьшению выраженности искривления полового члена и восстановлению исходной длины органа [23].
Источники:
- Shindel AW, Bullock TL, Brandes S. J Sex Med, 2008.
- Pryor JP, Farrell CF. Prog Reprod Biol, 1983.
- Safarinejad MR, Hosseini SY, Kolahi AA. J Urol, 2007.
- Brown BG, Zhao XQ, Chair A et al. N Eng J Med, 2001.
- Sherer BA, Godlewski KF, Levine LA. Expert Opin Pharmacoter, 2015.
- Weidner W, Hauck EW, Schnitker J. Eur Urol, 2005.
- Teloken C, Rhoden EL, Grazziotin TM et al. J Urol, 1999.
- Safarinejad MR. Int J Impot Res, 2004.
- Safarinejad MR, Asgari MA, Hosseini SY et al. BJU Int, 2010.
- Safarinejad MR. Int J Impot Res, 2010.
- Valente EG, Vernet D, Ferrini MG et al. Nitric Oxide 2003.
- Chung E, Deyoung L, Brock GB. J Sex Med, 2011.
- Larsen SM, Levine LA. Int J Impot Res, 2012.
- Levine LA, Merrick PF, Lee RC. J Urol, 1994.
- Rehman J., Benet A., Melman A., Urology, 1998.
- Cavallini G, Modenini F, Vitali G. Urology, 2007.
- Trost LW, Ates E, Powers M et al. J Urol, 2013.
- Hellstrom WJ, Kendirci M, Matern R et al. J Urol, 2006.
- Gelbard MK, Walsh R, Kaufman J. Urol Res, 1982.
- Liphultz L, Goldstein I, Seftel A et al. BJU Int, 2015.
- Gelbard M, Goldstein I, Hellstrom WJ. J Urol, 2013.
- Levy JA, Marchand M, Iorio L, Zribi G, Zahalsky MP. J Am Ostheopath Assoc, 2015.
- Hatzimouratidis K, Giuliano F, Moncada I et al. EAU, 2019.
Материал подготовила Ю.Г. Болдырева
Доклад можно посмотреть на Uro.TV
Тематики и теги
Фармакологическое действие
Селективный блокатор кальциевых каналов I класса, производное дифенилалкиламина. Оказывает антиангинальное, антиаритмическое и антигипертензивное действие.
Антиангинальный эффект связан как с прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС). Блокада поступления кальция в клетку приводит к уменьшению трансформации заключенной в макроэргических связях АТФ энергии в механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее, отрицательное ино- и хронотропное действие. Увеличивает период диастолического расслабления левого желудочка, уменьшает тонус стенки миокарда.
Уменьшением ОПСС может быть также обусловлен антигипертензивный эффект верапамила.
Верапамил существенно снижает AV-проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет автоматизм синусового узла. Оказывает антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях.
Фармакокинетика
При приеме внутрь абсорбируется более 90% дозы. Связывание с белками — 90%. Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основным метаболитом является норверапамил, обладающий менее выраженной гипотензивной активностью, чем неизмененный верапамил.
T1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч, при приеме повторных доз — 4.5-12 ч (в связи с насыщением ферментных систем печени и повышением концентрации верапамила в плазме крови). После в/в введения начальный T1/2 — около 4 мин, конечный — 2-5 ч.
Выводится преимущественно почками и 9-16% через кишечник.
Показания активных веществ препарата
Верапамил
Лечение и профилактика ИБС: хроническая стабильная стенокардия (стенокардия напряжения), нестабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала/вариантная стенокардия).
Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, хроническая форма трепетания и мерцания предсердий (тахиаритмический вариант), наджелудочковая экстрасистолия.
Артериальная гипертензия. Гипертонический криз.
Гипертрофическая кардиомиопатия.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный. Внутрь взрослым — в начальной дозе 40-80 мг 3 раза/сут. Для лекарственных форм пролонгированного действия разовую дозу следует увеличивать, а частоту приема уменьшать. Детям в возрасте 6-14 лет — 80-360 мг/сут, до 6 лет — 40-60 мг/сут; частота приема — 3-4 раза/сут.
При необходимости верапамил можно вводить в/в струйно (медленно, под контролем АД, ЧСС и ЭКГ). Разовая доза для взрослых составляет 5-10 мг, при отсутствии эффекта через 20 мин возможно повторное введение в той же дозе. Разовая доза для детей в возрасте 6-14 лет составляет 2.5-3.5 мг, 1-5 лет — 2-3 мг, до 1 года — 0.75-2 мг. Для пациентов с выраженными нарушениями функции печени суточная доза верапамила не должна превышать 120 мг.
Максимальная суточная доза для взрослых при приеме внутрь составляет 480 мг.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия (менее 50 уд./мин), выраженное снижение АД, развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия; редко — стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при быстром в/в введении — AV-блокада III степени, асистолия, коллапс.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко — диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность, отечность), повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.
Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи лица, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона).
Прочие: увеличение массы тела, очень редко — агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации в плазме (при в/в введении), отек легких, бессимптомная тромбоцитопения, периферические отеки.
Противопоказания к применению
Кардиогенный шок, сердечная недостаточность, выраженное нарушение сократительной функции левого желудочка, тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), брадикардия; СССУ, синоатриальная блокада, AV-блокада II и III степени (кроме больных с кардиостимулятором); трепетание и фибрилляция предсердий в сочетании с WPW-синдром или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором); одновременный прием с колхицином, дантроленом, алискиреном, сертиндолом; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к верапамилу.
Применение при беременности и кормлении грудью
Верапамил противопоказан при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
C осторожностью следует применять при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
C осторожностью следует применять при почечной недостаточности.
Применение у детей
C осторожностью следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не исследованы).
Применение у пожилых пациентов
C осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста.
Особые указания
C осторожностью следует применять при AV-блокаде I степени, брадикардии, тяжелом стенозе устья аорты, хронической сердечной недостаточности, при легкой или умеренной артериальной гипотензии, в острой фазе инфаркте миокарда, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, при печеночной и/или почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста, у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не исследованы).
При необходимости возможна комбинированная терапия стенокардии и артериальной гипертензии верапамилом и бета-адреноблокаторами. Однако следует избегать в/в введения бета-адреноблокаторов на фоне применения верапамила.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
После приема верапамила возможны индивидуальные реакции (сонливость, головокружение), влияющие на способность пациента выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с антигипертензивными препаратами (вазодилататорами, тиазидными диуретиками, ингибиторами АПФ) происходит взаимное усиление антигипертензивного действия.
При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами, средствами для ингаляционного наркоза повышается риск развития брадикардии, AV-блокады, выраженной артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, в связи с взаимным усилением угнетающего влияния на автоматизм синоатриального узла и AV-проводимость, сократимость и проводимость миокарда.
При парентеральном введении верапамила пациентам, недавно получавшим бета-адреноблокаторы, существует риск развития артериальной гипотензии и асистолии.
При одновременном применении с нитратами усиливается антиангинальное действие верапамила.
При одновременном применении с алискиреном увеличивается его концентрация в плазме и повышается риск развития побочных эффектов.
При одновременном применении с амиодароном усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.
Поскольку верапамил ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.
При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой описаны случаи увеличения времени кровотечения вследствие аддитивного антиагрегантного действия.
При одновременном применении с буспироном концентрация буспирона в плазме крови повышается, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.
При одновременном введении верапамила и дантролена (в/в) в экспериментальных исследованиях у животных наблюдалась желудочковая фибрилляция с летальным исходом. Данная комбинация является потенциально опасной.
При одновременном применении с дигоксином описаны случаи повышения концентрации дигитоксина в плазме крови.
При одновременном применении с дигоксином повышается концентрация дигоксина в плазме крови.
При одновременном применении с дизопирамидом возможны тяжелая артериальная гипотензия и коллапс, особенно у пациентов с кардиомиопатией или декомпенсированной сердечной недостаточностью. Риск развития тяжелых проявлений лекарственного взаимодействия связан, по-видимому, с усилением отрицательного инотропного действия.
При одновременном применении с диклофенаком уменьшается концентрация верапамила в плазме крови; с доксорубицином — увеличивается концентрация доксорубицина в плазме крови и повышается его эффективность.
При одновременном применении с имипрамином повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на ЭКГ. Верапамил повышает биодоступность имипрамина за счет уменьшения его клиренса. Изменения на ЭКГ обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием верапамила и имипрамина на AV-проводимость.
При одновременном применении с карбамазепином усиливается действие карбамазепина и повышается риск развития побочных эффектов со стороны ЦНС вследствие ингибирования метаболизма карбамазепина в печени под влиянием верапамила.
При одновременном применении с клонидином описаны случаи остановки сердца у пациентов с артериальной гипертензией.
Повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат изофермента CYP3A и P-гликопротеина).
При одновременном применении с лития карбонатом проявления лекарственного взаимодействия неоднозначны и непредсказуемы. Описаны случаи усиления эффектов лития и развития нейротоксичности, уменьшения концентрации лития в плазме крови, тяжелой брадикардии.
Вазодилатирующее действие альфа-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов может быть аддитивным или синергичным. При одновременном применении теразозина или празозина и верапамила развитие выраженной артериальной гипотензии частично обусловлено фармакокинетическим взаимодействием: повышение Cmax и AUC теразозина и празозина.
При одновременном применении рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм верапамила, что приводит к уменьшению его клинической эффективности.
При одновременном применении с сертиндолом повышается риск развития желудочковых нарушений сердечного ритма, особенно желудочковой аритмии типа «пируэт».
При одновременном применении повышается концентрация теофиллина в плазме крови.
При одновременном применении с тубокурарина хлоридом, векурония хлоридом возможно усиление миорелаксирующего действия.
При одновременном применении с фенитоином, фенобарбиталом возможно значительное уменьшение концентрации верапамила в плазме крови.
При одновременном применении с флуоксетином усиливаются побочные эффекты верапамила вследствие замедления его метаболизма под влиянием флуоксетина.
При одновременном применении снижается клиренс хинидина, повышается его концентрация в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов. Наблюдались случаи развития артериальной гипотензии.
При одновременном применении верапамил ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. Это сопровождается усилением иммунодепрессивного действия, отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности.
При одновременном применении с циметидином усиливаются эффекты верапамила.
При одновременном применении с энфлураном возможно пролонгирование анестезии.
При одновременном применении с этомидатом увеличивается продолжительность анестезии.
|
Препарат |
Возможное лекарственное взаимодействие |
|
Альфа-адреноблокаторы |
|
|
Празозин |
Увеличение Сmax |
|
Теразозин |
Увеличение AUC |
|
Антиаритмические |
|
|
Флекаинид |
Минимальное |
|
Хинидин |
Уменьшение |
|
Средства |
|
|
Теофиллин |
Уменьшение |
|
Противосудорожные |
|
|
Карбамазепин |
Увеличение AUC |
|
Антидепрессанты |
|
|
Имипрамин |
Увеличение AUC Не влияет на |
|
Гипогликемические |
|
|
Глибурид |
Увеличивается |
|
Противомикробные |
|
|
Эритромицин |
Возможно повышение |
|
Рифампицин |
Уменьшение AUC |
|
Телитромицин |
Возможно |
|
Противоопухолевые |
|
|
Доксорубицин |
Увеличение AUC |
|
Барбитураты |
|
|
Фенобарбитал |
Увеличение |
|
Бензодиазепины |
|
|
Буспирон |
Увеличение AUC |
|
Мидазолам |
Увеличение AUC |
|
Бета-адреноблокаторы |
|
|
Метопролол |
Увеличение AUC |
|
Пропранолол |
Увеличение AUC |
|
Сердечные |
|
|
Дигитоксин |
Уменьшение |
|
Дигоксин |
У здоровых |
|
Иммунологические |
|
|
Циклоспорин |
Увеличение |
|
Эверолимус |
Возможно |
|
Сиролимус |
Возможно |
|
Такролимус |
Возможно |
|
Гиполипидемические |
|
|
Аторвастатин |
Возможно |
|
Ловастатин |
Возможно |
|
Симвастатин |
Увеличение AUC |
|
Агонисты |
|
|
Алмотриптан |
Увеличение AUC |
|
Урикозурические |
|
|
Сульфинпиразон |
Увеличение |
|
Другие |
|
|
Грейпфрутовый |
Увеличение AUC |
|
Зверобой |
Уменьшается |
|
Другие |
|
|
Циметидин |
Уменьшает |
|
Верапамил, как При совместном Верапамил Возможно |
|
|
Празозин, |
Аддитивное |
|
Ритонавир |
Могут |
|
Карбамазепин |
Повышение |
|
Рифампицин |
Может снижать |
|
Колхицин |
Является |
|
Сульфинпиразон |
Может снижать |
|
Ацетилсалициловая |
Увеличение |
|
Гипотензивные |
Усиление |
|
Гиполипидемические |
|
|
Симвастатин/ ловастатин/ аторвастатин |
Одновременное Пациентам, получающим Подобной |
|
Флувастатин, |
Не |
|
Хинидин |
Возможно |
|
Бета-адреноблокаторы |
Одновременное Не следует При совместном |
Во избежание
нарушений стабильности не рекомендуется разводить Верапамил растворами натрия
лактата в пластиковых пакетах из ПВХ. Следует избегать смешивания растворов
препарата Верапамил и альбумина, амфотерицина В, гидралазина или триметоприма и
сульфаметоксазола.
Верапамил р-р — Озон — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-003640
Торговое наименование препарата
Верапамил
Международное непатентованное наименование
Верапамил
Лекарственная форма
раствор для внутривенного введения
Состав
На 1 мл:
действующее вещество: верапамила гидрохлорид — 2,500 мг;
вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат — 18,490 мг; натрия хлорид — 8,500 мг; 1М раствор натрия гидроксида — 0,175 мл; 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты — 0,120 мл; вода для инъекций — до 1 мл.
Описание
Прозрачная, бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Блокатор «медленных» кальциевых каналов
Код АТХ
C08DA01
Фармакодинамика:
Верапамил обладает антиаритмической, антиангинальной и антигипертензивной активностью. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и возможно ионов натрия) через «медленные» каналы в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на «медленные» каналы в клетках проводящей системы сердца. Электрическая активность синоатриального (SA) и атриовентрикулярного узла в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по «медленным» каналам. Ингибируя поступление кальция верапамила замедляет атриовентрикулярное (AV) проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период в AV узле пропорционально частоте сердечных сокращений (ЧСС). Этот эффект приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с мерцательной аритмией и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в AV узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).
Верапамил не оказывает влияние на проведение по дополнительным проводящим путям, не влияет на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведение в измененных волокнах предсердий. Не вызывает спазм периферических артерий и не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови. Снижает постнагрузку и сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки, сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт.ст., фракция выброса левого желудочка менее 35%) может наблюдаться острая декомпенсация ХСН. Максимум терапевтического действия отмечается через 3-5 минут после болюсного внутривенного введения верапамила. Стандартные терапевтические дозы верапамила 5-10 мг при внутривенном введении вызывают транзиторное, обычно бессимптомное, снижение нормального артериального давления (АД), системного сосудистого сопротивления и сократимости; давление заполнения левого желудочка незначительно повышается.
Фармакокинетика:
Верапамил представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера.
Распределение
Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения у здоровых добровольцев составляет 1,6-1,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови — около 90%.
Метаболизм
Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования in vitro показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 системы цитохрома р450. У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых — в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N и О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологической активностью (около 20% по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в ходе исследования на собаках.
Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер и в грудное молоко (в незначительных количествах).
Выведение
При внутривенном введении кривая изменения концентрации верапамила в крови носит биэкспоненциальный характер с быстрой ранней фазой распределения (период полувыведения (Т1/2) — около 4 минут) и более медленной терминальной фазой выведения (Т1/2 — 2-5 часов). В течение 24 часов около 50% дозы верапамила выводится почками, в течение 5 дней — 70%. До 16% дозы верапамила выводится через кишечник. Примерно 3-4% верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Т1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияние на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не выводятся с помощью гемодиализа.
Показания:
Для лечения наджелудочковых тахиаритмий, в том числе:
— восстановления синусового ритма при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, включая состояния, связанные с наличием дополнительных проводящих путей при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина (LGL).
При наличии клинических показаний целесообразно перед применением препарата Верапамил попытаться провести воздействие на блуждающий нерв (например, маневр Вальсальвы).
— временного контроля частоты желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий (тахиаритмический вариант), за исключением случаев, когда трепетание или фибрилляция предсердий связаны с наличием дополнительных проводящих путей (синдромы WPW и LGL).
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата;
— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
— синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
— сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35% и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт.ст., за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом;
— атриовентрикулярная блокада II-III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
— кардиогенный шок;
— фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в том числе фибрилляции желудочков в случае применения верапамила;
— желудочковая тахикардия с широкими комплексами QRS (более 0,12 сек) (см. раздел «Особые указания»);
— беременность, период грудного вскармливания;
— одновременное применение с бета-адреноблокаторами, внутривенно. Верапамил и бета-адреноблокаторы не следует вводить одновременно (в течение нескольких часов), так оба препарата могут снижать сократимость миокарда и AV проводимость (cм. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— применение дизопирамида за 48 часов до и 24 часа после приема-верапамила:
— одновременное применение с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
Артериальная гипотензия, атриовентрикулярная блокада I степени, брадикардия, асистолия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, пожилой возраст, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена), одновременное применение с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, симвастатином, ловастатином, аторвастатином; ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Беременность и лактация:
Данных о применении препарата Верапамил у беременных нет.
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, препарат Верапамил можно применять при беременности только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.
Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах.
Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные в отношении приема препарата Верапамил внутрь показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1% от дозы верапамила, которую приняла мать), и применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью. Однако нельзя исключить риск для новорожденного и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных нежелательных эффектов у грудных детей, препарат Верапамил в период грудного вскармливания следует применять только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Способ применения и дозы:
Вводить только внутривенно, медленно, на протяжении, по крайней мере, 2 минут, при непрерывном контроле электрокардиограммы, частоты сердечных сокращений и артериального давления.
У пациентов пожилого возраста введение осуществляется на протяжении, по крайней мере, 3-х минут, для уменьшения риска нежелательных эффектов.
Начальная доза составляет 5-10 мг (0,075-0,15 мг/кг массы тела).
Повторная доза составляет 10 мг (0,15 мг/кг массы тела), вводится через 30 минут после первого введения при неадекватном ответе на первое введение.
Препарат Верапамил совместим с наиболее широко распространенными растворами для парентерального введения большого объема и химически стабилен в них, по крайней мере, в течение 24 часов при 25 °С в защищенном от света месте.
Перед применением лекарственную форму для парентерального введения следует оценить визуально на наличие осадка и изменение цвета. Не применять, если раствор мутный. Оставшийся неиспользованный раствор должен быть уничтожен немедленно после забора порции содержимого любого объема.
Во избежание нарушения стабильности не рекомендуется разводить Верапамил растворами натрия лактата для инъекций в пакетах из поливинилхлорида. Следует избегать смешивания с растворами альбумина, амфотерицина В, гидралазина гидрохлорида или триметопринема и сульфаметоксазола.
Верапамил преципитирует в любых растворах с pH более 6,0.
Раствор верапамила готовят путем разведения 2 мл раствора препарата 2,5 мг/мл в 100-150 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Побочные эффекты:
Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10%; часто — не менее 1%, но менее 10%; нечасто — не менее 0,1%, но менее 1%; редко — не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко — 0,01%; частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД; нечасто — тахикардия, ощущения сердцебиения; частота неизвестна — атриовентрикулярная блокада I, II, III степени; развитие или усугубление течения сердечной недостаточности, остановка синусового узла («синус-арест»), синусовая брадикардия, асистолия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ: частота неизвестна — гиперкалиемия.
Со стороны центральной нервной системы: часто — головокружение, головная боль; редко — парестезия, тремор, сонливость; частота неизвестна — экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез)1, судорожные припадки.
Со стороны органа слуха: редко — шум в ушах; частота неизвестна — вертиго.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — бронхоспазм, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, запор; нечасто — боль в животе; редко — рвота; частота неизвестна — дискомфорт в животе, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — почечная недостаточность.
Лабораторные данные: частота неизвестна — повышение концентрации пролактина, повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Со стороны кожных покровов: редко — повышенное потоотделение; частота неизвестна — кожный зуд, сыпь, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия, мышечная слабость, миалгия.
Со стороны половых органов и молочной железы:частота неизвестна — эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия.
Общие расстройства: часто — периферические отеки; нечасто — повышенная утомляемость.
1 — в период пострегистрационного применения сообщалось о единичном случае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина, что могло быть связано с проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие подавления активности изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Передозировка:
Симптомы: синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду и остановку синусового узла («синус-арест»), выраженное снижение артериального давления; гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Имеются сообщения о случаях смерти в результате передозировки.
Лечение:симптоматическая поддерживающая терапия.
При клинически выраженных гипотензивных реакциях или AV блокаде следует назначать вазопрессоры или кардиостимуляцию соответственно. При асистолии необходимо применить бета-адренергическую стимуляцию (изопреналин), другие вазопрессоры или реанимационные мероприятия. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие:
У пациентов с тяжелой кардиомиопатией, ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда одновременное введение верапамила и бета-адреноблокаторов или дизопирамида внутривенно в редких случаях приводило к развитию серьезных нежелательных явлений.
Одновременное применение верапамила внутривенно с препаратами, которые подавляют адренергическую функцию, может привести к усилению антигипертензивного действия.
Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 системы цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов следует учитывать возможность данного взаимодействия.
В таблице 1 представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами.
Таблица 1
|
Возможные виды взаимодействия, связанные с изоферментами системы цитохрома Р450 |
||
|
Препарат |
Возможное лекарственное взаимодействие |
Комментарий |
|
Альфа-адреноблокаторы |
||
|
Празозин |
Увеличение Сmах празозина (40%), не влияет на Т1/2 празозина |
Усиление антигипертензивного действия |
|
Теразозин |
Увеличение AUC теразозина (24%) и Сmах (25%) |
|
|
Антиаритмические средства |
||
|
Флекаинид |
Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови |
см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» |
|
Хинидин |
Снижение перорального клиренса хинидина (35%) |
Выраженное снижение АД, может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией |
|
Средства для лечения бронхиальной астмы |
||
|
Теофиллин |
Уменьшение перорального и системного клиренса (20%) |
Уменьшение клиренса у курящих пациентов (-11%) |
|
Противосудорожные/противоэпилептические средства |
||
|
Карбамазепин |
Увеличение AUC карбамазепина (46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией |
Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение |
|
Фенитоин |
Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови |
|
|
Антидепрессанты |
||
|
Имипрамин |
Увеличение AUC имипрамина (15%) |
Не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина |
|
Гипогликемические средства |
||
|
Глибенкламид |
Увеличение Сmах глибенкламида (28%), AUC (26%) |
|
|
Противоподагрические средства |
||
|
Колхицин |
Увеличение AUC колхицина (в 2 раза) и Сmах (в 1,3 раза) |
Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина) |
|
Противомикробные средства |
||
|
Кларитромицин |
Возможно повышение концентрации верапамила |
|
|
Эритромицин |
Возможно повышение концентрации верапамила |
|
|
Рифампицин |
Введение верапамила внутривенно не влияет на фармакокинетические параметры |
Антигипертензивное действие может уменьшаться |
|
Телитромицин |
Возможно повышение концентрации в плазме крови |
|
|
Противоопухолевые средства |
||
|
Доксорубицин |
Введение верапамила внутривенно не влияет на фармакокинетику доксорубицина |
|
|
Барбитураты |
||
|
Фенобарбитал |
Увеличение перорального клиренса верапамила (приблизительно в 5 раз) |
|
|
Бензодиазепины и другие транквилизаторы |
||
|
Буспирон |
Увеличение AUC и Сmахбуспирона в 3,4 раза |
|
|
Мидазолам |
Увеличение AUC (в 3 раза) и Сmах(в 2 раза) мидазолама |
|
|
Бета-адреноблокаторы |
||
|
Метопролол |
Увеличение AUC (32,5%) и Сmах(41%) метопролола у пациентов со стенокардией |
см. раздел «Особые указания» |
|
Пропранолол |
Увеличение AUC (65%) и Сmах(94%) пропранолола у пациентов со стенокардией |
|
|
Сердечные гликозиды |
||
|
Дигитоксин |
Уменьшение общего клиренса (27%) и экстраренального клиренса (29%) дигитоксина |
|
|
Дигоксин |
Увеличение Сmах (на 44%), С12h(на 53%), Css (на 44%) и AUC (на 50%) дигоксина у здоровых добровольцев |
Снизить дозу дигоксина см. раздел «Особые указания» |
|
Антагонисты Н2 рецепторов |
||
|
Циметидин |
Увеличение AUC R- (25%) и S-(40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса верапамила после R- иS-верапамила |
Циметидин уменьшает клиренс внутривенного введения верапамила |
|
Иммунологические/иммуносупрессивные средства |
||
|
Циклоспорин |
Увеличение AUC, Css, Сmах (на 45%) циклоспорина |
|
|
Эверолимус |
Увеличение AUC (в 3,5 раза) и Сmах(в 2,3 раза) Верапамил: увеличение концентрации препарата в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы (в 2,3 раза) |
Может потребоваться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса |
|
Сиролимус |
Увеличение AUC сиролимуса (в 2,2 раза); увеличение AUC S-верапамила (в 1,5 раза) |
Может потребоваться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса |
|
Такролимус |
Возможно повышение концентрации такролимуса |
|
|
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) |
||
|
Аторвастатин |
Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUCверапамила (43%) |
Дополнительная информация представлена ниже |
|
Ловастатин |
Возможно повышение концентрации ловастатина и AUCверапамила (63%) и Сmах (32%) в плазме крови |
|
|
Симвастатин |
Увеличение AUC (в 2,6 раз) и Сmах симвастатина (в 4,6 раз) |
|
|
Агонисты рецепторов серотонина |
||
|
Алмотрнптан |
Увеличение AUC (20%) и Сmах(24%) алмотриптана |
|
|
Урикозурические средства |
||
|
Сульфинпиразон |
Введение верапамила внутривенно не влияет на фармакокинетику |
Антигипертензивное действие может уменьшаться |
|
Другие |
||
|
Грейпфрутовый сок |
Увеличение AUC R- (49%) и S-(37%) верапамила и Сmах R-(75%) и S- (51%)верапамила |
Т1/2 и почечный клиренс не изменялись. Грейпфрутовый сок нe следует принимать с верапамилом |
|
Зверобой продырявленный |
Уменьшение AUC R- (78%) и S-(80%) верапамила с соответствующим снижением Сmах |
Другие лекарственные взаимодействия
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции
Ритонавир и другие противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Поэтому при одновременном применении таких препаратов и верапамила следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий
Повышение нейротоксичности лития наблюдалось при одновременном применении верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, длительно принимающих препараты лития внутрь. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
Средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость
Клинические данные и результаты доклинических исследований позволяют предположить, что верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). В связи с этим может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость при их одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
Повышение риска кровоточивости.
Этанол
Повышение концентрации этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому воздействие этанола может быть усилено.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Пациентам, получающим верапамил, лечение статинами (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с наименьшей возможной дозы, которую затем повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим статины, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом менее вероятно.
Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками крови (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона), должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью.
Средства для ингаляционной общей анестезии
При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и блокаторами «медленных» кальциевых каналов, к которым относится верапамил, следует тщательно титровать дозу каждого средства до достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
Усиление антигипертензивного действия.
Сердечные гликозиды
Верапамил для внутривенного введения применялся совместно с сердечными гликозидами. Поскольку эти препараты замедляют AV проводимость, необходимо наблюдение за пациентами для своевременного выявления AV блокады или выраженной брадикардии.
Хинидин
Верапамил для внутривенного введения назначался небольшой группе пациентов, получающих хинидин внутрь. Имеются несколько сообщений о случаях выраженного снижения АД при одновременном применении хинидина внутрь и верапамила внутривенно, поэтому данную комбинацию лекарственных средств необходимо применять с осторожностью.
Флекаинид
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением AV проводимости и реполяризации миокарда.
Дизопирамид
До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила (см. раздел «Противопоказания»).
Дабигатран
При одновременном применение с дабигатраном — увеличение (Сmах до 90% до 70% дабигатрана. Может увеличиваться риск кровотечений.
Ивабрадин
Одновременное применение с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину.
Бета-адреноблокаторы
Верапамил для внутривенного введения назначался пациентам, получающим бета-адреноблокаторы внутрь. Необходимо учитывать возможность возникновения неблагоприятных взаимодействий, поскольку оба лекарственных средства могут снижать сократимость миокарда или AV-проводимость. Одновременное применение верапамила и бета-адреноблокаторов внутривенно приводило к развитию серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с тяжелой кардиомиопатией, ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда (см. раздел «Противопоказания»).
Особые указания:
Редко возможно развитие угрожающих жизни побочных эффектов (мерцание/трепетание предсердий с высокой частотой сокращения желудочков, с наличием дополнительных проводящих путей, тяжелая артериальная гипотензия или выраженная брадикардия/асистолия).
Острый инфаркт миокарда
Верапамил следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.
Блокада сердца/Атриовентрикулярная блокада I степени/Брадикардия/Асистолия
Верапамил влияет на AV и SA узлы и замедляет AV проводимость. Препарат Верапамил следует применять с осторожностью, так как развитие AV II и III степени (см. раздел «Противопоказания») или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения соответствующей терапии при необходимости.
Верапамил влияет на AV и SA узлы и в редких случаях может вызвать развитие AV блокады II и III степени, брадикардию и, в крайних случаях, асистолию. Эти явления наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.
Асистолия у пациентов, не имеющих слабости синусового узла, обычно, кратковременна (несколько секунд) со спонтанным восстановлением атриовентрикулярного или нормального синусового ритма. Если синусовый ритм своевременно не восстанавливается, необходимо немедленно назначить соответствующее лечение.
Бета-адреноблокаторы и антиаритмические средства
Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (AV блокада высокой степени, значительное урежение ЧСС, обострение течения сердечной недостаточности и выраженное снижение АД). Бессимптомная брадикардия (36 уд/мин.) с миграцией ритма по предсердию наблюдалось у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.
Дигоксин
В случае одновременного приема верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Сердечная недостаточность
Пациентам с сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка свыше 35% необходимо добиться стабильного состояния перед началом применения препарата Верапамил и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.
Артериальная гипотензия
Внутривенное введение препарата Верапамил часто вызывает снижение АД ниже исходных значений, обычно кратковременное и протекающее бессимптомно, однако может сопровождаться головокружением.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
Нарушения нервно-мышечной передачи
Препарат Верапамил следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, затрагивающими нервно-мышечную передачу (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).
Нарушения функции почек
Проведенные сравнительные исследования продемонстрировали, что фармакокинетика верапамила остается неизменной у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако некоторые имеющиеся сообщения дают основание предполагать, что препарат Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил не выводится при гемодиализе.
Нарушения функции печени
Препарат Верапамил следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Желудочковая тахикардия
Внутривенное введение препарата Верапамил пациентам с желудочковой тахикардией с широкими комплексами QRS (более 0,12 сек.) может привести к выраженному ухудшению показателей гемодинамики и фибрилляции желудочков. Перед началом лечения обязательным является проведение надлежащей диагностики и исключение желудочковой тахикардии с широкими комплексами QRS.
При лечении необходим контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы, концентрации глюкозы и электролитов в крови, объема циркулирующей крови и количества выделяемой мочи.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания (снижается скорость реакции).
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для внутривенного введения, 2,5 мг/мл.
Упаковка:
По 2 мл в ампулы бесцветного нейтрального стекла тип I с цветным кольцом излома или с цветной точкой и насечкой или без кольца излома, цветной точки и насечки. На ампулы дополнительно может наноситься одно, два или три цветных кольца и/или двухмерный штрих-код, и/или буквенно-цифровая кодировка или без дополнительных цветных колец, двухмерного штрих-кода, буквенно-цифровой кодировки.
По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной или пленки полимерной или без фольги и без пленки. Или по 5 ампул помещают в предварительно изготовленную форму (трей) из картона с ячейками для укладки ампул.
1 или 2 контурных ячейковых упаковки или картонных треев вместе с инструкцией по применению и скарификатором или ножом ампульным, или без скарификатора и ножа ампульного помещают в картонную упаковку (пачку).
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Не замораживать.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Срок годности:
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью «Озон» (ООО «Озон»), 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6-А, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Атолл»
Купить Верапамил р-р — Озон в Планета Здоровья
Купить Верапамил р-р — Озон в ГорЗдрав
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой содержит:
активное вещество: верапамила гидрохлорид 40,0 и 80,0 мг;
вспомогательные вещества (40 мг/80 мг): пшеничный крахмал (26,0 мг/31,0 мг), лактоза (29,0 мг/30,0 мг),микрокристаллическая целлюлоза (40,0 мг/40,0 мг), кремния диоксид коллоидный (1,0 мг/1,0 мг), магния стеарат (3,0 мг/2,0 мг), повидон (3,0 мг/6,0 мг), коповидон (2,0 мг/4,0 мг), тальк (6,0 мг/6,0 мг);
оболочка: титана диоксид (1,3 мг/1,46 мг), макрогол 6000 (0,2 мг/0,23 мг), метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1,0 мг/0,85 мг), тальк (2,0 мг/2,46 мг), краситель хинолиновый желтый Е 104 (0,5 мг) (таблетки по 40 мг).
Таблетки 40 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.
Таблетки 80 мг
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета, с риской на одной стороне.
Блокатор «медленных» кальциевых каналов
АТХ C08DA01 Верапамил
Фармакодинамика
Верапамил является одним из основных препаратов группы блокаторов «медленных» кальциевых каналов. Он обладает антиаритмической, антиангинальной и антигипертензивной активностью.
Препарат уменьшает потребность миокарда в кислороде за счет снижения сократимости миокарда и уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Вызывает расширение коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток; снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление.
Верапамил существенно замедляет атриовентрикулярную (AV) проводимость, подавляет автоматизм синусового узла, что позволяет применять препарат для лечения суправентрикулярных аритмий.
Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза (стенокардии Принцметала).
Оказывает эффект при стенокардии напряжения.
Фармакокинетика
При приеме внутрь всасывается более 90% принятой дозы. Биодоступность составляет около 20-30%.
Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема внутрь (80-400 нг/мл).
Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер.
Подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень. Основными метаболитами являются норверапамил, N-деалкилнорверапамил. Накопление препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление действия при курсовом лечении. Связывание с белками плазмы крови — 90%.
Период полувыведения при приеме однократной дозы составляет 2,8-7,4 часа; при приеме повторных доз — 4,5-12 часов. Выводится в небольшом количестве в неизмененном виде (3-4%), остальная часть — в виде метаболитов (70%) почками, около 25% — с желчью. Секреция с грудным молоком низкая.
1. Лечение и профилактика нарушений сердечного ритма:
— пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;
— трепетание и мерцание предсердий (тахиаритмический вариант);
— наджелудочковая экстрасистолия.
2. Лечение и профилактика
— хронической стабильной стенокардии (стенокардия напряжения);
— нестабильной стенокардии;
— вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала);
3. Лечение артериальной гипертензии.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, выраженная брадикардия, сердечная недостаточность IIБ-III стадии, выраженная артериальная гипотензия, кардиогенный шок (за исключением вызванного аритмией), синоаурикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степени (исключая больных с искусственным водителем ритма), осложненный острый инфаркт миокарда (с брадикардией, гипотонией, левожелудочковой недостаточностью, синдром слабости синусового узла, стеноз устья аорты, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или синдром Лауна-Ганонга-Левина (кроме больных с кардиостимулятором), синдром Морганьи-Адамса-Стокса, острая сердечная недостаточность, одновременное применение бета-адреноблокаторов (внутривенно), одновременный прием колхицина, беременность, период лактации, дети до 18 лет.
С осторожностью назначать больным с брадикардией, мягкой или умеренной степенью артериальной гипотензии, атриовентрикулярной блокадой I степени, хронической сердечной недостаточностью, при печеночной и/или почечной недостаточности, в пожилом возрасте, лицам с нарушениями нервно-мышечной проводимости, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП).
Внутрь, до еды, запивая небольшим количеством воды.
Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния больного, степени тяжести, особенностей течения заболевания и эффективности терапии.
Для профилактики приступов стенокардии, аритмии и при лечении артериальной гипертензии препарат назначают взрослым в начальной дозе по 40-80 мг 3-4 раза в день. При необходимости увеличивают разовую дозу до 120-160 мг. Максимальная суточная доза препарата составляет 480 мг.
У пациентов с выраженными нарушениями функции печени выведение верапамила из организма замедляется, поэтому лечение целесообразно начинать с минимальных доз. Суточную дозу необходимо определять индивидуально каждому больному, но она не должна превышать 120 мг.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно покраснение лица, выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада, выраженное снижение артериального давления, развитие или прогрессирование сердечной недостаточности, тахикардия; редко — стенокардия вплоть до развития инфаркта миокарда (особенно у больных с тяжелым, обструктивным поражением коронарных артерий), аритмии (в том числе мерцание и трепетание желудочков).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, запор; редко — диарея, гиперплазия десен, повышение аппетита; в отдельных случаях — транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови.
Со стороны центральной нервной системы: головокружение, головная боль, обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость, астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи лица, мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона)
Прочие: увеличение массы тела, очень редко — агранулоцитоз, гинекомастия, гиперпролактинемия, эректильная дисфункция, галакторея, артрит, транзиторная потеря зрения на фоне максимальной концентрации препарата в плазме крови (Сmах), отек легких, тромбоцитопения (без клинических проявлений), периферические отеки, шум в ушах, миалгия, мышечная слабость.
Симптомы: синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду, иногда асистолию, выраженное снижение артериального давления, сердечная недостаточность, шок.
Лечение: при раннем выявлении — промывание желудка, активированный уголь; при нарушении ритма и проводимости — внутривенное введение изопреналина, норадреналина, атропина, 10-20 мл 10% раствора кальция глюконата, искусственный водитель ритма; внутривенная инфузия плазмозамещающих растворов. Гемодиализ неэффективен.
Одновременное применение верапамила и бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, средств для ингаляционного наркоза может привести к усилению кардиотоксического эффекта (повышение опасности возникновения атриовентрикулярной блокады, резкого снижения частоты сердечных сокращений, развитию сердечной недостаточности, резкого падения артериального давления).
Введение верапамила и бета-адреноблокаторов необходимо проводить с интервалом в несколько часов.
Верапамил повышает AUC (площадь под кривой плазменная концентрация/время) и Сmах (максимальные плазменные концентраций) метопролола и пропранолола у пациентов со стенокардией.
Одновременное применение с антигипертензивными средствами и диуретиками может привести к усилению гипотензивного эффекта верапамила.
Верапамил повышает концентрации дигоксина в плазме крови в связи с ухудшением его выведения почками (поэтому необходимо проводить контроль уровня дигоксина в плазме крови с целью выявления оптимальной его дозировки и предотвращения интоксикации). Верапамил повышает концентрацию сердечных гликозидов (требует тщательного наблюдения и снижения дозы гликозидов).
При одновременном применении с хинидином, повышается уровень концентрации хинидина в плазме крови и возрастает риск развития побочных эффектов.
У больных с гипертрофической кардиомиопатией возможно возникновение выраженной артериальной гипотензии.
Верапамил потенцирует действие деполяризирующих и курареподобных миорелаксантов.
Верапамил повышает AUC, Сmах и Css (постоянные плазменные концентрации при многократном применении), циклоспорина.
Повышает концентрацию теофиллина (в следствием снижения клиренса), этанола (удлинняет его эффект).
Повышает Сmах празозина и теразозина и AUC теразозина.
Верапамил повышает AUC карбамазепина у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией (риск развития побочных эффектов, таких как диплопия, головная боль, атаксия и головокружение).
При одновременном применении с литием карбонатом увеличивается опасность возникновения нейротоксических эффектов.
При одновременном применении верапамила с ацетилсалициловой кислотой усиливается возможность возникновения кровотечений.
Так как верапамил является субстратом изофермента CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, амиодарона, мидазолама, циклоспорина, теофиллина возможно повышение концентрации этих лекарств в плазме крови при одновременном их применении. Повышает значимо AUC и Сmах симвастатина.
Верапамил повышает плазменную концентрацию колхицина (субстрат для CYP3A и р-гликопротеина).
Верапамл повышает концентрацию сиролимуса и такролимуса.
Такие ингибиторы изофермента CYP3A4, как противогрибковые препараты (клотримазол, кетоконазол), ингибиторы протеаз (ритонавир, индинавир), макролиды (эритромицин, кларитромицин), циметидин замедляют печеночный метаболизм верапамила, в результате чего, его плазменные концентрации повышаются. При одновременном применении верапамила с растительными препаратами содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) повышается его концентрация в плазме крови.
Фенобарбитал, рифампицин ускоряют метаболизм верапамила и понижают его концентрацию в крови, в результате чего может уменьшиться его терапевтический эффект.
При приеме внутрь значимо повышает AUC и Сmах доксорубицина; в/в введение верапамила у пациентов с прогрессирующими новообразованиями не влияет на фармакокинетику доксорубицина.
При одновременном применении верапамила с:
— имипрамином и другими трициклическими антидепресантами повышаются их плазменные концентрации. Незначительно повышает AUC имипрамина; не влияет на концентрацию активного метаболита, дезипрамина;
— грейпфрутовым соком увеличивается концентрация верапамила в плазме крови;
— антипсихотическими средствами (нейролептики) — усиливается гипотензивный эффект верапамила;
— алмотриптаном и глибуридом — повышает AUC и Сmах;
— анксиолитиками и снотворными средствами — угнетается метаболизм мидазолама (повышается плазменная концентрация с усилением седативного эффекта).
Никотин, ускоряя метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, гипотензивного и антиаритмического действия.
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала Q-T, повышают риск его более значительного удлинения при совместном применении с верапамилом.
Нестероидные противовоспалительные препараты снижают гипотензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки Na+ и жидкости в организме.
Симпатомиметики снижают гипотензивный эффект верапамила.
Дизопирамид и флекаинид не следует назначать в течение 48 ч до или 24 ч после применения верапамила (суммация отрицательного инотропного эффекта, вплоть до смертельного исхода).
Эстрогены снижают гипотензивный эффект вследствие задержки жидкости в организме.
Возможно увеличение плазменных концентраций лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, НПВП, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).
Перед началом терапии верапамилом при сердечной недостаточности необходимо достичь состояния компенсации.
При лечении необходим контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем, уровня глюкозы и электролитов крови, объема циркулирующей крови и количества выделяемой мочи.
Не рекомендуется прекращать лечение внезапно.
Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазным дефицитом Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.
В этом препарате содержится пшеничный крахмал. Он может содержать глютен, но только в незначительном количестве, и поэтому считается безопасным для лиц с целиакией.
В более высоких начальных дозах верапамил иногда вызывает головокружение и гипотонию, поэтому пациентам, которые занимаются потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты двигательных и психомоторных реакций, его нужно применять с осторожностью.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг и 80 мг.
По 10 таблеток в блистер из ПВХ/ алюминиевой фольги.
По 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту
Регистрационный номер
ЛСР-009922/08
Дата регистрации
2008-12-11
Владелец регистрационного удостоверения
Производитель
Представительство