Наглазим инструкция по применению цена

Дата последней актуализации: 05.06.2017

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Аналоги (синонимы) препарата Наглазим^®

Галсульфаза — рекомбинантная форма натуральной человеческой N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы, производимая при помощи рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии млекопитающих — клетках яичников китайского хомячка.

Галсульфаза представляет собой гликопротеин с молекулярной массой примерно 56 кДа. Молекула галсульфазы состоит из 495 аминокислотных остатков (после отщепления N-терминального фрагмента) и содержит шесть аспарагинсвязанных олигосахаридных цепей, четыре их которых имеют в своем составе бис-маннозо-6-фосфат, необходимый для распознавания ЛС клеточным рецептором.

Фармакодинамика

Заболевания, связанные с накоплением мукополисахаридов в тканях (болезни накопления мукополисахаридов), обусловлены дефицитом специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозамингликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз (МПС) VI типа (синдром Марото-Лами) — гетерогенное и мультисистемное заболевание, которое характеризуется отсутствием или дефицитом фермента Н-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (лизосомальная гидролаза, катализирующая гидролитическое отщепление сульфатного радикала от молекулы ГАГ дерматансульфата). Отсутствие или снижение активности данного фермента приводит к накоплению дерматансульфата в различных клетках и тканях и вызывает различные структурные и функциональные нарушения. Целью заместительной энзимотерапии является восстановление уровня лизосомальной ферментной активности, достаточной для гидролиза накопленного дерматансульфата и предотвращения его дальнейшего накопления.

После в/в введения галсульфаза быстро исчезает из кровотока и поглощается клеточными лизосомами. Проникновение в лизосомы осуществляется, наиболее вероятно, путем связывания олигосахаридной цепи галсульфазы, заканчивающейся маннозо-6-фосфатом, со специфическими маннозо-6-фосфатными рецепторами.

Специфическая активность галсульфазы составляет примерно 70 Ед/мг белковой массы (одна единица активности определяется как количество фермента, необходимое для превращения 1 мкмоль 4-метилумбеллиферилсульфата в 4-метилумбеллиферрон и свободный сульфатный анион в минуту при температуре 37 °C).
Было показано, что изменение экскреции ГАГ с мочой коррелирует с изменением дозы галсульфазы. Взаимосвязь между содержанием ГАГ в моче и другими методами оценки клинической эффективности ЛС не установлена.

Фармакокинетика

Оценка фармакокинетических параметров галсульфазы проводилась с участием 13 пациентов с МПС VI типа, которым галсульфазу в дозе 1 мг/кг вводили в виде 4-часовой инфузии один раз в неделю в течение 24 нед.

Фармакокинетические параметры (среднее ± стандартное отклонение) галсульфазы после 1 нед (однократное введение) и 24 нед (повторные введения) применения показаны ниже:

C_max — (0,816±0,216) и (2,357±1,56) мкг/мл;

AUC¹_0–t (2,21±0,604) и (5,86±4,184) нг·ч/мл;

V_d — (118±74,7) и (316±752) мл/кг;

Cl — (7,2±1,48) и (7,9±14,7) мл/мин/кг;

T_1/2 — (11,1±5,26) и (22,8±10,7) мин.

¹AUC в течение периода от начала инфузии до 60 мин после инфузии.

Фармакокинетические параметры галсульфазы следует оценивать с осторожностью в связи с большой вариабельностью методов измерения. Предполагается, что образование антител к галсульфазе может влиять на фармакокинетику ЛС, однако имеющихся данных недостаточно для того, чтобы оценить это влияние.

Ожидаемым следствием метаболизма полипептидных ЛС, получаемых с использованием рекомбинантной технологии, является деградация с образованием мелких пептидных фрагментов. Соответственно, нарушение функции печени, по-видимому, не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику галсульфазы. Считается, что через почки выводится лишь небольшая часть галсульфазы.

Результаты доклинического изучения безопасности

Согласно доклиническим данным (результаты стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, токсичности многократных доз, общей репродуктивной токсичности или эмбриофетального развития у крыс и кроликов), применение галсульфазы не представляет какой-либо определенной опасности для человека. Влияние на пренатальное и постнатальное развитие не изучалось. Генотоксическое и карциногенное действие представляется маловероятным.

Адекватные контролируемые исследования галсульфазы с участием беременных женщин не проводились. Исследования репродуктивной функции проводились на крысах при в/в введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,5 раза больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчете на площадь поверхности тела) и на кроликах при в/в введении в дозах до 3 мг/кг/сут (приблизительно в 0,97 раза больше рекомендуемой дозы 1 мг/кг для человека в пересчете на площадь поверхности тела). Полученные в результате данные не показали фетотоксичности галсульфазы или ее неблагоприятного влияния на фертильность.

Галсульфазу не следует применять во время беременности (за исключением случаев крайней необходимости).

Неизвестно, выделяется ли галсульфаза в грудное молоко человека. Во время применения галсульфазы следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на репродуктивную функцию. Результаты исследований репродуктивной функции, которые проводились на крысах и кроликах с введением галсульфазы в/в в дозах до 3 мг/кг/сут, не продемонстрировали нарушение фертильности или опасности галсульфазы для эмбриона или плода.

В связи с малым числом пациентов в клинических исследованиях данные о частоте нежелательных явлений, полученные во всех исследованиях галсульфазы, были объединены и представлены в виде единого анализа безопасности.

У всех 59 пациентов, участвовавших в пяти клинических исследованиях, отмечалось по меньшей мере одно нежелательное явление. У 42 из 59 пациентов (71%) развилась по меньшей мере одна нежелательная лекарственная реакция (НЛР). Наиболее частыми нежелательными реакциями были лихорадка, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота и одышка. К серьезным нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований, относятся отек гортани, апноэ (временная остановка дыхания), фебрильная лихорадка, крапивница, респираторный дистресс-синдром, ангионевротический отек, бронхиальная астма и анафилактоидные реакции.

У 33 из 59 пациентов (56%), участвовавших в пяти клинических исследованиях, наблюдались реакции, связанные с инфузией (т.е. НЛР, возникшие во время инфузии или в течение дня после ее завершения). Реакции, связанные с инфузией (РСИ), впервые развивались как при первом введении, так и через 146 нед применения галсульфазы. РСИ наблюдались при повторных инфузиях, хотя и не всегда возникали при каждом из последовательных еженедельных введений. Наиболее частыми РСИ были лихорадка, озноб, кожные высыпания, крапивница и одышка. Частыми РСИ были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, артериальная гипертензия, головная боль, боль в груди, эритема, кашель, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм, артралгии. В клинических исследованиях был отмечен один случай развития синдрома обструктивного апноэ во сне.

Далее представлена информация о нежелательных явлениях, которые были отмечены при применении галсульфазы. Для обозначения частоты использована классификация ВОЗ HЛP по частоте возникновения: очень часто — ≥1/10 (≥10%); часто — от ≥1/100 до <1/10 (от ≥1% до <10%); нечасто — от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥0,1% до <1%); редко — от ≥1/10000 до <1/1000 (от ≥0,01% до <0,1%); очень редко — <1/10000 (<0,01%); частота не установлена — оценить по имеющимся данным невозможно.

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (по терминологии MedDRA). Внутри каждого класса HЛP приведены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена — анафилаксия¹, шок¹.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — фарингит², гастроэнтерит².

Со стороны крови и лимфатической системы системы: частота не установлена — тромбоцитопения¹.

Со стороны нервной системы: очень часто — арефлексия², головная боль³; часто — тремор³; частота не установлена — парестезии¹.

Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит², помутнение роговицы².

Со стороны сердца: частота не установлена — брадикардия¹, тахикардия¹, цианоз¹.

Со стороны слуха и лабиринтные нарушения: очень часто — боль в ухе², нарушения слуха².

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия²; часто — артериальная гипотензия³; частота не установлена — бледность кожных покровов¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка², заложенность носа²; часто — апноэ², кашель³, респираторный дистресс-синдром³, бронхиальная астма³, бронхоспазм³; частота не установлена — отек гортани¹, гипоксия¹, тахипноэ¹.

Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе², пупочная грыжа², рвота³, тошнота³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ангионевротический отек², сыпь³, крапивница², зуд³; часто — эритема³.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — боль², боль в груди², недомогание², озноб/дрожь¹, лихорадка³.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгии³.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота не установлена — мембранозная нефропатия¹.

¹НЛР, частота возникновения которых не установлена, были зарегистрированы при постмаркетинговом применении галсульфазы.

²Данные лекарственные реакции в ходе плацебо-контролируемого исследования чаще возникали в группах активной терапии, чем в группах плацебо. Частота HЛP определена по данным наблюдения 39 пациентов, участвовавших в маскированном клиническом исследовании III фазы.

³Прочие НЛР с известной частотой возникновения были зарегистрированы у 59 пациентов во всех пяти клинических исследованиях галсульфазы.

НЛР, наблюдаемые в ходе 4 открытых исследований (до 261 нед лечения), не отличались по характеру или степени тяжести от тех, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого исследования. В клинических исследованиях ни один из пациентов не прекратил лечение галсульфазой в связи с развитием нежелательных явлений.

Постмаркетинговый опыт применения

При постмаркетинговом применении галсульфазы наряду с сообщениями о реакциях, связанных с инфузией, была получена информация о таких серьезных реакциях, как анафилаксия, шок, артериальная гипотензия (снижение АД), бронхоспазм и дыхательная недостаточность. Другие реакции, связанные с инфузией, включали лихорадку, эритему, бледность кожных покровов, брадикардию, тахикардию, гипоксию, цианоз, тахипноэ и парестезии.

Получены сообщения о редких случаях тромбоцитопении и единственном случае развития мембранозной нефропатии, подтвержденной при биопсии ткани почки (в клубочках выявлены комплексы галсульфазы и Ig). Во всех указанных случаях пациенты возобновили и продолжили терапию.

Иммуногенность

У 54 из 59 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, проводилось определение антител IgG. У 53 из 54 (98%) пациентов, получавших галсульфазу, отмечено появление антител к галсульфазе класса IgG в течение 4–8 нед лечения. У 19 пациентов, получавших галсульфазу в плацебо-контролируемом исследовании, были выявлены антитела к галсульфазе. Однако результаты анализа не позволили выявить устойчивую взаимосвязь между общим титром антител, титром нейтрализующих антител или антител класса IgE с одной стороны, и реакциями, связанными с инфузией, содержанием ГАГ в моче или переносимостью лечения, с другой. В исследовании проводилась оценка способности антител ингибировать ферментативную активность галсульфазы, но не оценивалось их влияние на поглощение ЛС клетками. Представленные данные отражают количество (в %) пациентов, у которых выявлены антитела к галсульфазе при помощи специфических методов лабораторной диагностики. Эти данные в значительной мере зависят от чувствительности и специфичности применявшихся методов анализа. Кроме того, на частоту выявления антител могут влиять другие факторы, такие как транспортировка образцов, время забора образцов крови, сопутствующая терапия и течение основного заболевания. По этой причине сравнение частоты образования антител к галсульфазе с частотой образования антител к другим ЛС может быть неправомерным и вводить в заблуждение.

Исследования взаимодействия галсульфазы с другими ЛС не проводились.

Раствор галсульфазы нельзя смешивать с другими ЛС. Концентрат галсульфазы разводится только 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Имеются сообщения о нескольких случаях превышения, примерно в 2 раза, рекомендуемой скорости инфузии галсульфазы (без увеличения общей дозы ЛС), не сопровождающихся развитием нежелательных реакций.

В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm

В/в, на протяжении не менее 4 ч 1 раз в неделю, рекомендуемая доза — 1 мг/кг.

Введение галсульфазы должно осуществляться в медицинском учреждении, оснащенном всем необходимым оборудованием для проведения реанимационных мероприятий в случае возникновения неотложных состояний.

Очень важно, особенно в случае тяжелых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Лечение галсульфазой следует проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС VI типа или другими врожденными нарушениями обмена веществ.

РСИ

У пациентов, получавших терапию галсульфазой, наблюдались РСИ (т.е. НЛР, возникшие во время инфузии или в течение дня после ее завершения). Симптомы РСИ как правило, уменьшаются после замедления или временного прекращения инфузии и введения дополнительных антигистаминных ЛС, антипиретиков и в отдельных случаях ГКС. В клинических исследованиях купирование РСИ достигалось путем прерывания инфузии или уменьшения скорости введения, а также путем назначения пациентам (до начала инфузии или после развития РСИ) антигистаминных и/или жаропонижающих (парацетамол) ЛС, что позволяло продолжить проводимое лечение. Большинству пациентов удавалось провести инфузию полностью. Последующие инфузии галсульфазы проводились с меньшей скоростью и сопровождались дополнительным профилактическим назначением антигистаминных ЛС и в случае более тяжелой РСИ — приемом ГКС.

Не были выявлены факторы, способствующие возникновению у пациентов реакций, связанных с инфузией. Не установлена взаимосвязь между тяжестью РСИ и титром антител к галсульфазе.

Поскольку существует очень ограниченный опыт возобновления терапии галсульфазой после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать особую осторожность в связи с теоретически повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.

Для того, чтобы уменьшить вероятность возникновения РСИ, рекомендуется проводить премедикацию (антигистаминные ЛС в сочетании с жаропонижающими или без них) примерно за 30–60 мин до начала инфузии галсульфазы. В случае возникновения РСИ легкой или умеренной степени выраженности рекомендуется дополнительно назначить антигистаминное ЛС и парацетамол и/или вдвое уменьшить скорость инфузии (по сравнению со скоростью введения, при которой возникла РСИ).

В случае однократного возникновения тяжелой РСИ следует прекратить инфузию до полного исчезновения ее симптомов; необходимо также дополнительно назначить антигистаминное ЛС и парацетамол. После прекращения РСИ можно возобновить инфузию со скоростью на 50–25% ниже, чем скорость введения галсульфазы, при которой возникла РСИ.

В случае повторного возникновения РСИ умеренной степени выраженности или при повторном назначении ЛС после развития единственной тяжелой инфузионной реакции следует провести премедикацию (антигистаминное ЛС, парацетамол и/или ГКС), а также уменьшить скорость инфузии на 50–25% относительно скорости введения галсульфазы, при которой возникла предыдущая РСИ.

Анафилактические и другие аллергические реакции

Как и при применении других протеинсодержащих ЛС, при инфузии галсульфазы возможно развитие тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности). Анафилактические и другие тяжелые аллергические реакции наблюдались у пациентов во время инфузии и в течение 24 ч после введения галсульфазы. Некоторые аллергические реакции представляют угрозу для жизни пациентов (анафилаксия, шок, острая дыхательная недостаточность, усиление одышки, бронхоспазм, отек гортани, артериальная гипотензия).

В случае возникновения указанных реакций необходимо немедленно прекратить применение галсульфазы и начать соответствующее лечение. При лечении аллергических реакицй следует руководствоваться действующими стандартами оказания неотложной медицинской помощи. Пациентам, у которых ранее отмечались аллергические реакции во время инфузии галсульфазы, повторные введения нужно проводить с особой осторожностью в связи с риском повторного развития реакций гиперчувствительности. В таких случаях инфузию следует проводить в медицинском учреждении, где имеется необходимое оснащение для проведения экстренных реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина), и в присутствии надлежащим образом обученного персонала для оказания квалифицированной медицинской помощи. Тяжелые и жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности, не поддающиеся контролю, являются противопоказанием к дальнейшему применению галсульфазы.

Иммунооносредованные реакции

При применении галсульфазы (также как при применении других ЛС ферментозаместительной терапии) были отмечены аллергические реакции III типа (в т.ч. мембранозный гломерулонефрит), опосредованные циркулирующими иммунными комплексами. В случае возникновения иммуноопосредованных реакций III типа следует прекратить введение галсульфазы и начать соответствующее лечение. После возникновения иммуноопосредованной реакции необходимо тщательно оценить степень риска и возможные преимущества повторного введения галсульфазы. Некоторым пациентам галсульфаза была успешно введена повторно, и они в дальнейшем продолжили лечение под тщательным наблюдением.

Риск возникновения острой сердечно-легочной недостаточности

Раствор галсульфазы следует с осторожностью вводить пациентам, чувствительным к объемной перегрузке вводимой жидкостью (пациенты с массой тела 20 кг и менее, пациенты с сопутствующим острым респираторным заболеванием, пациенты с нарушениями сократительной функции сердца и/или функции дыхания), в связи с высоким риском развития острой сердечной недостаточности. Введение галсульфазы таким пациентам следует проводить в специализированном отделении при постоянном контроле жизненно важных функций. Некоторым пациентам может потребоваться более продолжительное наблюдение после завершения инфузии.

Острые респираторные осложнения, связанные с введением галсульфазы

У пациентов с МПС VI типа часто развивается синдром обструктивного апноэ во сне. Премедикация антигистаминными ЛС может увеличить риск возникновения приступов апноэ. До начала лечения следует оценить проходимость дыхательных путей. Если пациенты регулярно получают ингаляции кислорода и/или используют устройства, создающие положительное давление в дыхательных путях во время сна, то данные виды лечения должны быть доступны во время проведения инфузии и незамедлительно применяться при возникновении реакции, связанной с инфузией, или при чрезмерной сонливости, вызванной применением антигистаминных ЛС.

Пациентам с острым лихорадочным или респираторным заболеванием желательно отложить введение галсульфазы в связи с повышенным риском развития острой дыхательной недостаточности во время инфузии.

Нарушение проходимости дыхательных путей

Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с нарушением проходимости дыхательных путей. У таких пациентов рекомендуется ограничивать применение антигистаминных и других седативных ЛС. В некоторых клинических ситуациях может быть оправданным применение аппаратов, создающих положительное давление в дыхательных путях во время сна или наложение трахеостомы. В случае развития у пациента интеркуррентного острого респираторного заболевания следует отложить проведение плановой инфузии галсульфазы и выполнить ее позже.

Компрессия спинного мозга, в т.ч. компрессия шейного отдела спинного мозга

Компрессия спинного мозга, в т.ч. компрессия шейного отдела спинного мозга (КСМ), приводящая к миелопатии, является известным и серьезным осложнением МПС VI типа. При постмаркетинговом применении галсульфазы были получены сообщения о появлении или утяжелении симптомов КСМ, требующих проведения оперативного вмешательства с целью декомпрессии. В связи с этим пациентам с МПС VI типа необходимо непрерывное наблюдение для того, чтобы своевременно выявить субъективные и объективные признаки развивающейся компрессии спинного мозга или компрессии шейного отдела спинного мозга (такие как боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и провести соответствующее лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако при применении галсульфазы могут наблюдаться тяжелые аллергические реакции, головокружение, снижение или повышение АД и другие симптомы, которые могут оказывать воздействие на способность управлять автомобилем или использовать механизмы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении указанных или любых других симптомов им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Наглазим^® (Naglazym)

💊 Состав препарата Наглазим^®

✅ Применение препарата Наглазим^®

Инструкция по применению Наглазим концентрат для раствора для инфузий 1мг/мл 5мл N1 флак

Средство для ферментозаместительной терапии

Форма выпуска

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Показания к применению

В составе комплексной терапии мукополисахаридоза 6 типа(синдром Марото-Лами).

Рекомендации по применению

Применяется внутривенно в виде инфузии в дозе 1 мг/кг 1 раз/неделю.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения гальсульфазы при беременности не проводилось. Применение возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода и только в установленных случаях крайней необходимости.
Неизвестно, выделяется ли гальсульфаза с грудным молоком у человека. Применение в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для грудного ребенка.
В экспериментальных исследованиях не получено данных о нарушении фертильности или опасности для плода при введении гальсульфазы в дозе 3 мг/кг/сут. у животных.

Побочные действия

Реакции, возникающие в процессе инфузии: наиболее часто — крапивница на лице и шее, бронхоспазм, респираторный дистресс, апноэ.
Часто: головная боль, лихорадка, артралгия рвота, инфекции верхних дыхательных путей, боли в животе, диарея, боль в ушах, кашель, средний отит, появление анти-гальсульфаз-IgG-антител.

Условия хранения

При температуре 2–8 °C (не замораживать). Срок годности -24 мес.

Особые указания

Условия отпуска

Отпускается по рецепту

Действие

Наглазим — средство для ферментозаместительной терапии, рекомбинантная человеческая N-ацетилгалактозамин 4-сульфатаза.
Накопление мукополисахаридов обусловлено дефицитом специфических лизосомальных ферментов, требующихся для катаболизма гликозамингликанов. Мукополисахаридоз 6 типа (синдром Марото-Лами) характеризуется отсутствием или выраженным уменьшением фермента N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы. Дефицит активности данного фермента приводит к накоплению субстрата глюкозамингликана, дерматансульфата, во всем организме и вызывает распространенные структурные и функциональные нарушения клеток, тканей и органов.
Гальсульфаза в качестве экзогенного фермента проникает в лизосомы и усиливает катаболизм гликозамингликана. Захват клетками и проникновение в лизосомы осуществляется наиболее вероятно путем связывания олигосахаридной цепи гальсульфазы, заканчивающейся маннозо-6-фосфатом, со специфическими маннозо-6-фосфатными рецепторами.

Состав

Активное вещество: гальсульфас 1 мг

Противопоказания

Повышенная чувствительность к гальсульфазе.

Один флакон содержит:
Действующее вещество: галсульфаза 5 мг.
Вспомогательные вещества: хлорид натрия 43,8 мг; моноосновной фосфат натрия моногидрат 6,2 мг; двухосновный фосфат натрия гептагидрат 1,34 мг; полисорбат 80 0,25 мг; вода для инъекций 5 мл.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или бледно-желтого цвета.

Код ATX: А16АВ08. Прочие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Ферментное средство. Галсульфаза.

Фармакодинамика
Болезни накопления мукополисахаридов обусловлены дефицитом специфических лизосомальных ферментов, требующихся для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз (МПС) VI типа – это гетерогенное мультисистемное заболевание (синдром Марото-Лами), для которого характерен дефицит активности N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы, лизосомальной гидролазы, катализирующей гидролиз сульфатного компонента гликозаминогликана (дерматансульфата). Дефицит или отсутствие N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы приводит к накоплению дерматансульфата во многих типах клеток и тканях.
Обоснование: действие ферментозаместительной терапии препаратом Наглазим® основано на достижении уровня активности фермента, достаточного для гидролиза накопившегося субстрата, дерматансульфата, и предотвращении его дальнейшего накопления.
Очищенная галсульфаза, рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы, представляет собой гликопротеин с молекулярной массой приблизительно 56 кДа. Молекула галсульфазы состоит из 495 аминокислот после отщепления N-концевого фрагмента. Молекула содержит 6 участков N-связанных модификаций олигосахаридов. После внутривенного введения галсульфаза быстро выводится из кровотока и поглощается клеточными лизосомами, что, наиболее вероятно, является результатом связывания маннозо-6-фосфата (расположенного на концах олигосахаридных цепочек галсульфазы) со специфическими рецепторами маннозо-6-фосфата.
Три клинических исследования препарата Наглазим® были сфокусированы на оценке системных проявлений МПС VI типа в отношении выносливости, подвижности суставов, наличия боли и скованности в суставах, обструкции верхних дыхательных путей, а также в отношении мелкой моторики рук и остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Наглазим® оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 с участием 39 пациентов с МПС VI типа в возрасте от 5 до 29 лет. Большинство пациентов были невысокого роста, у них наблюдалось снижение выносливости и симптомы со стороны опорно-двигательного аппарата. В исследование были включены пациенты, способные пройти более 5 м, но менее 250 м за 6 минут при выполнении теста с 12-минутной ходьбой или менее 400 м за 12 минут на исходном уровне.
Пациенты получали либо галсульфазу в дозировке 1 мг/кг, либо плацебо один раз в неделю на протяжении 24 недель. Основным конечным показателем эффективности являлось количество метров, пройденных за 12 минут на неделе 24 по сравнению с количеством метров, пройденных на исходном уровне. Дополнительными конечными показателями эффективности являлись количество пройденных за три минуты ступенек и выведение гликозаминогликана с мочой у пациентов, получавших активное лечение, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на неделе 24. В дальнейшем тридцать восемь пациентов перешли в открытое продолжение исследования, в ходе которого они получали 1 мг/кг галсульфазы еженедельно.
После 24-недельного курса терапии пациенты, получавшие Наглазим®, смогли пройти за 12 минут на 92 ± 40 м больше, чем пациенты, получавшие плацебо (р = 0,025). При выполнении 3-минутного теста подъема по лестнице пациенты, получавшие активный препарат, смогли за одну минуту подняться на 5,7 ступенек выше, чем пациенты, получавшие плацебо. После 24-недельного курса терапии у пациентов, получавших активный препарат, среднее снижение выведения гликозаминогликана с мочой было на 238 ± 17,8 мкг/мг креатинина (± стандартная ошибка среднего [СОС]) больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Уровень экскреции ГАГ приблизился к нормальному для данной возрастной категории значению при лечении препаратом Наглазим®.
В дополнительном рандомизированном исследовании фазы 4 с двумя различными дозами препарата четыре пациента с МПС VI типа в возрасте младше 1 года получали препарат в дозе 1 или 2 мг/кг/нед. в течение от 53 до 153 недель.
Хотя данные ограничены крайне небольшим числом набранных пациентов, в результате проведения данного исследования могут быть сделаны следующие выводы.
При лечении препаратом Наглазим® наблюдалось улучшение или отсутствие усугубления лицевого дисморфизма. Препарат не предотвращал прогрессирование дисплазии скелета и развитие грыж, а также не предотвращал прогрессирование помутнения роговицы. Скорость роста оставалась нормальной на протяжении данного ограниченного периода последующего наблюдения. У всех четырех пациентов наблюдалось улучшение слуха по меньшей мере в одном ухе. Уровни ГАГ в моче снизились более чем на 70 %, что соответствует результатам, продемонстрированным у взрослых пациентов.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры галсульфазы оценивались у 13 пациентов с МПС VI типа, которые получали галсульфазу в дозировке 1 мг/кг в виде 4-часовой инфузии. После 24-недельного курса лечения средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) (± стандартное отклонение [СО]) составляла 2357 (± 1560) нг/мл, а средняя площадь под кривой концентрация – время (AUC_0-t) (± СО) равнялась 5860 (+ 4184) ч × нг/мл. Средний объем распределения (Vz) (± СО) был равен 316 (± 752) мл/кг, а средний клиренс плазмы (Кл) (± СО) составлял 7,9 (± 14,7) мл/мин/кг. Средний период полувыведения (t_½) (± СО) составлял 22,8 (± 10,7) минут на неделе 24.
Фармакокинетические параметры у пациентов, участвовавших в исследовании фазы 1, оставались стабильными на протяжении длительного периода (в течение не менее 194 недель).
Галсульфаза как белок вероятнее всего подвергается метаболическому расщеплению посредством гидролиза пептидов. Следовательно, нарушение оказывать клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры галсульфазы. Считается, что выведение галсульфазы почками играет незначительную роль в клиренсе.

Препарат Наглазим® показан для проведения долгосрочной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом «мукополисахаридоз VI типа» (МПС VI типа; дефицит N-ацетилгалактозамин 4-сульфатазы; синдром Марото-Лами).

Как и в случае всех других лизосомных генетических заболеваний, крайне важно, особенно при тяжелых формах, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений.
Лечение препаратом Наглазим® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС VI или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение препарата Наглазим® должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.

Дозировка

Рекомендуемая доза галсульфазы составляет 1 мг/кг массы тела один раз в неделю в виде внутривенной инфузии продолжительностью 4 часа.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Безопасность и эффективность препарата Наглазим® у пациентов в возрасте старше 65 лет не определялась; альтернативный режим дозирования не может быть рекомендован данной группе пациентов.
Нарушение функции почек и печени
Безопасность и эффективность препарата Наглазим® у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не устанавливалась (см. раздел «Фармакокинетика»); альтернативный режим дозирования не может быть рекомендован данной группе пациентов.
Дети
Нет доказательств того, что при введении препарата Наглазим® пациентам детского возраста необходимо руководствоваться особыми соображениями (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые предупреждения и меры предосторожности при применении»).

Способ применения

Первоначальная скорость инфузии корректируется таким образом, чтобы в течение первого часа было введено приблизительно 2,5 % общего объема раствора, а оставшийся объем (приблизительно 97,5 %) – в течение следующих 3 часов.
У пациентов, чувствительных к объемной перегрузке жидкостью и массой тела меньше 20 кг, следует рассмотреть возможность использования инфузионных пакетов объемом 100 мл; в этом случае скорость инфузии (мл/мин) необходимо снизить таким образом, чтобы ее общая продолжительность составляла не менее 4 часов.
Информацию о подготовке к лечению см. в разделе «Особые предупреждения и меры предосторожности при применении», а дополнительные инструкции см. в разделе «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации».

В связи с малым количеством пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, данные о нежелательных явлениях (НЯ), полученные во время всех исследований препарата Наглазим®, были собраны и изучены в ходе одного анализа безопасности клинических исследований.
Все пациенты, получавшие Наглазим® (59 из 59), сообщали по меньшей мере об одном НЯ. Большинство пациентов (42/59; 71 %) перенесли по меньшей мере одну нежелательную реакцию на лекарственный препарат. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были пирексия, сыпь, зуд, крапивница, озноб/дрожь, тошнота, головная боль, боль в животе, рвота, одышка. В число серьезных нежелательных реакций входили отек гортани, апноэ, пирексия, крапивница, респираторный дистресс-синдром, отек Квинке, бронхиальная астма и анафилактоидная реакция.
Инфузионные реакции, определяемые как нежелательные реакции, имевшие место во время введения препарата Наглазим® или в течение дня после проведения инфузии, наблюдались у 33 (56 %) из 59 пациентов, получавших лечение препаратом Наглазим® в ходе пяти клинических исследований. Инфузионные реакции начинались самое ранее на неделе 1 и самое позднее на неделе 146 лечения препаратом Наглазим® и имели место при повторном введении, хотя не всегда возникали подряд в ходе последующих недель. Очень частыми симптомами данных инфузионных реакций были пирексия, озноб/дрожь, сыпь, крапивница и одышка. Частыми симптомами инфузионных реакций были зуд, рвота, боль в животе, тошнота, артериальная гипертензия, головная боль, боль в груди, эритема, кашель, артериальная гипотензия, отек Квинке, респираторный дистресс-синдром, тремор, конъюнктивит, недомогание, бронхоспазм и боль в суставах.
Нежелательные реакции сгруппированы в таблице 1 по системно-органному классу.
Реакции перечислены в соответствии с категорией частоты согласно MedDRA. К очень частым нежелательным реакциям относятся реакции с частотой возникновения ≥1/10. К частым реакциям относятся реакции с частотой возникновения от ≥ 1/100 до < 1/10. Поскольку исследуемая популяция была представлена небольшим числом пациентов, нежелательная реакция, отмечавшаяся у одного пациента, классифицировалась как частая.
В каждой группе, выделенной в соответствии с частотой, нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период, вошли в категорию «частота неизвестна».
В целом, на протяжении всех клинических исследований был отмечен один случай апноэ во сне.
Таблица 1. Частота нежелательных лекарственных реакций при применении препарата Наглазим®

¹ В ходе плацебо-контролируемого исследования реакции отмечались чаще в группе пациентов, получавших активную терапию исследуемым препаратом, чем в группе пациентов, получавших плацебо; частота устанавливалась на основании данных 39 пациентов, участвовавших в исследовании фазы 3 с маскировкой кодов лечения.
Прочие реакции с известной частотой возникновения были зарегистрированы в ходе всех пяти клинических исследований с участием 59 пациентов, получавших лечение препаратом Наглазим .

В пострегистрационном периоде сообщалось о реакциях, частота возникновения которых неизвестна.
У четырех пациентов в возрасте < 1 года общий профиль безопасности повышенной дозы (2 мг/кг/нед.) не имел клинически значимых отличий от профиля рекомендованной дозы 1 мг/кг/нед. и соответствовал профилю безопасности препарата Наглазим® у детей старшего возраста.
Иммуногенность
У 54 из 59 пациентов, получавших препарат Наглазим® в ходе клинических исследований, проводилось определение антител класса IgG. У 53 из 54 пациентов (98 %) были обнаружены антитела класса IgG к галсульфазе.
На основании данных, полученных в ходе трех клинических исследований, был проведен комплексный анализ антител у 48 пациентов.
Хотя у большинства пациентов с высокими общими титрами антител наблюдались рецидивирующие инфузионные реакции, ни частоту, ни степень тяжести подобных реакций невозможно предсказать на основании титра антител к галсульфазе. Сходным образом выработка антител не является прогностическим фактором снижения эффективности, хотя у пациентов с ограниченным ответом на лечение в отношении выносливости или выведения гликозаминогликанов (ГАГ) с мочой наблюдались более высокие максимальные титры антител к галсульфазе, чем у пациентов с хорошим ответом.
В ходе пострегистрационного наблюдения было получено одно сообщение о случае мембранозной нефропатии и небольшое число сообщений о случаях тромбоцитопении. При мембранозной нефропатии биопсия почки показала наличие комплексов галсульфазы с иммуноглобулинами в клубочках почек. Как при мембранозной нефропатии, так и при тромбоцитопении пациенты успешно возобновили и продолжили применение препарата Наглазим®.

Тяжелая или представляющая угрозу жизни, не поддающаяся контролю гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Нескольким пациентам инфузия полной дозы препарата Наглазим® была проведена со скоростью, приблизительно в два раза превышающей рекомендованную, без развития явных нежелательных явлений.

При ведении и лечении пациентов с поражением дыхательных путей необходимо соблюдать осторожность, ограничивая или тщательно отслеживая применение антигистаминных препаратов и других седативных лекарственных средств. Также в определенных клинических ситуациях следует рассмотреть возможность вентиляции легких с положительным давлением в дыхательных путях во время сна и проведение трахеостомии.
Пациентам с острым респираторным заболеванием или заболеванием, сопровождающимся лихорадкой, возможно, потребуется отложить проведение инфузий препарата Наглазим®.

Тактика ведения пациентов с реакциями, ассоциированными с инфузией

У пациентов, получающих лечение препаратом Наглазим®, развивались реакции, ассоциированные с инфузией (РАИ), которые можно определить как любые нежелательные реакции, появившиеся во время инфузии или в течение дня после ее проведения (см. раздел «Побочные реакции»).
На основании данных, полученных в ходе клинических исследований препарата Наглазим®, у большинства пациентов ожидается появление антител класса IgG к галсульфазе в течение 4-8 недель после начала лечения.
При проведении клинических исследований препарата Наглазим® РАИ, как правило, контролировались посредством прерывания инфузии или уменьшения скорости введения препарата, а также посредством (предварительного) назначения пациентам антигистаминных препаратов и (или) жаропонижающих средств (парацетамола), таким образом пациенту обеспечивалась возможность продолжать лечение.
Поскольку имеется мало опыта в отношении возобновления лечения после продолжительного перерыва, необходимо соблюдать осторожность из-за теоретически возрастающего риска появления реакции гиперчувствительности.
При введении препарата Наглазим® рекомендуется проводить премедикацию пациента лекарственными препаратами (антигистаминными средствами в сочетании с жаропонижающими препаратами или без них) приблизительно за 30-60 минут до начала инфузии, чтобы минимизировать возможность возникновения РАИ.
В случае РАИ легкой или средней степени тяжести следует рассмотреть целесообразность лечения пациента антигистаминными препаратами и парацетамолом и (или) введение препарата со скоростью, вполовину меньшей чем та, при которой имела место реакция.
В случае однократной тяжелой РАИ введение препарата следует прекратить до исчезновения симптомов и рассмотреть целесообразность назначения пациенту антигистаминных препаратов и парацетамола. Инфузию можно возобновить, снизив скорость введения препарата до 50-25 % от скорости, при которой наблюдалась реакция.
В случае рецидивирующей РАИ средней степени тяжести или при попытке возобновить лечение после однократной тяжелой РАИ следует рассмотреть целесообразность премедикации (атигистаминными препаратами и парацетамолом и (или) кортикостероидами) и снижения скорости инфузии до 50-25 % от скорости, при которой наблюдалась предыдущая реакция.
Как и при лечении другими внутривенными протеин-содержащими лекарственными препаратами, возможно возникновение тяжелых реакций гиперчувствительности (аллергических реакций). При развитии данных реакций рекомендуется немедленно прекратить введение препарата Наглазим® и начать соответствующее медикаментозное лечение. Следует соблюдать действующие стандарты оказания экстренной медицинской помощи. При лечении пациентов, продемонстрировавших аллергические реакции во время введения препарата Наглазим®, следует соблюдать осторожность при пробном возобновлении лечения; во время проведения инфузий должен быть доступен квалифицированный персонал и оборудование для проведения экстренной реанимации (в том числе адреналин). Тяжелая или потенциально угрожающая жизни гиперчувствительность является противопоказанием к возобновлению введения препарата, если ее невозможно контролировать. (Также см. раздел «Противопоказания»),
Данный лекарственный препарат содержит 0,8 ммоль (18,4 мг) натрия в каждом флаконе и вводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл для инъекций (см. раздел «Особые меры предосторожности при обращении и утилизации»). Это следует принимать во внимание при лечении пациентов, соблюдающих диету с ограничением натрия.

Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга

Компрессия спинного мозга / шейного отдела спинного мозга (КСМ), приводящая к миелопатии, является известным и серьезным осложнением, которое может быть вызвано МПС VI типа. В пострегистрационном периоде сообщалось о пациентах, получавших лечение препаратом Наглазим® у которых наблюдалось начало или усугубление КСМ, требующее устранения хирургическим путем. У пациентов необходимо отслеживать объективные и субъективные признаки компрессии спинного мозга / шейного отдела спинного мозга (в том числе боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и оказывать необходимую клиническую помощь.

Дети

Основной проблемой является лечение детей в возрасте < 5 лет с тяжелой формой заболевания. Дети в возрасте < 5 лет не включались в ключевое исследование фазы 3.
Имеются ограниченные данные по применению препарата у пациентов в возрасте < 1 года (см. раздел «Фармакодинамика»).

Клинические данные о применении препарата Наглазим® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность или эмбриофетальное развитие. Препарат Наглазим® не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Кормление грудью

Данные о выделении галсульфазы с грудным молоком отсутствуют, поэтому во время лечения препаратом Наглазим® грудное вскармливание следует прекратить.

Репродуктивная способность

Репродуктивная способность была исследована у крыс и кроликов при дозах до 3 мг/кг/сут.; в ходе исследований не были обнаружены признаки неблагоприятного воздействия препарата Наглазим® на репродуктивную способность или эмбрион/плод.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Каждый флакон препарата Наглазим® предназначен для однократного применения. Концентрат для приготовления раствора для инфузии необходимо развести раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) в стерильных условиях. Рекомендуется вводить разведенный раствор препарата Наглазим® пациентам с помощью инфузионной системы, оборудованной встроенным фильтром 0,2 мкм.
Неиспользованный препарат или упаковочный материал подлежит утилизации в соответствии с внутренними нормативными требованиями.

Подготовка раствора препарата Наглазим® для проведения инфузии

(необходимо соблюдать стерильность)
Приблизительно за 20 минут до подготовки раствора определить с учетом массы тела пациента и извлечь из холодильника нужное количество флаконов с препаратом для разведения, чтобы они могли нагреться до комнатной температуры.
Перед разведением каждый флакон необходимо осмотреть на предмет наличия в нем взвеси и помутнений. Прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или бледно-желтый раствор не должен содержать видимых включений.
Из инфузионного пакета объемом 250 мл необходимо извлечь и удалить объем раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), равный добавляемому в пакет объему препарата
Наглазим®. У пациентов, чувствительных к объемной перегрузке жидкостью и массой тела меньше 20 кг, следует рассмотреть возможность использования инфузионных пакетов объемом 100 мл; в этом случае скорость инфузии (мл/мин) необходимо снизить таким образом, чтобы ее общая продолжительность составляла не менее 4 часов. При использовании пакетов объемом 100 мл раствор препарата Наглазим® можно добавлять непосредственно в инфузионный пакет.
Раствор препарата Наглазим® следует медленно добавлять в раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для проведения инфузий.
Раствор необходимо осторожно перемешать перед проведением инфузии. Встряхивать раствор запрещено.
Перед использованием раствор необходимо визуально проверить на предмет наличия в нем взвешенных частиц. Разрешено использовать только прозрачный бесцветный раствор без видимых включений.

Исследования взаимодействий с другими препаратами не проводились.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг/мл во флаконах объемом 5 мл. Каждый флакон содержит 5 мг галсульфазы.
Каждый флакон упакован в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению препарата.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2° С до 8° С. Не замораживать. Хранить препарат в недоступном для детей месте.
Готовый раствор использовать сразу же после приготовления.
С точки зрения микробиологической безопасности препарат Наглазим® следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за условия и срок хранения, который, как правило, не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8° С с последующим введением не позднее чем через 24 часа при комнатной температуре от 23 до 27° С.
Остаток препарата подлежит утилизации.

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение (заявитель)
БиоМарин Интернешнл Лимитед, Шенбелли, Рингаскидди, графство Корк, Ирландия
BioMarin International Limited, Shanbally, Ringaskiddy, Country Cork, Ireland
Производитель лекарственного препарата / производитель, ответственный за первичную упаковку:
Веттер Фарма-Фертиганг ГмбХ & Ко. КГ, Эйзенбанштр. 2-4, 88085 Лангенарген, Германия
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Eisenbahnstr. 2-4, 88085 Langengargen, Germany.
Производитель, ответственный за маркировку, вторичную упаковку и выпуск готового лекарственного препарата (выпускающий контроль качества):
БиоМарин Интернешнл Лимитед, Шенбелли, Рингаскидди, графство Корк, Ирландия
BioMarin International Limited, Shanbally, Ringaskiddy, Co. Cork, Ireland
Чтобы получить дополнительную информацию о лекарственном препарате, подать претензию или заявить о нежелательных явлениях, обращайтесь в представительство компании:
ООО «БиоМарин Интернэшнл (Москва)»
127006 Москва, ул. Малая Дмитровка, 16, к. 6, 3-й этаж
Тел.:+7 495 114 56 93
Факс: +7 495 114 56 93
pvrussia@bmrn.com