Ленватиниб инструкция по применению цена отзывы пациентов

Ленватиниб (Lenvatinib)

💊 Состав препарата Ленватиниб

✅ Применение препарата Ленватиниб

Описание активных компонентов препарата

Ленватиниб
(Lenvatinib)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.04.27

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

L01EX08

(Ленватиниб)

Лекарственные формы

Ленватиниб

Капс. 4 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-(000886)-(РГ-RU)
от 08.06.22
— Действующее

Капс. 10 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-(000886)-(РГ-RU)
от 08.06.22
— Действующее

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ленватиниб

Капсулы твердые, размером №4, с крышечкой и корпусом желтого цвета, содержащие смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета; допускается формирование агломератов.

Вспомогательные вещества: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101, 102), гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк; твердая капсула из гипромеллозы (титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), гипромеллоза (E464)).

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
30 шт. — банки (1) — пачки картонные.

Капсулы твердые, размером №4, с крышечкой красного и корпусом белого цвета, содержащие смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета; допускается формирование агломератов.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
30 шт. — банки (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназ. Избирательно подавляет киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Фармакокинетика

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема. С_maxв плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение C_max препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70.4%) и обезьян (78.4%).

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Связывается преимущественно с альбумином и в незначительной степени – с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Медиана кажущегося V_d первой дозы у пациентов варьировала от 50.5 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3.2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося V_d в равновесном, в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43.2 л до 121 л.

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба.

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2′ и М3′ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 – лишь 2.5%. Анализ AUC_(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.

Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на OATP1B3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T_1/2ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями меченого ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 – почками.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% дозы), за которым следовали метаболиты M2’ (около 11% дозы) и М2 (около 4.4% дозы).

У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3.2 до 32 мг 1 раз/сут.

В равновесном состоянии наблюдалась минимальная кумуляция ленватиниба.

Показания активных веществ препарата

Ленватиниб

Прогрессирующая местно-распространенная или метастатическая дифференцированная (папиллярная, фолликулярная, с клетками Гюртле) карцинома щитовидной железы, рефрактерная к радиоактивному йоду.

В комбинации с эверолимусом для терапии распространенной почечно-клеточной карциномы после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут. Разовая доза — 18-24 мг, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Лечение продолжается до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Побочное действие

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей: нечасто — перинеальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз; повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ: гипокальциемия, гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови), гипокалиемия, снижение аппетита, снижение массы тела; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, бессонница; часто — острое нарушение мозгового кровообращения; нечасто — синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохарканье, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение во внутричерепной опухоли, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпура, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли), артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД), артериальная гипотензия; часто — инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса левого желудочка, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — дисфония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, гипоальбуминемия, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, ладонная эритема, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев), нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие реакции: очень часто — утомляемость, астения, периферические отеки; часто — чувство дискомфорта.

Противопоказания к применению

Хронические заболевания почек в терминальной стадии, беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют); повышенная чувствительность к ленватинибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях показано, что при введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Ленватиниб и его метаболиты выделяются с молоком у лактирующих крыс.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с артериальной гипертензией, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, после перенесенных хирургических операций или лучевой терапии, пациентам старше 75 лет, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также пациентам, одновременно получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (необходим мониторинг показателей ЭКГ).

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. До начала лечения ленватинибом следует обеспечить нормализацию АД. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем – ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной медицинской практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД, до начала лечения, в случае повышениям АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Для пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, предпочтительным является лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II.

У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата.

Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены.

Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД.

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Исследование показателей функции печени следует проводить до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения – каждые 2 недели, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить.

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Мониторинг ЭКГ следует проводить у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов IА и III). Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция).

Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ. Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента.

Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы и пожилыми пациентами.

Лекарственное взаимодействие

Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленватинибом изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина в ЖКТ. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина при пероральном приеме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, сохранение эффективности которых является очень важным. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) с осторожностью следует применять у пациентов, получающих ленватиниб.

На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Действующее вещество

— ленватиниб (lenvatinib)

Состав и форма выпуска препарата

	1 капс.
ленватиниб (в форме ленватиниба мезилата)	10 мг (12.25 мг)

Вспомогательные вещества: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101, 102), гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк; твердая капсула из гипромеллозы (титана диоксид (E171), железа оксид желтый (E172), железа оксид красный (E172), азорубин (E122), гипромеллоза (E464)).

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
30 шт. — банки (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Фармакокинетика

В равновесном состоянии наблюдалась минимальная кумуляция ленватиниба.

Показания

Противопоказания

Дозировка

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут. Разовая доза — 18-24 мг, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Побочные действия

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз; повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — дисфония.

Общие реакции: очень часто — утомляемость, астения, периферические отеки; часто — чувство дискомфорта.

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить.

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Описание препарата Ленватиниб основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Ленвима — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-№(001897)-(РГ-RU)

Листок-вкладыш — информация для пациента

Ленвима^®, 4 мг, капсулы
Ленвима^®, 10 мг, капсулы

Действующее вещество: ленватиниб

Перед приемом препарата полностью прочитайте листок-вкладыш, поскольку в нем содержатся важные для Вас сведения.

Сохраните листок-вкладыш. Возможно, Вам потребуется прочитать его еще раз.
Если у Вас возникли дополнительные вопросы, обратитесь к лечащему врачу.
Препарат назначен именно Вам. Не передавайте его другим людям. Он может навредить им, даже если симптомы их заболевания совпадают с Вашими.
Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в разделе 4 листка-вкладыша.

Содержание листка-вкладыша

Что из себя представляет препарат Ленвима^®, и для чего его применяют.
О чем следует знать перед приемом препарата Ленвима^®.
Прием препарата Ленвима^®.
Возможные нежелательные реакции.
Хранение препарата Ленвима^®.
Содержимое упаковки и прочие сведения.

1. Что из себя представляет препарат Ленвима^® и для чего его применяют

Препарат Ленвима^® содержит действующее вещество ленватиниб. Ленватиниб относится к группе препаратов под названием «Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы».

Показания к применению

Рак щитовидной железы (дифференцированный рак щитовидной железы)

Препарат Ленвима^® применяется для лечения рака щитовидной железы у взрослых в возрасте от 18 лет, когда лечение радиоактивным йодом не смогло помочь остановить заболевание. Препарат Ленвима^® получают пациенты с прогрессирующим местно¬распространенным или метастатически дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы.

Рак печени (гепатоцеллюлярный рак)

Препарат Ленвима^® применяется для лечения рака печени (гепатоцеллюлярного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет, которые ранее не получали другого системного противоопухолевого препарата (который проходит через кровоток). Препарат Ленвима^® получают пациенты с прогрессирующим или неоперабельным раком печени.

Рак почки (почечно-клеточный рак)

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с пембролизумабом для первой линии лечения распространенного рака почки (почечно-клеточного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет.

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с эверолимусом для лечения распространенного рака почки (почечно-клеточного рака) у взрослых в возрасте от 18 лет, когда другие методы лечения («VEGF-таргетная терапия» (таргетная терапия ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов)) не смогли помочь остановить заболевание.

Рак матки (рак эндометрия)

Препарат Ленвима^® применяется в сочетании с пембролизумабом для лечения распространенного рака слизистой оболочки матки (рака эндометрия) у взрослых в возрасте от 18 лет, если рак распространился после предыдущего лечения другим системным противоопухолевым препаратом (который проходит через кровоток) и не может быть удален хирургическим путем или лучевой терапией.

Способ действия препарата Ленвима^®

Ленвима^® блокирует действие белков, называемых тирозинкиназными рецепторами. Эти белки участвуют в развитии новых кровеносных сосудов, которые снабжают клетки кислородом и питательными веществами и помогают им расти. Они могут присутствовать в больших количествах в раковых клетках. Блокируя действие этих белков, Ленвима^® может замедлить скорость размножения раковых клеток и роста опухоли и перекрыть кровоснабжение, необходимое опухоли.

Если улучшение не наступило или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу.

— возможном поражении костей челюсти (остеонекрозе). Если Вам нужно пройти инвазивное стоматологическое лечение или стоматологическую операцию, сообщите стоматологу, что Вы лечитесь с помощью препарата Ленвима^®, особенно если Вы также получаете или получали инъекции бисфосфонатов (используемых для лечения или профилактики заболеваний костей).

— Вы принимаете или принимали некоторые препараты, используемые для лечения остеопороза (антирезорбтивные лекарства), или лекарства от рака, которые изменяют формирование кровеносных сосудов (так называемые ингибиторы ангиогенеза), поскольку может возрасти риск повреждения костей челюсти.

Перед назначением препарата Ленвима^® Ваш врач может провести некоторые анализы, например, чтобы проверить артериальное давление и работу печени или почек, уровень солей кальция, калия или магния и гормона, стимулирующего щитовидную железу (тиреотропного гормона (ТТГ)) в крови. Врач обсудит с Вами результаты этих анализов и решит, можно ли Вам назначить препарат Ленвима^®. Возможно, Вам потребуется дополнительное лечение другими препаратами, снижение дозы препарата Ленвима^® или дополнительные меры предосторожности из-за повышенного риска нежелательных реакций.

Если у Вас есть сомнения, поговорите с врачом, прежде чем принимать препарат Ленвима^®.

Дети и подростки

Не давайте препарат детям до 18 лет (безопасность и эффективность применения препарата Ленвима^® у детей в возрасте до 18 лет не установлены).

Другие препараты и препарат Ленвима^®

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты (включая растительные и безрецептурные препараты).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с врачом.

Если Вы можете забеременеть, используйте высокоэффективную контрацепцию во время приема этого препарата и в течение как минимум одного месяца после окончания лечения. Поскольку неизвестно, может ли Ленвима^® снизить эффект пероральных противозачаточных таблеток, если Вы используете этот метод контрацепции, то необходимо добавить также барьерный метод (колпачок или презерватив).
Не принимайте препарат Ленвима^®, если Вы планируете забеременеть. Это может серьезно навредить Вашему ребенку.
Если Вы забеременели во время лечения препаратом Ленвима^®, немедленно сообщите об этом своему врачу. Ваш врач поможет вам решить, следует ли продолжать лечение.
Не кормите грудью, если Вы принимаете препарат Ленвима^®. Это лекарство попадает в грудное молоко и может нанести серьезный вред Вашему ребенку на грудном вскармливании.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Ленвима^® может вызывать нежелательные реакции, которые могут повлиять на Вашу способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Не садитесь за руль автомобиля и не работайте с механизмами, если Вы чувствуете головокружение или усталость.

3. Прием препарата Ленвима^®

Всегда принимайте этот препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза:

Рак щитовидной железы

Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 24 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг и 1 капсула 4 мг).
Если у Вас серьезные проблемы с печенью или почками, то рекомендуемая доза составляет 14 мг один раз в день (1 капсула 10 мг и 1 капсула 4 мг).
Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак печени

Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® зависит от Вашего веса при начале лечения. Обычно доза составляет 12 мг один раз в день (3 капсулы по 4 мг), если Ваш вес 60 кг и больше, и 8 мг один раз в день (2 капсулы по 4 мг), если Ваш вес меньше 60 кг.
Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак почки (в комбинации с пембролизумабом)

Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® составляет 20 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг) в комбинации с 200 мг пембролизумаба, который вводится врачом в вену в течение 30 минут каждые 3 недели.
Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак почки (в комбинации с эверолимусом)

Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 18 мг один раз в день (1 капсула 10 мг и 2 капсулы по 4 мг) в комбинации с 1 таблеткой эверолимуса 5 мг один раз в день.
Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Рак матки

Рекомендуемая доза препарата Ленвима^® обычно составляет 20 мг один раз в день (2 капсулы по 10 мг) в комбинации с пембролизумабом 200 мг, который вводится врачом в вену в течение 30 минут каждые 3 недели.
Ваш лечащий врач может снизить дозу, если у Вас появятся нежелательные реакции.

Путь и (или) способ введения

Принимайте капсулу внутрь вне зависимости от приема пищи.
Проглотите капсулу целиком, запивая водой.
Если капсулу сложно проглотить, ее можно растворить. Чтобы растворить капсулы, налейте примерно 25 мл (2 столовые ложки) воды или яблочного сока в маленький стакан и поместите туда капсулы целиком, не открывая и не раздавливая их. Капсулы оставить в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывать жидкость в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Выпейте полученную смесь. Затем добавьте в стакан примерно тот же объем воды или яблочного сока, ополосните стакан и выпейте содержимое.
Принимайте капсулы каждый день один раз в день примерно в одно и то же время.
Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, не следует открывать капсулы, чтобы избежать контакта с содержимым капсулы.
Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки и использованную посуду после завершения приготовления и приема препарата.

Как долго следует принимать препарат Ленвима^®

Принимайте этот препарат до тех пор, пока Вам это рекомендует Ваш лечащий врач.

Если Вы приняли препарата Ленвима^® больше, чем следовало/p>

Сразу обратитесь к лечащему врачу. Возьмите упаковку препарата с собой.

Если Вы забыли принять препарат Ленвима^®

Не принимайте двойную дозу (две дозы одновременно), чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Ваши действия зависят от того, сколько времени осталось до приема следующей дозы.

Если до приема следующей дозы осталось 12 часов или больше: примите пропущенную дозу, как только вспомните. Затем примите следующую дозу в обычное время.
Если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов: пропустите пропущенную дозу. Затем примите следующую дозу в обычное время.

При наличии вопросов по применению препарата обратитесь к лечащему врачу или работнику аптеки.

4. Возможные нежелательные реакции

Подобно всем лекарственным препаратам Ленвима^® может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. При приеме препарата Ленвима^® возможны следующие нежелательные реакции.

Если у Вас возникли какие-либо из следующих нежелательных реакций, немедленно сообщите лечащему врачу — Вам может потребоваться срочная медицинская помощь:

— ощущение онемения или слабости на одной стороне тела, сильная головная боль, судороги, спутанность сознания, затруднения при разговоре, изменения зрения или головокружение — это могут быть признаки инсульта, кровотечения в мозге или серьезного влияния на мозг повышенного артериального давления;

— боль или чувство сдавленности в груди, боль в руках, спине, шее или челюсти, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение, кашель, синеватый цвет губ или пальцев, чувство сильной усталости — это может быть признаком проблем с сердцем, образования сгустка крови в легких или проникновения воздуха из легких в грудную клетку, поэтому легкие не могут расправиться при вдохе;

— сильная боль в животе — это может быть связано с возникновением отверстия (свища, фистулы) в стенке кишечника или анальной фистулы — небольшого канала, который образуется между задним проходом и окружающей кожей (фистула прямой кишки);

— черный, дегтеобразный или кровавый стул, или кашель с кровью — это может быть признаком внутреннего кровотечения;

— пожелтение кожи или белков глаз (желтуха), сонливость, спутанность сознания, плохая концентрация внимания — это могут быть признаки проблем с печенью;

— диарея, тошнота, рвота — это очень распространенные нежелательные реакции, которые могут стать серьезными, если они вызывают обезвоживание, что может привести к почечной недостаточности. Ваш врач может назначить Вам лекарство, чтобы уменьшить эти нежелательные реакции;

— боль во рту, зубах и / или челюсти, отек или язвы во рту, онемение или чувство тяжести в челюсти, либо расшатывание зубов — это могут быть признаки поражения костей челюсти (остеонекроза).

Сразу сообщите лечащему врачу, если у Вас возникли какие-либо из вышеперечисленных нежелательных реакций.

Другие нежелательные реакции могут включать:

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10):

— повышенное артериальное давление (артериальная гипертензия) или пониженное артериальное давление (артериальная гипотензия);

— потеря аппетита (снижение аппетита) или потеря веса (снижение массы тела);

— кровотечение (чаще всего носовые кровотечения, но также и другие виды кровотечений, такие как кровь в моче, кровоподтеки, кровотечение из десен или кишечной стенки);

— тошнота, рвота, запор, диарея, боль в животе, несварение желудка (диспепсия);

— сухость, воспаление или воспаление во рту, странные вкусовые ощущения (сухость слизистой оболочки полости рта, воспаление полости рта, боль в полости рта, дисгевзия);

— чувство сильной усталости или слабости (утомляемость, астения);

— охриплость голоса (дисфония);

— отеки ног (периферический отек);

— сыпь;

— боль в суставах, костях или мышцах (артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль);

— головная боль и боль в спине;

— головокружение;

— выпадение волос (алопеция);

— проблемы со сном (бессонница);

— наличие белка в моче (протеинурия), повышенная частота мочеиспускания и боль при мочеиспускании (инфекции мочевыводящих путей);

— покраснение, болезненность и отек кожи на руках и ногах (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии);

— усталость, увеличение веса, запоры, чувство холода, сухость кожи, которые могут быть признаками недостаточности функции щитовидной железы (гипотиреоз);

— повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови;

— понижение уровня калия (гипокалиемия), кальция (гипокальциемия) или магния (гипомагниемия) в крови;

— повышение уровня холестерина (гиперхолестеринемия);

— уменьшение количества лейкоцитов (лейкопения) или нейтрофилов в крови (нейтропения);

— изменения результатов анализа крови на функцию печени (повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в крови, гипоальбуминемия);

— низкий уровень тромбоцитов в крови (тромбоцитопения), что может привести к появлению синяков и затруднениям при заживлении ран;

— повышение активности ферментов, участвующих в пищеварении (повышение активности липазы, повышение активности амилазы);

— изменения результатов анализа крови на функцию почек (повышение концентрации креатинина в крови).

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

— потеря жидкости (обезвоживание);

— учащенное сердцебиение (удлинение интервала QT на ЭКГ);

— проблемы с сердцем (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса);

— затрудненное дыхание, боль в груди, которые могут быть признаками тромбоэмболии легочной артерии;

— печеночная недостаточность;

— сонливость, спутанность сознания, плохая концентрация, потеря сознания, которые могут быть признаками печеночной энцефалопатии;

— инсульт (острое нарушение мозгового кровообращения);

— сухость, утолщение и зуд кожи (гиперкератоз);

— ощущение вздутия или чрезмерного газообразования (метеоризм);

— воспаление желчного пузыря (холецистит);

— воспаление поджелудочной железы (панкреатит);

— анальная фистула — небольшой канал, который образуется между задним проходом и окружающей кожей (фистула прямой кишки);/p>

— недомогание (чувство дискомфорта);

— уменьшение количества лимфоцитов в крови (лимфопения);

— изменения результатов анализа крови на функцию печени (повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции печени);

— изменения результатов анализа крови на функцию почек (повышение концентрации мочевины в крови);

— почечная недостаточность (нарушение функции почек, эпизоды почечной недостаточности).

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

— болезненная инфекция или раздражение около заднего прохода (перинеальный абсцесс);

— повреждение печени (повреждение клеток печени / гепатит);

— сильная боль в верхней левой части живота (брюшной полости), которая может быть связана с лихорадкой, ознобом, тошнотой и рвотой (инфаркт селезенки);

— головная боль, судороги, нарушение зрения и другие неврологические симптомы, которые могут быть признаками синдрома задней обратимой энцефалопатии;

— микроинсульт (транзиторная ишемическая атака);

— затрудненное дыхание, боль в груди, которые могут быть признаками пневмоторакса;

— нарушение заживления ран;

— мышечная слабость в руке или ноге (монопарез);

— поражение костей челюсти (остеонекроз челюсти);

— отек лица, нижних конечностей, вызванный значительным повышением содержания белка в моче (нефротический синдром);

— другие типы фистул, свищей (аномальных отверстий между различными органами в теле или между кожей и прилежащими к ней органами, такими как гортань и дыхательное горло) (не гастроинтестинальная фистула). Симптомы зависят от того, где находится фистула. Поговорите с врачом, если у Вас возникли какие-либо новые или необычные симптомы, такие как кашель при глотании.

Неизвестно (исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно)

— увеличение и ослабление стенки кровеносного сосуда или разрыв стенки кровеносного сосуда (аневризмы и расслоение артерий).

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на те, что не перечислены в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую через систему сообщений государств-членов Евразийского Экономического Союза. Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Телефон: +7 800 550 99 03.

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д.13.

РГП на ПВХ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Телефон: + 7 (7172) 23 51 35.

Электронная почта: farm@dari.kz.

Сайт: ndda.kz.

5. Хранение препарата Ленвима^®

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.

Не принимайте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного на картонной пачке и блистере после слов «Годен до». Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Храните препарат при температуре не выше 25 °C.

Не выбрасывайте препараты в канализацию или мусоропровод. Уточните у работника аптеки, как следует утилизировать (уничтожать) препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Препарат Ленвима^® содержит:

Действующим веществом является ленватиниб.

Каждая капсула содержит 4 мг или 10 мг ленватиниба (в виде мезилата).

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк; оболочка капсулы (гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксит желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид, пропиленгликоль).

Внешний вид препарата Ленвима^® и содержимое упаковки

Капсулы.

Ленвима^®, 4 мг, капсулы

Капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Ленвима^®, 10 мг, капсулы

Капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 блистера вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Держатель регистрационного удостоверения

Соединенное Королевство / United Kingdom

Эйсай Юроп Лимитед / Eisai Europe Limited

European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN

Тел.: +44 (0) 845 676 1400

Производитель

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед / Eisai Manufacturing Limited

European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN, United Kingdom

или

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»

Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28, Россия

За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к местному представителю держателя регистрационного удостоверения:

Российская Федерация

ООО «Эйсай»

117342, г. Москва, ул. Профсоюзная, д.65, к.1, этаж 21, комн. 5.02.

Телефон: +7 (495) 580 70 26, +7 (495) 580 70 27.

Электронная почта: info_russia@eisai.net.

Республика Казахстан

ТОО «НеоТекФарм»

050013, г. Алматы, ул. Тимирязева 18а.

Телефон: +7 (727)332 40 48 доб. 1131

Электронная почта: phv@neotechpharm.kz

Листок-вкладыш пересмотрен

Подробные сведения о препарате содержатся на веб-сайте Евразийского экономического Союза еес.eaeunion.org/.

Купить Ленвима в Планета Здоровья

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенном анализе данных о безопасности препарата у 1108 пациентов, получавших ленватиниб в рамках клинических исследований, включая 452 пациента с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими онкологическими заболеваниями.

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (≥30 % случаев), включали артериальную гипертензию, диарею, снижение аппетита, снижение массы тела, утомляемость, тошноту, протеинурию, стоматит, рвоту, дисфонию, головную боль и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ). Большинство нежелательных реакций 3-й или 4-й степени тяжести развивались в течение первых 6 мес лечения, за исключением диареи, которая возникала на протяжении всего периода лечения, а также потери массы тела, которая нарастала с течением времени.

Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и к полной отмене препарата — в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата, являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, инсульт, диарею и ТЭЛА.

Ниже приведены побочные реакции со стороны классов и систем органов, выявленные у 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, в ходе клинических исследований.

Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — перианальный абсцесс.

Со стороны эндокринной системы: часто — повышение уровня ТТГ в крови, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела, гипокальциемия, гипокалиемия; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови), гиперхолестеринемия (включая повышение уровня Хс в крови).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, дисгевзия; часто — инсульт; нечасто — монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения, синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны сердца: часто — удлинение интервала QT, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)¹.

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и повышение cАД), артериальная гипотензия, кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпуру, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)¹; часто — ТЭЛА¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, воспаление полости рта (включая афтозный стоматит, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, АЛТ, гипоальбуминемия, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственноиндуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром ЛПЭ, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)¹, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, астенический синдром, периферический отек; часто — чувство дискомфорта.

¹ Включая случаи с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций (см. также «Особые указания»)

Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и повышение сАД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.

Протеинурия. В ходе основного клинического исследования протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 нед.

Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы препарата (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.

Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7,7% пациентов группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени) имела место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6% пациентов, снижению дозы ленватиниба — у 2,7% пациентов и полной отмене препарата — у 0,4% пациентов.

В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.

Кровотечения. В ходе клинического исследования кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ≥0,75% выше, чем в группе плацебо, включали носовые кровотечения (11,9%), гематурию (6,5%), ушибы (4,6%), кровотечения из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечения из прямой кишки (1,5%), гематомы (1,1%), геморроидальные кровотечения (1,1%), кровотечения из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или снижению его дозы (0,4 и 0%).

В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) пациентов с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,5%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая 3 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (артериальное кровотечение, геморрагический инсульт и кровоизлияние в опухоль головного мозга) и 2 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (кровохарканье и кровотечение из тканей опухоли).

Гипокальциемия. В ходе клинического исследования гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.

В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

Особые группы пациентов

Влияние возраста. Пациенты в возрасте более 75 лет имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.

Влияние пола. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и ЛПЭ, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

Влияние расовой принадлежности. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, утомляемости, ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. У пациентов японской этнической группы отмечалось повышение частоты артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении в сравнении с другими популяциями.

Пациенты с наличием артериальной гипертензии в анамнезе. У пациентов с наличием артериальной гипертензии была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, ТЭЛА и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты).

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести) и ЛПЭ, а также более высокую частоту астенического синдрома, утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек чаще обнаруживались такие нежелательные явления, как артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия и повышение уровня ТТГ (в сравнении с пациентами без нарушения функции почек). Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.

Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Источник

Ленватиниб

Lenvatinib

Фармакологическое действие

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ленватиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно её возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Клиническая эффективность

Эффективность ленватиниба при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость.

Эффективность ленватиниба при применении в монотерапии или в комбинации с эверолимусом для лечения неоперабельной прогрессирующей или метастатической почечно-клеточной карциномы, была подтверждена в ходе многоцентрового, рандомизированного, открытого клинического исследования с участием 153 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая выживаемость и частота объективного ответа на лечение по оценке исследователя, в группе, применяющей комбинацию ленватиниба с эверолимусом против групп монотерапии ленватинибом и монотерапии эверолимусом.

Удлинение интервала QT

Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что приём ленватиниба в однократных дозах 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc, однако случаи удлинения интервала QT/QTc чаще встречались в группе ленватиниба по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Побочные действия» и «Особые указания»).

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени и почек, а также взрослых пациентов с солидными опухолями.

Абсорбция

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приёма: максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается примерно через 1–4 часа после приёма. Приём пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приёме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение C_max препарата в плазме крови замедлялось на 2 часа. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85 %. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приёме у собак (70,4 %) и обезьян (78,4 %).

Распределение

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировалась от 98 до 99 %. Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Медиана кажущегося объёма распределения (V_d/F) первой дозы у пациентов варьировала от 505 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3,2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося объёма распределения в стационарном состоянии (V_d/F_ss), в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43,2 л до 121 л.

Биотрансформация

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80 %) изоформой цитохрома P450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от P450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. раздел «Взаимодействие»).

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (M2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты M2′ и M3′ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из M2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 часов после приёма ленватиниба, неизменённый ленватиниб генерировал 97 % радиоактивности, тогда как метаболит M2 — лишь 2,5 %. Анализ AUC_(0–inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 % и 64 % от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Исследование белков-переносчиков in vitro

Для следующих транспортных белков, клинически значимое ингибирование было исключено на основе окончания сбора данных при концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ >50×C_{max несвязанных}.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к P-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии P-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.

Выведение

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. Период полувыведения (T_½) ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 часов.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно ⅔ от введённой дозы выводилось через кишечник и ¼ — через почки.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит M3 (около 17 % дозы), за которым следовали метаболиты M2’ (около 11 % дозы) и M2 (около 4.4 % дозы).

Линейность/Нелинейность

Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме: у пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг 1 раз/сут.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (R_ac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с лёгкой и средней степени тяжести печёночной недостаточностью (класс A и B по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. Медиана T_½ препарата имела сопоставимые значения у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности, варьируясь от 26 до 31 часа, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16 %).

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC_0–t и AUC_0–inf у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности составлял приблизительно 65 %, 122 % и 273 % (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени.

При использовании аналогичных величин AUC_0–t и AUC_0–inf было показано, что у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью печёночной недостаточности уровень системной экспозиции ленватиниба составлял приблизительно 119 %, 107 % и 180 % (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с печёночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC_0–inf, у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности составлял 101 %, 90 % и 122 % (соответственно) от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью.

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности

Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз/сут, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияния на клиренс.

Дети

Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Показания

Прогрессирующая местно-распространённая или метастатическая дифференцированная (папиллярная, фолликулярная, с клетками Гюртле) карцинома щитовидной железы, рефрактерная к радиоактивному йоду.
В комбинации с эверолимусом для терапии распространённой почечно-клеточной карциномы после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ленватинибу;
хронические заболевания почек в терминальной стадии;
беременность;
лактация (период грудного вскармливания);
возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

С осторожностью

Артериальная гипертензия;
печёночная недостаточность;
почечная недостаточность;
перенесённые хирургические операции или лучевая терапия;
пациенты старше 75 лет;
врождённый синдром удлинённого интервала QT;
застойная сердечная недостаточность или брадиаритмия;
одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (необходим мониторинг ЭКГ-показателей).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — N.

Монотерапия

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения ленватиниба при беременности не проведено.

При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.

Применение противопоказано.

Сочетание с эверолимусом

При применении в комбинации с эверолимусом, необходимо прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации ленватиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком у женщин. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Способ применения и дозы

Внутрь 1 раз в сутки. Разовая доза — 18–24 мг, в зависимости от показаний и схемы лечения.

Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности.

У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Терапия продолжается до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Побочные действия

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1 000 <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекция мочевыводящих путей: нечасто — перинеальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезёнки.

Со стороны эндокринной системы

Очень часто — гипотиреоз; повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ

Гипокальциемия, гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови), гипокалиемия, снижение аппетита, снижение массы тела; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, головная боль, бессонница; часто — острое нарушение мозгового кровообращения; нечасто — синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохарканье, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость дёсен, петехии, лёгочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение во внутричерепной опухоли, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтёков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпура, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезёнки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли), артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления), артериальная гипотензия; часто — инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда), сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса левого желудочка, тромбоэмболия лёгочной артерии.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — дисфония.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), гипоальбуминемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, ладонная эритема, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны костно-мышечной системы

Очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны мочевыделительной системы

Очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев), нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие реакции

Очень часто — утомляемость, астения, периферические отёки; часто — чувство дискомфорта.

Передозировка

Максимальные дозы ленватиниба, изученные клинически, составили 32 мг и 40 мг в сутки. Также в ходе клинических исследований наблюдались случаи ошибочного приёма в разовых дозах от 40 до 48 мг. Эти случаи сопровождались возникновением таких нежелательных реакций, как артериальная гипертензия, тошнота, диарея, усталость, стоматит, протеинурия, головная боль и обострение синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Также сообщалось о случаях передозировки ленватинибом, включая его однократное применение в дозах от 6 до 10 раз превышающих рекомендованные суточные дозы. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях.

Лечение

Специфический антидот при передозировке ленватинибом отсутствует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить приём препарата и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.

Взаимодействие

Информация, приведённая ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, необходимо прочесть также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Влияние других лекарственных средств на ленватиниб

Другие химиотерапевтические препараты

Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трёх препаратов.

Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты

Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленвитинибом изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина в желудочно-кишечном тракте. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина при пероральном приёме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, чья поддерживающая эффективность очень важна. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) должны применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ленватиниб.

Пероральная контрацепция

Особые указания

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей артериального давления должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение, чтобы свести к минимуму необходимость временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приёма ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения — каждые 2 недели, затем — ежемесячно. При необходимости для лечения артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, приведённые ниже.

При уровне сАД от 140 до 160 мм рт.ст. или дАД от 90 до 100 мм рт.ст. рекомендуется продолжать приём ленватиниба и назначить антигипертензивную терапию, если пациент её не получает, или продолжать приём ленватиниба и повысить дозу применяемого антигипертензивного средства, либо назначить дополнительное лечение для нормализации артериального давления.

При уровне сАД более 160 мм рт.ст. или дАД более 100 мм рт.ст., несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии, рекомендуется:

приостановить приём ленватиниба;
при снижении сАД до 150 мм рт.ст. и дАД до 95 мм рт.ст. и получении стабильной дозы антигипертензивного препарата в течение не менее 48 часов может быть возобновлён приём ленватиниба в уменьшенной дозе.

При угрожающих жизни осложнениях (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз) пациент нуждается в неотложной медицинской помощи, применение левантиниба следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Протеинурия

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (>2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена применения ленватиниба.

Нарушение функции почек или почечная недостаточность

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в том числе случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт. Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Сердечная недостаточность

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой <1 %), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. «Побочные действия»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы или полной отмены ленватиниба.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (с частотой <1 %). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Возможна артериальная гипертензия от умеренной до тяжёлой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей артериального давления.

Гепатотоксическое действие

Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием препарата, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печёночную недостаточность и острый гепатит (с частотой <1 %). В большинстве случаев печёночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приёма ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения — каждые 2 недели, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Кровотечение

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи кровотечений. У некоторых пациентов с наличием метастазов в головном мозге регистрировались летальные внутричерепные кровоизлияния. В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Тромбоэмболии артерий

У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы тромбоэмболий артерий (ТЭА), в том числе цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесёнными на протяжении предшествующих 6 месяцев.

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул

У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они наблюдались у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесённые хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Удлинение интервала QТ

Влияние ленватиниба, применяемого в дозе 32 мг, на продолжительность интервала QT/QTc изучалось в рамках углублённого исследования данного эффекта у здоровых добровольцев. В ходе данного исследования ленватиниб не увеличивал продолжительность интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Мониторинг ЭКГ-показателей должен проводиться у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов Ia и III). У всех пациентов следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать такие нежелательные явления, как повышенная утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых наблюдаются такие симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Классификация

АТХ

L01XE29, L01EX08
Фармакологическая группа
Код МКБ 10
Категория при беременности по FDA

N
(не классифицировано FDA)

Информация о действующем веществе Ленватиниб предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Ленватиниб, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.

Источник

Ленватиниб (Lenvatinib)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ленватиниб

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Ленватиниб

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение у детей

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

Ленвима — инструкция по применению

Регистрационный номер:

1. Что из себя представляет препарат Ленвима® и для чего его применяют

Показания к применению

Дети и подростки

Другие препараты и препарат Ленвима®

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

3. Прием препарата Ленвима®

4. Возможные нежелательные реакции

5. Хранение препарата Ленвима®

6. Содержимое упаковки и прочие сведения

Держатель регистрационного удостоверения

Производитель

Комментарии

Ленватиниб

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Механизм действия

Клиническая эффективность

Удлинение интервала QT

Фармакокинетика

Абсорбция

Распределение

Биотрансформация

Исследование белков-переносчиков in vitro

Выведение

Линейность/Нелинейность

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с печёночной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности

Дети

Показания

Противопоказания

С осторожностью

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Монотерапия

Сочетание с эверолимусом

Женщины детородного возраста

Применение в период грудного вскармливания

Фертильность

Способ применения и дозы

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания

Со стороны крови и лимфатической системы

Со стороны эндокринной системы

Со стороны обмена веществ

Со стороны нервной системы

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Со стороны дыхательной системы

Со стороны пищеварительной системы

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ленватиниб

Показания активных веществ препарата

Ленватиниб

1. Что из себя представляет препарат Ленвима^® и для чего его применяют

Другие препараты и препарат Ленвима^®

3. Прием препарата Ленвима^®

5. Хранение препарата Ленвима^®