Паклитаксел официальная инструкция по применению

Паклитаксел — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-006047

Торговое наименование:

ПАКЛИТАКСЕЛ

Международное непатентованное наименование:

паклитаксел

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл препарата содержит:

действующее вещество: паклитаксел — 6 мг;
вспомогательные вещества: макрогола глицерилрицинолеат — 527 мг; лимонная кислота — 2 мг; этанол — 396 мг.

Описание:

прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, алкалоид.

Код ATX:

L01CD01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Паклитаксел является противоопухолевым препаратом, получаемым биосинтетическим путем.

Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений, или «связок», микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика
Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 и 24 ч. Период полувыведения и общий клиренс паклитаксела вариабельны и зависят от дозы и длительности введения: 13,0 — 52,7 ч, от 12,2 до 23,8 л/ч/м², соответственно. Средний объем распределения составляет от 198 до 688 л/м².

При множественных курсах лечения кумуляция паклитаксела не отмечена.

Связь с белками плазмы крови составляет в среднем 89 %.

В исследованиях in vitro на микросомах печени выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и при участии изофермента CYP3A4 до 3-пара-дигидроксипаклитаксела и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксела.

Выведение
После внутривенной инфузии паклитаксела (15-275 мг/м²) на протяжении 1; 6 или 24 ч 1,3 -12,6 % введенной дозы выводилось почками в неизменном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225 — 250 мг/м², в течение 120 ч 14 % радиоактивности было выведено почками, 71 % — кишечником. 5 % введенной радиоактивности выводилось кишечником в неизменном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом, 6-альфагидроксипаклитаксел.

Показания к применению

Рак яичников.
— Терапия 1-ой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии.
— Терапия 2-ой линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы.
— Адъювантная терапия у пациентов с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;
— Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их применения;
— Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;
— Терапия 2-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого.
— Терапия 1-ой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом.
— Терапия 2-ой линии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к паклитакселу или любому компоненту, входящему в состав препарата, особенно к макрогола глицерилрицинолеату (полиоксиэтилированному касторовому маслу);
• Исходное содержаний нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• Исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом;
• Сопутствующие серьёзные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет (нет достаточных данных по безопасности и эффективности препарата).

С осторожностью

• тромбоцитопения (менее 100000/мкл);
• печеночная недостаточность;
• острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес);
• тяжелое течение ишемической болезни сердца;
• инфаркт миокарда (в анамнезе);
• аритмии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Паклитаксел противопоказан к применению во время беременности. Соответствующие данные по применению паклитаксела беременным отсутствуют. Паклитаксел демонстрировал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие у кроликов. Как и в случае с другими цитотоксическими препаратами, паклитаксел может вызывать поражение плода в случае его применения беременными.

Паклитаксел противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко. Во время лечения кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы

Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторами H₁— и Н₂-гистаминовых рецепторов, например:

• 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения паклитаксела, ши 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30-60 мин до введения паклитаксела, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения паклитаксела.

Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения паклитакселом назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов — 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой периферической нейропатией при последующих курсах лечения паклитакселом следует снизить дозу на 20 % (на 25 % у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Рак яичников:
Терапия первой линии

• 1 раз в 3 недели: 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины.

или

• 1 раз в 3 недели: 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины.

Терапия второй линии (монотерапия)

• 1 раз в 3 недели: 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы:
Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. Всего рекомендуется проведение 4-х курсов терапии с интервалом 3 недели.

Терапия первой линии

• монотерапия: 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.
• комбинированная терапия:
  — с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба -175 мг/м² паклитаксела в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба — сразу же после введения последующих доз трастузумаба.
  — с доксорубицином (50 мг/м²): через 24 часа после введения доксорубицина — 220 мг/м² паклитаксела в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Терапия второй линии
175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких:

• комбинированная терапия:
  — 175 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, затем — препарат платины, каждые 3 недели,
  или
  — 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии, затем — препарат платины, каждые 3 недели.
• монотерапия: 175 мг/м² — 225 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом:
Терапия второй линии

• 135 мг/м² в виде 3-х часовой внутривенной инфузии, каждые 3 недели или 100 мг/м² внутривенно капельно в течение 3-х часов, каждые 2 недели (45-50 мг/м² в неделю). В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:
  — снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;
  — применение паклитаксела только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов — 75000/мкл;
  — при тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) или тяжелой периферической нейропатии — уменьшение дозы паклитаксела на 25 % при последующих курсах терапии;
  — при необходимости — назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Применение при нарушении функции печени
Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы паклитаксела.

Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица 1:

Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени

* рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.
ВГН — верхняя границы нормы.

Приготовление раствора для инфузий
При приготовлении, хранении и введении паклитаксела следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПВХ): например, из стекла, полипропилена или полиолефина. Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы, 5 % раствор декстрозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы в растворе Рингера.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя.

При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 мкм).

Растворы стабильны в течение 27 часов при хранении при температуре не выше 25 °С.

Побочное действие

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако, у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе оппортунистические), угнетение кроветворения, фебрильная нейтропения.

Побочные эффекты при монотерапии:
Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

ПРИМЕЧАНИЕ: звездочкой отмечены постмаркетинговые данные о побочных эффектах.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения;
редко*: фебрильная нейтропения;
очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Нарушения со стороны иммунной системы:
очень часто: незначительные реакции повышенной чувствительности, в основном проявляющиеся в виде гиперемии («приливов» крови) и кожной сыпи;
нечасто: выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие лечения (например, снижение артериального давления (АД), ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница, отек, боли в спине, озноб);
редко*: анафилактические реакции (в том числе, с летальным исходом);
очень редко*: анафилактический шок.

Нарушения со стороны нервной системы:
очень часто: нейротоксичность (главным образом, периферическая нейропатия);
редко*: двигательная нейропатия (приводящая к незначительной слабости конечностей);
очень редко*: спутанность сознания, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, эпилептические припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Нарушения со стороны сердца и сосудов:
очень часто: изменения на ЭКГ, снижение артериального давления (АД);
часто: брадикардия;
нечасто: повышение артериального давления (АД), тромбоз, тромбофлебит, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда;
очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
редко*: одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии;
очень редко*: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто: тошнота, рвота, диарея, мукозит;
редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит;
очень редко*: тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
очень редко*: гепатонекроз (с летальным исходом), печеночная энцефалопатия (с летальным исходом).

Нарушения со стороны органов зрения:
очень редко*: обратимые поражения зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома или глазная мигрень), фотопсия, деструкция стекловидного тела глаза;
частота неизвестна*: макулярный отек.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения:
очень редко*: потеря слуха, шум в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение), ототоксичность.

Нарушения со стороны кожи, и подкожных тканей
очень часто: алопеция;
часто: временные незначительные изменения кожи и ногтей;
редко*: зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии;
очень редко*: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис;
частота неизвестна: склеродермия, кожная красная волчанка*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень часто: артралгия, миалгия;
частота неизвестна*: системная красная волчанка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:
часто: локальный отек, боль, эритема, индурация.

Лабораторные и инструментальные данные:
часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы;
нечасто: повышение концентрации билирубина;
редко *: повышение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие:
очень часто: присоединение вторичных инфекций;
нечасто: септический шок;
редко*: пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отеки;
частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли.

Побочные эффекты при комбинированной терапии

• Паклитаксел + циснлатин при терапии 1-ой линии рака яичников
  Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, проявления миелосупрессии отмечаются реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина.
  Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м² отмечаются реже при использовании паклигаксела в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии.
• Паклитаксел + трастузумаб при терапии рака молочной железы
  При применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии 1-ой линии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечались чаще, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение артериального давления (АД), носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте введения.
  Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом для терапии 2-ой линии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.
• Паклитаксел + доксорубицин при терапии рака молочной железы
  Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапии. У пациентов, предварительно получавших курсы химиотерапии, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса из левого желудочка и недостаточность функции желудочков. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.
• Паклитаксел + лучевая терапия
  У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Передозировка

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.
Лечение: симптоматическое.
Антидот к паклитакселу не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

• Цисплатин
  При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела ниже на 20 %, чем при введении цисплатина после паклитаксела.
• Доксорубицин
  При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.
• Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4
  Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.
• Прочие взаимодействия
  Повышенный риск развития фатальной системной вакцинной болезни возможен при совместном применении с живыми вакцинами. Применение живых вакцин у пациентов с иммуносупрессией не рекомендовано.

Особые указания

Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Паклитаксел следует применять в виде разбавленного раствора. Перед введением паклитаксела пациентам должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами, блокаторами H₁ и Н₂-гистаминовых рецепторов. Если паклитаксел используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин.

Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности
Менее чем у 1 % пациентов, несмотря на проведенную премедикацию, при лечении паклитакселом отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение артериального давления (АД).
При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение; в таких случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.

Реакции в месте введения
Во время внутривенного введения препарата наблюдались следующие обычно легкие реакции в месте введения: отек, боль в месте введения, эритема, чувствительность в месте введения, уплотнение в месте введения, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7-10 дней после нее.

Миелосупрессия
Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так, например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м² и паклитаксела в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой инфузии, т.е. длительность инфузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии, чем доза. У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени, и не усугублялась по мере накопления препарата в организме. У пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации паклитаксел + цисплатин по сравнению с монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией, пациентов с ВИЧ-инфекцией и у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, была отмечена, по меньшей мере, одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100000/мкл отмечалось по меньшей мере раз за все время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.

При применении паклитаксела необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать препарат пациентам с содержанием нейтрофилов менее 1500/мкл и менее 1000/мкл при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и с содержанием тромбоцитов менее 100000/мкл (75000/мкл у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения паклитакселом, при последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25 %).

Влияние на сердечно-сосудистую систему
Снижение, повышение артериального давления (АД) и брадикардия, наблюдающиеся во время введения паклитаксела, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение артериального давления (АД) и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3-х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений реполяризации, таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях, лечение паклитакселом следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если паклитаксел используется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

Случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости были отмечены при лечении паклитакселом. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости пациентам следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом сердечно-сосудистой системы.

Влияние на нервную систему
Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении паклитакселом часто отмечалась периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. При отмеченной тяжелой нейропатии рекомендуется снижение дозы на 20 % при последующих курсах лечения (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом — на 25 %). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии паклитакселом. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии при предшествующей терапии не является противопоказанием для назначения паклитаксела.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате.

Влияние на желудочно-кишечный тракт
Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих паклитаксел в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой группу риска, связанную с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессией 3-4 степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы препарата.

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Пациентам во время лечения паклитакселом и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Вакцинация
При совместном применении паклитаксела и живых вирусных вакцин возможно потенцирование репликации вакцинного вируса и/или могут усиливаться побочные эффекты при применении вакцин, поскольку нормальные защитные механизмы могут быть угнетены по причине применения паклитаксела. Вакцинация живыми вирусными вакцинами у пациентов, применяющих паклитаксел, может привести к развитию тяжелых инфекций. Иммунный ответ пациента при введении такой вакцины может быть снижен. Следует избегать применения живых вакцин у таких пациентов и получить консультацию специалиста.

Фертильность
Принимая во внимание возможный мутагенный эффект от применения паклитаксела пациентам обоего пола должна быть рекомендована эффективная контрацепция во время терапии паклитакселом и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Также по причине возможного снижения фертильности у мужчин, может быть рекомендована криоконсервация спермы для возможности зачатия ребенка в будущем.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Паклитаксел содержит этанол, поэтому в период лечения следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами.

Проводимая пациенту премедикация перед введением паклитаксела может также оказывать негативное воздействие на способность к концентрации внимания.

Паклитаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать попадания препарата на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 6 мг/мл.
По 5 мл (30 мг действующего вещества), 16,7 мл (100 мг действующего вещества), 17,0 мл (102 мг действующего вещества), 20 мл (120 мг действующего вещества), 23,3 мл (140 мг действующего вещества), 25 мл (150 мг действующего вещества), 35 мл (210 мг действующего вещества), 41,7 мл (250 мг действующего вещества), 43,3 мл (260 мг действующего вещества), 46,0 мл (276 мг действующего вещества), 50 мл (300 мг действующего вещества) или 60 мл (360 мг действующего вещества) во флаконы из бесцветного нейтрального стекла тип I, укупоренные пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиевыми с крышками пластиковыми.
1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
30, 50, 72 или 100 флаконов вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку картонную (для стационаров).

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Держатель (владелец) регистрационного удостоверения

ООО «ИРВИН 2», 140000, Московская область, г. Люберцы, ул. Котельническая, д. 13, помещение 11, комната 1.

Производитель

ООО «Фармэра», 390020, г. Рязань, пос. Элеватор, д. 4.

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «ИРВИН 2», 115230, г. Москва, 1-й Нагатинский проезд, дом 10, стр. 1, а/я 333.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Качественный и количественный состав

действующее вещество: каждый мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит 6 мг паклитаксела.

вспомогательные вещества: этанол безводный, полиоксилированное касторовое масло35 (Кремофор EL-P), натрия метабисульфит, вода для инъекций.

Каждый флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл содержит 30 мг паклитаксела.

Каждый флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мг/5 мл содержит 100 мг паклитаксела.

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Клиническая информация

Терапевтические показания

Карцинома яичника: При химиотерапии рака яичников первой линии паклитаксел показан для лечения пациентов с распространенным раком яичника или с остаточным заболеванием (>1 см) после первичной лапаротомии, в комбинации (с цисплатином или карбоплатином).

При химиотерапии рака яичников второй линии паклитаксел показан для лечения метастазирующей карциномы яичника после неудачи стандартного лечения, содержащего платину.

Карцинома молочной железы: В условиях адъювантного лечения паклитаксел предназначен для лечения пациенток с узловой формой карциномы молочной железы после лечения антрациклином и циклофосфамидом (АЦ). Адъювантное лечение паклитакселом должно считаться альтернативой продолжительному лечению АЦ.

Паклитаксел предназначен для первичного лечения местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы либо в комбинации с антрациклином у пациенток, которым подходит лечение антрациклином, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток, у которых сверхэкспрессирован РЭФР-2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2) при уровне 3+, как установлено иммуногистохимией, и для которых антрациклин не подходит.

В качестве единственного средства паклитаксел показан для лечения метастазирующей карциномы молочной железы у пациенток, которые адекватно не ответили на стандартное лечение антрациклинами или у которых лечение антрациклином является неподходящим.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого: Паклитаксел, в комбинации с цисплатином, предназначен для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у пациентов, которые не являются кандидатами для потенциально излечивающего оперативного вмешательства и/или радиотерапии.

Связанная со СПИДом саркома Капоши: Паклитаксел предназначен для лечения пациентов с распространенной связанной со СПИДом саркомой Капоши (СК), которые не ответили на предшествующее лечение антрациклином липосомальной формы.

Дозировка и способ применения

Паклитаксел должен вводиться только под наблюдением квалифицированного онколога в учреждениях, специализирующихся на лечении цитотоксическими средствами.

Необходимо соблюдать меры предосторожности при обращении или введении лекарственного средства

Все пациенты должны пройти курс премедикации кортикостероидами, антигистаминными средствами и антагонистами Н2-рецепторов до начала применения паклитаксела. Например,

* от 8 до 20 мг у пациентов с саркомой Капоши.

** или эквивалентное антигистаминное средство, например, хлорфенирамин Инструкции по разведению препарата перед применением см. в разделе 6.2.

Паклитаксел должен вводиться внутривенно через встроенный фильтр с микропористой мембраной ≤0,22 мкм (см. раздел 6.2).

Химиотерапия карциномы яичника первой линии: рекомендуется комбинированная схема лечения, т.е. паклитаксел и цисплатин. В зависимости от длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно в течение 3 часов, а затем цисплатин в дозе 75 мг/м2 каждые три недели или паклитаксел 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, а затем цисплатин в дозе 75 мг/м2, с 3-недельными интервалами между курсами.

Химиотерапия карциномы яичника второй линии: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая в течение 3-часового периода, с 3-недельными интервалами между курсами лечения.

Адъювантная химиотерапия при карциноме молочной железы: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая в течение 3-часового периода каждые 3 недели в течение четырех курсов, после лечения АЦ.

Химиотерапия карциномы молочной железы первой линии: при использовании в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) паклитаксел должен вводиться через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 220 мг/м2, вводимая внутривенно в течение 3-часового периода, с 3-недельными интервалами между курсами. При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая внутривенно в течение 3-часового периода, с 3- недельными интервалами между курсами. Инфузия паклитаксела может быть начала на следующий день после первой дозы трастузумаба или незамедлительно после последующих доз трастузумаба, если предшествующее введение трастузумаба хорошо переносилось.

Химиотерапия карциномы молочной железы второй линии: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая в течение 3-часового периода, с 3-недельными интервалами между курсами лечения.

Лечение распространенного HMPЛ: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг/м2, вводимая в течение 3-часового периода, с последующим применением цисплатина в дозе 80 мг/м2, с 3 недельными интервалами между курсами.

Лечение связанной со СПИДом СК: рекомендуемая доза паклитаксела составляет 100 мг/м2, вводимая в виде 3-часовой внутривенной инфузии каждые две недели.

Последующие дозы паклитаксела должны вводиться в зависимости от индивидуальной переносимости пациентом.

Паклитаксел не должен вводиться повторно, пока число нейтрофилов не будет составлять ≥1500/мм3 (>1000/м3 у пациентов с СК), а число тромбоцитов — ≥100 000/мм3 (>75 000/мм3у пациентов с СК). Пациенты с тяжелой нейтропенией (число нейтрофилов <500/мм3в течение недели или дольше) или с тяжелой периферической невропатией в течение последующих курсов должны получать дозы, сниженные на 20% (на 25% у пациентов с СК) (см. раздел 4.4).

Пациенты с нарушением функции печени: Нет достаточного количества данных, чтобы рекомендовать корректировку дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не должны получать паклитаксел.

Пациенты с нарушением функции почек: Соответствующие данные отсутствуют. Пациенты пожилого возраста: Соответствующие данные отсутствуют.

Дети: Паклитаксел не рекомендуется для применения у детей в возрасте младше 18 лет по причине недостатка данных о безопасности и эффективности.

Противопоказания

— тяжелая гиперчувствительность к паклитакселу или к любому из вспомогательных веществ, в частности к полиоксиэтилированному касторовому маслу;

— период кормления грудью;

— исходное число нейтрофилов в начале лечения <1500/мм3(<1000/мм3 у пациентов с СК).

Особые предупреждения и предосторожности

Паклитаксел должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств для лечения рака. Поскольку могут возникнуть значительные реакции гиперчувствительности, должно быть доступно поддерживающее оборудование. Пациенты должны пройти премедикацию кортикостероидами, антигистаминными средствами и Н2-антагонистами (см. раздел 4.2).

Учитывая возможность экстравазации, рекомендуется тщательно контролировать место инфузии на предмет возможной инфильтрации в ходе введения лекарственного средства.

Паклитаксел должен вводиться до цисплатина в случае использования такой комбинации (см. раздел 4.7).

Значительные реакции гиперчувствительности, характеризующиеся диспноэ и гипотензией, требующей лечения, ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, регистрируются у <1% пациентов, получающих паклитаксел после адекватной премедикации. Эти реакции, вероятно, опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузия паклитаксела должна быть незамедлительно прекращена, должна быть инициирована симптоматическая терапия, а пациент больше не должен получать это лекарственное средство.

Подавление деятельности костного мозга (преимущественно нейтропения) является ограничивающей дозу токсичностью. Необходимо проводить частый мониторинг количеств форменных элементов крови. Пациенты не должны получать последующие дозы, пока число нейтрофилов не достигнет >1500/мм3 (> 1000/м3 у пациентов с СК), а число тромбоцитов — >100 000/мм3 (>75 000/мм3 у пациентов с СК). В ходе клинического исследования СК большинство пациентов получали гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ).

У пациентов с нарушением функции печени может быть увеличен риск токсичности, в частности, миелосупрессии 3-4-ой степени.

Нет свидетельств, указывающих на то, что токсичность паклитаксела увеличивается при введении в виде 3-часовой инфузии пациентам с легким нарушением функции печени. Когда паклитаксел вводится в виде более продолжительной инфузии, повышенная миелосупрессия может отмечаться у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Пациентов необходимо тщательно контролировать на предмет развития выраженной миелосупрессии.

Нет достаточного количества данных, чтобы рекомендовать корректировку дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени.

Нет данных о применении у пациентов с тяжелым холестазом до начала лечения. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени не должны получать паклитаксел.

Тяжелые нарушения проводимости сердца редко отмечаются при применении паклитаксела отдельно. Если у пациентов развиваются значимые отклонения проводимости сердца в период применения паклитаксела, должна быть начата подходящая терапия и необходимо проводить постоянный кардиомониторинг в ходе последующих курсов лечения паклитакселом.

При применении паклитаксела отмечались гипотензия, гипертензия и брадикардия; обычно являются бессимптомными, зачастую такие состояния не требуют лечения.

Рекомендуется проводить частый мониторинг основных показателей состояния организма, особенно в течение первого часа инфузии паклитаксела. Тяжелые сердечнососудистые явления регистрировались чаще у пациентов с HMPJI по сравнению с пациентами с карциномой молочной железы или яичника. В ходе исследования применения при связанной со СПИДом СК был зарегистрирован один случай сердечной недостаточности.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином или трастузумабом в рамках первичного лечения метастазирующего рака молочной железы, необходимо тщательно контролировать сердечную функцию. Когда пациенты являются кандидатами для лечения паклитакселом в таких комбинациях, до начала необходимо оценить функцию их сердца, включая анамнез, физикальное обследование, ЭКГ, эхокардиограмму и/или многопроекционное радиоизотопное исследование сердца. Сердечная функция должна дополнительно контролироваться в ходе лечения (например, каждые три месяца). Мониторинг может помочь идентифицировать пациентов с дисфункцией сердца, а лечащие врачи должны тщательно оценить суммарную дозу (мг/м2) антрациклина при принятии решения относительно частоты оценки функции желудочка. Когда обследование указывает на нарушение сердечной функции, даже бессимптомное, лечащие врачи должны тщательно оценить клиническую пользу дальнейшей терапии в сравнении с потенциалом повреждения сердца, включая потенциально необратимые нарушения. При необходимости дальнейшего лечения мониторинг сердечной функции необходимо осуществлять чаще (например, каждые 1-2 цикла).

Хотя периферическая невропатия регистрируется часто, развитие тяжелых симптомов отмечается редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы на 20% (на 25% у пациентов с СК) для всех последующих курсов. У пациентов с HMPЛ и у пациентов с раком яичников, которые проходят лечение в рамках терапии первой линии, введение паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином приводит к большей частоте возникновения тяжелой нейротоксичности по сравнению с паклитакселом отдельно и циклофосфамидом с последующим введением цисплатина. Необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать внутриартериального введения паклитаксела, поскольку в ходе исследований местной переносимости у животных тяжелые тканевые реакции отмечались после внутриартериального введения. Паклитаксел в комбинации с лучевой терапией легкого, независимо от их хронологического порядка, может способствовать развитию интерстициального пневмонита.

Поскольку препарат Паклитаксел концентрат для приготовления раствора для инфузии содержит этанол (391 мг/мл), необходимо учитывать возможность воздействия на ЦНС и других эффектов.

Паклитаксел концентрат для приготовления раствора для инфузий содержит полиоксилированное касторовое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит отмечался редко, включая случаи у пациентов, которые одновременно не получали антибиотиков. Такая реакция должна учитываться при постановке дифференциального диагноза в случаях тяжелой или персистирующей диареи, отмечаемой в ходе или вскоре после лечения паклитакселом.

У пациентов с СК редко отмечается тяжелый мукозит. В случае развития тяжелой реакции доза паклитаксела должна быть снижена на 25%.

Было продемонстрировано, что паклитаксел является тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным во многих экспериментальных системах. Следовательно, сексуально активные пациенты детородного возраста женского или мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения, а также в течение шести месяцев после завершения лечения (см. раздел 4.5).

Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью

Беременность:

Имеются очень ограниченные данные о применении паклитаксела у беременных женщин. Подозревается, что при применении в период беременности паклитаксел вызывает серьезные врожденные пороки развития. Было продемонстрировано, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксическим у кроликов, а также снижает фертильность у крыс. Как и в случае с другими цитотоксическими лекарственными препаратами паклитаксел оказывает неблагоприятное воздействие на плод при его применении у беременных женщин.

Следовательно, паклитаксел не должен использоваться в период беременности за исключением случаев, когда это явно необходимо. Также паклитаксел не должен применяться у женщин детородного возраста, которые не используют эффективных средств контрацепции, за исключением случаев, когда клиническое состояние матери требует лечения паклитакселом.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в течение и вплоть до 6 месяцев после завершения лечения паклитакселом. Пациентам мужского пола, которые проходят лечение паклитакселом, не рекомендуется зачинать ребенка в период и вплоть до шести месяцев после лечения.

Кормление грудью

Паклитаксел противопоказан в период кормления грудью (см. раздел 4.3). Неизвестно, выделяется ли паклитаксел в грудное молоко человека. Исследования у животных указали на выделение паклитаксела в молоко (см. раздел 5.3). Грудное вскармливание должно быть прекращено на период всего лечения.

Репродуктивная функция

Паклитаксел вызывал бесплодие у самцов крыс (см. раздел 5.3). Значимость этих данных для человека не известна. Пациенты мужского пола должны проконсультироваться относительно криоконсервации семенной жидкости до начала лечения паклитакселом по причине возможности наступления необратимого бесплодия.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Не было продемонстрировано, что паклитаксел оказывает влияние на такие способности. Тем не менее, необходимо отметить, что препарат содержит спирт. Способность управлять автотранспортом и работать с механизмами может быть ухудшена по причине наличия спирта в составе данного лекарственного средства.

Лекарственное взаимодействие

Рекомендуемой схемой применения паклитаксела в рамках химиотерапии карциномы яичника первой линии является введение паклитаксела до цисплатина. При введении паклитаксела до цисплатина профиль безопасности паклитаксела сопоставимым с тем, что отмечается при применении препарата отдельно. При введении паклитаксела после цисплатина у пациентов отмечалась более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20%. У пациентов, которые проходят лечение паклитакселом и цисплатином, может быть увеличен риск развития почечной недостаточности по сравнению с применением цисплатина отдельно при гинекологических раковых заболеваниях.

Поскольку выведение доксорубицина и его активных метаболитов может быть снижено при применении паклитаксела и доксорубицина с небольшим интервалом времени, при первичном лечении метастазирующего рака молочной железы паклитаксел должен вводиться через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела катализируется, частично, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что CYP2C8-опосредованный метаболизм паклитаксела до 6α-гидроксипаклитаксела является основным путем метаболизма у человека. Совместное применение кетоконазола, известный сильный ингибитор CYP3A4, не изменяет выведение паклитаксела у пациентов; таким образом, оба лекарственных препарата могут применяться вместе без корректировки дозы. Дополнительные данные о потенциальных лекарственных взаимодействиях между паклитакселом и другими субстратами/ингибиторами CYP3A4 ограничены. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при применении паклитаксела совместно с лекарственными средствами, которые ингибируют (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индуцируют (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин) CYP2C8 или CYP3A4.

Клиренс паклитаксела не зависит от премедикации циметидином.

Исследования у пациентов с СК, которые принимали многочисленные сопутствующие лекарственные средства, указывают на то, что системный клиренс паклитаксела был значительно снижен в присутствии нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Не имеется достаточного количества информации о взаимодействиях с другими ингибиторами протеазы. Следовательно, паклитаксел должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы в качестве сопутствующей терапии.

Нежелательные эффекты

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции, ассоциируемые с применением паклитаксела отдельно в виде трехчасовой инфузии при метастазирующем раке в ходе клинических исследований, а также по данным пострегистрационных исследований*. Частота возникновения нежелательных реакций определяется, используя следующее правило: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и не известно (не может быть оценено на основе имеющихся данных).

В пределах каждой группы частоты нежелательные явления представлены в порядке снижения серьезности.

Передозировка

Нет известного противоядия при передозировке паклитакселом. В случае передозировки за пациентом необходимо установить тщательное наблюдение. Лечение должно быть направлено на первичные ожидаемые виды токсичности, что включает подавление деятельности костного мозга, периферическую нейротоксичность и мукозит. Передозировка у детей может ассоциироваться с острой токсичностью этанола.