Тайверб® (Tyverb) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Тайверб®
💊 Состав препарата Тайверб®
✅ Применение препарата Тайверб®
📅 Условия хранения Тайверб®
⏳ Срок годности Тайверб®
Описание лекарственного препарата
Тайверб®
(Tyverb)
Основано на листке-вкладыше препарата, утверждено компанией-производителем
и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2014 года.
Дата обновления: 2019.07.18
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
| Тайверб® |
Таб., покр. пленочной оболочкой, 250 мг: 70 или 140 шт. рег. №: ЛП-(000688)-(РГ-RU) |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Тайверб®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись «GS XJG».
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 387 мг, повидон К30 — 58.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) — 40.5 мг, магния стеарат — 9 мг, вода очищенная — q.s. (удаляется в процессе производства).
Состав оболочки: опадрай® желтый YS-1-12524-A — 27 мг (гипромеллоза — 17.23 мг, титана диоксид — 7.13 мг, краситель железа оксид красный (Е172) — 0.005 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) — 0.21 мг, макрогол 400 — 2.16 мг, полисорбат 80 — 0.27 мг.
10 шт. — блистеры (7) — пачки картонные (2) — упаковка групповая.
140 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Лапатиниб — это обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и ErbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-HER2 терапии.
Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях HER2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2).
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет от 50% до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). Сmax достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.
Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC — 36.2 (23.4-56.0) мкг×ч/мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. При приеме с пищей с низким (5% жира или 500 калорий) или высоким (50% жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmax— приблизительно в 2.5 и 3 раза), соответственно.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови.
Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 — АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.
In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 раза, T1/2 — в 1.7 раза.
У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут, в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.
Выведение
T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме в однократных дозах.
Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч.
В основном выводится кишечником — в среднем 27% (от 3% до 67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2% введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56% и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.
Показания препарата
Тайверб®
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклин и таксан, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака.
Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с трастузумабом у пациентов, у которых имело место прогрессирование рака на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака.
Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
- в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.
Режим дозирования
Препарат Тайверб следует принимать за 1 ч до еды или через 1 ч после еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
- в комбинации с капецитабином
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (5 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином.
Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла терапии. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.
- в комбинации с трастузумабом
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (4 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с трастузумабом.
Рекомендуемая доза трастузумаба — 4 мг/кг, в виде в/в нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг в/в 1 раз в неделю.
Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (6 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.
Рекомендуемая доза летрозола (одного из возможных препаратов — ингибиторов ароматаз) при приеме в комбинации с лапатинибом составляет 2.5 мг однократно в сутки, ежедневно. В случае, если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или больше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (уменьшенной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении с ингибитором ароматазы), если ФВЛЖ находится в пределах нормы, и у пациента отсутствуют симптомы сердечной недостаточности. По имеющимся данным, большая часть случаев снижения ФВЛЖ происходит в течение первых 12 недель лечения, однако пока недостаточно данных о длительном воздействии лапатиниба.
Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита 3-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).
Диарея
Лечение лапатинибом должно быть приостановлено у пациентов с диареей 3-й степени, либо 1-й или 2-й степени с осложненными симптомами (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, выраженные кровотечения или обезвоживание). Лечение лапатинибом может быть возобновлено в более низкой дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) если выраженность диареи уменьшилась до 1-й степени и ниже. Лечение лапатинибом должно быть полностью прекращено у пациентов с диареей 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).
Прочие проявления токсичности препарата
Решение о прекращении лечения или перерыве в лечении препаратом может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США). Лечение может быть возобновлено с дозы 1000 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1250 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов уменьшилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы.
Особые группы пациентов
Опыта применения препарата у детей нет.
Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, однако маловероятно, что будет требоваться коррекция режима дозирования в связи с тем, что менее 2% введенной дозы выводится почками.
Лапатиниб метаболизируется в печени. Умеренные и тяжелые нарушения функции печени ассоциированы с повышением системной экспозиции на 56% и 85%, соответственно. Следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут (при назначении в комбинации с капецитабином) или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут (при применении в комбинации с ингибитором ароматазы) у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности во время применения лапатиниба необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.
Побочное действие
Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом.
Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).
Монотерапия лапатинибом
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1% пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70% случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70% случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0.3% пациентов, получавших лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — интерстициальная болезнь легких/пневмонит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (которая может приводить к дегидратации, однако в большинстве случаев диарея 1 или 2 степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени OATP1B1 (полипептид, переносящий органические анионы 1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); часто — поражение ногтей, включая паронихию.
Аллергические реакции: редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Со стороны организма в целом: очень часто — слабость.
Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сухость кожи.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.
Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, запор, боль в животе.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенный синдром.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях, боль в спине.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны психики: очень часто — бессонница.
Со стороны организма в целом: очень часто — воспаление слизистой оболочки рта.
Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом
При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности, но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.
Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сухость кожи.
Противопоказания к применению
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- детский возраст (отсутствие опыта применения).
- повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), при почечной недостаточности тяжелой степени, у пациентов старше 65 лет, одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Следует избегать одновременного приема с индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком; с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 к CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном; с лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).
Применение при беременности и кормлении грудью
Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.
Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом.
При применении в дозах, токсичных для матери, лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но в то же время был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.
Неизвестно, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.
Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью. При тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования. Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Применение у детей
Противопоказано: детский возраст (отсутствие опыта применения).
Применение у пожилых пациентов
Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Особые указания
Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Кардиотоксичность
Перед началом лечения необходимо обязательно определять ФВЛЖ, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в допустимых пределах. Во время лечения лапатинибом контроль ФВЛЖ должен быть продолжен, чтобы не пропустить ее снижение за пределы допустимых значений.
Невозможно полностью исключить влияние лапатиниба на интервал QT, поскольку имеются сообщения о случаях незначительного увеличения интервала QT у больных с распространенным опухолевым процессом. Следует соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам с сопутствующими факторами, влияющими на увеличение интервала QT (такие как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT или при одновременном применении препаратов, влияющих на увеличение интервала QT). Концентрация калия и магния в крови должна быть приведена в норму перед началом применения лапатиниба. ЭКГ с контролем интервала QT должна проводится перед началом и на протяжении всего лечения лапатинибом.
Интерстициальная болезнь легких и пневмонит
Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни легких и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением для исключения возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита.
Диарея
Имеются сообщения о случаях диареи, в т.ч. диареи тяжелой степени, при лечении лапатинибом. Диарея обычно возникала на ранних этапах лечения лапатинибом, при этом почти у половины таких пациентов диарея возникала в течение первых 6 дней. Диарея обычно длится 4–5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея проявляется, как правило, в легкой степени; диарея 3-й и 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) наблюдается менее чем у 10% и менее чем у 1% пациентов, соответственно. Раннее выявление и своевременное лечение имеют большое значение для оптимального контроля диареи. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что они немедленно должны сообщать о любых изменениях характера стула. Рекомендуется сразу же назначить терапию диареи противодиарейными средствами (например, лоперамидом) после первого случая неоформленного стула. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или в/в), использование антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно, если диарея длится более 24 ч; у пациента наблюдается лихорадка или нейтропения 3-й или 4-й степени), приостановление приема или отмена препарата.
Контрацепция
Во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Гепатотоксичность
Проявления гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ, превышающая ВГН в 3 раза; содержание общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы в 1.5 раза) наблюдались в клинических исследованиях (менее 1% пациентов) и в пострегистрационном периоде. Гепатотоксичность может быть тяжелой. Случаи с летальным исходом были зарегистрированы, хотя причинно-следственная связь с приемом лапатиниба не была установлена. Гепатотоксичность может развиваться в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (аминотрансфераз, билирубина и щелочной фосфатазы) до начала терапии, далее каждые 4-6 недель в течение курса лечения и по клиническим показаниям. При возникновении тяжелых нарушений функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо.
Пациенты, несущие аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск возникновения гепатотоксичности, связанный с применением лапатиниба. У пациентов, применявших лапатиниб в качестве монотерапии, общий риск развития тяжелого поражения печени (АЛТ более чем в 5 раз выше границы нормы, 3-я степень (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США)) был выше (около 8%) у носителей DQA1*02:01 и DRB1*07:01, чем у не носителей (0.5%). Носительство аллели HLA свойственно (от 15% до 25%) европеоидной, азиатской, африканской и латиноамериканской популяции, но ниже (1%) в японской популяции.
При назначении лапатиниба пациентам с имеющимися тяжелыми нарушениями функции печени в анамнезе рекомендовано снижение дозы лапатиниба.
Одновременное применение ингибиторов или индукторов CYP3A4
Необходимо с осторожностью назначать лапатиниб совместно с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 из-за риска повышения или понижения (соответственно) системного воздействия лапатиниба.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и к другими видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такие виды деятельности. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных действий лапатиниба, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.
Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.
Симптомы: последствия, связанные с побочными эффектами, в некоторых случаях — изъязвление кожи, синусовая тахикардия (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки. Также наблюдались случаи передозировки без клинических симптомов.
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен. Лечение следует проводить по назначению врача.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A способны влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения мощного ингибитора изофермента CYP3A4 следует уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.
При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих мощный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента CYP3A4, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.
Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать сопутствующего применения веществ, увеличивающих рН желудочного сока, так как растворимость и абсорбция лапатиниба может уменьшаться. Ранее проводимое лечение ингибитором протонной помпы (например, эзомепразолом) снижало активность лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста примерно от 40 лет до 60 лет. Поэтому следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам, принимавшим ингибиторы протонной помпы.
Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с мидазоламом для приема внутрь приводит к увеличению AUC мидазолама примерно на 45%. При в/в введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого увеличения AUC. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов для приема внутрь с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.
Лапатиниб ингибирует изофермент CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами изофермента CYP2C8.
Одновременное применение лапатиниба с паклитакселом в/в повышает воздействие паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатинибом изофермента CYP2C8 и/или Р-гликопротеина. Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при применении комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с паклитакселом.
Одновременное применение лапатиниба с доцетакселом в/в не оказывало значительного влияния на AUC или Cmax каких-либо активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении.
Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40%. Точный механизм данного взаимодействия не известен. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с иринотеканом.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков P-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортный белок P-гликопротеин in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином при приеме внутрь приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-гликопротеина.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).
Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры указанных препаратов.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.
Условия хранения препарата Тайверб®
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности препарата Тайверб®
Срок годности — 2 года.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Тайверб — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер :
ЛСР-000782/08
Действующее вещество :
Лапатиниб
Лекарственная форма :
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав :
|
Компонент |
Содержание в 1 таблетке, |
|
мг |
|
|
Ядро таблетки: |
|
|
Действующее вещество: |
|
|
Лапатиниба дитозилата |
405,0 |
|
моногидрат, в пересчете на лапатиниб |
250,0 |
|
Вспомогательные вещества: |
|
|
Целлюлоза микрокристаллическая |
387,0 |
|
Повидон К30 |
58,5 |
|
Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) |
40,5 |
|
Магния стеарат |
9,0 |
|
Вода очищенная1 |
q.s. |
|
Оболочка таблетки: |
|
|
Опадрай* желтый YS-1-12524-A, содержащий: |
27,0 |
|
— гипромеллоза |
17,23 |
|
— титана диоксид |
7,13 |
|
— краситель железа оксид красный (Е172) |
0,005 |
|
— краситель железа оксид желтый (Е172) |
0,21 |
|
— макрогол-400 |
2,16 |
|
— полисорбат-80 |
0,27 |
1 — удаляется в процессе производства.
Описание :
Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, от светло-желтого до желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой. Одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись «GS XJG».
Фармакотерапевтическая группа :
Противоопухолевое средство. Обратимый ингибитор тирозинкиназы.
АТХ :
L.01.X.E.07
Фармакодинамика :
Механизм действия
Лапатиниб — это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста, ErbBl) и HER2 (human epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕгЬВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB 1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50 % лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-НЕR терапии.
Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях НЕR2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих
трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ЕrbВ2).
Фармакокинетика:
Всасывание
Абсорбция лапатиниба после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) составляет от 50 % до 100 %. Лапатиниб определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmaх) достигается примерно через 4 часа после приема.
Сmах в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, a AUC — 36,2 (23,4-56,0) мкг х час / мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей.
При приеме с пищей с низким (5 % жира или 500 калорий) или высоким (50 % жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmах — приблизительно в 2,5 и 3 раза), соответственно.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99 %) с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином плазмы крови. Исследования in vitro показали, что
лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 — АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер В1). Также in vitro
лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.
Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом, изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8 in vitro.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
У здоровых добровольцев, получающих
кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, период полувыведения — в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев, получающих
карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72 %.
Выведение
Период полувыведения лапатиниба (Т 1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема лапатиниба, Т1/2 равновесного состояния составляет 24 часа.
Лапатиниб в основном выводится через кишечник: в среднем 27 % (от 3 % до 67 %) в неизмененном виде, менее 2 % принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2 % введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56 % и 85 % у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать
лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.
Показания к применению
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
— в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклины и таксаны, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшейся по поводу метастатического рака.
Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:
— в комбинации с трастузумабом у пациентов с отсутствием экспрессии гормональных рецепторов, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией, назначавшейся по поводу метастатического рака.
Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 и экспрессией гормональных рецепторов:
— в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата. Беременность и период кормления грудью. Детский возраст (отсутствие опыта применения).
С осторожностью :
Состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности.
Нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью).
Возраст старше 65 лет.
Тяжелая почечная недостаточность.
Следует избегать одновременного приема индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком.
Одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного приема с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном.
Следует избегать одновременного приема с лекарственными препаратами, повышающими pH желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).
Беременность и лактация :
Фертильность
Нет данных.
Беременность
Не проводилось соответствующих и хорошо контролируемых исследований лапатиниба с участием беременных женщин. Влияние лапатиниба на плод неизвестно. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции, а также избегать наступления беременности в период лечения лапатинибом.
Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных крысах и кроликах, но, в то же время, был причиной возникновения некоторых нарушений в развитии при применении в дозах, токсичных для матери.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли
лапатиниб в грудное молоко. В связи с тем, что многие препараты поступают в грудное молоко, во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных реакций у грудного ребенка.
Способ применения и дозы
Препарат Тайверб принимают за 1 час до еды или через 1 час после — еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
В комбинации с капецитабином
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2 сут, в 2 приема (каждые 12 часов) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21 дневного цикла терапии. Рекомендуется принимать
капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.
В комбинации с трастузумабом
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с трастузумабом.
Рекомендуемая доза трастузумаба — 4 мг/кг, в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг внутривенно один раз в неделю.
Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (шесть таблеток) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.
Рекомендуемая доза летрозола (одного из возможных препаратов — ингибиторов ароматаз) при приеме в комбинации с лапатинибом составляет 2,5 мг однократно в сутки, ежедневно. В случае, если
лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)
Нарушения со стороны сердечнососудистой системы
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или больше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (уменьшенной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначений с ингибитором ароматазы), если ФВЛЖ находится в пределах нормы, и у пациента отсутствуют симптомы сердечной недостаточности. По имеющимся данным, большая часть случаев снижения ФВЛЖ происходит в течение первых 12 недель лечения, однако пока недостаточно данных о длительном воздействии лапатиниба.
Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита 3-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).
Диарея
Лечение лапатинибом должно быть приостановлено у пациентов с диареей 3-й степени, либо 1-ой или 2-ой степени с осложненными симптомами (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, выраженные кровотечения или обезвоживание). Лечение лапатинибом может быть возобновлено в более низкой дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) если выраженность диареи уменьшилась до 1-й степени и ниже. Лечение лапатинибом должно быть полностью прекращено у пациентов с диареей 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).
Прочие проявления токсичности препарата
Решение о прекращении лечения или перерыве в лечении препаратом может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США). Лечение может быть возобновлено с дозы 1000мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1250мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов уменьшилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена с 1 ООО мг/сут до 750 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы.
Особые группы пациентов
Дети
Нет опыта применения.
Пациенты пожилого возраста
Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов старше 65 лег.
Пациенты с нарушением функции почек
Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, однако маловероятно, что будет требоваться коррекция режима дозирования в связи с тем, что менее 2 % введенной дозы выводится почками.
Пациенты с нарушением функции печени
Лапатиниб метаболизируется в печени. Умеренные и тяжелые нарушения функции печени ассоциированы с повышением системной экспозиции на 56 % и 85 %, соответственно. Следует с осторожностью назначать
лапатиниб пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250мг/сут до 750мг/сут (при назначении в комбинации с капецитабином ) или с 1500 мг/сут до 1 ООО мг/сут (при применении в комбинации с ингибитором ароматазы) у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности во время применения лапатиниба необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.
Побочное действие
Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом. Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1 000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Монотерапия лапатинибом
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия,
Нарушения со стороны сердца
Часто: снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1 % пациентов, получавших
лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70 % случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70 % случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0,3 % пациентов, получавших
лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: интерстициальная болезнь легких / пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея (которая может приводить к дегидратации, однако, в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата).
Часто: поражение ногтей, включая паронихию.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: слабость,
Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией капецитабином.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сухость кожи.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: стоматит, запор, боль в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: ладонно-подошвенный синдром.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: боль в конечностях, боль в спине.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нарушения со стороны психики
Очень часто: бессонница.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: воспаление слизистой оболочки рта.
Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом
При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности. но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.
Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией летрозолом.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: носовое кровотечение.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция, сухость кожи.
Передозировка :
Не существует специфического антидота для ингибирования EGFR (ERBB1) и/или HER2/neu (ERBB2) фосфорилирования тирозина.
Максимальная суточная доза в клинических исследованиях составляла 1800 мг.
В клинических исследованиях было показано, что более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами. Прием препарата необходимо возобновлять, начиная со следующей запланированной суточной дозы.
Симптомы
Бессимптомные и симптоматические признаки передозировки отмечались у пациентов, принимавших
лапатиниб. Наблюдавшиеся симптомы включали последствия, связанные с побочными действиями лапатиниба, и в некоторых случаях изъязвление кожи, синусовую тахикардию (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки.
Лечение
Симптоматическая терапия. Выведение лапатиниба почками незначительно в связи с высокой связью с белками плазмы крови. Поэтому ожидается, что гемодиализ будет не эффективен для усиления выведения лапатиниба.
Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если имеется.
Взаимодействие
Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, грейпфрутового сока) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными явлениями. При необходимости одновременного применения пациентом мощного ингибитора изофермента CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанную таким образом, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, зверобоя продырявленного) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными явлениями. При необходимости одновременного применения пациентом мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной. Растворимость лапатиниба зависит от pH. Следует избегать сопутствующего применения веществ, увеличивающих pH желудочного сока, так как растворимость и абсорбция лапатиниба может уменьшаться. Ранее проводимое лечение ингибитором протонной помпы (например, эзомепразолом) снижало активность лапатиниба в среднем на 27 % (в пределах от 6 % до 49 %). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста примерно от 40 лет до 60 лет. Поэтому следует с осторожностью назначать
лапатиниб пациентам, принимавшим ингибиторы протонной помпы.
Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально назначаемым мидазоламом приводит к повышению AUC мидазолама примерно на 45 %. При внутривенном введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого повышения AUC. Необходима осторожность при одновременном применении лапатиниба с перорально назначаемыми препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.
Лапатиниб ингибирует CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью применять лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8.
Одновременное применение лапатиниба с паклитакселом повышает воздействие паклитаксела на 23 % в связи с ингибированием лапатинибом CYP2C8 и/или Р-гликопротеина (Pgp). Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при использовании комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью применять лапатиниб одновременно с паклитакселом.
Одновременное применение лапатиниба с доцетакселом не оказывало значительного влияния на AUC или Сmах каких-либо активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении. Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC активного метаболита иринотекана, SN-38, примерно на 40 %. Точный механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется с осторожностью применять лапатиниб одновременно с иринотеканом.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98 %. Следует с осторожностью применять лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами PgP.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что
лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).
Применение лапатиниба в комбинации с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры указанных препаратов. Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.
Особые указания :
Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Кардиотоксичность
Применение лапатиниба сопровождалось снижением ФВЛЖ. Перед началом лечения необходимо обязательно определять ФВЛЖ, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в допустимых пределах. Во время лечения лапатинибом контроль ФВЛЖ должен быть продолжен, чтобы не пропустить ее снижение за пределы допустимых значений. Небольшое, зависимое от концентрации увеличение интервала QTc наблюдали в неконтролируемом открытом исследовании с повышением дозы лапатиниба у пациентов с распространенным опухолевым процессом. Следует соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам, у которых уже имеется или может возникнуть удлинение интервала QTc, включая пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, врожденным синдромом удлиненного интервала QT; пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT. Гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию следует устранить перед началом применения лапатиниба.
Интерстициальная болезнь легких и пневмонит
Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни легких и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением специалиста для исключения возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита.
Диарея
Имеются сообщения о случаях диареи, в том числе диареи тяжелой степени, при лечении лапатинибом. Диарея может носить тяжелый характер, были описаны случаи со смертельным исходом. Как правило, диарея возникала на ранних этапах лечения лапатинибом, при этом почти у половины таких пациентов диарея возникала в течение первых 6 дней. Диарея обычно длится 4- 5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея проявляется, как правило, в легкой степени; диарея 3-ей и 4-ой степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) наблюдается менее чем у 10 % и менее чем у 1 % пациентов, соответственно. Раннее выявление и своевременное лечение имеют большое значение для оптимального контроля диареи. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что они немедленно должны сообщать о любых симптомах нарушения со стороны кишечника. Рекомендуется своевременное лечение диареи противодиарейными средствами (например, лоперамидом) после первого случая неоформленного стула. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для поддержания адекватного водно-солевого обмена (перорально или внутривенно), использование антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно, если диарея длится более 24 часов; если наблюдается лихорадка или нейтропения 3-й или 4-й степени), приостановление приема или отмена препарата.
Контрацепция
Во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Гепатотоксичность
Проявления гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающие верхнюю границу нормы в 3 раза; содержание общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы в 1,5 раза) наблюдались в клинических исследованиях (менее 1 % пациентов) и в пострегистрационном периоде. Гепатотоксичность может быть тяжелой. Случаи с летальным исходом были зарегистрированы, хотя причинно- следственная связь с приемом лапатиниба не была установлена. Гепатотоксичность может возникать в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (трансаминазы, билирубина и щелочной фосфатазы) до начала терапии, далее каждые 4-6 недель в течение курса лечения и по клиническим показаниям. При возникновении тяжелой степени нарушения функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо.
Пациенты, носители аллелей HLA DQA1 * 02:01 и DRB1 * 07:01, имеют повышенный риск возникновения гепатотоксичности, связанный с применением лапатиниба. У пациентов, применявших
лапатиниб в качестве монотерапии, общий риск развития тяжелой степени нарушения функции печени (АЛТ более чем в 5 раз выше границы нормы, 3-я степень (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США)) был выше (около 8 %) у носителей DQA1 *02:01 и DRB1*07:01, чем у не носителей (0,5%).
Носительство аллели HLA свойственно (от 15 % до 25 %) европеоидной, азиатской, африканской и латиноамериканской популяциям, но ниже (1 %) в японской популяции.
При назначении лапатиниба пациентам с имеющимися нарушениями функции печени тяжелой степени в анамнезе рекомендовано применение лапатиниба в снижененной дозе. У пациентов с выраженной гепатоксичностью, возникшей в ходе терапии, необходимо отменить
лапатиниб и не возобновлять его применение.
Одновременное применение ингибиторов или индукторов CYP3A4
Необходимо с осторожностью назначать
лапатиниб совместно с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 из-за риска повышения или понижения (соответственно) системного воздействия лапатиниба.
Влияние на способность управлять транспортным средством :
Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такие виды деятельности. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных действий лапатиниба, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска :
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 250 мг.
Упаковка :
По 10 таблеток в блистере из двойной алюминиевой фольги. Каждый блистер перфорирован разделительной линией на 2 части. В каждой из частей находится по 5 таблеток.
По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 2 картонные пачки в групповой упаковке.
В случае первичной, вторичной упаковки и осуществления выпускающего контроля качества на производственной прощадке «Глаксо Вэллком С.А.»: по 140 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с устройством против вскрытия детьми. Флакон укупорен завинчивающейся крышкой и снабжен мембраной из бумаги и алюминиевой фольги, полиэстера и полиэтилена. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения :
Хранить при температуре ниже 30° С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности :
2 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек :
По рецепту
Владелец регистрационного удостоверения :
Владелец Регистрационного удостоверения:ГлаксоСмитКляйн Хелскер, ЗАО
Производитель
GLAXO WELLCOME OPERATIONS Великобритания
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| лапатиниба дитозилата моногидрат | 405 мг |
| (соответствует содержанию лапатиниба основания — 250 мг) | |
| вспомогательные вещества: МКЦ — 387 мг; повидон К30 — 58,5 мг; натрия карбоксиметилкрахмал (тип А) — 40,5 мг; магния стеарат — 9 мг; вода очищенная — q.s. | |
| оболочка пленочная: Opadry желтый YS-112524-A (гипромеллоза — 17,23 мг; титана диоксид — 7,13 мг; железа оксид красный (Е172) — 0,005 мг; железа оксид желтый (Е172) — 0,21 мг; макрогол 400 — 2,16 мг; полисорбат 80 — 0,27 мг) — 27 мг (соответствует содержанию лапатиниба основания — 250 мг) |
в блистере 10 шт.; в пачке картонной 7 блистеров; в групповой упаковке 2 пачки картонные.
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы, двояковыпуклые, желтого цвета. Одна сторона таблетки гладкая, на другой — выгравирована надпись «GS XJG».
Фармакодинамика
Лапатиниб — это новый обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2/neu (human epidermal growth factor receptor — рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbB2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и с ErbB2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2/neu (ErbB2).
Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков ВСRP (breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы) — ABCGI (ATP-binding cassette subfamily G1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), P-гликопротеина (P-gp) и ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.
Фармакокинетика
Всасывание. Абсорбция после приема внутрь — неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности АUC — около 70%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 ч (диапазон — 0–1,5 ч). Сmах в плазме крови достигается примерно через 4 ч после приема.
Cmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, а АUC — 36,2 (23,4–56) мкг·ч/мл.
Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 или 4 раза, Cmax — приблизительно в 2,5 и 3 раза при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров соответственно.
Связь с белками плазмы крови и распределение. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.
Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — CYP2C19 и CYP2C8, с образованием различных окисленных метаболитов.
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8 in vitro.
Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3,6 раза, Т1/2 — в 1,7 раза.
У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.
Выведение. T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч.
В основном выводится кишечником: в среднем 27% — в неизмененном виде; менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Особые популяции пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается на 56 и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени соответственно.
Тайверб: Показания
распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в составе сочетанной терапии с капецитабином у пациентов с распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2, ранее получавших терапию, включавшую антрациклины, таксаны и трастузумаб;
гормоночувствительная распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения пациентов с гормоночувствительной распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2.
Клиническая фармакология
Клиническая эффективность и безопасность
Сочетанная терапия лапатинибом и капецитабином. Согласно результатам исследований, лапатиниб является активным веществом при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ErbB2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии, достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.
Были выявлены тенденции к улучшению показателя общей выживаемости и снижению риска летального исхода.
Комбинация лапатиниба и летрозола. Согласно результатам исследований применения лапатиниба в комбинации с летрозолом для лечения положительной по эстрогеновым и/или прогестероновым рецепторам распространенной или метастазирующей опухоли молочной железы с гиперэкспрессией HER2 у женщин в постменопаузе, была доказана эффективность комбинации лапатиниба и летрозола по сравнению с монотерапией летрозолом в отношении показателя беспрогрессивной выживаемости и клинического ответа на лечение.
Способ применения и дозы
Внутрь, за 1 ч до или через 1 ч после еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.
Распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2: рекомендуемая доза лапатиниба — 1250 мг (5 табл.) однократно в сутки, ежедневно, в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м 2/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й дни, каждые 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.
Гормоночувствительная распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2: рекомендуемая доза лапатиниба — 1500 мг (6 табл.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.
Рекомендуемая доза летрозола, ингибитора ароматазы, при сочетанном приеме с лапатинибом — 2,5 мг однократно в сутки. В случае если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего альтернативного препарата.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)
Нарушения со стороны ССС: лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка 3-й степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже допустимой границы нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут при назначении с капецитабином и 1250 мг/сут — с ингибитором ароматазы), и только если фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы.
Интерстициальная болезнь легких/пневмонит: лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких/пневмонита 3-й степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).
Прочие проявления токсичности препарата: решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).
Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг/сут в случае комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут в случае комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов снизилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг/сут в комбинации с капецитабином и 1250 мг/сут в комбинации с ингибитором ароматазы.
Дети: нет опыта применения.
Пожилые пациенты: недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов старше 65 лет.
Пациенты с нарушением функции почек: не требуется коррекция режима дозирования. Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени: следует с осторожностью назначать лапатиниб. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.
Применение при беременности и кормлении грудью
Неизвестны случаи применения лапатиниба во время беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также необходимости прерывания наступившей беременности в период лечения лапатинибом.
Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но, в то же время, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии в дозах, токсичных для матери.
Неизвестно, выводится ли лапатиниб в грудное молоко. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.
Тайверб: Противопоказания
повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата;
беременность;
период кормления грудью;
детский возраст (отсутствие опыта применения).
С осторожностью: состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности; нарушения функции печени умеренной или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью); возраст старше 65 лет; тяжелая почечная недостаточность; одновременный прием с индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, грейпфрутовым соком; одновременный прием с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4; одновременный прием с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном; одновременный прием с лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).
Тайверб: Побочные действия
Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином, а также в комбинации с летрозолом. Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто — >1/10; часто — >1/100, <1/10; нечасто — >1/1000, <1/100; редко — >1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные случаи.
Монотерапия лапатинибом
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия.
Со стороны ССС: часто — снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось примерно у 1% пациентов: в 75% случаев — бессимптомное течение; разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое течение наблюдалось у 0,2% пациентов; симптомы включали: одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — интерстициальная болезнь легких/пневмонит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (которая может приводить к дегидратации, однако в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия, гепатотоксичность.
Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы 1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-gp или BCRP.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); часто — поражение ногтей, включая паронихию.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
Со стороны организма в целом: очень часто — слабость.
Лапатиниб в комбинации с капецитабином
Дополнительно к вышеописанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диспепсия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сухость кожи.
Нежелательные реакции, регистрировавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с разницей в частоте встречаемости выше 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — алопеция, сухость кожи.
Передозировка
Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.
Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.
Симптомы: наблюдавшиеся симптомы включали последствия, связанные с побочными действиями, и в некоторых случаях — изъязвление кожи, синусовую тахикардию (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки.
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен. Лечение должно быть назначено врачом или, по-возможности, соответствовать принятым рекомендациям.
Взаимодействие
Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту мощного ингибитора изофермента CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитав так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора и выведения его из организма, спустя приблизительно 1 нед, следует вновь увеличить дозу лапатиниба до рекомендованной.
При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.
При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 до 4500 мг/сут или с 1500 до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента, только спустя приблизительно 2 нед, следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.
Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально назначаемым мидазоламом приводит к повышению AUC мидазолама примерно на 45%. При в/в введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого повышения AUC. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба с перорально назначаемыми препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.
Лапатиниб ингибирует CYP2С8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами CYP2C8.
Одновременное применение лапатиниба с в/в вводимым паклитакселом повышает воздействие паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатинибом CYP2C8 и/или P-gp. Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при использовании комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с паклитакселом.
Одновременное применение лапатиниба с в/в вводимым доцетакселом не оказывало значительного влияния на AUC или Cmax обоих активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении.
Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40%. Точный механизм данного взаимодействия неизвестен. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с иринотеканом.
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков P-gp и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортный белок P-gp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с перорально вводимым дигоксином приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-gp.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекан) и OATP1B1 (например розувастатин).
Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.
Особые указания
Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Перед началом лечения необходимо обязательно определять фракцию выброса левого желудочка. Контроль фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3-й степени или выше или в случае снижения ниже нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут), и только если фракция выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы. Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 нед лечения, как правило, ограничивает длительность проводимой терапии.
Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни легких и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких/пневмонита.
Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.
Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Проявления гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ, превышающая ВГН в 3 раза; содержание общего билирубина, превышающее ВГН в 1,5 раза) наблюдались в клинических исследованиях (<1% пациентов) и пострегистрационном периоде. Гепатотоксичность может быть тяжелой. Случаи с летальным исходом были зарегистрированы, хотя причинно-следственная связь с приемом лапатиниба не была установлена. Гепатотоксичность может развиваться в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (аминотрансферазы, билирубина и ЩФ) до начала терапии, далее каждые 4–6 нед в течение курса лечения по клиническим показаниям. При возникновении тяжелых нарушений функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо.
При назначении лапатиниба пациентам с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени рекомендовано снижение дозы лапатиниба.
Влияние на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такую деятельность. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных эффектов лапатиниба.
Условия отпуска
Комментарий
За дополнительной информацией обращаться в представительство компании GlaxoSmithKline:
Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17, корп. 3.
Тел: (495) 777-89-00; факс: (495) 777-89-04.
Основные сведения
Торговое название
Тайверб
Действующее вещество (МНН)
Лапатиниб
Дозировка или размер
250 мг
Форма выпуска
таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Первичная упаковка
флакон
Количество в упаковке
140
Производитель
GlaxoSmithKline
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C
Представлено описание активных веществ лекарственного препарата. Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению от компании-производителя. Приведенное описание носит исключительно информационный характер и не может быть использовано для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Тайверб
МНН: Лапатиниб
Производитель: Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд. Глаксо Веллком Оперэйшенс
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Lapatinib
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№013294
Информация о регистрации в РК:
28.06.2018 — 28.06.2023
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
4 726.95 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Тайверб
Международное непатентованное название
Лапатиниб
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — лапатиниба дитозилата моногидрат 405 мг (эквивалентно 250 мг лапатиниба),
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат,
состав оболочки: краситель Oпадрай® желтый YS-1-12524-A (гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от кремового до желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, гладкие с одной стороны и с гравировкой GS XJG на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы.
Лапатиниб.
Код АТХ L01XE07
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Абсолютная биодоступность лапатиниба после приема внутрь является неполной, коэффициент вариабельности площади пика под кривой «концентрация – время» (АUC) составляет от 50 % до 100 %. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 часа (диапазон 0 – 1.5 часов), максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 4 часа после приема суточной дозы 1250 мг и составляет в среднем 2.43 (1.57 — 3.77) мкг/мл; AUC – 36.2 (23.4 — 56) мкг.ч/мл.
При приеме препарата одновременно с пищей увеличивается системная экспозиция лапатиниба, AUC возрастает в 3 или 4 раза, а его Cmax увеличивается в 2.5 или 3 раза, в зависимости от насыщения пищи жирами.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови альбуминами и альфа-1 гликопротеинами (более чем 99%).
Результаты in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для транспортных белков ВСRP (белок резистентности рака молочной железы), ABCGI (АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), Pgp (гликопротеин П) и ABCB1 (АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Лапатиниб также показал тенденцию к ингибированию Pgp (IC50 2.3 мкг/мл), BCRP (IC50 0.014 мкг/мл) и печеночного транспортера ОАТР1В1 (IC50 2.3 мкг/мл). Клиническое значение данных эффектов на фармакокинетику других лекарственных средств или фармакологическую активность онкологических препаратов неизвестно. Лапатиниб не оказывает значительного влияния на снижение показателей почечных транспортеров ОАТ и ОСТ (in vitro IC50 ≥ 6.9 мкг/мл).
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом, с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов, количество которых не превышает 14% от дозы, выделенной с фекалиями, или 10% от концентрации лапатиниба в плазме крови.
Лапатиниб in vitro подавляет CYP3A (Ki 0.6 – 2.3 мкг/мл) и CYP2C8 (0.3 мкг/мл) в клинически значимых концентрациях. Лапатиниб не оказывает значительного влияния на следующие энзимы: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 или UGT энзимы (in vitro IC50 ≥ 6.9 мкг/мл).
У здоровых волонтеров, принимавших кетоконазол (CYP3A4 ингибитор) в дозе 200 мг два раза в день в течение 7 дней, системная экспозиция лапатиниба увеличивалась примерно в 3.6 раза, а период полувыведения – в 1.7 раз.
У здоровых волонтеров, принимавших карбамазепин (CYP3A4 индуктор) в дозе 100 мг два раза в день на протяжении трех дней и 200 мг дважды в сутки в течение 17 дней, системная экспозиция лапатиниба снижалась примерно на 72%.
Выведение
Период полувыведения (T½) увеличивается дозозависимо при повышении однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6 – 7 суток приема, T½ составляет 24 часа.
Лапатиниб преимущественно выводится посредством метаболизма CYP3A4/5, в основном — через желудочно-кишечный тракт, в среднем 27% (от 3 до 67%) препарата выводится в неизмененном виде. Менее 2% от принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Нарушение функции почек
Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов на гемодиализе не изучалась, но, учитывая механизм выведения препарата (почками выводится менее 2% от принятой дозы), влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба маловероятно.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени лапатиниб должен назначаться с осторожностью в связи с увеличением системной экспозиции препарата (от 56% до 85% у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточностью, соответственно, после приема 100 мг препарата). Рекомендуется снижение стандартной дозы у пациентов с существующими тяжелыми формами печеночной недостаточности и, в случае развития печеночной интоксикации, лапатиниб должен быть отменен и пациенты не должны повторно принимать данный препарат.
Фармакодинамика
Тайверб – это ингибитор 4-анилиноквиназолинкиназы, обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с ErbB1(EGFR) (рецепторы эпидермального фактора роста) и ErbB2 (HER2/neu) (рецептор эпидермального фактора роста человека, ErbB2+) рецепторами.
Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и с ErbB2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 минут).
Помимо собственной активности, in vitro была показана аддитивная активность Тайверба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток.
Тайверб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает синергизм и отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2/neu (ErbB2).
Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости и снижение риска летального исхода.
Гормонально зависимые раковые клетки молочной железы (эстроген рецептор положительный (ЕР+) и /или прогестерон рецептор положительный (PgR+) при экспрессии ErbB2 имеют тенденцию к появлению резистентности к установленной эндокринной терапии.
Изначальный недостаток ErbB1 или ErbB2 в гормонально зависимых раковых клетках молочной железы увеличивает регулирование данными рецепторами по мере того, как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии. В гормонально зависимых метастазирующих случаях рака молочной железы ErbB2 или ErbB1 тирозинкиназные ингибиторы могут улучшить клиническую эффективность, при совместном использовании с эндокринной терапией.
Сочетанное применение Тайверба с капецитабином при лечении пациенток с ErbB2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до начала прогрессирования заболевания, значимо снижает риск прогрессии болезни и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВбПЗ) увеличилась на 43% по сравнению с приемом только капецитабина.
ВбПЗ, (КПО) коэффициент полного ответа (27,9% и 14,8% соответственно) и показатели (ЧКУ) частоты клинического улучшения (47,7% и 28,7% соответственно) у женщин, получавших летрозол вместе с Тайвербом выше, чем у женщин, принимающих летрозол с плацебо.
Показания к применению
— распространенная или метастатическая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2/neu) в составе сочетанной терапии с капецитабином у больных с прогрессированием заболевания при начальной терапии метастатических состояний атрациклинами, таксанами и трастузумабом
— лечение гормонально негативного метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2/neu) в комбинации с трастузумабом и химиотерапией при прогрессировании заболевания на начальной терапии трастузумабом
— лечение гормонально позитивного рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2) в сочетании с ингибиторами ароматазы у женщин в период постменопаузы, не получающих химиотерапию
Способ применения и дозы
Курс лечения Тайвербом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.
Перед началом лечения необходимо определить HER2 (ErbB2) статус, используя точные и валидированные методы диагностики.
Перед началом и во время всего курса терапии необходимо определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений.
Тайверб необходимо принимать как минимум за час до или через час после еды, суточная доза препарата должна приниматься одномоментно.
Пропущенные дозы Тайверб не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.
Максимальная суточная доза не должна превышать 1500 мг.
При комбинированной терапии рекомендуется ознакомиться с инструкциями препаратов, назначаемых параллельно на предмет противопоказаний и информации о безопасности.
Тайверб в комбинации с капецитабином
Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, постоянно. Принимают за 1 час до еды или через 1 час после еды вместе с капецитабином.
Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 мг/м2/сут, которая назначается в 2 приёма каждые 12 часов, ежедневно с 1 по 14 дни цикла, который составляет 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по применению препарата капецитабин).
Тайверб в комбинации с трастузумабом
Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, постоянно.
Рекомендуемая доза трастузумаба составляет 4 мг/кг, вводимая в виде нагрузочной внутривенной инъекции, и затем 2 мг/кг – еженедельно (см. инструкцию по применению препарата трастузумаб).
Тайверб в сочетании с ингибиторами ароматазы
Рекомендуемая доза препарата 1500 мг (шесть таблеток) один раз в день, постоянно.
При приеме препарата Тайверб совместно с ингибитором ароматазы летрозолом, рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг один раз в день.
Если Тайверб принимается совместно с другими ингибиторами ароматазы, следует внимательно прочитать инструкцию данного медицинского препарата в отношении деталей дозирования.
Приостановление приема Тайверб или уменьшение дозы
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Лечение Тайвербом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае ее снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение Тайвербом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели, и в меньшей дозе (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки — в сочетании с ингибиторами ароматазы), и только в случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы и при отсутствии характерных симптомов. По имеющимся данным, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка наблюдается в первые 12 недель терапии Тайвербом, данные по долгосрочному применению препарата ограничены.
Интерстициальный легочный процесс/пневмониты
Лечение Тайвербом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).
Диарея
Прием Тайверба должен быть приостановлен у пациентов с диареей 3 степени или 1-2 степеней при наличии сопутствующих симптомов (спазмы в области живота средней или тяжелой степеней тяжести, тошнота или рвота 2 степени или выше по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытые кровотечения, дегидратация). Терапия Тайвербом может быть возобновлена меньшими дозами препарата при улучшении состояния пациента до степени диареи 1 или ниже (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки — в сочетании с ингибиторами ароматазы). Тайверб должен быть полностью отменен без последующего возобновления при развитии диареи 4 степени.
Другие проявления токсичности препарата
Решение о приостановке, прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть возобновлено с обычных доз (1000 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1250 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1500 мг/сутки — в сочетании с ингибиторами ароматазы), если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов, лечение Тайвербом должно возобновляться более низкими дозами (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки — в сочетании с ингибиторами ароматазы).
Дети
Не рекомендуется детям и подросткам до 18 лет в связи с отсутствием опыта применения препарата у данной когорты.
Пожилые пациенты
Данные по применению препарата у пациентов старше 65 лет ограничены. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности Тайверба в сочетании с летрозолом в зависимости от возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной дисфункции в связи с отсутствием опыта применения Тайверба у данной популяции.
Пациенты с нарушением функции печени
Так как лапатиниб метаболизируется посредством печеночного механизма, у пациентов со значительными нарушениями функции печени (индекс Чайлд-Пью С) необходимо отменить терапию Тайвербом без последующего возобновления приема.
Пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность при приеме Тайверба в связи с увеличением экспозиции лапатиниба и недостаточностью данных для корректирования дозы у данной когорты пациентов.
Снижение дозы Тайверба до с 1250 мг до 750 мг/сутки и с 1500 мг до 1000 мг/сутки в сочетании с ингибиторами ароматазы нормализует показатели AUC до оптимальных.
Побочные действия
Безопасность Тайверба оценивалась у более чем 20000 пациентов как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином (198 пациентов), с трастузумабом (149 пациентов) и летрозолом (654 пациента).
Наиболее распространенными побочными реакциями (> 25%) во время терапии лапатинибом были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При назначении лапатиниба с капецитабином наблюдалась ладонно-подошвенная эритродизестезия (> 25%). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии схожа с группами пациентов, принимающих лапатиниб с капецитабином и капецитабин в качестве монотерапии. Диарея является наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, когда лапатиниб принимался в сочетании с капецитабином или летрозолом.
Не сообщалось о каких-либо дополнительных побочных реакциях, связанных с приемом лапатиниба в сочетании с трастузумабом. Наблюдалось увеличение случаев кардиотоксичности, но по своей сути и тяжести эти осложнения сопоставимы с осложнениями, зарегистрированными в клинической программе лапатиниба. Эти данные основаны на воздействии этой комбинации у 149 пациентов в базовом исследовании.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100, <1/10), иногда (1/1000, <1/100), редко (1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Побочные реакции, связанные с приемом Тайверба
Очень часто
— анорексия
— диарея1, которая может приводить к дегидратации (чаще при степени диареи 1-2), тошнота, рвота сыпь1 (включая дерматит в виде акне)
— приливы
— слабость, усталость
Часто
— снижение фракции выброса левого желудочка (наблюдалось приблизительно у 1% пациентов, принимавших Тайверб, и в более чем 70% случаев было асимптоматичным. В 70% случаях разрешалось спонтанно — у 60% пациентов после отмены препарата, у 40% — при продолжении терапии. У 0.3% пациентов, принимавших Тайверб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, наблюдались диспноэ, сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения. Данная патология наблюдалась у 2.5% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1% пациентов, принимавших капецитабин в виде монотерапии, у 3.1% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1.3% пациентов, принимавших летрозол и плацебо, а также у 6.7% пациентов, принимавших Тайверб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2.1% пациентов, принимавших Тайверб в виде монотерапии.
— нарушения ногтевой пластины, включая паронихии
Иногда
— интерстициальные заболевания легких, пневмонит
— гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина возможно в связи с подавлением функции печени ОАТР1В1 или подавлением выработки желчи Pgc/BCRP) , гепатотоксичность (риск развития гепатотоксичности ассоциируется с носительством аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01)
Редко
— реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции
Дополнительно к вышеописанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения Тайверба и капецитабина с частотой на 5% больше, по сравнению с монотерапией капецитабином
Очень часто
— диспепсия
— сухость кожи
Побочные реакции, наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе Тайверб + капецитабин и в группе капецитабина
Очень часто
— стоматит, запор, боли в области живота
— головная боль
— ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия)
— воспаление слизистых оболочек
— носовые кровотечения, кашель, одышка
— боли в спине и конечностях, артралгии
— бессонница
Часто
— запоры
— гипербилирубинемия, гепатотоксичность
— поражения ногтей (паранихия)
Следующие дополнительные нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения Тайверба и летрозола с частотой на 5% больше, по сравнению с монотерапией летрозолом
Очень часто
— носовое кровотечение
— алопеция
— сухость кожи
1 Диарея и сыпь, в основном, имели низкую степень тяжести (1-2) и не требовали отмены препарата. Диарея регулируется правильными профилактическими мероприятиями, сыпь в большинстве случаев была преходящей; тем не менее, было выявлено несколько случаев острой почечной недостаточности в связи с развитием тяжелой дегидратации на фоне диареи. У пациентов с чувствительной кожей рекомендуется применять солнцезащитный крем с защитным фактором более 30. В случае возникновения кожных реакций, пациент должен проходить полный осмотр на протяжении месяца после разрешения инцидента.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата
— беременность и период лактации
— детский и подростковый возраст до 18 лет
Необходимо обратить внимание на информацию об имеющихся противопоказаниях сопутствующих препаратов, если они применяются в сочетании с Тайвербом.
С осторожностью
— состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности
— нарушения функции печени тяжелой степени (индекс Чайлд-Пью 7 и выше)
Лекарственные взаимодействия
Тайверб преимущественно метаболизируется посредством системы цитохрома CYP3A, таким образом, ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. Одновременного применения препарата Тайверб и сильных ингибиторов CYP3A (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, позаконазол, нефазодон, кетоконазол, итраконазол) следует избегать. Одновременного применения препарата Тайверб и ингибиторов CYP3A средней степени необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.
Одновременного применения препарата Тайверб и индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) следует избегать.
Предварительное применение препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы (эзомепразол) снижает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (от 6 до 49%), особенно у пациентов в возрасте 40-60 лет. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении Тайверба и препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы.
Тайверб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Не рекомендуется его одновременное назначение с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами этих ферментов (мидазолам (АUC мидазолама может увеличиваться до 45%), цизаприд, пимозид, квинидин, репаглинид).
Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеина П (кетоконазол, итраконазол, квинидин, верапамил, циклоспроин, эритромицин), BCRP (рифампицин, топотекан, зверобой продырявленный) и ОАТР1В1 (розувастатин). Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба. Лапатиниб подавляет гликопротеин П в клинически значимых концентрациях. При совместном назначении с дигоксином AUC последнего увеличивается на 98%, в связи с чем Тайверб следует назначать с осторожностью с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами гликопротеина П, BCRP и ОАТР1В1.
Растворимость лапатиниба является рН-зависимой, в связи с чем, совместное назначение препаратов, повышающих рН желудочного сока, не допустимо, так как может привести к повышенной растворимости и абсорбции препарата.
Лапатиниб ингибирует CYP3A4 и CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение Тайверба с мидазоламом, принимаемым перорально, приводит к увеличению АUC мидазолама приблизительно на 45%). Не наблюдалось клинически значимого увеличения АUC при внутривенном введении мидазолама. Совместное применение препарата Тайверб с пероральными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 (например, цизаприд и квинидин) не рекомендуется.
Лапатиниб ингибирует CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP2C8 (например, репаглинид), не рекомендуется.
Совместное применение Тайверба и паклитаксела, вводимого внутривенно, увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатиниба CYP2C8 и/или гликопротеином П. При совместном применении данных препаратов наблюдалось увеличение частоты и тяжести диареи и нейтропении, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при назначении данной комбинации.
Совместное назначение Тайверба и доцетаксела, применяемого внутривенно, не оказывало значительного влияния на AUC и Cmax активных субстанций обоих препаратов, тем не менее, отмечалась увеличение случаев развития доцетаксел-индуцированной нейтропении.
При совместном применении Тайверба с иринотеканом наблюдается увеличение AUC активного метаболита иринотекана SN-38 приблизительно на 40%, в связи с чем необходим тщательный мониторинг побочных реакций и рассмотрение возможности снижения дозы иринотекана.
Лапатиниб ингибирует транспортный белок Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином, принимаемым перорально, приводит к увеличению АUC дигоксина приблизительно на 80%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб совместно с препаратами с узким терапевтическим действием, являющихся субстратами Pgp, а также рассмотреть возможность снижения дозы субстрата Pgp.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение данных результатов не было определено. Не исключается воздействие лапатиниба на фармакокинетику субстратов BCRP (напр., топотекан) и ОАТР1В1 (напр., розувастатин).
Сочетанное применение Тайверба с летрозолом, капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.
Биодоступность Тайверба зависит от приема пищи и ее насыщенности жирами (может возрастать в 4 раза).
Грейпфрутовый сок не применяется вместе с Тайвербом, так как может приводить к увеличению биодоступности лапатиниба.
Особые указания
Лечение Тайвербом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.
Кардиотоксичность
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Тайверба пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к ухудшению функции левого желудочка, в том числе пациентам, принимающим параллельно потенциально кардиотоксичные препараты. Перед началом и во время лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений.
Во время клинических исследований было выявлено снижение фракции выброса левого желудочка приблизительно у 1% пациентов, принимавших Тайверб; у 0.3% пациентов развивались симптомы снижения фракции выброса левого желудочка. При сочетанном применении Тайверба с трастузумабом развитие сердечных патологий было выше (7%) по сравнению с назначением Тайверба в качестве монотерапии (2%). Тяжесть и природа выявленных симптомов была одинакова в обеих группах.
Лечение Тайвербом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может иметь выраженную степень и приводить к развитию сердечной недостаточности и даже смерти.
При назначении Тайверба наблюдалось дозо-зависимое удлинение интервала QT, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при назначении Тайверба пациентам с состояниями, способными влиять на продолжительность QT интервала (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлинения QT интервала, сопутствующее применение препаратов с механизмом действия, приводящего к удлинению QT интервала). Такие состояния, как гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала терапии Тайвербом. Перед началом и в процессе лечения необходимо проводить анализ ЭКГ с измерением интервала QT.
Гепатотоксичность
Применение Тайверба сопровождается токсическим влиянием препарата на печень, что в редких случаях может привести к летальному исходу, о чем пациенты должны быть предупреждены в начале терапии. Токсическое поражение может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует контролировать до начала лечения, а затем каждые 4 недели, либо по клиническим показаниям. Лечение Тайвербом следует прекратить без последующего возобновления при развитии печеночной недостаточности тяжелой степени.
Риск развития гепатотоксичности ассоциируется с носительством аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01. В клинических исследованиях при назначении Тайверба в качестве монотерапии (1194 пациента) общая частота поражения печени составила 2.8% на протяжении года лечения. Частота поражения печени у пациентов-носителей аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составила 10.3 %, у пациентов с отсутствием данной аллели – 0.5 %. Частота носительства HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составляет от 15 до 25 % у европейцев, азиатов, африканцев и латиноамериканцев, но незначительна (1 %) у японцев.
В случае применения Тайверба у пациентов с легкой и средней степенью поражения печени, рекомендуется назначать препарат с осторожностью.
Почечная недостаточность
Применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Влияние на легочную ткань
Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом Тайверба, что может привести к развитию легочной недостаточности и даже смерти. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка), свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса. Лечение Тайвербом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).
Легочная токсичность может быть тяжелой и привести к дыхательной недостаточности. Были зарегистрированы фатальные случаи.
Диарея
Применение Тайверба может приводить к развитию диареи, включая диарею тяжелой степени тяжести, что может привести к угрожающим жизни состояниям и к смертельному исходу, если сочетается с дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или электролитным дисбалансом. Диарея чаще возникает в первые 6 дней от начала лечения и продолжается в течение 4-5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея чаще относится к легкой степени тяжести, диарея 3 и 4 степени выявляется у <10 % и 1 % пациентов соответственно. Необходимо раннее выявление расстройств желудочно-кишечного тракта и его симптомов (лихорадка, спазмы, тошнота, рвота, головокружение, жажда). Регулирование диареи является критичным, поэтому в случае возникновения любых изменений со стороны ЖКТ пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
В случае подозрения на тяжелую диарею необходимо измерить количество нейтрофилов и температуру тела пациента. Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов (лоперамид) при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или внутривенно), назначение антибиотиков (фторхинолины), особенно в случае диареи, продолжающейся более 24 часов с наличием лихорадки и нейтропении 3-4 степени, приостановление приема Тайверба или полная отмена препарата.
Совместное назначение с ингибиторами или индукторами CYP3A
Совместного назначения Тайверба с ингибиторами или индукторами CYP3A следует избегать в связи с риском увеличения экспозиции Тайверба.
Не следует применять грейпфрутовый сок совместно с Тайвербом.
Совместное применение препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8 не рекомендуется.
Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на растворимость и всасывание лапатиниба.
Фертильность
Нет данных об использовании Тайверба у женщин детородного возраста.
Беременность и период лактации
Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Тайверб необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Нет соответствующих данных об использовании Тайверба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен.Безопасность применения препарата Тайверб при грудном вскармливании изучена не была. Неизвестно, проникает ли лапатиниб в грудное молоко. Грудное вскармливание должно быть прекращено на время терапии Тайвербом.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Механизм действия Тайверба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими быстроты реакции.
Передозировка
Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.
Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.
Симптомы: зарегистрировано сообщение о приеме 5000 мг лапатиниба с развитием побочных симптомов, соответствующих профилю препарата, в некоторых случаях – изъязвление и воспаление слизистых. При приеме 9000 мг лапатиниба было выявлено развитие синусовой тахикардии.
Лечение: симптоматическая терапия в токсикологическом отделении. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота не существует.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.
По 70, 84 или 140 таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
2 года
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Глаксо Оперэйшенс Великобритания Лтд. Глаксо Веллком Оперэйшенс, Великобритания
(Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ)
Упаковщик
Глаксо Веллком С.А., Испания
(Avenida Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos)
Владелец регистрационного удостоверения
Новартис Фарма АГ, Швейцария
Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан
Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане
050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96
тел.: (727) 258-24-47
факс: (727) 244-26-51
e-mail: drugsafety.cis@novartis.com
| 041065001477976775_ru.doc | 134 кб |
| 715362391477977934_kz.doc | 140 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Способ применения и дозировка
Препарат Тайверб принимают за 1 час до еды или через 1 час после — еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.
Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
В комбинации с капецитабином
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м2 сут, в 2 приема (каждые 12 часов) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21 дневного цикла терапии. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.
В комбинации с трастузумабом
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с трастузумабом.
Рекомендуемая доза трастузумаба — 4 мг/кг, в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг внутривенно один раз в неделю.
Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (шесть таблеток) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.
Рекомендуемая доза летрозола (одного из возможных препаратов — ингибиторов ароматаз) при приеме в комбинации с лапатинибом составляет 2,5 мг однократно в сутки, ежедневно. В случае, если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)
Нарушения со стороны сердечнососудистой системы
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или больше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (уменьшенной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначений с ингибитором ароматазы), если ФВЛЖ находится в пределах нормы, и у пациента отсутствуют симптомы сердечной недостаточности. По имеющимся данным, большая часть случаев снижения ФВЛЖ происходит в течение первых 12 недель лечения, однако пока недостаточно данных о длительном воздействии лапатиниба.
Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита 3-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).
Диарея
Лечение лапатинибом должно быть приостановлено у пациентов с диареей 3-й степени, либо 1-ой или 2-ой степени с осложненными симптомами (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, выраженные кровотечения или обезвоживание). Лечение лапатинибом может быть возобновлено в более низкой дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) если выраженность диареи уменьшилась до 1-й степени и ниже. Лечение лапатинибом должно быть полностью прекращено у пациентов с диареей 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).
Прочие проявления токсичности препарата
Решение о прекращении лечения или перерыве в лечении препаратом может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США). Лечение может быть возобновлено с дозы 1000мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1250мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов уменьшилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена с 1 ООО мг/сут до 750 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы.
Особые группы пациентов
Дети
Нет опыта применения.
Пациенты пожилого возраста
Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов старше 65 лег.
Пациенты с нарушением функции почек
Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, однако маловероятно, что будет требоваться коррекция режима дозирования в связи с тем, что менее 2 % введенной дозы выводится почками.
Пациенты с нарушением функции печени
Лапатиниб метаболизируется в печени. Умеренные и тяжелые нарушения функции печени ассоциированы с повышением системной экспозиции на 56 % и 85 %, соответственно. Следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250мг/сут до 750мг/сут (при назначении в комбинации с капецитабином ) или с 1500 мг/сут до 1 ООО мг/сут (при применении в комбинации с ингибитором ароматазы) у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности во время применения лапатиниба необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.
Описание
Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор.
Фармакотерапевтическая группа
Лапатиниб — новый мощный обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и рецепторами HER2 (human epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕrbВ2), характеризующийся медленной диссоциацией с данными рецепторами (период полудиссоциации равен 300 мин или более). По сравнению с другими изученными ингибиторами тирозинкиназы лапатиниб характеризуется более медленной диссоциацией с рецепторами. Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, инициированный влиянием ErbB, как in vitro, так и у различных животных моделей.
Помимо собственной активности in vitro лапатиниб продемонстрировал аддитивный эффект при комбинированном применении с 5-фторурацилом (активным метаболитом капецитабина) в четырех линиях опухолевых клеток. Клиническая значимость данного явления не известна.
Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить взаимодополняемый механизм действия, а также возможные неперекрестные механизмы преодоления резистентности к антиHER2 терапии. Ингибирующие эффекты лапатиниба изучены в клеточных моделях, подвергшихся воздействию трастузумаба.
Лапатиниб сохранял значительную активность при изучении долгосрочного роста линий HER2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2).
Фармакодинамика
Влияние лапатиниба на длину интервала QT оценено в перекрестном клиническом исследовании при применении трех доз лапатиниба по 2000 мг после приема трех последовательных доз плацебо с 12-часовым интервалом между приемом каждой дозы. Максимальное среднее отклонение интервала QTcF отмечалось через 10 часов после приема последней дозы лапатиниба и составляло в оцениваемой популяции 8,75 мс (4,08 — 13,42 мс, 90% доверительный интервал). Данные, полученные в данной популяции, соответствуют полученным в популяции изучения фармакодинамики, в котором максимальное среднее отклонение интервала QTcF составляло 7,91 мс (4,13 — 11,68 мс, 90% доверительный интервал). Данные фармакокинетического и фармакодинамического анализа подтверждают зависимость величины отклонения интервала QTcF от концентрации лапатиниба в плазме крови.
Фармакокинетика
Всасывание
Всасывание лапатиниба после приема внутрь неполное и варьирует с коэффициентом вариабельности площади под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) от 50% до 100%. Лапатиниб определяется в системном кровотоке в среднем через 0,25 часа (диапазон 0-1,5 ч). Максимальная концентрация лапатиниба в плазме крови (Сmaх) достигается примерно через 4 часа после приема.
Сmах в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, a AUC — 36,2 (23,4-56,0) мкг×час/мл. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме одновременно с пищей. При приеме с пищей с низким (содержание жиров 5% или 500 калорий) или высоким (содержание жиров 50% или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmaх — приблизительно в 2,5 и 3 раза) соответственно.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа1- кислым гликопротеином плазмы крови.
Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 — АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 — АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). In vitro лапатиниб также оказывал ингибирующий эффект в отношении активности данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует активность переносчика органических анионов (ОАТ) или переносчика органических катионов (ОСТ).
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5 с минимальным участием изоферментов CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов, на долю каждого из которых приходится не более 14% дозы, выводимой через кишечник, или 10% концентрации в плазме крови.
Выведение
Период полувыведения лапатиниба (Т1/2) увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема лапатиниба, Т1/2 составляет приблизительно сутки. Лапатиниб в основном выводится через кишечник: в среднем 27% (от 3% до 67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Оценка потенциала взаимодействия с лекарственными средствами in vitro
Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8 in vitro и незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 или уридиндифосфатглюкоронозилтрансферазу (УГТ).
Особые группы пациентов
Пациенты в возрасте <18 лет
Фармакокинетика лапатиниба у данной категории пациентов не изучалась.
Пациенты в возрасте ≥65 лет
Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику лапатиниба. Влияние вероятно отсутствует.
Пол
Пол пациента не оказывал влияния на фармакокинетику лапатиниба. Влияние вероятно отсутствует.
Раса/этническая принадлежность
Раса/этническая принадлежность не оказывали влияния на фармакокинетику лапатиниба.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, или получающих процедуру гемодиализа, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2% введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).
Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетику лапатиниба изучали у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56% и 85% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. В связи с увеличением экспозиции следует с осторожностью применять лапатиниб у пациентов с нарушением функции печени. У пациентов с предшествующим нарушением функции печени тяжелой степени препарат следует применять в уменьшенной дозе. У пациентов с явлениями гепатотоксичности тяжелой степени, развившимися на фоне приема лапатиниба лечение препаратом следует отменить без повторного возобновления.
Показания
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbB2):
- в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклины и таксаны, с прогрессированием на фоне или после терапии трастузумабом, применявшейся по поводу метастатического рака молочной железы.
Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbB2):
- в комбинации с трастузумабом у пациентов с отсутствием экспрессии гормональных рецепторов, с прогрессированием на фоне или после терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией, применявшейся по поводу метастатического рака молочной железы.
Метастатический гормонозависимый рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2/neu (ErbB2):
- в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток в постменопаузе.
Нет данных относительно эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы или химиотерапией для данной популяции пациентов.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Детский возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
- Состояния, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности.
- Удлинение или риск удлинения интервала QTc, гипокалиемия или гипомагниемия, врожденный синдромом удлинения интервала QT; одновременная терапия антиаритмическими препаратами или другими лекарственными средствами, которые приводят к удлинению интервала QT.
- Состояния, которые могут привести к развитию интерстициальной болезни легких и пневмонита.
- Нарушение функции печени средней или тяжелой степени (7 баллов и более по шкале Чайлд-Пью).
- Возраст старше 65 лет.
- Нарушение функции почек тяжелой степени.
- Следует проявить осторожность при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также тщательно контролировать клиническое состояние пациента и развитие возможных нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Следует избегать одновременное применение с индукторами или мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.
- Следует избегать одновременного применения с грейпфрутовым соком.
- Следует избегать одновременного применения с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2С8 с узким терапевтическим диапазоном.
- Следует избегать одновременной терапии лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).
- Следует проявить осторожность при одновременном применении с субстратами Pgp с узким терапевтическим диапазоном.
Побочное действие
Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом. Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.
Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Монотерапия лапатинибом
- Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто: анорексия,
- Нарушения со стороны сердца
Часто: снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70 % случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70 % случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: интерстициальная болезнь легких / пневмонит.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея (которая может приводить к дегидратации, однако, в большинстве случаев диарея 1-й или 2-й степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.
- Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени ОАТР1В1 (полипептид, переносящий органические анионы1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата).
Часто: поражение ногтей, включая паронихию.
- Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: слабость,
Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией капецитабином.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диспепсия.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: сухость кожи.
Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: стоматит, запор, боль в животе.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: ладонно-подошвенный синдром.
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто: боль в конечностях, боль в спине.
- Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
- Нарушения со стороны психики
Очень часто: бессонница.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: воспаление слизистой оболочки рта.
Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом
При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности. но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.
Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом
Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5 % по сравнению с монотерапией летрозолом.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто: носовое кровотечение.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто: алопеция, сухость кожи.