Тиксагевимаб цилгавимаб инструкция по применению

Эвушелд — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала.

Регистрационный номер:

ЛП-008665

Торговое наименование:

Эвушелд

Международное непатентованное или группировочное наименование:

тиксагевимаб + цилгавимаб [набор]

Лекарственная форма:

набор растворов для внутримышечного введения

Состав

¹ Объем доставляемой дозы 1,5 мл обеспечивают за счет избыточного наполнения до 1,9 мл (избыток составляет 0,4 мл).

Описание

Тиксагевимаб – прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Цилгавимаб – прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

иммунные сыворотки и иммуноглобулины; иммуноглобулины; противовирусные моноклональные антитела.

Код АТХ:

J06BD03.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Тиксагевимаб и цилгавимаб представляют собой рекомбинантные человеческие моноклональные антитела класса IgGlκ, имеющие аминокислотные замены в кристаллизующемся фрагменте для увеличения периода полувыведения и снижения эффекторной функции антител и потенциального риска антителозависимого усиления инфекции. Тиксагевимаб и цилгавимаб могут одновременно связываться с неперекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена (RBD) шиповидного белка коронавируса-2 (SARS-CoV-2). Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба связываются с шиповидным белком с равновесными константами диссоциации K_D 2,76 ПМ, 13,0 ПМ И 13,7 пМ соответственно, блокируя его прикрепление к рецептору ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) человека, что приводит к предотвращению проникновения и эффективной нейтрализации вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба блокируют связывание RBD с рецептором АПФ2 человека при концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 0,32 нМ (48 нг/мл), 0,53 нМ (80 нг/мл) и 0,43 нМ (65 нг/мл), соответственно.

Противовирусная активность

По результатам анализа нейтрализации вируса SARS-CoV-2 с использованием клеток Vero Е6 было выявлено, что тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба нейтрализуют вирус SARS-CoV-2 (изолят USA-WA1/2020) при полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) 60,7 пМ (9 нг/мл), 211,5 пМ (32 нг/мл) и 65,9 пМ (10 нг/мл), соответственно. Данные значения, полученные in vitro, коррелируют с полученной in vivo клинически эффективной концентрацией лекарственного препарата Эвушелд в сыворотке крови – 2,2 мкг/мл.

Противовирусная резистентность

Был выполнен серийный пассаж в культуре клеток SARS-CoV-2 или рекомбинантного вируса везикулярного стоматита, кодирующего шиповидный белок SARS-CoV-2 (псевдовирус), в присутствии отдельно цилгавимаба и тиксагевимаба, а также в присутствии комбинации цилгавимаба и тиксагевимаба. Устойчивые варианты вируса были определены в серии пассажей в присутствии цилгавимаба, но не тиксагевимаба или комбинации цилгавимаба и тиксагевимаба.

В исследованиях нейтрализации с использованием рекомбинантного псевдовируса SARS-CoV-2, содержащего отдельные замены в шиповидном белке, обнаруженные в распространяющемся SARS-CoV-2, варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному тиксагевимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке F486S (>600 раз) и F486V (в 121-149 раз); варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному цилгавимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке R346I (>200 раз), К444Е (>200 раз) и K444R (>200 раз).

Комбинация тиксагевимаба и цилгавимаба показала полную или практически полную нейтрализующую активность в отношении псевдотипированных вирусоподобных частиц и/или вариантов живого вируса SARS-CoV-2 с вариантами штаммов, содержащих все замены в шиповидном белке, а именно Альфа (В.1.1.7), Бета (В.1.351), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Дельта [+K417N] (AY.1/AY.2), Омикрон (ВА.2). Псевдотипированные вирусоподобные частицы с шиповидным белком и аутентичной сниженной чувствительностью к комбинации тиксагевимаба и цилгавимаба приведены в таблице 1.

Продолжается сбор данных для получения дополнительной информации о том, как малое снижение активности, наблюдаемое по результатам анализов аутентичного вируса SARS-CoV-2 или псевдотипированных вирусоподобных частиц, может коррелировать с клиническими исходами.

Таблица 1
Данные по нейтрализации вариантов псевдовируса и аутентичного вируса SARS-CoV-2 комбинацией тиксагевимаба и цилгавимаба

¹ Диапазон сниженной активности in vitro в нескольких группах сопутствующих аминокислотных замен и/или в испытательных лабораториях с использованием анализов исследовательского класса; средняя кратность изменения половины максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) моноклонального антитела, необходимой для снижения инфекции на 50% по сравнению с эталонным штаммом дикого типа.
² Были проанализированы псевдовирусы, экспрессирующие полноразмерный вариант шиповидного белка вируса SARS-CoV-2 и отдельные характерные замены в шиповидном белке, за исключением L452Q, включая Альфа (+L455F, Е484К, F490S, Q493R и/или S494P) и Дельта (+K417N), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.
³ Были проанализированы аутентичные вирусы SARS-CoV-2, экспрессирующие полноразмерный вариант шиповидного белка, включая Альфа (+Е484К или S494P), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.
н/о – не определено; RBD – рецептор-связывающий домен.

Неизвестно, как данные о чувствительности к нейтрализации псевдовируса или аутентичного вируса SARS-CoV-2 коррелируют с клиническим исходом.

В ходе клинического исследования PROVENT были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 21 пациента, инфицированного COVID-19 (6 пациентов получали тиксагевимаб и цилгавимаб, 15 пациентов получали плацебо). При значении доли аллелей ≥25% 14 пациентов были инфицированы вариантами вируса, вызывающими озабоченность или интерес, включая 8 пациентов со штаммом Альфа (В.1.1.7) (8 из группы плацебо), 1 пациента со штаммом Бета (В.1.351) (1 пациент, получавший тиксагевимаб и цилгавимаб), 3 пациентов со штаммом Дельта (В.1.617.2) (3 из группы плацебо) и 2 пациента со штаммом Эпсилон (В.1.429) (2 пациента, получавшие комбинацию тиксагевимаба и цилгавимаба). Кроме того, была обнаружена такая замена в RBD шиповидного белка с долей аллелей ≥3%, как V503F, в группе применения тиксагевимаба и цилгавимаба.

Возможно, что варианты, резистентные к тиксагевимабу и цилгавимабу, в совокупности могут проявлять перекрестную резистентность к другим моноклональным антителам, воздействующим на RBD вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб и цилгавимаб в комбинации сохраняли активность против псевдовирусов, несущих отдельные замены в шиповидном белке вируса SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V и Q493K), выделенные в вариантах с устойчивостью к другим моноклональным антителам, направленных против RBD шиповидного белка вируса SARS-CoV-2.

В ходе клинического исследования TACKLE были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 834 пациентов (413 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 421 пациент, получавший плацебо). При значении доли аллелей ≥25% наблюдали пропорциональное соответствие в группах пациентов, инфицированных вариантами вируса, вызывающими озабоченность или интерес, включая пациентов со штаммом Альфа (139 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 119 пациентов, получавших плацебо), Бета (только 1 пациент в группе плацебо), Гамма (37 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 46 пациентов, получавших плацебо), Дельта (33 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 33 пациентов, получавших плацебо), Лямбда (11 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб и 9 пациентов, получавших плацебо) и Мю (только 2 пациента в группе плацебо).

Фармакодинамические свойства

По результатам исследования PROVENT после однократного внутримышечного (в/м) введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба средние геометрические титры (GMT) нейтрализующих антител через 7 (n=891), 28 (n=954), 57 (n=43) дней после введения был аналогичен GMT, наблюдавшемуся в исследовании I фазы у здоровых добровольцев, и был в 16, 22, 17 раз выше соответственно, чем GMT, полученный по результатам анализа плазмы пациентов, выздоровевших от COVID-19 (GMT=30,8).

Иммуногенность

По результатам исследования PRO VENT после однократного введения препарата Эвушелд (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) на 183 день у 0,8% пациентов (6 из 716) наблюдали появление антител к тиксагевимабу, у 1,1% пациентов (7 из 644) к цилгавимабу и у 1,3% (10 из 743) к препарату Эвушелд. Отсутствовали данные о взаимосвязи наличия антител к лекарственному препарату и эффективности и безопасности.

По результатам исследования TACKLE на 169 день после введения дозы препарата Эвушелд (300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба) у 5,2% (14 из 271) пациентов, у которых оценивалось наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к тиксагевимабу, у 10,7% (33 из 307) – к цилгавимабу и у 10,7% (37 из 346) – к препарату Эвушелд.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тиксагевимаба и цилгавимаба сопоставима, линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 150 мг тиксагевимаба, 150 мг цилгавимаба до 1500 мг тиксагевимаба, 1500 мг цилгавимаба при однократном в/в введении. Пропорциональность доз подтверждена результатами популяционного анализа значений фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев и у пациентов, включенных в клиническое исследование TACKLE, после внутримышечного введения цилгавимаба и тиксагевимаба.

Всасывание

После в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба здоровым добровольцам, среднее (коэффициент вариации, %) значение максимальной концентрации (С_max) составило 16,5 мкг/мл (35,6%) для тиксагевимаба и 15,3 мкг/мл (38,5%) для цилгавимаба при медиане Т_max 14 дней. Согласно расчетам абсолютная биодоступность после в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба составила 68,5% для тиксагевимаба и 65,8% для цилгавимаба.

После в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба пациентам с COVID-19 легкой и среднетяжелой степени тяжести, принимавшим участие в исследовании TACKLE, среднее (коэффициент вариации, %) значение максимальной концентрации (С_max) тиксагевимаба составило 21,9 мкг/мл (61,7%), а С_max цилгавимаба – 20,3 мкг/мл (63,6%), которые были достигнуты при медиане T_max 15 дней.

Распределение

На основании данных фармакокинетического моделирования центральный объем распределения тиксагевимаба составил 2,72 л, а цилгавимаба – 2,48 л. Периферический объем распределения тиксагевимаба составил 2,64 л, а цилгавимаба – 2,57 л.

Метаболизм

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб будут расщепляться на пептиды малого размера и аминокислоты путем катаболизма таким же образом, как и эндогенные антитела IgG.

Выведение

Клиренс тиксагевимаба составил 0,041 л/сут, клиренс цилгавимаба – 0,041 л/сут, при этом вариабельность у пациентов составила 21% и 29%, соответственно. Расчетный средний конечный период полувыведения в популяции составил 89 дней для тиксагевимаба и 84 дня для цилгавимаба.

В исследовании PRO VENT после однократного в/м введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба медиана концентрации препарата Эвушелд в сыворотке крови на день 183 составила 8,3 мкг/мл (от 1,3 до 19,5 мкг/мл).

В исследовании TACKLE после однократного в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба геометрическая средняя концентрация в сыворотке крови на день 29 составила 37,2 мкг/мл. На основании популяционного фармакокинетического моделирования ожидается, что минимальные концентрации в сыворотке крови через 9 месяцев после однократного в/м введения дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба будут равны концентрациям в сыворотке крови через 6 месяцев после однократного в/м введения дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба. Инфекция COV1D-19 не влияла на клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба. Отсутствовала клинически значимая разница в клиренсе тиксагевимаба или цилгавимаба у пациентов с COVID-19, включенных в исследование TACKLE, и пациентов, включенных в исследования профилактики COVID-19.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся в неизмененном виде с мочой. Таким образом, ожидается, что нарушение функции почек не окажет значительного влияния на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба. Кроме того, ожидается, что диализ также не повлияет на фармакокнетику тиксагевимаба и цилгавимаба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (N=978) или умеренной (N=174) степени не отличается от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Популяционная модель фармакокинетики не позволяет сделать какие-либо выводы, поскольку было недостаточно пациентов (N=21) с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. Ожидается, что влияние нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба будет незначительным.

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб подвергаются катаболизму в различных тканях путем протеолитического расщепления до аминокислот и превращения в другие белки, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени повлияет на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба.

Пациенты пожилого возраста

Среди 2560 пациентов, включенных в объединенный анализ фармакокинетики 21% (N=534) были в возрасте 65 лет и старше, а 4,2% (N=107) – в возрасте 75 лет и старше. Отсутствуют значимые клинические различия фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у пожилых (≥65 лет) и молодых пациентов.

Детский возраст

Оценка фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у лиц младше 18 лет не проводилась.

По результатам популяционного фармакокинетического моделирования и симуляции ожидается, что при применении препарата согласно рекомендуемой схеме дозирования концентрация тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови детей в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг будет сопоставима с концентрацией в сыворотке крови взрослых пациентов, поскольку в клинических исследованиях для изучения применения для профилактики и для лечения COVID-19 участвовали взрослые пациенты с аналогичной массой тела.

Пациенты с избыточной массой тела

По результатам популяционного фармакокинетического моделирования наблюдалось снижение концентрации тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови пациентов с избыточной массой тела. Среднее прогнозируемое значение концентрации в сыворотке крови взрослых пациентов с массой тела >95 кг после одной дозы тиксагевимаба 150 мг и цилгавимаба 150 мг внутримышечно было приблизительно на 37% ниже, чем у взрослых пациентов с массой тела 65 кг.

Другие особые группы пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа пол, возраст, раса, этническая принадлежность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и недостаточность иммунной системы не оказывают клинически значимого влияния на профиль фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба.

Показания к применению

Препарат показан к применению у взрослых пациентов от 18 лет с целью:

• доконтактной профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов:
  • которые в настоящее время не инфицированы SARS-CoV-2 и, насколько известно, не контактировали с лицом, инфицированным SARS-CoV-2, и имеют умеренное или тяжелое снижение иммунитета вследствие патологического состояния или применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов или терапии, и у них отсутствует адекватный иммунный ответ на вакцинаницию против COVID-19, или
  • вакцинация имеющейся вакциной против COVID-19 в соответствии с одобренным или утвержденным графиком не рекомендована им вследствие ранее перенесенной тяжелой нежелательной реакции (например, тяжелая аллергическая реакция) на вакцину(ы) против COVID-19 и/или компонент(ы) вакцины против COVID-19 (см. «Особые указания»);

• лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы (см. «Особые указания»).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к тиксагевимабу, цилгавимабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.
• Детский возраст до 18 лет.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении тиксагевимаба и цилгавимаба у беременных женщин ограничены.

Доклинические исследования репродуктивной токсичности тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. В исследовании перекрестной реактивности тиксагевимаба и цилгавимаба на тканях плода человека связывание обнаружено не было.

Известно, что антитела человеческого иммуноглобулина Gl (IgGl) проникают через плацентарный барьер, следовательно тиксагевимаб и цилгавимаб могут передаваться от матери к развивающемуся плоду. Не известно, дает ли потенциальная передача тиксагевимаба и цилгавимаба пользу или создает риск для развивающегося плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции не известен. У всех беременностей есть фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов.

Препарат Эвушелд противопоказан во время беременности.

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата Эвушелд и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы.

Грудное вскармливание

Не известно, экскретируются ли тиксагевимаб и цилгавимаб в грудное молоко и молоко животных. Отсутствуют данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на выработку молока. Известно, что материнские иммуноглобулины присутствуют в грудном молоке. Нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание.

Препарат Эвушелд противопоказано применять при грудном вскармливании.

В случае применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на фертильность человека отсутствуют.

Способ применения и дозы

Внутримышечно.

Применение препарата Эвушелд возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала.

Дозы

Доконтактная профилактика COVID-19

Доза для взрослых пациентов от 18 лет составляет 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба. Данную дозу следует вводить внутримышечно двумя отдельными последовательными инъекциями.

В зависимости от преобладающих циркулирующих штаммов вируса SARS-CoV-2 возможно введение дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба двумя отдельными последовательными инъекциями внутримышечно (см. «Фармакодинамика»).

Для пациентов, которым необходимо повторное введение препарата Эвушелд для профилактики COVID-19, вводят следующую дозу 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба один раз в шесть месяцев.

Лечение COVID-19

Рекомендуемая доза составляет 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба (см. таблицу 2). Данную дозу следует вводить внутримышечно двумя отдельными последовательными инъекциями.

Препарат Эвушелд следует ввести как можно скорее после положительного теста на инфицирование вирусом SARS-CoV-2 и в течение 7 дней после развития симптомов новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Таблица 2

¹ В зависимости от преобладающих циркулирующих штаммов вируса SARS-CoV-2 возможно введение дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба двумя отдельными последовательными инъекциями внутримышечно.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Эвушелд у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Введение лекарственного препарата Эвушелд должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом, с соблюдением правил асептики для обеспечения стерильности каждой вводимой дозы.

Осматривают флаконы на наличие механических включений и изменение цвета. Тиксагевимаб представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета. Цилгавимаб представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета. Утилизируют флаконы, если раствор мутный, его цвет изменился, или в нем наблюдаются механические включения. Флаконы нельзя встряхивать.

По одной дозе тиксагевимаба и цилгавимаба набирают в отдельные шприцы, вводят внутримышечно в различные участки тела, предпочтительно в ягодичную мышцу.

Утилизация

Лекарственный препарат Эвушелд не содержит консервантов. Неиспользованный лекарственный препарат следует утилизировать.

Срок годности лекарственного препарата, набранного в шприц для введения инъекции 4 ч при температуре от 2 до 8 °С или не выше 25 °С.

Побочное действие

Краткая характеристика профиля безопасности

В общей сложности в рамках исследований III фазы по изучению профилактического действия 4 210 взрослых пациентов получили 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба внутримышечно. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥1%) являлись реакции в месте введения (1,3%) и гиперчувствительность (1,0%).

В исследовании фазы III по изучению применения препарата Эвушелд для лечения COVID-19 участвовали 452 негоспитализированных взрослых пациента с COVID-19 легкой или среднетяжелой степени, которым вводили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба внутримышечно. Общий профиль безопасности у пациентов, которые получили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба для лечения COVID-19 легкой или среднетяжелой степени, был в целом сопоставим с общим профилем безопасности пациентов, получивших препарат 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.

Наиболее частой нежелательной реакцией (≥1%) была реакция в месте введения (2,4%).

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и представлены в таблице 3. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты, а внутри одной категории частоты – в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3
Нежелательные реакции

¹ Частота приведена на основании объединенных данных клинических исследований по применению дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.
² Частота возникновения нежелательных реакций для дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба на основании данных клинического исследования TACKLE: гиперчувствительность – нечасто; реакция в месте введения – отсутствуют данные; реакция в месте инъекции – часто.
³ Нежелательные реакции, регистрируемые как реакция, связанная с введением, включали головную боль, озноб и покраснение, дискомфорт или болезненные ощущения в области инъекции.

Повторное введение

В открытом дополнительном исследовании 305 пациентам, которым ввели первую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба в исследовании PROVENT, ввели вторую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба через 10-14 месяцев после введения первой дозы. Средний период последующего наблюдения после введения второй дозы составил 17 дней. Общий профиль безопасности у пациентов, которым ввели вторую дозу препарата Эвушелд, был сопоставим с таковым после введения первой дозы.

Дети

Данные о применении препарата у детей младше 18 лет отсутствуют.

Передозировка

Специфическое лечение передозировки препарата Эвушелд отсутствует. В случае передозировки оказывают общую медицинскую помощь, которая включает мониторинг показателей жизненно важных функций организма и наблюдения за общим состоянием пациента.

В клинических исследованиях при в/м введении дозы по 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба и в/в введении дозы по 1500 мг тиксагевимаба и 1500 мг цилгавимаба не наблюдалось дозолимитирующее токсическое действие.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования взаимодействия препарата Эвушелд с другими лекарственными препаратами не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся почками и не метаболизируются ферментами печени; поэтому взаимодействие с сопутствующими лекарственными препаратами, которые выводятся с мочой или являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

На основании данных популяционного фармакокинетического моделирования вакцинация после применения препарата Эвушелд не оказала клинически значимого влияния на выведение препарата Эвушелд.

Особые указания

Применение препарата Эвушелд возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

При применении других моноклональных антител IgGl серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались редко. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение препарата и назначить терапию соответствующими лекарственными препаратами и (или) поддерживающую терапию.

Клинически значимые нарушения гемостаза

Как и любые препараты, вводимые путем внутримышечных инъекций, препарат Эвушелд следует с осторожностью вводить пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертываемости крови.

Сердечно-сосудистые, тромбоэмболические осложнения

В клиническом исследовании PROVENT у пациентов в группе, получивших препарат Эвушелд, более часто отмечались серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления по сравнению с группой плацебо (0,7% в сравнении с 0,3%), в частности, коронарные события (например, инфаркт миокарда). Меньшее различие наблюдалось в отношении серьезных тромбоэмболических явлений (0,5% в сравнении с 0,2%). У большинства пациентов имелись сердечно-сосудистые факторы риска и/или сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, которые могли бы объяснить развитие данных явлений. Причинно-следственная связь между применением препарата Эвушелд и данными явлениями не установлена.

У лиц с высоким риском сердечно-сосудистых или тромбоэмболических событий следует учитывать соотношение риска и пользы перед началом применения препарата Эвушелд. Пациентов следует предупредить о признаках или симптомах, указывающих на сердечно-сосудистые события (в частности, боль в груди, одышка, слабость, головокружение или обморок), и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Противовирусная резистентность

Клинические исследования препарата Эвушелд проводились, когда преобладали штаммы Альфа, Бета, Гамма и Дельта вируса SARS-CoV-2. Эффективность тиксагевимаба и цилгавимаба в отношении некоторых циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2 со сниженной чувствительностью in vitro не установлена (см. «Фармакодинамика»).

Исходя из клинических данных в исследовании PROVENT, ожидаемая продолжительность защитного действия после однократного введения препарата Эвушелд (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) составляет не менее 6 месяцев. В связи с наблюдаемым снижением нейтрализующей активности in vitro в отношении субвариантов штамма Омикрон BA.1, BA.1.1 (BA.1+R346K), BA.4 и BA.5 продолжительность защитного действия препарата Эвушелд против этих субвариантов в настоящее время не известна.

Инфекция после доконтактной профилактики или отсутствие эффективности лечения в связи с противовирусной резистентностью

Циркулирующие варианты вируса SARS-CoV-2 могут обладать резистентностью к моноклональным антителам, в том числе тиксагевимабу и цилгавимабу. Сведения о нейтрализующей активности препарата Эвушелд в отношении вируса SARS-CoV-2 in vitro представлены в разделе «Фармакодинамика» (таблица 1).

Пациенты, которым назначен препарат Эвушелд для профилактики, должны быть проинформированы о возможном развитии инфекции несмотря на введение препарата. Следует сообщить пациентам о необходимости срочного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов COVID-19 (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, кашель, утомляемость, потеря вкуса или обоняния; наиболее тяжелыми симптомами являются затрудненное дыхание или одышка, потеря речи или способности передвигаться, или спутанность сознания и боль в грудной клетке).

Решение о применении препарата Эвушелд для лечения COVID-19 следует принимать с учетом имеющихся сведений о характеристиках циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2, в том числе о их географическом распространении.

Вакцинация против новой коронавирусной инфекции COV1D-19

Доконтактная профилактика препаратом Эвушелд не заменяет вакцинацию у людей, для которых вакцинация против COVID-19 рекомендована. Лицам, которым рекомендована вакцинация против COVID-19, включая лиц с умеренным и тяжелым снижением иммунитета, которым может быть показана вакцинация против COVID-19, должна быть проведена вакцинация против COVID-19. У людей, которым была проведена вакцинация против COVID-19, препарат Эвушелд следует применять не менее чем через две недели после вакцинации.

Патологические состояния или терапия, которые могут привести к умеренному или тяжелому снижению иммунитета либо недостаточной иммунной реакции на вакцинацию против COVID-19, включают, но не ограничиваются перечисленным:

• активная терапия по поводу солидной опухоли и гематологических злокачественных опухолей;
• пересадка трансплантата солидного органа и применение иммуносупрессивной терапии;
• иммунотерапия с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAR) или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или иммуносупрессивной терапии);
• умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит (например, синдром ДиДжорджи, синдром Вискотта-Олдрича);
• прогрессирующая или нелеченая ВИЧ-инфекция (люди с ВИЧ и количеством клеток CD4 <200/мм3, СПИД в анамнезе без восстановления иммунитета или клиническими проявлениями симптоматического ВИЧ);
• активная терапия высокими дозами глюкокортикостероидов (т.е. ≥20 мг преднизолона или аналогичного препарата в сутки в течение ≥2 недель), алкилирующими препаратами, антиметаболитами, трансплантат-связанными иммуносупрессивными препаратами, противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, классифицированными как тяжелые иммуносупрессивные препараты, блокаторами фактора некроза опухоли (TNF) и иными биологическими препаратами, которые являются иммуносупрессивными или иммуномодулирующими (например, анти-В-клеточные препараты).

Критерии риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы

Группы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелой формы составляют пациенты, соответствующие любому из указанных критериев:

• возраст 65 лет и старше;
• возраст младше 65 лет и хотя бы одно из сопутствующих заболеваний/состояний:
  • онкологическое заболевание;
  • хроническое заболевание легких или среднетяжелая или тяжелая форма бронхиальной астмы;
  • ожирение (индекс массы тела >30);
  • артериальная гипертензия;
  • сердечно-сосудистые заболевания (в том числе инсульт в анамнезе);
  • сахарный диабет;
  • хроническое заболевание почек;
  • хроническое заболевание печени;
  • иммуносупрессия, связанная с трансплатацией солдиного органа или костного мозга, иммунодефицитом, ВИЧ-инфекцией, применением глюкокортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов;
  • серповидно-клеточная анемия;
  • пациент был или является курильщиком.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о применении препарата Эвушелд у беременных женщин. Противопоказано применение препарата Эвушелд у беременных женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата Эвушелд и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы.

Противопоказано применение препарата Эвушелд во время грудного вскармливания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эвушелд не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Набор растворов для внутримышечного введения, 100 мг/мл и 100 мг/мл.

Цилгавимаб: по 1,5 мл раствора (150 мг/1,5 мл) во флакон из бесцветного стекла (тип I), закрытый пробкой из хлорбутилового каучука, обжатой алюминиевым колпачком с белой пластиковой крышкой («флип-офф»).

Тиксагевимаб: по 1,5 мл (150 мг/1,5 мл) раствора во флакон из бесцветного стекла (тип I), закрытый пробкой из хлорбутилого каучука, обжатой алюминиевым колпачком с серой пластиковой крышкой («флип-офф»).

По 1 флакону цилгавимаба и 1 флакону тиксагевимаба в картонной вставке вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

1,5 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Наименование и юридический адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

АстраЗенека АБ, Швеция
SE-151 85, Содерталье, Швеция

AstraZeneca АВ, Sweden
SE-151 85, Sodertalje, Sweden

Производитель, фасовщик (первичная упаковка)

Самсунг Байолоджикс, Республика Корея
300 Сонгдо био-даэро, Йонсу-гу, Инчхон 21987, Республика Корея

Samsung Biologies, Republic of Korea
300 Songdo bio-daero, Yeonsu-gu, Incheon 21987, Republic of Korea

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

АстраЗенека АБ, Швеция
Форскаргатан 18, 151 85 Содерталье, Швеция

AstraZeneca АВ, Sweden
Forskargatan 18, 151 85 Sodertalje, Sweden

АстраЗенека АБ, Швеция
Гартунаваген, 151 85 Содерталье, Швеция

AstraZeneca АВ, Sweden
Gartunavagen, 151 85 Sodertalje, Sweden

Шарп Пэкеджинг Сервисиз, ЛЛС, США
7451 Киблер Вэй, Аллентаун, ПА 18106, США

Sharp Corporation, USA
7451 Keebler Way, Allentown, PA 18106, USA

Выпускающий контроль качества

АстраЗенека АБ, Швеция
Гартунаваген, 151 85 Содерталье, Швеция

AstraZeneca АВ, Sweden
Gartunavagen, 151 85 Sodertalje, Sweden

Наименование, адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя:

ООО АстраЗенека Фармасьютикалз
123100, г. Москва, 1-й Красногвардейский проезд, д. 21, стр. 1, этаж 30, комнаты 13 и 14

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

(cc)]by-nc-sa 4о| ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Клинико-экономический анализ применения комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19

М.В. Журавлева1’2, В.П. Чуланов13, Ю.В. ГагаринаН1, Е.А. Шабалина1

1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;

2ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Россия;

3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний» Минздрава России, Москва, Россия

Аннотация

Цель. Анализ клинико-экономической эффективности препарата тиксагевимаб + цилгавимаб для доконтактной профилактики COVID-19 у лиц c противопоказаниями к вакцинации.

Материалы и методы. Оценку клинико-экономической эффективности проводили с позиции системы здравоохранения для пациентов старше 12 лет, с массой тела более 40 кг, имеющих противопоказания к вакцинации, на основании результатов исследования III фазы PROVENT. Использовали метод клинико-экономического анализа «затраты-эффективность», рассчитывали количество лет жизни и количество лет жизни с поправкой на ее качество. Учитывали прямые медицинские затраты, ассоциированные с профилактикой COVID-19 и с последующей терапией инфицированных пациентов, а также затраты на реабилитацию и лечение постковидного синдрома. Результаты сравнивали с порогом готовности платить, рассчитанным согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения как троекратный внутренний валовой продукт на душу населения — 2,69 млн руб. в 2022 г.

Результаты. Доконтактная профилактика COVID-19 препаратом тиксагевимаб + цилгавимаб дает дополнительные 0,0287 года жизни, или 0,0247 года жизни с поправкой на качество. Стоимость одного добавленного года жизни оказалась равна 1,12 млн руб., а с учетом качества — 1,30 млн руб. Стоимость добавленного года жизни и добавленного года жизни с поправкой на качество оказались значительно ниже порога готовности платить.

Заключение. Доконтактная профилактика COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб является экономически целесообразной и может быть рекомендована для широкого применения в условиях российской системы здравоохранения.

Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, SARS-CoV-2, тиксагевимаб + цилгавимаб, доконтактная профилактика, клинико-экономический анализ, затраты-эффективность, порог готовности платить

Для цитирования: Журавлева М.В., Чуланов В.П., Гагарина Ю.В., Шабалина Е.А. Клинико-экономический анализ применения комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб для профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19. Терапевтический архив. 2023;95(1):66-77. DOI: 10.26442/00403660.2023.01.202065 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2023 г.

_ORIGINAL ARTICLE

Pharmacoeconomic evaluation of the tixagevimab and cilgavimab combination using for pre-exposure prophylaxis of COVID-19

Marina V. Zhuravleva1,2, Vladimir P. ChulanovH1,3, Julia V. Gagarina1, Elena A. Shabalina1

‘Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia; 2Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, Moscow, Russia;

3National Medical Research Center for Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Moscow, Russia Abstract

Aim. To evaluate pharmacoeconomic feasibility using of the tixagevimab and cilgavimab combination for pre-exposure prophylaxis of COVID-19 in immunocompromised patients.

Materials and methods. Cost-effectiveness of tixagevimab and cilgavimab in persons >12 years old who weigh >40 kg and have either a history of allergy that prevents their vaccination against COVID-19 or moderate or immunocompromised was assessed based on PROVENT phase III study results. The quantity of life years or quality-adjusted life years gained was calculated. Direct medical cost associated with prophylaxis of COVID-19, treatment of infected patients and those experiencing long COVID post infection were assessed. Results were compared with wiliness-to-pay threshold, measured as tripled gross domestic product per capita and equal to 2.69 mln RUB in 2022.

Results. Pre-exposure prophylaxis of COVID-19 results in additional 0.0287 life years or 0.0247 quality-adjusted life years. The cost of additional life year gained is equal to 1.12 mln RUB, the cost of additional quality-adjusted life years is 1.30 mln RUB. Both costs of additional life year and cost of quality-adjusted life years appeared to be significantly less compared to wiliness-to-pay threshold.

Conclusion. Pre-exposure prophylaxis of COVID-19 with combination of tixagevimab and cilgavimab is economically feasible and may be recommended for wide use in Russian healthcare system.

Keywords: COVID-19, SARS-CoV-2, tixagevimab and cilgavimab, pharmacoeconomic analysis, pre-exposure prophylaxis, cost-effectiveness, wiliness-to-pay threshold

For citation: Zhuravleva MV, Chulanov VP, Gagarina JV, Shabalina EA. Pharmacoeconomic evaluation of the tixagevimab and cilgavimab combination using for pre-exposure prophylaxis of COVID-19. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2023;95(1):66-77. DOI: 10.26442/00403660.2023.01.202065

Информация об авторах / Information about the authors

нГагарина Юлия Вячеславовна — ассистент каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). Тел.: +7(915)205-34-53; e-mail: doc@pharmset.ru; ORCID: 0000-0002-4459-3034

HJulia V. Gagarina. E-mail: doc@pharmset.ru; ORCID: 0000-0002-4459-3034

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции является вызовом системам здравоохранения всех стран мира. Наиболее частым проявлением COVID-19 является поражение дыхательной системы. Однако для этого заболевания характерна высокая активность воспаления и тромботи-ческие осложнения, приводящие к полиорганным поражениям и в ряде клинических ситуаций — к смерти. Ведение пациента с COVID-19 подразумевает не только лечение пневмонии и дыхательной недостаточности, но и своевременное распознавание и лечение поражения других органов-мишеней [1]. Увеличение степени поражения легочной ткани при COVID-19, а также сопутствующие заболевания влекут за собой повышение стоимости лечения [2].

Почти у 70% людей через 3-6 мес после первых симптомов инфекции SARS-CoV-2 наблюдается поражение одного или нескольких органов — постковидный синдром, клиническое состояние, возникающее спустя несколько недель после эпизода острой инфекции COVID-19, закончившейся клиническим выздоровлением и характеризующееся неспецифической неврологической симптоматикой, кожными васкулитами, иногда — психическими отклонениями и нарушениями функций отдельных органов. Постковид-ный синдром существенным образом снижает качество жизни и увеличивает длительность периода нетрудоспособности [3]. В настоящее время четкие рекомендации по терапии данного состояния отсутствуют, поскольку нет полного понимания механизмов его развития. Однако уже сейчас становится ясно, что в терапии пациентов данной категории необходим мультидисциплинарный подход, включающий обследование, симптоматическую терапию и терапию сопутствующих заболеваний [4].

Основным методом специфической профилактики COVID-19 является вакцинация [5]. Однако существует группа пациентов, которым она противопоказана (временно или бессрочно) по ряду причин. Минздрав России утвердил перечень медицинских противопоказаний к вакцинации [6]. Так, острые инфекционные заболевания средней и тяжелой степени тяжести, обострение хронических заболеваний являются временными медицинскими противопоказаниями. Согласно перечню гиперчувствительность к веществам в составе вакцины против COVID-19, а также тяжелые аллергические реакции в анамнезе или тяжелые поствакцинальные осложнения (анафилактический шок, тяжелые генерализованные аллергические реакции, судорожный синдром, температура тела выше 40°C, гиперемия или отек в месте инъекции) являются бессрочными медицинскими противопоказаниями.

Журавлева Марина Владимировна — д-р мед. наук, проф. каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), зам. дир. Центра клинической фармакологии ФГБУ НЦЭСМП. ORCID: 0000-0002-9198-8661

Чуланов Владимир Петрович — д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), зам. дир. по научной работе и инновационному развитию ФГБУ НМИЦ ФПИ. E-mail: vladimir.chulanov@rcvh.ru; ORCID: 0000-0001-6303-9293

Шабалина Елена Александровна — ассистент каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). ORCID: 0000-0002-6802-4602

В перечень также внесен ряд медицинских противопоказаний в соответствии с инструкциями по медицинскому применению вакцин. Люди с такими противопоказаниями относятся к группе риска развития тяжелых осложнений новой коронавирусной инфекции и постковидного синдрома [6]. Помимо противопоказаний к вакцинации особый интерес представляют случаи недостаточного ответа на нее. Повышенный риск развития недостаточного ответа на активную иммунизацию отмечают у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями, ожирением, хронической болезнью почек, хроническим заболеванием печени, хронической обструктивной болезнью легких и у взрослых лиц старше 60 лет, пациентов с иммунодефицитом от умеренной до тяжелой степени при гемобластозах, при прохождении химиотерапии, трансплантации, на диализе, во время приема иммуносупрессантов, при первичных иммунодефи-цитах [7]. Данные категории пациентов также относятся к группе риска развития тяжелых осложнений СОУГО-19.

Лица с противопоказаниями к вакцинации имеют возможность пассивной иммунопрофилактики с помощью комбинаций моноклональных антител. Минздрав России одобрил препарат Эвушелд (тиксагевимаб + цилгавимаб) для до-контактной профилактики СОУГО-19 с января 2022 г. [8]. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации 16.11.20221 .

Эвушелд внесен во временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19)» версии 16 (18.08.2022) и рекомендован для доконтактной (предэкспозиционной) профилактики СОУГО-19 у взрослых и детей 12 лет и старше, с массой тела не менее 40 кг, которые не инфицированы 8ЛЕ5-СоУ-2, не контактировали с лицом, инфицированным 8ЛЕ5-СоУ-2, и имеют умеренное или тяжелое снижение иммунитета вследствие патологического состояния или применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов, или терапии, или у них отсутствует адекватный иммунный ответ на вакцинацию против СОУГО-19, или вакцинация существующей вакциной от СОУГО-19 в соответствии с одобренным или утвержденным графиком не рекомендована им ввиду ранее перенесенной тяжелой нежелательной реакции (например, аллергической) на вак-цину(ы) против СОУГО-19 и/или компонент(ы) вакцины.

Защитное действие после однократного введения комбинации моноклональных антител длительного действия (тиксагевимаб + цилгавимаб) для профилактики СОУГО-19 продолжается не менее 6 мес, в связи с чем препарат необходимо вводить повторно каждые 6 мес2 [5].

Оценку эффективности и безопасности препарата Эвушелд (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) для

Marina V. Zhuravleva. ORCID: 0000-0002-9198-8661

Vladimir P. Chulanov. ORCID: 0000-0001-6303-9293

Elena A. Shabalina. ORCID: 0000-0002-6802-4602

‘Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эвушелд’. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/ Grls_Уiew_v2.aspx?routingGuid=1c39d7fb-f923-43ef-997b-ca2b70039103. Ссылка активна на 09.01.2023.

2Там же.

доконтактной профилактики COVID-19 у лиц с противопоказаниями к вакцинации, сниженным иммунным статусом либо более высоким риском инфицирования SARS-CoV-2 проводили в клиническом исследовании III фазы PROVENT [9]. Относительный риск развития симптоматического заболевания (COVID-19) с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2 (вирус, который вызывает заболевание COVID-19) в группе терапии препаратом Эвушелд в сравнении с плацебо через 6 мес после введения препарата снизился на 82,8% (95% доверительный интервал — ДИ 65,8; 91,4). Нежелательные явления зарегистрированы у 35% участников, принимавших препарат Эвушелд, и 34% участников, которые получали плацебо [9].

Цель исследования — провести анализ клинико-эконо-мической эффективности препарата тиксагевимаб + цил-гавимаб для доконтактной профилактики COVID-19 у лиц с противопоказаниями к вакцинации.

Материалы и методы

В исследовании рассчитывали обусловленные применением комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб предотвращенные прямые медицинские затраты, а также предотвращенные потери в годах жизни (life years — LY) и годах жизни с поправкой на качество (quality adjusted life years -QALY), ассоциированные с активной фазой заболевания и постковидным синдромом. Использовали метод кли-нико-экономического анализа «затраты-эффективность» (incremental cost-effectiveness ratio — ICER), в котором критериями эффективности служили количество сохраненных LY и значение QALY. Результаты сравнивали с порогом готовности платить (ПГП).

В качестве целевой популяции согласно временным методическим рекомендациям и инструкции по медицинскому применению препарата тиксагевимаб + цилгавимаб рассматривали пациентов старше 12 лет, с массой тела более 40 кг, с противопоказаниями к вакцинации [5]. Все расчеты производили на одного пациента.

Оценка практики маршрутизации пациентов с COVID-19

Медицинская помощь пациентам с COVID-19 осуществляется в виде скорой, в том числе скорой специализированной, первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи, а также в амбулаторных условиях (на дому) [5]. Лечение в стационарных условиях осуществляется с помощью следующих специальных кли-нико-статистических групп (КСГ): «Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровни 1-4)», st12.015-st12.18, в зависимости от течения заболевания [10, 11].

Упрощенная маршрутизация пациента с COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания представлена на рис. 1.

Пациент

Не инфицирован

Инфицирован Амбулаторное лечение

г>-*■ *■ Уровень 1, КСГ st12.015 Уровень 2, КСГ st12.016

СМП* Стационарное лечение

Уровень 3, КСГ st12.017

Уровень 5, КСГ st12.018

Считалось, что все пациенты попадают в госпиталь посредством скорой медицинской помощи (СМП).

Рис. 1. Маршрутизация пациента с COVID-19 в зависимости от тяжести активной фазы заболевания.

Fig. 1. Routing of a patient with COVID-19 depending on the severity of the active phase of the disease.

Препарат необходимо вводить повторно каждые 6 мес [5], в связи с чем в работе анализировали заболеваемость и маршрутизацию пациентов с COVID-19 в РФ за 6 мес 2022 г. В качестве референтного временного отрезка выбран интервал с 19.01.2022 по 18.07.2022 в силу того, что данные по числу пациентов, поступивших в стационар, обнаружены только на официальном информационном сайте Стопкоронавирус.рф, причем начальная дата публикации — 19.01.2022 [12].

На 19.01.2022 в РФ зарегистрировали 10 899 411 случаев заражения COVID-19, к 18.07.2022 это число составило 18 494 844 [12]. Исходя из численности населения 124 724 497 человек старше 12 лет на 01.01.2022 [13], рассчитана средняя заболеваемость среди лиц старше 12 лет за 6 мес, составившая 5,70%. При этом за рассматриваемый промежуток времени госпитализировано 933 333 пациента [12]. Исключив долю госпитализированных детей до 12 лет, рассчитанную на основе средней частоты госпитализации в зависимости от возраста, рассчитана доля госпитализаций от выявленного числа случаев заражения среди населения старше 12 лет, за тот же период составившая 12,47% (табл. 1).

Для расчета распределения пациентов в зависимости от тяжести заболевания проанализирована понедельная заполняемость коечного фонда по городу Санкт-Петербург [14]. За 6 мес наблюдения, с ноября 2020 по май 2021 г., в среднем 24,70% пациентов находились в тяжелом состоянии, 70,67% — в состоянии средней степени тяжести и 4,63% — легкой степени тяжести. Проанализированы случаи с крайне тяжелой формой COVID-19 среди тяжелобольных из исследования Н.С. Матюшкова и соавт. [15],

Таблица 1. Расчет числа случаев заражения COVID-19 и распределения пациентов в зависимости от условий оказания медицинской помощи с 19.01.2022 по 18.07.2022 г.

Table 1. Calculation of the number of cases of COVID-19 infection and the distribution of patients depending on the conditions for providing medical care from 01/19/2022 to 07/18/2022

Параметр

Значение

Источник

Население РФ на 1.01.2022, абс.

Население РФ старше 12 лет на 1.01.2022, абс.

Число выявленных случаев заражения на 19.01.2022, абс. Число выявленных случаев заражения на 18.07.2022, абс.

145 478 097

124 724 497

10 899 411 18 494 844

[6]

Расчетная величина

[4]

[4]

Таблица 1. Расчет числа случаев заражения COVID-19 и распределения пациентов в зависимости от условий оказания медицинской помощи с 19.01.2022 по 18.07.2022 г. (Окончание)

Table 1. Calculation of the number of cases of COVID-19 infection and the distribution of patients depending on the conditions for providing medical care from 01/19/2022 to 07/18/2022 (End)

Параметр Значение Источник

Число выявленных случаев заражения за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), абс. 7 595 433

Доля детей до 12 лет, заболевших за 6 мес 2022 г. (с 19.01.2022 по 18.07.2022)*, % 6,39

Число выявленных случаев заражения среди населения старше 12 лет за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), абс. 7 109 994

Доля выявленных случаев заражения за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), % 5,70

Количество госпитализаций за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), абс. 933 333 Расчетная

Доля детей до 12 лет, госпитализированных за 6 мес 2022 г. (с 19.01.2022 по 18.07.2022)**, % 5,03 величина

Количество госпитализаций пациентов старше 12 лет за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), абс. 886 424

Доля пациентов старше 12 лет, госпитализированных за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), среди заболевших за тот же период, % 12,47

Доля пациентов старше 12 лет, пролеченных амбулаторно за 6 мес (с 19.01.2022 по 18.07.2022), среди заболевших за тот же период, % 87,53

*Согласно данным о средней заболеваемости в зависимости от возраста [34]; «согласно данным о средней госпитализации в зависимости от возраста [34].

согласно которому доля пациентов, получивших инвазив-ную (искусственную, c трахеостомой) вентиляцию легких (ИВЛ), среди тяжелобольных составила 76,9%. Распределение по степени тяжести заболевания представлено в табл. 2.

Клиническая эффективность комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб

M. Levin и соавт. [9] провели прямое сравнение эффективности комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб с отсутствием профилактики у пациентов с хроническими заболеваниями и с повышенным риском заражения, у которых возможна неадекватная реакция на активную иммунизацию. Все добровольцы либо были 60 лет и старше и имели сопутствующие заболевания (ожирение, застойную сердечную недостаточность, хроническую обструктивную болезнь легких, хроническую болезнь почек, хронические заболевания печени, иммунодефицитное состояние или тяжелое или серьезное нежелательное явление в анамнезе после вакцинации одобренными препаратами), либо имели более высокий риск инфицирования SARS-CoV-2.

Ранее добровольцы не должны были получать вакцину против COVID-19. Участникам давали однократную дозу препарата Эвушелд или плацебо. В исследование не включали пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в анамнезе или с положительным результатом анализа на антитела к SARS-CoV-2. В исследование включили 5197 человек, из которых 3441 получал препарат, и 1731 — плацебо. Для оценки основной конечной точки рассматривали случай COVID-19, если это было первое симптоматическое заболевание с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2, зарегистрированное после введения препарата и до наступления 183-го дня.

Применение препарата Эвушелд статистически значимо — 76,7% (95% ДИ 46; 90; p<0,001) снижало частоту развития симптоматического заболевания (COVID-19) с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2 в сравнении с плацебо. Через 6 мес последующего наблюдения относительный риск развития COVID-19 с положительным результатом тестирования на SARS-CoV-2 в

Таблица 2. Распределение пациентов по тяжести заболевания в условиях стационара Table 2. Distribution of patients according to the severity of the disease in a hospital setting

Параметр Значение, % Источник

Доля больных с легкой формой

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Доля больных со средней тяжестью

Доля

тяжелобольных Среди

тяжелобольных доля пациентов, получивших ИВЛ

Среди

тяжелобольных доля пациентов, получивших неинвазивную вентиляцию легких

Доля больных, которым проведена неинвазивная вентиляция легких

Доля больных, которым проведена ИВЛ

группе терапии препаратом Эвушелд в сравнении с плацебо снизился на 82,8% (95% ДИ 65,8; 91,4). Данное значение является показателем эффективности комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб для профилактики COVID-19, которую использовали в настоящем исследовании.

У пациентов, получавших препарат Эвушелд, не зарегистрировано тяжелых/критических форм COVID-19, тре-

Расчетная величина

4,63

на основании информационной 70 67 справки по

противодействию эпидемии СОУГО-19 24 70 в Санкт-Петербурге

24,70 [14]

76,90

[15]

23,10 5,71

Расчетная величина

19,00

Рис. 2. Модель «древо решений» для расчета затрат и исходов на этапе лечения активной фазы COVID-19, значения приведены в процентах.

Fig. 2. Decision Tree Model for Calculation of Costs and Outcomes in the Treatment of the active phase of COVID-19, percentage values.

бовавших госпитализации, а в группе плацебо отмечено 5 таких случаев. В связи с этим сделано допущение, что в случае проведения профилактики комбинацией тиксаге-вимаб + цилгавимаб все впоследствии заболевшие пациенты получали лечение амбулаторно.

Нежелательные явления зарегистрированы у 1221 (35%) участника, принимавшего препарат Эвушелд, и у 593 (34%) принимавших плацебо. Серьезные нежелательные явления отмечены у 50 (1%) добровольцев, получавших препарат Эвушелд, и у 23 (1%) пациентов, которые получали плацебо. Среди зарегистрированных нежелательных явлений большинство было легкими (73%) или умеренными (24%). Наиболее частыми являлись головная боль, кашель, усталость [9]. Таким образом, профиль безопасности комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб сопоставим с таковым у плацебо и не рассматривался в работе.

Построение клинико-экономической модели

Заболеваемость COVID-19, распределение пациентов в зависимости от условий оказания медицинской помощи и распределение по степени тяжести COVID-19 в целевой популяции считались аналогичными показателям в общей популяции российских пациентов. Таким образом, приведенные данные о заболеваемости, тяжести течения COVID-19 у российских пациентов, а также эффективности комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб для профилактики COVID-19 легли в основу разработанной модели для расчета затрат и исходов профилактики COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб, включающей в себя модель «древо решений», примененную на этапе лечения активной фазы заболевания, и модель Маркова для расчета затрат и исходов после завершения активной фазы заболевания (постковидный синдром). Для целей настоящего исследования считалось, что активная фаза заболева-

ния, вызванного непосредственно COVID-19, заканчивается в момент закрытия больничного листа.

Исходя из доли госпитализированных пациентов и вероятности развития заболевания определенной тяжести (см. табл. 2), рассчитывалась вероятность госпитализации по соответствующим КСГ [10]. Считалось, что в случае проведения профилактики доля впоследствии заболевших равна 0, так как в рандомизированном контролируемом исследовании PROVENT не зарегистрировано тяжелых форм COVID-19, требовавших госпитализации [9]. Вероятность госпитализации и амбулаторного лечения в случае профилактики COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб и в отсутствие таковой приведены в табл. 3. Для расчета затрат и исходов на этапе лечения активной фазы COVID-19 разработана модель «древо решений» (рис. 2).

Исходом COVID-19 в любом из состояний, отличных от «не инфицирован», могло быть выздоровление (не требуется дополнительная медицинская помощь), пост-ковидный синдром (требуется дополнительная медицинская помощь) или смерть. Для расчета затрат и исходов при применении комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб после завершения активной фазы заболевания (на этапе постковидного синдрома) разработана модель Маркова (рис. 3). Исходными для ее построения служили данные о вероятности инфицирования и тяжести течения заболевания согласно результатам модели «дерево решений». Пациент входил в цикл Маркова из любого конечного состояния модели «древо решений».

Временной горизонт моделирования составил 24,5 года, шаг в цикле Маркова — 6 мес. Выбор длительности моделирования обусловлен средним возрастом целевой популяции 45,7 года, рассчитанным на основании данных государственной статистики [16], а также ожидаемой продолжительностью жизни в РФ 70,1 года по данным на 2021 г. [17].

Таблица 3. Вероятность лечения COVID-19 в амбулаторных и госпитальных условиях в зависимости от наличия или отсутствия профилактики COVID-19

Table 3. Probability of COVID-19 treatment in outpatient and inpatient depends on presence and absence of COVID-19 prevention

Профилактика _

r „ Отсутствие

комбинацией . ‘

. профилактики,

тиксагевимаб + r т

цилгавимаб, %

%

Доля

инфицированных

Доля госпитализированных пациентов

Госпитализация, уровень 1 (КСГ э^2.015)

Госпитализация, уровень 2 (КСГ э^2.016)

Госпитализация, уровень 3 (КСГ э^2.017)

Госпитализация, уровень 4 (КСГ э^2.018)

Доля пациентов, получавших лечение амбулаторно

0,89 0,00

0,00 0,00 0,00 0,00 0,89

5,22 0,64

0,04 0,45 0,03 0,11 4,58

Таблица 4. Вероятность развития постковидного синдрома в зависимости от тяжести заболевания и вероятность выздоровления от постковидного синдрома в течение 6 мес

Table 4. The probability of post-COVID-19 syndrome development depending on the severity of the disease and the probability of recovery from post-COVID-19 syndrome within 6 months

Условия оказания медицинской помощи пациентам с активной фазой COVID-19

Доля пациентов, у которых развился постковидный синдром [18], %

Вероятность выздоровления от постковидного синдрома в течение 6 мес [19]

Амбулаторно

Стационар, уровень 1

Стационар, уровень 2

Стационар, уровень 3

Стационар, уровень 4

54,5

64,0

73,0

0,3091 0,3091

0,2553 0,3772

Согласно исследованию M. Taquet и соавт. доля пациентов с постковидным синдромом, получивших амбулаторное лечение (вероятность развития постковидного синдрома), составила 54,5%, среди госпитализированных и не получавших интенсивную терапию — 64%, среди госпитализированных в отделение интенсивной терапии — 73% [18]. Вероятность перехода из состояния «постковидный синдром» к состоянию «выздоровление» на промежутке в 6 мес рассчитывали на основании исследования L. Huang и соавт. [19]. Предполагалось, что вероятность выздоровления пациентов, получивших амбулаторное лечение, равна вероятности выздоровления госпитализированных с легкой тяжестью заболевания (табл. 4).

Для расчета доли пациентов, получивших реабилитацию, использовали данные администрации г. Санкт-Петербурга: общее число получивших реабилитацию в стационарных условиях и амбулаторно составило 3600 и 7 800 соответственно, при этом число госпитализированных за этот же период было 105 670 [14]. Исходя из допущения, что реабилитацию пациенты получали только после госпитализации, расчетная доля получивших реабилитацию в стационаре среди ранее госпитализированных составила 3,40%, а 7,38% получили реабилитацию в амбулаторных условиях. Предполагалось, что реабилитацию пациенты получали в течение 1-го цикла модели Маркова.

Расчет затрат, ассоциированных с профилактикой COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб

Рассчитывались прямые медицинские затраты, ассоциированные как с профилактикой COVID-19, так и с последующей терапией инфицированных пациентов в

Рис. 3. Модель Маркова для расчета затрат и исходов после завершения активной фазы COVID-19. Fig. 3. Markov model for calculation of costs and outcomes after the end of the active phase of COVID-19

амбулаторных и стационарных условиях, а также затраты на реабилитацию и лечение постковидного синдрома. Для расчета затрат на профилактику комбинацией тиксагеви-маб + цилгавимаб использована цена 28 тыс. руб. за одну упаковку препарата Эвушелд, раствор для внутримышечного введения (150 мг/1,5 мл тиксагевимаба + 150 мг/1,5 мл цилгавимаба), представленная компанией-производителем. Согласно инструкции по медицинскому применению комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб для профилактики COVID-19 рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг + 150 мг (1 упаковка), препарат применяют 1 раз в

6 мес [5].

В зависимости от преобладающих циркулирующих штаммов вируса SARS-CoV-2 возможно введение 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба двумя отдельными последовательными инъекциями. Режим с более высокой дозировкой лекарственного препарата использовался для оценки в дополнительном сценарии. Таким образом, с уче-

Таблица 5. Затраты на лекарственную терапию COVID-19 в стационарных условиях Table 5. Calculation of costs for intpatient COVID-19 drug therapy

Название КСГ КСГ Коэффициент затратоемккости Тариф, руб.

Коронавирусная инфекция СОУГО-19 (уровень 1) st12.015 2,87 73 472,72

Коронавирусная инфекция СОУГО-19 (уровень 2) st12.016 4,96 126 977,24

Коронавирусная инфекция СОУГО-19 (уровень 3) st12.017 7,40 189 441,85

Коронавирусная инфекция СОУГО-19 (уровень 4) st12.018 12,07 308 995,02

Таблица 6. Расчет затрат на лекарственную терапию COVID-19 в амбулаторных условиях Table 6. Calculation of costs for outpatient COVID-19 drug therapy

Международное Количество непатентованное действующего название вещества Медианная стоимость, руб. Медианная стоимость курса терапии, руб. Оптовая отпускная стоимость с НДС за курс, руб.

Фавипиравир 200 мг 100,00 8 000,00 9 711,68

Молнупиравир 200 мг 145,00 5 800,00 7 040,96

Умифеновир 200 мг 35,28 1 058,25 1 284,67

Интерферон а 1000 МЕ 3,39 169,56 205,84

Парацетамол 500 мг 0,63 12,61 15,31

Будесонид 100 мкг 1,69 338,65 411,11

том 10% налога на добавленную стоимость (НДС), 10,36% средневзвешенной оптовой надбавки [20] и статистических данных о численности населения в регионах РФ в 2021 г. [13] затраты на профилактику COVID-19 комбинацией тиксаге-вимаб + цилгавимаб составили 33 990,86 руб. за 6 мес.

Предполагалось, что все госпитализированные пациенты попадали в стационар через скорую медицинскую помощь (СМП), при этом всем им дважды проводили компьютерную томографию — при поступлении и выписке из стационара [5]. Величина затрат в стационарных условиях в зависимости от степени тяжести заболевания (см. табл. 3) [3, 9] представлена в табл. 5, при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,65, который отражает минимально возможное значение базовой ставки в субъектах РФ.

При оказании медицинской помощи в амбулаторных условиях считалось, что пациент дважды посетит врача -при постановке диагноза и при выписке. Затраты на медицинскую помощь рассчитывали, исходя из вероятности оказания услуги и средних нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи и согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2022 г. и на плановый период 2023 и 2024 г. [21]:

• На 1 обращение за первичной медико-санитарной помощью в амбулаторных условиях в связи с заболеваниями — 1599,8 руб.

• На 1 случай госпитализации в медицинские организации (их структурные подразделения), оказывающие медицинскую помощь в стационарных условиях, за счет средств обязательного медицинского страхования — 39 385 руб. (при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,65).

• На 1 случай лечения в условиях дневных стационаров за счет средств обязательного медицинского страхования — 23 885,9 руб. (при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,5).

• На 1 вызов СМП за счет средств обязательного медицинского страхования — 2713,4 руб.

•На проведение компьютерной томографии — 2542 руб.

Расчет затрат на лекарственную терапию COVID-19 в амбулаторных условиях. Согласно «Временным методическим рекомендациям профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19)» версии 16 в амбулаторных условиях предполагается использовать следующие схемы лечения: парацетамол, интерферон а и один из препаратов (фавипиравир, молнупиравир, умифе-новир или комбинацию нирматрелвир + ритонавир, а если температура превышает 38°С, к ним добавляется будесонид) [5]. Для определения курсовой стоимости лечения каждым препаратом использовали цены Государственного реестра лекарственных средств [22].

Рассчитывали медианную стоимость одной единицы действующего вещества. Далее, исходя из наиболее распространенного согласно данным Государственного реестра лекарственных средств количества единиц действующего вещества в одной упаковке и из невозможности деления упаковок при амбулаторном лечении, рассчитывали медианную курсовую стоимость данного препарата. Комбинацию нирматрелвир + ритонавир исключили из исследования, так как она не входила в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов на 01.10.2022. Предполагалось, что фавипиравир, молнупиравир и умифеновир назначались в равных долях, а будесонид добавлялся в 1/2 случаев. Таким образом, затраты на лекарственную терапию для 1 пациента в амбулаторных условиях составили 6439,14 руб. Расчет затрат на лекарственную терапию СОУГО-19 в амбулаторных условиях с учетом 10% НДС и 10,36% средневзвешенной оптовой надбавки представлен в табл. 6.

Расчет затрат на терапию постковидного синдрома. Предположительно, все пациенты, испытывающие постко-видный синдром, посещают терапевта по поводу заболевания 1 раз в 2 мес. Затраты на реабилитацию рассчитывали, исходя из средних нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи [21]. Затраты на реабилитацию в дневном и круглосуточном стационарах принимали равными средним затратам по соответствующим КСГ (применяли корректирующий коэффициент 0,65 для круглосуточного стационара и 0,6 для дневного). Величина затрат на

Таблица 7. Расчет затрат на терапию постковидного синдрома

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Table 7. Calculation of costs for the treatment of post-Covid syndrome

Наименование КСГ

Номер КСГ

Средняя величина затрат, руб.

Медицинская реабилитация после перенесенной коронавирусной инфекции СОУГО-19 (3-5 баллов по шкале реабилитационной маршрутизации)

Медицинская реабилитация после перенесенной коронавирусной инфекции СОУГО-19 (2-3 балла по шкале реабилитационной маршрутизации)

Обращение за первичной медико-санитарной помощью в амбулаторных условиях в связи с заболеваниями

st37.021-023

41 301,74

ds37.015-016

17 197,85

1599,8

Таблица 8. Вероятность наступления смерти и потери в QALY в период активной фазы заболевания в зависимости от тяжести заболевания Table 8. The probability of death and loss in QALYs during the active phase of the disease, depending on the severity of the disease

Условия оказания медицинской помощи пациентам с активной фазой COVID-19

Средняя длительность заболевания, дней [24-26]

Потери в качестве жизни во время активной фазы заболевания [27]

Потери

QALY во Вероят-

время ность

актив- смер-

ной тельного

фазы исхода, %

заболе- [23] вания*

реабилитацию в круглосуточном и дневном стационарах представлена в табл. 7.

Расчет количества сохраненных лет жизни

LY рассчитывали, исходя из вероятности наступления смерти в зависимости от тяжести течения заболевания и согласно данным исследования R. Ohsfeldt и соавт. [23]. Для этого рассчитывали потери в QALY во время активной фазы заболевания как произведение средней продолжительности активной фазы заболевания согласно исследованиям M. Tenforde и соавт. [24] в случае амбулаторного лечения, J. Beigel и соавт. [25] в случае госпитализации и соответствующей тяжести заболевания потери в качестве жизни [27]; табл. 8.

Вероятность смерти в течение 1-го цикла модели Маркова рассчитывали на основании таблиц смертности в РФ за 2014 г. [28], при этом учитывали, что в течение 5 лет после выписки среди пациентов, получивших лечение в отделении интенсивной терапии, наблюдалась более высокая смертность (отношение рисков 1,33; 95% ДИ 1,22-1,46; р<0,001) [29].

Для оценки QALY в каждом цикле модели Маркова рассчитывали качество жизни пациентов в зависимости от возраста на основании данных исследования P. Sullivan и соавт. [30]. Строили линейную аппроксимацию качества жизни в зависимости от возраста. Принимали во внимание, что с 1 по 5-й год после выписки из отделения интенсивной терапии качество жизни снижалось на 0,13, 0,067, 0,062, 0,026, 0,024 соответственно [31].

ICER, инкрементальный показатель приращения затрат на каждую дополнительную единицу эффективности, рассчитывается по формуле:

ICER=(DC1-DC2)/(Ef1-Ef2),

где DC1 и DC2 — прямые затраты, ассоциированные с 1 и 2-м терапевтическими вмешательствами, Ef1 и Ef2 — эффективность 1 и 2-го методов терапии.

Для оценки результата исследования с помощью инкрементальных показателей применяется ПГП. Эта величина показывает, сколько общество готово заплатить для

Амбулаторно 11,0 0,19 0,006 0,0

Стационар, уровень 1 17,0 0,49 0,023 4,6

Стационар, уровень 2 19,0 0,49 0,026 7,6

Стационар, уровень 3 21,0 0,69 0,040 25,8

Стационар, уровень 4 28,0 0,79 0,061 60,6

*Расчетная величина.

достижения определенного эффекта, который может выражаться в единицах эффективности, характерных для конкретной патологии, или показателях полезности. Согласно рекомендациям комиссии Всемирной организации здравоохранения по макроэкономике показатель ПГП считали равным трем валовым внутренним продуктам в пересчете на душу населения [32].

Результаты

Средние затраты на лечение при COVID-19 на всех этапах заболевания в зависимости от наличия или отсутствия профилактики комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб у пациентов с противопоказаниями к вакцинации приведены в табл. 9.

Затраты на лечение при COVID-19 у пациентов, имевших противопоказания к вакцинации и получивших профилактику комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб, составили 75,58 руб. и оказались намного ниже затрат на терапию COVID-19 в случае отсутствия профилактики: 1518,15 руб., прежде всего за счет более низкой вероятности заражения, а также более легкого течения заболевания у иммунизированных пациентов и, в частности, отсутствия необходимости в их госпитализации. Однако относительно высокие затраты на профилактику комбинацией тикса-гевимаб + цилгавимаб (33 990,86 руб.) превышают затраты, необходимые для лечения COVID-19 с учетом вероятности заражения, и требуют оценки экономической целесообразности данной комбинации моноклональных антител в условиях российской системы здравоохранения.

Профилактика комбинацией тиксагевимаб + цилгави-маб уменьшает вероятность инфицирования COVID-19, снижает тяжесть течения заболевания и, как следствие, способствует улучшению качества жизни. LY и QALY в зависимости от наличия или отсутствия профилактики представлены в табл. 10.

Таблица 9. Затраты на лечение при COVID-19 в зависимости от применения профилактики Table 9. COVID-19 Treatment Costs by prevention application

Тиксагевимаб + цилгавимаб

Отсутствие профилактики

Событие Вероятность события, % Величина затрат, руб. Вероятность события, % Величина затрат, руб.

Затраты на профилактику

Тиксагевимаб + цилгавимаб 100,00 33 990,86 — —

Лечение в амбулаторных условиях

Лекарственная терапия 0,97 62,40 4,99 321,30

Посещение врача 1,94 13,18 9,98 67,84

Общие затраты 75,58 389,15

Лечение в стационарных условиях

Всего госпитализаций 0,00 — 0,71

Вызов СМП 0,00 0,00 0,71 20,50

Компьютерная томография 0,00 0,00 1,42 36,13

Стационар, уровень 1 0,00 0,00 0,03 24,17

Стационар, уровень 2 0,00 0,00 0,50 637,74

Стационар, уровень 3 0,00 0,00 0,09 168,02

Стационар, уровень 4 0,00 0,00 0,14 417,16

Общие затраты 0,00 1303,73

Лечение постковидного синдрома

Медицинская реабилитация в стационаре 0,00 0,00 0,02 10,00

Медицинская реабилитация амбулаторно 0,00 0,00 0,05 9,02

После амбулаторного лечения 0,97 29,45 4,99 151,66

После лечения в стационаре 1-го уровня 0,00 0,00 0,03 1,11

После лечения в стационаре 2-го уровня 0,00 0,00 0,50 20,44

После лечения в стационаре 3-го уровня 0,00 0,00 0,09 2,09

После лечения в стационаре 4-го уровня 0,00 0,00 0,14 1,69

Общие затраты 29,45 196,01

Общие затраты на лечение и профилактику COVID-19 34 095,90 1 888,89

Таблица 10. LY и QALY в зависимости от наличия или отсутствия профилактики

Table 10. LY and QALY depending on the presence or absence of prevention application

Условия оказания медицинской Тиксагевимаб + цилгавимаб Отсутствие профилактики

помощи пациентам с активной фазой COVID-19 LY QALY LY QALY

Амбулаторно 0,2095 0,1759 1,0787 0,9055

Стационар, уровень 1 — — 0,0068 0,0057

Стационар, уровень 2 — — 0,1003 0,0841

Стационар, уровень 3 — — 0,0064 0,0054

Стационар, уровень 4 — — 0,0114 0,0094

Не инфицированы 21,4090 17,9771 20,3862 17,1182

Итого 21,6185 18,1530 21,5898 18,1283

Результаты говорят о том, что профилактика СОУГО-19 у пациентов с противопоказаниями к вакцинации дает дополнительные 0,0287 года жизни или 0,0247 — с поправкой на качество.

Для оценки экономической целесообразности профилактики СОУГО-19 комбинацией тиксагевимаб + цилга-

вимаб рассчитывали инкрементальный показатель ¡СЕБ. стоимости одного года жизни и одного года жизни с поправкой на качество (табл. 11).

Стоимость одного добавленного года жизни оказалась равна 1,12 млн руб., а с учетом качества — 1,30 млн руб. Порог готовности платить согласно рекомендациям Всемир-

Таблица 11. Результаты расчета ICER на одного пациента Table 11. Results of ICER calculation per patient

Вмешательство

Величина затрат, руб.

LY

Стоимость одного года жизни, руб.

Стоимость одного года жиз-QALY ни с поправкой на качество, руб.

Профилактика комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб

Отсутствие профилактики

34 095,90 1 888,89

21,б185 21,5S9S

1 119 434,б2

18,1530 18,1283

1 305 3б1,01

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ной организации здравоохранения [32] составляет трехкратный внутренний валовой продукт на душу населения, и в 2021 г. в РФ он равнялся 2,69 млн руб. [33]. Стоимости добавленного года жизни и добавленного года жизни с поправкой на качество оказались ниже ПГП. В дополнительном сценарии рассчитывали 1СЕБ. для режима комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб в дозировке 300 мг + 300 мг, и он составил 2,30 млн руб. за один дополнительный год жизни и 2,68 млн. руб. за один дополнительный год жизни с поправкой на качество, что также ниже ПГП.

Таким образом, доконтактная профилактика СОУГО-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб у пациентов с противопоказаниями к вакцинации является экономически целесообразной и может быть рекомендована для применения в условиях российской системы здравоохранения.

Обсуждение

Приблизительно от 2 до 3% населения по-прежнему подвержены риску тяжелой и смертельной формы СОУШ-19, несмотря на наличие эффективных и безопасных вакцин. На данный момент не существует альтернативного способа профилактики СОУШ-19 для пациентов с противопоказаниями к вакцинации, сниженным иммунным статусом либо более высоким риском инфицирования 8ЛЕ5-СоУ-2. Комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб -единственный препарат, сочетающий моноклональные антитела длительного действия для немедленной и устойчивой профилактики тяжелой формы СОУГО-19 у людей с высоким риском заражения 8ЛЕ5-СоУ-2.

В качестве основных ограничений исследования следует отметить, что, во-первых, модель клинических исходов не учитывала риск повторных заражений СОУГО-19, что обусловлено существенно ограниченными возможностями прогнозирования эпидемического процесса СОУГО-19, вероятности и времени появления новых штаммов, их характеристик, таких как заразительности и патогенности. Во-вторых, в качестве исходных параметров для создания модели в случае отсутствия опубликованных отечественных источников данных использованы зарубежные.

Список сокращений

ДИ — доверительный интервал

ИВЛ — инвазивная (искусственная, с трахеостомой) вентиляция легких

КСГ — клинико-статистические группы ПГП — порог готовности платить

Эффективность и безопасность комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб в профилактике COVID-19 оценивали в РКИ, в результате которого препарат продемонстрировал значительное снижение риска симптоматического течения заболевания у пациентов с COVID-19 по сравнению с отсутствием профилактики при 6-месячном наблюдении. Результаты РКИ также подтверждаются данными реальной клинической практики в Израиле, США и Франции, в том числе в отношении нового штамма COVID-19 Омикрона [35-37].

Заключение

Доконтактная профилактика COVID-19 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб является экономически целесообразной и может быть рекомендована для применения в условиях российской системы здравоохранения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

ICER — Incremental cost-effectiveness ratio, метод клинико-экономичес-

кого анализа «затраты-эффективность»

LY — life years, количество сохраненных лет жизни

QALY — quality adjusted life years, количество сохраненных лет жизни

с поправкой на ее качество

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Гриневич В.Б., Губонина И.В., Дощицин В.Л., и др. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальный Консенсус 2020. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(4):2630 [Grinevich VB, Gubonina IV, Doshchitsin VL, et al. Management of patients with comorbidity during novel coronavirus

(COVID-19) pandemic. National Consensus Statement 2020. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(4):2630 (in Russian)]. DOI:10.15829/1728-8800-2020-2630 2. Жидкова Е.А., Шабуров Р.И., Черемушкин С.В., и др. Экономические аспекты лечения COVID-19 в условиях стационара. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение.

2021;10(3):41-8 [Zhidkova EA, Shaburov RI, Cheremushkin SV, et al. Economic aspects of COVID-19 treatment in a hospital setting. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie (Infectious Diseases: News, Opinions, Training). 2021;10(3):41-8 (in Russian)]. DOI:10.33029/2305-3496-2021-10-3-41-48

3. Рекомендации по ведению больных с коронавирусной инфекцией COVID-19 в острой фазе и при постковидном синдроме в амбулаторных условиях. Под ред. проф. Воробьева П.А. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2021;7-8:3-96 [Recommendations for the management of patients with coronavirus infection COVID-19 in the acute phase and with post-covid syndrome on an outpatient basis. Ed. prof. Vorobieva PA. Problems of standardization in health care. 2021;7-8:3-96 (in Russian)]. DOI: 10.26347/1607-2502202107-08003-096

4. Raveendran AV, Jayadevan R, Sashidharan S. Long COVID: an overview. Diabetes Metab Syndr. 2021;15(3):869-75. DOI:10.1016/j.dsx.2021.04.007

5. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 16 (18.08.2022 г.) [Temporary guideline on Prevention, diagnosis and treatment of novel coronavirus infection (COVID-19). Version 16, 08/18/2022 (in Russian)].

6. Приказ №8н от 13.01.2022 «Об утверждении перечня медицинских противопоказаний к проведению профилактических прививок против новой коронавирусной инфекции COVID-19», зарегистрирован Минюстом России 17 января 2022 г. [Order 8н of 13.01.2022 «On approval of the list of medical contraindications to conduct preventive vaccinations against new coronavirus infection COVID-19», registered by the Ministry of Justice of Russia on 17 January 2022 (in Russian)].

7. Dooling K. Evidence to recommendation framework: an additional dose of mRNA COVID-19 vaccine following a primary series in immunocompromised people. 2021. Available at: https://bit.ly/2Uqqy3H. Accessed: 09.01.2023.

8. Реестр решений об обращении ЛП во время пандемии. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/PandemicPermissions.aspx?IdState ment=&DateBegin=&DateEnd=&Status=0&InNumber=&ClaimId=& StatDateBegin=&StatDateEnd=&Org=&TorgName=%d0%ad%d0%b 2%d1%83%d1%88%d0%b5%d0%bb%d0%b4&MNN=&DrugForm=& Dosage=&DeliveryNumber=&All=0&PageSize=17&order=dt&order Type=desc&pagenum=1. Ссылка активна на 09.01.2023 [Register of decisions on drug circulation during pandemic. Available at https://grls. rosminzdrav.ru/PandemicPermissions.aspx?IdStatement=&DateBegin =&DateEnd=&Status=0&InNumber=&ClaimId=&StatDateBegin=&S tatDateEnd=&Org=&TorgName=%d0%ad%d0%b2%d1%83%d1%88 %d0%b5%d0%bb%d0%b4&MNN=&DrugForm=&Dosage=&Deliver yNumber=&All=0&PageSize=17&order=dt&orderType=desc&pagen um=1. Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

9. Levin MJ, Ustianowski A, De Wit S, et al. Intramuscular AZD7442 (tixagevimab-cilgavimab) for prevention of COVID-19. N Engl J Med. 2022;386(23):2188-200. DOI:10.1056/NEJMoa2116620

10. Обновленная расшифровка клинико-статистических групп заболеваний с учетом особенностей оказания медицинской помощи, определенных Приказом № 344н 20 мая 2022 г. Режим доступа: https://www. ffoms.gov.ru/documents/the-orders-oms/ Ссылка активна на 09.01.2023 [Decoding of clinical and statistical groups of diseases, taking into account the specifics of the provision of medical care, update determined by Order No. 344n May 20, 2022. Available at https://www.ffoms.gov.ru/documents/ the-orders-oms/ Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

11. Письмо Минздрава России от 04.02.2022 N 11-7/И/2-1631 «О методических рекомендациях по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования» (вместе с «Методическими рекомендациями по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования», утв. Минздравом России N 11-7/И/2-1619, ФФОМС N 00-10-26-2-06/750 02.02.2022 [Letter of the Ministry of Health of Russia dated 04.02.2022 N 11-7 / I / 2-1631 «On guidelines on methods of paying for medical care at the expense of compulsory medical insurance» (together with «Methodological recommendations on methods of paying for medical care at the expense of compulsory medical insurance», approved by the Ministry of Health of Russia N 11-7/И/2-1619, ФФОМС N 00-10-26-2-06/750 02.02.2022 (in Russian)].

12. Официальная информация о коронавирусе в России. Режим доступа: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/ Ссылка активна на 09.01.2023 [Official information about coronavirus in Russia. Available

at https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/ Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

13. Численность постоянного населения на 1 января 2021 года. Федеральная служба госстатистики. Режим доступа: https://showdata.gks. ru/report/278928/ Ссылка активна на 09.01.2023 [Resident population as of January 1, 2021. Federal State Statistics Service. Available at https:// showdata.gks.ru/report/278928/ Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

14. Информационная справка по противодействию эпидемии COVID-19 в Санкт-Петербурге на 01.05.2021, включая итоги за апрель. Режим доступа: https://www.gov.spb.ru/press/ government/213164/ Ссылка активна на 09.01.2023 [Information note on countering the COVID-19 epidemic in St. Petersburg as of 05/01/2021, including the results for April. Available at https://www.gov. spb.ru/press/government/213164/ Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

15. Матюшков Н.С., Тюрин И.Н., Авдейкин С.Н., и др. Респираторная поддержка у пациентов с COVID-19. Опыт инфекционного госпиталя в коммунарке: одноцентровое ретроспективное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;3:47-60 [Matiushkov NS, Tyurin IN, Avdeikin SN, et al. Respiratory support in COVID-19 patients in Kommunarka hospital: a single-centered, retrospective study. Annals of Critical Care. 2021;3:47-60 (in Russian)]. DOI:10.21320/1818-474X-2021-3-47-60

16. Численность населения Российской Федерации по полу и возрасту. Режим доступа: https://rosstat.gov.ru/compendium/document/13284. Ссылка активна на 09.01.2023 [The population of Russian Federation by sex and age. Available at https://rosstat.gov.ru/compendium/ document/13284. Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

17. Ожидаемая продолжительность жизни при рождении по субъектам Российской Федерации за 2021 год (предварительные оценка). Режим доступа: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/ozhid_life_ pr_2021.xlsx. Ссылка активна на 09.01.2023 [Life expectancy at birth by constituent entities of the Russian Federation for 2021 (preliminary estimate). Available at https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/ozhid_ life_pr_2021.xlsx. Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

18. Taquet M, Dercon Q, Luciano S. et al. Incidence, co-occurrence, and evolution of long-COVID features: A 6-month retrospective cohort study of 273,618 survivors of COVID-19. PLoS Med. 2021;18(9):e1003773. DOI:10.1371/journal.pmed.1003773

19. Huang L, Yao Q, Gu X, et al. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet. 2021;398(10302):747-58. DOI:10.1016/S0140-6736(21)01755-4

20. Информация о принятых субъектами Российской Федерации решений по изменению предельных размеров оптовых и розничных надбавок к фактическим отпускным ценам, установленным производителями лекарственных препаратов на лекарственные препараты, включенные в перечень ЖНВЛП, а также о субъектах Российской Федерации, не принявших такие решения по состоянию на 12 июля 2022 года. Режим доступа: https://fas.gov.ru/documents/687916. Ссылка активна на 09.01.2023 [Information on the decisions taken by the constituent entities of the Russian Federation to change the maximum wholesale and retail mark-ups to the actual selling prices set by drug manufacturers for drugs included in the Vital and Essential Drugs List, as well as on the constituent entities of the Russian Federation that have not made such decisions as of July 12, 2022 of the year. Available at https://fas. gov.ru/documents/687916. Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

21. Постановление Правительства РФ от 28 декабря 2021 г. №2505 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годов» [Decree of the Government of the Russian Federation of December 28, 2021 №2505 «On the Program of State Guaranties of Free Provision of Medical Care to Citizens for 2021 and planning period of 2022 and 2023» (in Russian)].

22. Государственный реестр лекарственных средств. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx. Ссылка активна на 09.01.2023 [The State Register of medicines. Available at https://grls. rosminzdrav.ru/default.aspx. Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

23. Ohsfeldt RL, Choong CK, Mc Collam PL, et al. Inpatient Hospital Costs for COVID-19 Patients in the United States. Adv Ther. 2021;38(11):5557-95. DOI:10.1007/s12325-021-01887-4

24. Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, et al. Symptom Duration and Risk Factors for Delayed Return to Usual Health Among Outpatients with COVID-19 in a Multistate Health Care Systems Network — United States,

March-June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(30):993-8. DOI:10.15585/mmwr.mm6930e1

25. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. N Engl J Med. 2020;383( 19): 1813-26. DOI:10.1056/NEJMoa2007764

26. Institute for Clinical and Economic Review. Special Assessment: COVID-19 — Modeling Analysis Plan 11/22/21. Available at: https://icer. org/wp-content/uploads/2021/08/ICER_COVID_19_Draft_Evidence_ Report_020322.pdf. Accessed: 09.01.2023.

27. Campbell JD, Whittington MD. Alternative Pricing Models for Remdesivir and Other Potential Treatments for COVID-19; Updated Report. Available at: https://collections.nlm.nih.gov/master/borndig/101769591/ ICER-COVID_Revised_Report_20200624.pdf. Accessed: 09.01.2023.

28. Таблицы смертности в РФ за 2014 год. Режим доступа: https:// www.mortality.org/Country/Country?cntr=RUS. Ссылка активна на 09.01.2023 [Tables of Mortality in Russian Federation. Available at Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

29. Lone NI, Gillies MA, Haddow C, et al. Five-Year Mortality and Hospital Costs Associated with Surviving Intensive Care. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(2):198-208. DOI:10.1164/rccm.201511-2234OC

30. Sullivan PW, Ghushchyan V. Preference-Based EQ-5D index scores for chronic conditions in the United States. Med Decis Making. 2006;26(4):410-20. DOI:10.1177/0272989X06290495

31. Sheinson D, Dang J, Shah A, et al. Cost-Effectiveness Framework for COVID-19 Treatments for Hospitalised Patients in the United States. Adv Ther. 2021;38(4):1811-31. DOI:10.1007/s12325-021-01654-5

32. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Нгуен Т. Определение «Порога готовности платить» в России, в Европейских странах и в странах СНГ. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фар-макоэпидемиология. 2011;4(1):129 [Yagudina R, Kulikov A, Nguyen T.

Place of threshold willingness-to-pay of russia among those of other european countries and cis countries. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2011;4(1):129 (in Russian)].

33. Валовой внутренний продукт на душу населения. Режим доступа: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/VVP_na_dushu_s1995.xls. Ссылка активна на 09.01.2023 [Gross domestic product per capita. Available at https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/VVP_na_dushu_ s1995.xls. Accessed: 09.01.2023 (in Russian)].

34. Карпова Л.С., Столяров К.А., Поповцева Н.М., и др. Сравнение первых трех волн пандемии COVID-19 в России (2020-2021 гг.). Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2022;21(2):4-16 [Karpova LS, Stolyarov KA, Popovtseva NM, et al. Comparison of the First Three Waves of the COVID-19 Pandemic in Russia in 2020-21. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2022;21(2):4-16 (in Russian)]. DOI:10.31631/2073-3046-2022-21-2-4-16

35. Young-Xu Y, Epstein L, Marconi VC, et al. Tixagevimab/cilgavimab for prevention of COVID-19 during the Omicron surge: retrospective analysis of national VA electronic data. Preprint. medRxiv. 2022. DOI:10.1101/2022.05.28.22275716

36. Kertes J, David SSB, Engel-Zohar N, et al. Association Between AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) Administration and Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection, Hospitalization, and Mortality. Clin Infect Dis. 2022;ciac625. DOI:10.1093/cid/ciac625

37. Nguyen Y, Flahault A, Chavarot N, et al. Pre-exposure prophylaxis with tixagevimab and cilgavimab (Evusheld) for COVID-19 among 1112 severely immunocompromised patients. Clin Microbiol Infect. 2022;28(12):1654.e1-4. DOI:10.1016/j.cmi.2022.07.015

Статья поступила в редакцию / The article received: 09.01.2023

omnidoctor.ru

ВВЕДЕНИЕ / INTRODUCTION

Среди опасностей новой коронавирусной инфекции (НКИ), определяющих неблагоприятный исход у пациентов, которые входят в группу риска, ведущую роль играют мультиорганное поражение и частое развитие осложнений. К факторам, негативно влияющим на течение и прогноз COVID-19, помимо мужского пола и пожилого возраста относится наличие у пациента сопутствующих патологий: артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), цереброваскулярной болезни, патологии печени, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и онкологических заболеваний. Перечисленные категории пациентов определяют как коморбидные – как правило, у них диагностированы 2–3 заболевания, они уязвимы для НКИ, поскольку подвержены максимальному риску заражения, у них высок риск развития тяжелой формы COVID-19, осложнений и летальных исходов [1].

В датском исследовании показано, что доля пациентов, имевших две и более сопутствующих патологии, составляла 56% для госпитализированных и 79% для смертельных случаев [2]. Установлено, что примерно у 1/2 умерших пациентов с НКИ развились осложнения двух и более хронических заболеваний: острый респираторный дистресс-синдром (15–33%), острая сердечно-сосудистая недостаточность (7–20%), острая дыхательная недостаточность (8%), острая почечная недостаточность (3–8%) [3]. Самым частым осложнением был синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, выявленный у 71% умерших больных COVID-19 [4]. Следовательно, крайне важно в таких случаях не допустить развития тяжелого течения заболевания.

Согласно действующей 17-й версии Временных методических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14 декабря 2022 г. (ВМР) для лечения пациентов с COVID-19 используются следующие вируснейтрализующие моноклональные антитела: однокомпонентные препараты (сотровимаб, регданвимаб), а также комбинированные препараты (тиксагевимаб + цилгавимаб, бамланивимаб + этесевимаб, касиривимаб + имдевимаб) [5]. Регданвимаб и комбинация «бамланивимаб + этесевимаб» оказались неэффективны в отношении варианта омикрон и были исключены в 17-й версии ВМР из схем вируснейтрализующих моноклональных антител к SARS-CoV-2, применяемых у пациентов с высоким риском тяжелого течения заболевания [5].

Цель – анализ клинико-экономической эффективности терапии моноклональными антителами или их комбинациями в сравнении со стандартной терапией у пациентов с легким или среднетяжелым течением COVID-19 для профилактики развития тяжелого течения заболевания.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ / MATERIAL AND METHODS

Расчет затрат на лекарственную терапию моноклональными антителами / Calculation of costs for drug therapy with monoclonal antibodies

Затраты на курс терапии моноклональными антителами рассчитывали в соответствии с режимами дозирования, указанными в инструкциях по медицинскому применению. В силу их отсутствия в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов была рассчитана средневзвешенная стоимость каждого препарата на основании данных государственных закупок в Российской Федерации (РФ) в 2022 г. [6] (табл. 1).

Клиническая эффективность комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» / Clinical effectiveness of tixagevimab and cilgavimab combination

С целью оценки эффективности применения моноклональных антител и их комбинаций для лечения пациентов высокого риска развития тяжелой формы COVID-19 был проведен поиск соответствующих научных публикаций в Кокрейновской библиотеке и библиографической базе данных PubMed/MEDLINE. Не было найдено ни одного прямого исследования эффективности и безопасности сравниваемых терапий, однако обнаружено 6 непрямых сравнений эффективности комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб», сотровимаба, регданвимаба, а также комбинаций «касиривимаб + имдевимаб» и «бамланивимаб + этесевимаб» у больных COVID-19 с коморбидным фоном.

Авторы всех найденных исследований обращают внимание, что эффективность той или иной терапии сильно зависит от штамма вируса. Так, в исследовании M. Cox et al. отмечается, что сотровимаб сохранил свою нейтрализующую способность в отношении омикрона BA.1, но продемонстрировал пониженную эффективность в отношении BA.2, BA.4 и BA.5, а также BA.2.12.1, в то время как цилгавимаб, напротив, сохранил нейтрализующую способность в отношении BA.2, BA.4 и BA.5, а также BA.2.12.1, но частично потерял эффективность в отношении BA.1 и BA.1.1 [7]. Таким образом, несмотря на некоторые различия в нейтрализующей способности сравниваемых схем терапии, в работе было сделано допущение об отсутствии статистически значимых различий в их эффективности и безопасности.

Как видно из таблицы 1, затраты на курс терапии комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» являются наименьшими среди вируснейтрализующих монокланальных антител. Также, по данным за 2022 г., доля продаж комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» среди моноклональных антител и их комбинаций, предназначенных для лечения COVID-19 с учетом курсов терапии, составила около 78% [6].

Таким образом, принимая во внимание приведенные выше данные об эффективности терапии моноклональными антителами, а также доминирующее положение комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» на рынке вируснейтрализующих моноклональных антител, в настоящей работе оценивалась клинико-экономическая эффективность терапии данной комбинацией в сравнении со стандартной терапией у пациентов с легким или среднетяжелым течением COVID-19.

Согласно актуальной 17-й версии ВМР комбинация моноклональных антител длительного действия «тиксагевимаб + цилгавимаб» может использоваться для лечения COVID-19 у взрослых и детей в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг, которые имеют подтвержденную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, высокий риск развития тяжелой формы COVID-19 и не нуждаются в кислороде [5][8]. Высокий риск определяется при наличии следующих факторов (но не ограничивается ими) [5]:

• пожилой возраст (60 лет и старше);
• ожирение;
• ССЗ, включая АГ;
• хроническое заболевание легких, включая бронхиальную астму, ХОБЛ;
• СД 1-го или 2-го типа;
• хроническое заболевание почек, включая заболевания, требующие диализа;
• иммуносупрессия (по оценке лечащего врача).

Эффективность применения комбинации моноклональных антител «тиксагевимаб + цилгавимаб» (препарат Эвушелд – AstraZeneca, Великобритания) для лечения пациентов высокого риска развития тяжелой формы COVID-19 по сравнению со стандартной терапией оценивалась в исследовании TACKLE [9]. В него включали больных с лабораторно подтвержденной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в возрасте старше 18 лет, которые ранее не были вакцинированы против COVID-19 и относились к группе высокого риска развития тяжелого течения заболевания (в возрасте 65 лет и старше, а также моложе 65 лет, но имеющие одно и более из следующих состояний: онкологическое заболевание, ХОБЛ или астма среднетяжелого или тяжелого течения, ожирение, АГ, ССЗ (включая курение в анамнезе), СД, хроническая болезнь почек, хроническое заболевание печени, иммунокомпрометированные состояния, связанные с трансплантацией костного мозга или органов, иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, серповидно-клеточная анемия, длительное применение иммуносупрессивных препаратов, табакокурение) [9].

В качестве первичной конечной точки оценивались количество пациентов с тяжелым течением заболевания или смертью по любой причине на 29-й день наблюдения и безопасность терапии. Тяжелое течение заболевания или смерть отмечались у 18 из 407 больных (4%) в группе терапии комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» и у 37 из 415 пациентов (9%) в группе плацебо. Снижение относительного риска развития тяжелого течения COVID-19 или смерти в группе терапии моноклональными антителами в сравнении с группой плацебо через 29 дней после введения составило 50,5% (95% доверительный интервал (ДИ) 14,6–71,3) [9].

В группе пациентов, получавших комбинацию «тиксагевимаб + цилгавимаб», было зарегистрировано 3 летальных исхода, в группе плацебо – 6. Нежелательные явления отмечены у 29% участников, принимавших препарат Эвушелд, и у 36% участников, принимавших плацебо. Профиль безопасности комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» был сопоставим с таковым у плацебо [9].

Доля госпитализированных пациентов в группе терапии комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» составила 4,8%, 0,7% из них были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), в то время как доля госпитализированных в группе плацебо составила 12,1%, 2,6% из них – в ОРИТ [9].

Маршрутизация пациентов с COVID-19 / Routing of patients with COVID-19

Медицинская помощь пациентам с COVID-19 осуществляется в виде скорой, первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи, а также в амбулаторных условиях [5]. В условиях стационара лечение оплачивается по специальным клинико-статистическим группам (КСГ) st12.015–018 «Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровень 1–4)» в зависимости от тяжести заболевания [10]. Маршрутизация пациента с COVID-19 представлена на рисунке 1.

В настоящей работе использовалось распределение госпитализированных пациентов в зависимости от тяжести заболевания, основанное на данных мониторинга Роспотребнадзора, как описано в статье М.В. Журавлевой и др. [11]. Распределение пациентов по степени тяжести заболевания отражено в таблице 2.

Оценка экономической эффективности / Assessment of economic effectiveness

Для оценки экономической эффективности лечения пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19 и высоким риском развития тяжелой инфекции комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» по сравнению со стандартной терапией использовали метод клинико-экономического анализа «затраты–эффективность». Критериями эффективности служили количество сохраненных лет жизни (англ. life year gained, LYG), а также количество лет жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life year, QALY). Учитывались прямые медицинские затраты, ассоциированные с терапией COVID-19, а также затраты на реабилитацию и лечение постковидного синдрома.

Клинико-экономическая модель / Clinical and economic model

Для расчета прямых медицинских затрат, а также предотвращенных потерь в показателях LYG и QALY, обусловленных применением комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» и стандартной терапии в настоящем исследовании были последовательно применены разработанные нами и подробно описанные в работе М.В. Журавлевой и др. [11] клинико-экономические модели: древо решений и модель Маркова. Как и ранее, древо решений применялось для расчета затрат и исходов, ассоциированных с активной фазой заболевания, модель Маркова – для расчета затрат и исходов, ассоциированных с постковидным синдромом. Модели были модифицированы для расчета последствий лечения COVID-19 у пациентов высокого риска развития тяжелой инфекции.

Вероятность применения соответствующих КСГ в активной фазе заболевания рассчитывали исходя из доли госпитализированных пациентов и вероятности развития заболевания определенной тяжести в зависимости от использованной терапии. Вероятности лечения COVID-19 в амбулаторных и стационарных условиях в случае применения комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» и стандартной терапии приведены в таблице 3.

Модель древа решений, разработанная для расчета затрат и исходов на этапе лечения активной фазы COVID-19, представлена на рисунке 2.

Исходом COVID-19 в любом из состояний могло быть выздоровление, постковидный синдром, предполагающий оказание дополнительной медицинской помощи, или смерть.

Модель Маркова, разработанная для расчета затрат и исходов на этапе лечения постковидного синдрома, приведена на рисунке 3. Входными данными для построения модели служили данные о вероятности инфицирования, полученные в модели древа решений (см. рис. 2). Пациент входил в цикл Маркова из любого конечного состояния модели древа решений.

Временной горизонт моделирования брали равным возрасту дожития пациентов, инфицированных COVID-19 (27,06 года), определенному как разница между ожидаемой продолжительностью жизни в РФ по данным на 2022 г., составившей 72,76 года [12], и средним возрастом пациентов на момент инфицирования COVID-19, составившим 45,70 года. Средний возраст инфицирования рассчитывали на основании данных государственной статистики [13]. Шаг в цикле Маркова брали равным 6 мес.

Вероятность развития постковидного синдрома и вероятности перехода из состояния «Постковидный синдром» к состоянию «Выздоровление» соответствовала таковым в работе М.В. Журавлевой и др. [11] (табл. 4).

Доля пациентов, получивших реабилитацию, считалась равной таковой, рассчитанной в исследовании М.В. Журавлевой и др. [11] на основании данных г. Санкт-Петербурга: среди ранее госпитализированных и получивших реабилитацию она составила 3,40%, в амбулаторных условиях – 7,38% [11].

Расчет затрат на лекарственную терапию COVID-19 / Calculation of costs for COVID-19 drug therapy

В стационарных условиях

Базовая ставка в стационарных условиях для оказания медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС) в 2023 г. составляет 41 858,10 руб. [14]. Расчет величины затрат на оказание медицинской помощи в стационарных условиях представлен в таблице 5. При расчете применяли корректирующий коэффициент 0,65, отражающий минимально возможное значение базовой ставки в субъектах РФ [10].

В случае оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях считали, что пациент посетит врача однократно – при постановке диагноза. Стоимость 1 обращения за первичной медико-санитарной помощью в амбулаторных условиях – 770,00 руб., вызова скорой медицинской помощи за счет средств ОМС – 3288,90 руб., проведения компьютерной томографии – 2692,10 руб. [14].

Затраты на оказание медицинской помощи рассчитывали исходя из вероятности оказания услуги и средних нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год и на плановый период 2024 и 2025 годов [14]:

• 1 обращение за первичной медико-санитарной помощью в амбулаторных условиях – 770,00 руб.;
• 1 случай госпитализации в медицинские организации (их структурные подразделения), оказывающие медицинскую помощь в стационарных условиях за счет средств ОМС, – 41 858,10 руб. (при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,65, отражающий минимально возможное значение базовой ставки в субъектах РФ);
• 1 случай лечения в условиях дневных стационаров за счет средств ОМС – 25 780,50 руб. (при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,6 по аналогии с корректирующим коэффициентом для круглосуточного стационара);
• 1 вызов скорой медицинской помощи за счет средств ОМС – 3288,90 руб.;
• проведение компьютерной томографии – 2692,10 руб.;
• тестирование на выявление НКИ – 399,60 руб.

В амбулаторных условиях

Согласно 17-й версии ВМР в амбулаторных условиях при среднетяжелом или легком течении заболевания у пациентов с высоким уровнем коморбидности предполагается использовать следующие схемы лечения: парацетамол, интерферон альфа, будесонид и один из препаратов: фавипиравир, молнупиравир или комбинация «нирматрелвир + ритонавир», а также один из селективных ингибиторов семейства янус-киназ и антикоагулянты [5].

Для определения курсовой стоимости лечения каждым препаратом использовали цены Государственного реестра лекарственных средств [15]. Курсовую стоимость рассчитывали исходя из невозможности деления упаковок при амбулаторном лечении (учитывали минимально возможное количество упаковок). Предполагали, что противовирусные препараты, а также ингибиторы янус-киназ и антикоагулянты назначались в равных долях, при этом при расчете величины затрат на стандартную терапию стоимость ингибиторов янус-киназ учитывалась с коэффициентом 2/3, отражающим применение ингибиторов только в двух из трех схем терапии COVID-19 при среднетяжелом или легком течении заболевания у пациентов с высоким уровнем коморбидности согласно 17-й версии ВМР [5]. Расчет затрат на лекарственную терапию COVID-19 в амбулаторных условиях с учетом налога на добавленную стоимость 10% и средневзвешенной оптовой надбавки 10,36% представлен в таблице 6.

Таким образом, затраты на лекарственную терапию 1 пациента в амбулаторных условиях составили 36 123,36 руб.

Расчет затрат на терапию постковидного синдрома / Calculation of costs for post-COVID syndrome therapy

Было сделано допущение, что все пациенты, испытывающие постковидный синдром, посещают терапевта по поводу заболевания 1 раз в 2 мес. Величину затрат на реабилитацию в дневном и круглосуточном стационарах принимали равной средней величине затрат по соответствующим КСГ. Базовая ставка для дневного стационара при оказании медицинской помощи за счет средств ОМС в 2023 г. составляет 25 780,50 руб. (при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,6, отражающий минимально возможное значение базовой ставки в субъектах РФ) [10][14]. Затраты на реабилитацию в круглосуточном и дневном стационарах представлены в таблице 7.

Расчет количества лет жизни с поправкой на качество / Calculation of quality-adjusted life years

Вероятности наступления смерти и потери QALY в период активной фазы заболевания в зависимости от его тяжести, рассчитанные как описано в работе М.В. Журавлевой и др. [11], приведены в таблице 8.

Для оценки количества QALY в каждом цикле модели Маркова было рассчитано качество жизни пациентов в зависимости от возраста на основании данных исследования P.W. Sullivan и V. Ghushchyan [16]. Построена линейная апроксимация качества жизни в зависимости от возраста, описываемая формулой:

QALY_i = –0,0027i + 0,9928,

где QALY_i – качество жизни в i-й год жизни.

Кроме того, в настоящем исследовании было принято во внимание, что с 1-го по 5-й год после выписки из ОРИТ показатель QALY снижался на 0,130; 0,067; 0,062; 0,026; 0,024 соответственно [17].

Оценка экономической эффективности комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» / Evaluation of economic effectiveness of tixagevimab and cilgavimab combination

Для оценки экономической эффективности лечения пациентов высокого риска развития тяжелой формы COVID-19 комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» по сравнению со стандартной терапией рассчитывали показатель приращения затрат на каждую дополнительную единицу эффективности – инкрементальный показатель «затраты–эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) по формуле:

ICER = (DC₁ – DC₂) / (Ef₁ – Ef₂),

где DC₁ и DC₂ – прямые затраты, ассоциированные с применением комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» и стандартной терапии соответственно; Ef₁ и Ef₂ – эффективность комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» и стандартной терапии соответственно.

Для оценки результата исследования с использованием инкрементальных показателей применяется понятие «порог готовности платить» (ПГП). Эта величина показывает, сколько общество готово заплатить для достижения определенного эффекта, выраженного в показателях полезности. Согласно рекомендациям комиссии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по макроэкономике показатель ПГП считали равным трем размерам валового внутреннего продукта (ВВП) в пересчете на душу населения [18][19].

РЕЗУЛЬТАТЫ / RESULTS

Расчет затрат / Cost calculation

Средние затраты на терапию COVID-19 на всех этапах заболевания в зависимости от терапии сравнения приведены в таблице 9.

Затраты на терапию COVID-19 у пациентов, получивших комбинацию «тиксагевимаб + цилгавимаб», составили 111 227,00 руб. и оказались выше затрат на терапию COVID-19 в случае применения стандартной терапии, составивших 54 523,00 руб., что обусловлено в первую очередь дополнительными затратами на терапию комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» в размере 69 600,00 руб. Однако терапия комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» за счет более легкого течения заболевания и меньшего числа госпитализаций уменьшает затраты в условиях стационара на 15 311,00 руб. (83,9%) по сравнению со стандартной терапией, а также снижает затраты на терапию постковидного синдрома на 278,00 руб. (7,2%), но увеличивает затраты на терапию COVID-19 в амбулаторных условиях на 2693,00 руб. (8,3%).

Расчет сохраненных лет жизни / Calculation of life years gained

Терапия комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» приводит к уменьшению количества госпитализаций и, как следствие, улучшению качества жизни пациентов. Рассчитанные показатели LYG и QALY в зависимости от схемы терапии представлены в таблице 10.

Полученные результаты говорят о том, что терапия COVID-19 комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» дает 0,2657 LIG или 0,2255 QALY.

Расчет экономической эффективности / Calculation of economic effectiveness

Для оценки экономической целесообразности терапии COVID-19 комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» была рассчитана стоимость 1 LIG и 1 QALY (табл. 11). Стоимость 1 LIG оказалась равна 213,4 тыс. руб., а стоимость 1 QALY – 251,5 тыс. руб.

Порог готовности общества платить за медицинскую технологию согласно рекомендациям ВОЗ [18][19] составляет трехкратный ВВП на душу населения и в 2022 г. в РФ равнялся 3,09 млн руб. [20]. Стоимость как 1 LYG, так и 1 QALY оказалась значительно ниже ПГП.

ОБСУЖДЕНИЕ / DISCUSSION

Насколько нам известно, данная работа является первым исследованием клинико-экономической эффективности применения моноклональных антител или их комбинаций для лечения COVID-19 в России.

Финансирование лечения COVID-19 с применением моноклональных антител или их комбинаций в условиях стационара осуществляется с использованием двух основных источников финансирования: специальные федеральные транши и оплата в системе ОМС. Последний федеральный транш на осуществление закупок комбинаций моноклональных антител ФКУ «Федеральный центр планирования и организации лекарственного обеспечения граждан» Минздрава России в размере 3,6 млн руб. был выделен в сентябре 2022 г. [21]. В связи со снижением количества пациентов, инфицированных и госпитализированных в связи с COVID-19, целевое федеральное финансирование в настоящее время не проводится. Поэтому основным источником финансирования лечения COVID-19 с применением моноклональных антител остается система ОМС.

Лечение COVID-19 в условиях стационара оплачивается по специальным КСГ st12.015–018 «Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровень 1–4)». Размер оплаты по данным КСГ рассчитывается с учетом препаратов, входящих в схемы лечения вируснейтрализующих моноклональных антител к SARS-CoV-2 (Приложение 8-2 ВМР) [5] и составляет 51–328 тыс. руб. в зависимости от уровня. Ни одно из рассматриваемых моноклональных антител или их комбинаций не включено в Приложение 8-2 ВМР, поэтому в настоящее время применение моноклональных антител или их комбинаций для лечения COVID-19 затруднено на практике и осуществляется за счет собственных средств лечебного учреждения. В связи с этим закономерно возникает вопрос о клинико-экономической целесообразности использования моноклональных антител. Настоящая работа обосновывает экономическую целесообразность применения моноклональных антител и их комбинаций для профилактики тяжелого течения COVID-19 в условиях отечественной системы здравоохранения.

Ограничения исследования / Study limitations

Из-за отсутствия государственных регистров о течении заболевания и проведенной реабилитации COVID-19 в настоящей работе использовались доступные данные по г. Санкт-Петербургу, на основании которых проводилась экстраполяция на всю страну. Также в исследовании сделано допущение об отсутствии статистически значимых различий по эффективности и безопасности между сравниваемыми терапиями, хотя достоверно известно, что отсутствие статистически значимых различий наблюдается не на всех штаммах вируса COVID-19, на ряде штаммов имеется превосходство в эффективности того или иного препарата сравнения, однако вклад этих различий на рассматриваемом горизонте не определен. Кроме того, вероятность наступления смерти после проведения искусственной вентиляции легких была основана на данных реальной клинической практики безотносительно заболевания COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ / CONCLUSION

Применение комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» у пациентов с высоким риском развития тяжелой формы COVID-19 является экономически целесообразным и может быть рекомендовано в условиях российской системы здравоохранения.