Ксолар — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-004376
Торговое наименование препарата
Ксолар®
Международное непатентованное наименование
Омализумаб
Лекарственная форма
раствор для подкожного введения
Состав
На 1 предварительно заполненный шприц объемом 0,.5 мл/1,0 мл:
Действующее вещество: омализумаб — 75,00 мг/150,00 мг;
вспомогательные вещества: аргинина гидрохлорид — 21,05 мг/42,10 мг, гистидина гидрохлорид — 1.17 мг/2,34 мг, гистидин — 0,68 мг/1,37 мг, полисорбат-20 — 0,20 мг/0,40 мг, вода для инъекций — до 0,50 мл/1,00 мл.
Описание
Прозрачный или слабо опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневато-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Другие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей
Код АТХ
R03DX05
Фармакодинамика:
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую стру ктурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcɛRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.
При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой (БА) отмечается заметное уменьшение количества FcɛRI-рецепторов на поверхности базофилов. В клинических исследованиях у пациентов с БА концентрация свободного IgE в сыворотке крови дозозависимо уменьшалась в течение 1 часа после введения первой дозы препарата Ксолар® и сохранялась на достигнутом уровне в период между введением последующих доз.
При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение концентрации свободного IgE в сыворотке крови составляло более 96%.
Общая концентрация IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови увеличивалась после применения первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE.
На 16 неделе после введения первой дозы препарата средняя концентрация общего IgE в сыворотке крови была в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения.
После отмены лечения препаратом обусловленное его действием увеличение концентрации общего IgE и уменьшение концентрации свободного IgE были обратимыми.
После полного выведения омализумаба из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Концентрация общего IgE оставалась повышенной в течение 1 года после отмены препарата Ксолар®.
При применении препарата Ксолар® у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической БА отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений БА (определяемых как ухудшение течения БА. требующее применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
При применении препарата Ксолар® в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений БА и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
У пациентов с БА и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов БА и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений БА и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо.
При применении препарата Ксолар® у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений БА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения препарата Ксолар® в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений БА, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 недели терапии по сравнению с группой применения плацебо.
Пациенты с хронической идиопатической крапивницей
У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК) из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcɛRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.
Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с ХИК заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcɛRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов ХИК снижается.
Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcɛRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.
В клинических исследованиях у пациентов с ХИК, так же как и у пациентов с атопической БА, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению концентрации свободного IgE и повышению концентрации общего IgE. Максимальное снижение концентрации свободного IgE наблюдалось через 3 дня после подкожного (п/к) введения первой дозы препарата Ксолар®.
После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, концентрация свободного IgE в сыворотке крови перед введением очередной дозы сохранялась на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. Концентрация общего IgE в сыворотке крови повышалась после введения первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб- IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE.
После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, концентрация общего IgE в сыворотке крови на 12 неделе от начала лечения была в 2-3 раза выше по сравнению с таковым до лечения и сохранялась на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения.
После отмены препарата Ксолар® в течение 16 недель последующего наблюдения концентрация общего IgE уменьшалась, а концентрация свободного IgE увеличивалась, приближаясь к исходным значениям.
При применении препарата Ксолар® в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с ХИК наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12 неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.
Кроме того, препарат Ксолар® в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику Cu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с ХИК), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни).
Фармакокинетика:
Всасывание
После п/к введения у пациентов с БА абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.
Пациенты с атопической БА
После однократного п/к введения у взрослых и подростков с БА всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней.
После многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
Пациенты с ХИК
После однократного п/к введения у взрослых и подростков с ХИК всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации в сыворотке крови достигается в среднем через 6- 8 дней. При применении омализумаба у пациентов с ХИК в диапазоне доз от 75 мг до 600 мг в виде однократной п/к инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75 мг, 150 мг или 300 мг каждые 4 недели.
Распределение
In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярный вес которых превышал 1 млн дальтон.
В клинических исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Пациенты с атопической БА
У пациентов с атопической БА после п/к введения кажущийся объем распределения омализумаба составлял 78±32 мл/кг.
Пациенты с ХИК
На основании популяционной фармакокинетической модели было показано, что распределение омализумаба у пациентов с ХИК было сходно с таковым у пациентов с атопической БА.
Выведение
Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови.
Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.
Пациенты с атопической БА
У пациентов с БА период полувыведения омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2,4 ± 1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Пациенты с ХИК
На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3,0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, индекс массы тела, исходная концентрация IgE, аутоиммунные антитела к FcɛRI-рецептору, одновременное применение лекарственных средств
Пациенты с атопической БА
У пациентов с БА не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.
Пациенты с ХИК
У пациентов с ХИК не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, индекса массы тела, исходной концентрации IgE, аутоиммунных антител к FcɛRI-рецептору или одновременного применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
Нарушения функции почек и печени
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической БА или ХИК и нарушениями функции почек или печени не изучались.
Так как метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, нарушение функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то, что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у пациентов данной категории.
Показания:
— Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов 6 лет и старше.
— Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к омализумабу или к другому компоненту препарата.
Противопоказано применение препарата Ксолар® у пациентов с атопической БА в возрасте до 6 лет и у пациентов с ХИК в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
С осторожностью:
Следует с осторожностью применять препарату пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, а также у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах).
При применении препарата Ксолар®, как и при любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Перед введением препарата Ксолар® необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.
Беременность и лактация:
Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось, В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через гемато-плацентарный барьер.
Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на ребенка, следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациенток в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. Исследования продемонстрировали отсутствие нарушения мужской и женской фертильности у животных при применении многократных доз, превышающих 75 мг/кг.
Способ применения и дозы:
Только для подкожного введения! Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.
Атопическая БА
Дозу препарата Ксолар® и периодичность введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела (кг).
В зависимости от исходной концентрации IgE (МЕ/мл) и массы тела (кг), рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели (см. табл. 3 и 4).
Препарат Ксолар® не следует применять у пациентов с исходной концентрацией IgE и массой тела, не соответствующих приведенным в таблице по подбору режима дозирования. Определение количества шприцев, инъекций и общий объем раствора препарата Ксолар® в зависимости от дозы см. в таблице 1.
Таблица 1. Количество предзаполненных шприцев, количество инъекции и общий объем раствора препарата в зависимости от дозы
|
Доза (мг) |
Количество шприцев |
Количество инъекций |
Общий объем раствора (мл) |
|
|
75 мг/0,5 мл |
150 мг/1,0 мл |
|||
|
75 |
1 |
0 |
1 |
0,5 |
|
150 |
0 |
1 |
1 |
1,0 |
|
225 |
1 |
1 |
2 |
1,5 |
|
300 |
0 |
2 |
2 |
2,0 |
|
375 |
1 |
2 |
3 |
2,5 |
|
450 |
0 |
3 |
3 |
3,0 |
|
525 |
1 |
3 |
4 |
3,5 |
|
600 |
0 |
4 |
4 |
4,0 |
Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы
Дозу препарата Ксолар® следует корректировать при значительных изменениях массы тела. Схемы определения дозы см. в таблицах 2 и 3.
Таблица 2. Расчет дозы препарата Ксолар® (мг) для п/к введения каждые 4 недели
|
Масса тела (кг) |
||||||||||
|
Исходная концентрация IgE (МЕ/мл) |
>20-25 |
>25-30 |
>30-40 |
>40-50 |
>50-60 |
>60-70 |
>70-80 |
>80-90 |
>90-125 |
>125-150 |
|
>30-100 |
75 |
75 |
75 |
150 |
150 |
150 |
150 |
150 |
300 |
300 |
|
>100-200 |
150 |
150 |
150 |
300 |
300 |
300 |
300 |
300 |
450 |
600 |
|
>200-300 |
150 |
150 |
225 |
300 |
300 |
450 |
450 |
450 |
600 |
|
|
>300-400 |
225 |
225 |
300 |
450 |
450 |
450 |
600 |
600 |
||
|
>400-500 |
225 |
300 |
450 |
450 |
600 |
600 |
Применяется 1 раз в 2 недели |
|||
|
>500-600 |
300 |
300 |
450 |
600 |
600 |
См. таблицу 4 |
||||
|
>600-700 |
300 |
450 |
600 |
Таблица 3. Расчет дозы препарата Ксолар® (мг) для п/к введения каждые 2 недели
|
Масса тела (кг) |
|||||||||||
|
Исходная концентрация IgE (МЕ/мл) |
>20- 25 |
>25-30 |
>30-40 |
>40-50 |
>50-60 |
>60-70 |
>70-80 |
>80-90 |
>90-125 |
>125-150 |
>150-200 |
|
>30-100 |
Применяется 1 раз в 4 недели |
225 |
|||||||||
|
>100-200 |
См. таблицу 3 |
375 |
|||||||||
|
>200-300 |
375 |
525 |
|||||||||
|
>300-400 |
450 |
525 |
|||||||||
|
>400-500 |
375 |
375 |
525 |
600 |
|||||||
|
>500-600 |
375 |
450 |
450 |
600 |
|||||||
|
>600-700 |
225 |
375 |
450 |
450 |
525 |
||||||
|
>700-800 |
225 |
225 |
300 |
375 |
450 |
450 |
525 |
600 |
|||
|
>800-900 |
225 |
225 |
300 |
375 |
450 |
525 |
600 |
||||
|
>900-1000 |
225 |
300 |
375 |
450 |
525 |
600 |
|||||
|
>1000-1100 |
225 |
300 |
375 |
450 |
600 |
||||||
|
>1100-1200 |
300 |
300 |
450 |
525 |
600 |
Не применяется |
|||||
|
>1200-1300 |
300 |
375 |
450 |
525 |
|||||||
|
>1300-1500 |
300 |
375 |
525 |
600 |
При применении препарата Ксолар® в течение первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений БА, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания.
Оценку эффективности терапии препаратом Ксолар® следует проводить по прошествии минимум 12 недель лечения препаратом.
Препарат Ксолар® предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к восстановлению повышенной концентрации свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.
Концентрация общего IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенной в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, концентрация IgE при повторном определении на фоне терапии препаратом Ксолар® не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Для подбора дозы препарата после приостановления лечения на период менее 1 года следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата.
Если лечение препаратом Ксолар® было приостановлено на 1 год или более для подбора дозы препарата Ксолар® следует повторно определить концентрацию IgE в сыворотке крови.
Хроническая идиопатическая крапивница
Рекомендуемая доза препарата Ксолар® составляет 300 мг каждые 4 недели в виде п/к инъекции. Лечащему врачу следует периодически повторно оценивать необходимость продолжения терапии препаратом.
Опыт длительного применения омализумаба в клинических исследованиях у пациентов с ХИК ограничен.
Применение у детей и подростков
Препарат Ксолар® противопоказан к применению у пациентов с атопической БА в возрасте до 6 лет и у пациентов с ХИК в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности (см. раздел «Противопоказания»).
Применение у пациентов пожилого возраста
Имеется ограниченный опыт применения препарата Ксолар® у пациентов старше 65 лет. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.
Инструкция по использованию предварительно заполненного шпица препарата Ксолар®
Перед тем как использовать шприц, пожалуйста, внимательно прочтите следующую информацию.
Каждая упаковка с препаратом Ксолар® содержит предварительно заполненный шприц в индивидуальной герметичной пластиковой упаковке.
Важная информация по безопасности
Внимание! Храните шприц в месте, не доступном для детей.
1. Колпачок иглы может содержать производные натурального латекса, в связи с чем, пациентам с гиперчувствительностью к латексу следует избегать прямого контакта с его поверхностью.
2. Не вскрывайте запечатанную внешнюю коробку, пока не будете готовы к проведению инъекции.
3. Не используйте шприц при обнаружении повреждений целостности внешней коробки или этикетки блистера, поскольку это может быть небезопасным.
4. Никогда не оставляйте шприц в пределах доступности для других лиц.
5. Будьте внимательны и никогда не дотрагивайтесь до активирующих защелок (см. первый рисунок). При дотрагивании до защелок происходит самоактивация защитного устройства иглы.
6. Колпачок с иглы следует снимать только непосредственно перед введением раствора препарата.
7. Предварительно заполненный шприц является одноразовым. Утилизируйте использованный шприц сразу же после использования.
Хранение шприца
1. Храните шприц в запечатанной внешней упаковке в холодильнике при температуре от 2 °С до 8 °С. НЕ ЗАМОРАЖИВАТЬ!
2. Заранее достаньте шприц из холодильника, чтобы температура раствора сравнялась с комнатной (на это потребуется около 20 минут), а затем подготовьте шприц к инъекции.
3. Не используйте шприц после истечения срока годности, указанного на картонной пачке или на маркировке шприца.
Место инъекции
Место инъекции — это то место на теле, куда Вы будете вводить лекарственный препарат при помощи шприца. Препарат Ксолар® следует вводить в верхне-наружную поверхность бедра или в верхне-наружную поверхность плеча. Если вам требуется провести более одной инъекции за один раз, сделайте вторую инъекцию в другое бедро или руку, избегая пораженных участков кожи.
Подготовка шприца к использованию
Предупреждение: До завершения инъекции не дотрагивайтесь до активирующих защелок устройства (см. первый рисунок), чтобы предохранитель иглы не закрыл ее раньше времени.
1. Достаньте коробку со шприцем из холодильника приблизительно за 20 минут до проведения инъекции, чтобы температура раствора сравнялась с комнатной (не извлекая шприц из коробки, во избежание попадания на него света).
2. Если шприц необходимо использовать позже, его можно снова убрать в холодильник, однако больше одного раза это делать не следует. Общее время, в течение которого шприц находится при комнатной температуре (25 °С), не должно превышать 4 часов.
3. Когда вы будете готовы использовать шприц, тщательно вымойте руки водой с мылом.
4. Найдите чистое, удобное место для проведения инъекции.
5. Достаньте из пачки пластиковый поддон, и извлеките шприц.
6. Осмотрите шприц. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ его, если он разбит или если жидкость выглядит мутной или содержит нерастворимые частицы.
7. Удерживая шприц в горизонтальном положении, как показано на рисунке, посмотрите в смотровое окошко, чтобы удостовериться в дозе препарата (75 мг или 150 мг) и сроке годности, указанных на этикетке.
Примечание: чтобы увидеть в смотровом окошке маркировку, проверните внутреннюю часть шприца, как показано на рисунке.
8. Удерживая шприц вертикально с максимально отведенным назад поршнем как показано на рисунке, постучите по стенке шприца пальцем, чтобы воздух поднялся.
9. Убедитесь, что уровень жидкости совпадает с линией отметки минимального наполнения или находится выше нее.
НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ шприц, если срок годности истек или доза не соответствует дозе, назначенной Вам врачом.
Как использовать шприц
Этап 1
Удерживая шприц иглой вверх, аккуратно снимите со шприца колпачок иглы и выбросьте его. Не дотрагивайтесь до открытой иглы. Слегка постучите по шприцу, чтобы крупные пузырьки воздуха поднялись наверх, затем медленно надавите на поршень, чтобы удалить воздух из шприца, не допуская вытекания раствора.
Этап 2
Аккуратно возьмите кожу в месте инъекции в небольшую складку. Введите иглу в кожную складку.
Этап 3
Уперев указательный и средний пальцы в специальные выступы, медленно протолкните поршень вниз до конца, пока не будет введен весь раствор.
Этап 4
После введения полной дозы извлеките иглу из кожи, продолжая надавливать на поршень.
Этап 5
Медленно отпустите поршень — при этом игла автоматически закроется предохранителем.
ВАЖНО! Если предохранитель иглы не сработает, резко нажмите на поршень, после чего отпустите, при этом игла закроется предохранителем.
Этап 6
Сразу же выбросьте использованный шприц в контейнер для острых предметов.
Неиспользованный объем препарата, а также все использованные материалы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Побочные эффекты:
Атопическая БА
Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) при применении препарата Ксолар® являются головная боль, реакции в месте инъекции, включая боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата. Большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести.
Для определения частоты развития нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований, были использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (< 1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — фарингит; редко — паразитарные инвазии.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто — постуральная гипотензия, «приливы».
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, аллергический бронхоспазм; редко — отек гортани.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — тошнота, диарея, диспепсические явления.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность; нечасто — увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние.
На фоне терапии препаратом Ксолар® в клинической практике отмечались следующие НЯ (отдельные сообщения)
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2-х часов после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 часов после введения препарата Ксолар®), сывороточная болезнь.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, припухлость суставов.
В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие НИ:
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:часто — боль в верхнем отделе живота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышение температуры тела.
ХИК
Наиболее частыми НЯ при применении препарата Ксолар® у пациентов 12 лет и старше являются головная боль и назофарингит.
Представленные ниже НЯ отмечались у >1% пациентов во всех группах лечения и не менее чем на 2% чаще у пациентов, получавших препарат Ксолар® в рекомендованных дозах (150 мг и 300 мг), по сравнению с группой применения плацебо.
НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Для определения частоты для определения частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (< 1 /1000), очень редко (< 1 /10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головная боль в области придаточных пазух носа.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия. боль в конечностях, костно-мышечная боль.
Общие расстройства и нарушения вместе введения: часто — повышение температуры тела, реакции в месте инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница.
Анафилаксия
В пострегистрационном периоде частота встречаемости анафилактических реакций при применении препарата Ксолар® составила приблизительно 0,2% (из всех случаев анафилактических реакций на 500000 пациенто-лет).
Анафилактические реакции в анамнезе, не связанные с применением омализумаба, могут являться фактором риска развития анафилактической реакции на введение препарата Ксолар®.
Малигнизация
Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар® в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции.
Частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольной группе оценивалась <1/100.
В наблюдательном исследовании при сравнении пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар®, и пациентов, получавших иное лечение продолжительностью до 5 лет, не было выявлено увеличения риска развития злокачественных новообразований.
У детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших Ксолар®, зарегистрировано не было.
Тромбоэмболические осложнения
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар®, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в том числе, летальный исход по неустановленным причинам).
При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1,32.
Гельминтные инвазии
Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитии гельминтных инвазий. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с аллергическими заболеваниями и риском развития гельминтных инвазий при применении препарата Ксолар® отмечалась небольшое повышение частоты возникновения гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота развития гельминтных инвазий во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты развития гельминтных заболеваний).
Изменение количества тромбоцитов крови
При применении препарата Ксолар® в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормы, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением концентрации гемоглобина.
В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.
Данные других лабораторных исследовании
Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.
Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
О случаях передозировки омализумабом до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза препарата Ксолар® до настоящего времени не определена. При однократном внутривенном введении в дозе до 4000 мг не отмечено признаков дозолимитирующей токсичности. При введении наивысшей кумулятивной дозы препарата — 44 000 мг в течение 20 недель не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых НЯ.
Взаимодействие:
Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с другими препаратами мала.
Специальных исследований по взаимодействию препарата Ксолар® с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось.
Взаимодействие омализумаба с лекарственными препаратами, используемыми для лечения БА или ХИК, маловероятно.
Атопическая БА
В клинических исследованиях препарат Ксолар® широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, антагонистами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность препарата Ксолар®.
В настоящее время данные по применению препарата Ксолар® в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.
ХИК
В клинических исследованиях препарат Ксолар® применяли в комбинации с антигистаминными средствами (блокаторами Н1— и Н2-гистаминовых рецепторов), антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Не выявлено влияния вышеуказанных препаратов на профиль безопасности препарата Ксолар®. В результате популяционного фармакокинетического анализа также не выявлено влияния блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов на фармакокинетику омализумаба.
Применение препарата Ксолар® в комбинации с иммунодепрессивными средствами не изучалось.
Препарат Ксолар® не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворами.
Особые указания:
Аллергические реакции
При применении препарата Ксолар®, как и при любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции.
Перед введением препарата Ксолар® необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.
Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение.
В клинических исследованиях развитие анафилаксии и анафилактоидных реакций отмечалось при применении как первой, так и повторных доз препарата Ксолар®. В большинстве случаев возникновение таких реакций отмечалось в течение 2 часов после введения препарата.
Так же как при применении иных гуманизированных моноклональных антител — производных рекомбинантной ДНК. в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.
У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в том числе омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, являющихся проявлением отсроченным аллергических реакций 3 типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии.
Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают в себя: артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию.
В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов.
Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.
Гиперчувствительность к натуральному латексу
Колпачок иглы предзаполненного шприца может содержать производное натурального латекса. Безопасность использования предзаполненного шприца у пациентов с гиперчувствительностью к латексу не исследована. Несмотря на отсутствие натурального латекса в составе колпачка иглы, таким пациентам следует избегать прямого контакта с его поверхностью.
Общие указания
Препарат не следует применять для лечения острых приступов БА, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Не изучалось применение препарата Ксолар® у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgE, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.
Не изучалось применение препарата Ксолар® у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов.
Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными глюкокортикостероидами после начала лечения препаратом Ксолар®. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с препаратом Ксолар®, снижают постепенно под наблюдением врача.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Пациентам, у которых на фоне применения препарата Ксолар® возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для подкожного введения, 75 мг/0,5 мл и 150 мг/мл.
Упаковка:
По 0,5 мл (75 мг) и 1 мл (150 мг) в стеклянный шприц с закрепленной иглой с защитным колпачком.
По 1 предварительно заполненному шприцу с устройством для пассивной защиты иглы в поддон, закрытый этикеткой, вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
Условия хранения:
В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °С.
Не замораживать.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
18 месяцев.
Препарат не следует применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland, Швейцария
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Новартис Фарма АГ
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Ксолар® (Xolair®)
💊 Состав препарата Ксолар®
✅ Применение препарата Ксолар®
Описание активных компонентов препарата
Ксолар®
(Xolair®)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.05.07
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
R03DX05
(Омализумаб)
Лекарственная форма
| Ксолар® |
Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 150 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем рег. №: ЛСР-000082 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Ксолар®
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета; приложенный растворитель — прозрачная бесцветная жидкость.
Вспомогательные вещества: сахароза — 108 мг, L-гистидин — 1.3 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 2.1 мг, полисорбат 20 — 0.4 мг.
Растворитель: вода д/и — 2 мл.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 6 мл (1) в комплекте с растворителем (амп. 2 мл 1 шт.) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК; селективно связывается с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.
При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.
При применении омализумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. При применении омализумаба в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
У пациентов с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции.
У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.
Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов хронической идиопатической крапивницы снижается. Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.
Фармакокинетика
После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax достигается в среднем через 7-8 дней.
При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон.
После п/к введения кажущийся Vd составлял 78±32 мл/кг. Распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей было сходно с таковым у пациентов с атопической бронхиальной астмой.
В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови.
Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикуло-эндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. T1/2 омализумаба из плазмы составляет в среднем 24-26 дней, кажущийся клиренс при Css в среднем составлял 2.4-3 мл/кг/сут.
На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3.0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).
Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Показания активных веществ препарата
Ксолар®
Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС у пациентов в возрасте 6 лет и старше.
Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами гистаминовых Н1-рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Вводят п/к. Дозу и частоту введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели соответствии со схемой лечения. Дозу следует корректировать при значительных изменениях массы тела.
Побочное действие
Определение категорий частоты развития нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (<1/1000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей; редко – паразитарные инвазии.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу; частота неизвестна — анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 ч после введения омализумаба), сывороточная болезнь (может включать повышение температуры тела, лимфаденопатию), аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарджа-Стросса).
Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головная боль в области придаточных пазух носа; нечасто — головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — постуральная гипотензия, «приливы». В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение омализумабом, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в т.ч. летальный исход по неустановленным причинам). При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1.32.
Со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель, аллергический бронхоспазм; редко – отек гортани.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, диарея, диспепсические явления. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет часто — боль в верхнем отделе живота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко – ангионевротический отек; частота неизвестна.
Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна – тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль; частота неизвестна – отечность суставов.
Общие реакции: часто – повышение температуры тела; нечасто — увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – повышение температуры тела.
Местные реакции: часто — реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность, кровотечение, крапивница.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к омализумабу; пациенты с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет; пациенты с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер.
Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Следует учитывать, что человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому омализумаб не следует применять в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения омализумаба грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у детей
Противопоказания: пациенты с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет; пациенты с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет.
Особые указания
С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, а также у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах). При применении омализумаба, как и при любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции.
Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.
Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.
Не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
В редких случаях наблюдается образование антител к омализумабу.
У пациентов с бронхиальной астмой тяжелой степени в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Чарджа-Стросса), для лечения которых обычно применяют терапию системными ГКС.
В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические лекарственные препараты, в т.ч. омализумаб, могут проявиться или развиться системная эозинофилия или васкулит. Эти случаи, как правило, связаны со снижением дозы пероральных ГКС.
Врачу следует проявлять настороженность к развитию выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения течения легочных симптомов, патологии придаточных пазух носа, осложнений со стороны сердца и/или нефропатии у таких пациентов.
В случае развития вышеуказанных нарушений тяжелой степени со стороны иммунной системы следует рассмотреть возможность отмены омализумаба.
У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в т.ч. омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, что является проявлением отсроченных аллергических реакций 3 типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и ГКС. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.
Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgE, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.
Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными ГКС после начала лечения омализумабом. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с омализумабом, снижают постепенно под наблюдением врача.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Омализумаб не следует смешивать с какими-либо лекарственными препаратами или растворами.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Каждый флакон с маркировкой 75 мг содержит 129,6 мг омализумаба — гуманизированного рекомбинантного моноклонального антитела, что обеспечивает извлечение из флакона дозы 75 мг в 0,6 мл (или 125 мг/мл) омализумаба;
Каждый флакон с маркировкой 150 мг содержит 202,5 мг омализумаба — гуманизированного рекомбинантного моноклонального антитела, что обеспечивает извлечение из флакона дозы 150 мг в 1,2 мл (или 125 мг/мл) омализумаба;
вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20.
растворитель: вода для инъекций.
Прочие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.
Код ATX: R03DX05.
Для Ксолар 75 мг и 150 мг
Аллергическая астма
Ксолар назначают взрослым и детям в возрасте 6 лет и старше.
Лечение препаратом допускается только при доказанной IgE (иммуноглобулины Е)-опосредованной астме.
Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше
Ксолар применяется как дополнение к терапии с целью улучшения контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, имеющих положительные кожные тесты или положительные реакции in vitro на несезонные воздушные аллергены, имеющих сниженные показатели легочной функции (ОФВ1 <80%) (только для взрослых и подростков старше 12 лет), а также частые дневные симптомы или ночные пробуждения и частые тяжелые обострения астмы в анамнезе, несмотря на высокие суточные дозы ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляционными бета-2 агонистами длительного действия.
Дети в возрасте от 6 до 12 лет
Ксолар применяется как дополнение к терапии с целью улучшения контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, имеющих положительные кожные тесты или положительные реакции in vitro на несезонные воздушные аллергены и частые дневные симптомы или ночные пробуждения, а также частые тяжелые обострения астмы в анамнезе, несмотря на высокие суточные дозы ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляционными бета-2 агонистами длительного действия.
Для Ксолар 150 мг
Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)
Ксолар назначают в качестве дополнительной терапии при лечении хронической идиопатической (спонтанной) крапивницы у взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше при неадекватном ответе на лечение Н1-антигистаминными препаратами.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.
Лечение Ксоларом должны проводить врачи, имеющие опыт в диагностике и лечении тяжелой персистирующей астмы или хронической идиопатической крапивницы.
Аллергическая астма
Необходимая доза и частота введения Ксолара определяется исходной концентрацией IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массой тела пациента (кг). Перед введением первой дозы препарата необходимо определить уровень IgE у пациента с помощью коммерческих серологических тестов на общее содержание IgE, что позволит определить надлежащую дозу препарата. В зависимости от показателей рекомендованная суточная доза Ксолара составляет 75 — 600 мг. Эту дозу можно разделить на 1-4 введения.
У пациентов с уровнем IgE менее 76 МЕ/мл достижение положительного эффекта от терапии препаратом менее вероятно. Перед назначением препарата взрослым и подросткам с уровнем IgE менее 76 МЕ/мл и детям (от 6 до 12 лет) с уровнем IgE менее 200 МЕ/мл необходимо убедиться в наличии у пациента положительной реакции in vitro (RAST) с набором круглогодичных аллергенов.
Для определения количества флаконов, соответствующего подобранной дозе, см. таблицу 1.
Для определения дозы для детей (от 6 до 12 лет), подростков и взрослых см. таблицы 2 и 3.
Пациентам, у которых уровень IgE или масса тела выходят за границы, указанные в таблице дозирования, Ксолар не назначают.
Максимальная рекомендуемая доза омализумаба составляет 600 мг в две недели.
Таблица 1. Количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции, соответствующие подобранной дозе.
| Доза (мг) | Количество флаконов | Количество инъекций | Общий объем инъекции (мл) | |
| 75 мг (объем 0,6 мл) | 150 мг (объем 1,2 мл) | |||
| 75 | 1* | 0 | 11 | 0,6 |
| 150 | 0 | 1 | 1,2 | |
| 225 | 1* | 1 | 2 | 1,8 |
| 300 | 0 | 2 | 2 | 2,4 |
| 375 | 1* | 2 | 3 | 3,0 |
| 450 | 0 | 3 | 3 | 3,6 |
| 525 | 1* | 3 | 4 | 4,2 |
| 600 | 0 | 4 | 4 | 4,8 |
* либо использовать 0,6 мл из флакона 150 мг.
Таблица 2. Дозы Ксолара (мг), которые вводятся в виде подкожной инъекции каждые две недели
| Масса тела (кг) | ||||||||||
| IgEисх. (МЕ/мл) | >20-25 | >25-30 | >30-40 | >40-50 | >50-60 | >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 |
| ≥30-100 | 75 | 75 75 | 150 | 150 | 150 | 150 | 150 | 125 | 300 | |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 | 300 | 300 | 300 | 450 | 600 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | 450 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||
| >400-500 | 225 | 300 | 450 | 450 | 600 | 600 | ||||
| >500-600 | 300 | 300 | 450 | 600 | 600 | |||||
| >600-700 | 300 | 450 | 600 | |||||||
| >700-800 | Ведение каждые 2 недели, см. таблицу 3 | |||||||||
| >800-900 | ||||||||||
| >900-1000 | ||||||||||
| >1000-1100 |
Таблица 3. Дозы Ксолара (мг), которые вводятся в виде подкожной инъекции каждые 2 недели
| Масса тела (кг) | ||||||||||
| IgEHcx. (МЕ/мл) | >20-25 | >25-30 | >30-40 | >40-50 | >50-60 | >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 |
| >30-100 | Введение каждые 4 недели (см. таблицу 2) | |||||||||
| >100-200 | ||||||||||
| >200-300 | 375 | |||||||||
| >300-400 | 450 | 525 | ||||||||
| >400-500 | 375 | 375 | 525 | 600 | ||||||
| >500-600 | 375 | 450 | 450 | 600 | ||||||
| >600-700 | 225 | 375 | 450 | 450 | 525 | |||||
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | ||
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | |||
| >900-1000 | >25 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | ||||
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | НЕ ПРИМЕНЯТЬ из-за отсутствия | ||||
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | рекомендаций по дозированию. | ||||
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | ||||||
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 |
Длительность лечения, мониторинг и коррекция дозы
Ксолар предназначен для длительного применения. В клинических исследованиях было показано, что для достижения эффекта от терапии Ксоларом требуется не менее 12-16 недель. По прошествии 16 недель терапии препаратом, прежде чем продолжить применение инъекций, лечащий врач должен провести оценку эффективности проводимой терапии. Решение о целесообразности продолжения применения Ксолара после 16 недели курса терапии должно основываться на оценке наличия или отсутствия выраженного улучшения общего контроля течения астмы.
Прерывание лечения обычно приводит к возвращению повышенных уровней свободного IgE и соответствующих симптомов.
Уровень общего IgE возрастает в течение лечения и остается повышенным в течение до одного года после прекращения лечения Ксоларом. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Для установления дозы Ксолара после перерыва в лечении на период менее одного года следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, измеренной до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на год или более, то для установления дозы необходимо повторное определение концентрации общего IgE в сыворотке крови.
При значительных изменениях массы тела дозу необходимо корректировать (см. таблицы 2, 3).
Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)
Рекомендуемая доза 300 мг подкожно каждые 4 недели. Следует периодически оценивать необходимость продолжения терапии. Клинический опыт длительного применения свыше 6 месяцев по данному показанию ограничен.
Отдельные группы пациентов
Дети
При аллергической астме безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 6 лет не установлены, поэтому не следует применять препарат этой категории пациентов.
При ХИК безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 12 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста (от 65 лет и старше)
Существуют ограниченные данные относительно применения Ксолара у пациентов старше 65 лет, но нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста нужна коррекция дозы.
Пациенты с нарушением функции почек или печени
Исследований влияния нарушенной функции почек или печени на фармакокинетику Ксолара не проводилось. Поскольку клиренс омализумаба при его применении в клинически значимых дозах осуществляется, главным образом, за счет ретикулоэндотелиальной системы, нарушение клиренса вследствие нарушения функции почек или печени маловероятно. Тем не менее, несмотря на отсутствие необходимости корректировки дозы у данной группы пациентов, препарат следует применять с осторожностью.
Специальные указания относительно применения
Ксолар применяется только в виде подкожных инъекций. Не вводить внутривенно или внутримышечно.
Инъекции выполняются подкожно, в область дельтовидной мышцы руки. При невозможности введения в область дельтовидной мышцы препарат можно вводить в передне-латеральную область бедра.
Достаточного опыта по самостоятельному введению Ксолара пациентами не накоплено, в связи с этим препарат должен вводиться только медицинским персоналом.
Лиофилизированный порошок Ксолара обычно растворяется в течение 15-20 мин, иногда медленнее. Полностью растворенный препарат должен быть прозрачным или слегка мутноватым и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно извлекать весь приготовленный раствор в полном объеме, что составляет 0,6 мл для дозы 75 мг и 1,2 мл для дозы 150 мг соответственно.
Правила приготовления и введения раствора
Для приготовления раствора Ксолара набрать растворитель — воду для инъекций — из ампулы в шприц (для дозировки 75 мг — 0,9 мл воды, для дозировки 150 мг — 1,4 мл воды для инъекций). Игла шприца должна быть с широким отверстием (№ 18).
Поставить флакон вертикально на гладкую поверхность, проколоть пробку иглой и ввести воду для инъекций непосредственно на порошок.
Вращать флакон в вертикальном положении (не трясти!) в течение приблизительно 1 мин, чтобы смочить порошок.
Для растворения смоченного порошка осторожно вращать флакон в вертикальном положении в течение 5-10 секунд каждые 5 минут.
Иногда полное растворение порошка может длиться более 20 минут. В этом случае повторить этап 4 до устранения видимых гелеобразных частиц в растворе.
После растворения допустимо наличие нескольких небольших пузырьков воздуха или пены на стенках флакона. Приготовленный раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым. Не применять при наличии посторонних частиц!
Перевернуть флакон не менее чем на 15 секунд, чтобы дать раствору возможность перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 мл, оснащенный иглой № 18 с широким отверстием, ввести иглу в перевернутый флакон и забрать весь раствор из перевернутого флакона.
Заменить иглу № 18 на иглу № 25 для подкожных инъекций.
Удалить воздух, большие пузырьки и избыток раствора для того, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности раствора в шприце может оставаться тонкий слой небольших пузырьков. Поскольку раствор вязкий, инъекция может длиться 5 -10 секунд. Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.
Инъекции выполняются подкожно, в область дельтовидной мышцы руки или переднелатеральную область бедра.
Препарат следует использовать непосредственно после разведения.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора препарата сохраняется в течение 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 4 часов при температуре 30 °C.
Наблюдавшиеся в ходе клинических исследований побочные эффекты при применении Ксолара классифицировались по органам, системам и частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (<1/1000).
Аллергическая астма
Инфекции и инвазии: редко — паразитарные инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции и другие аллергические состояния, антитела к омализумабу; частота неизвестна — сывороточная болезнь, которая может включать лихорадку и лимфаденопатию.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль*; нечасто — головокружение, сонливость, парестезия, синкопальные состояния.
Со стороны сосудистой системы: нечасто — постуральная гипотензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы: часто — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; нечасто — отек гортани, аллергический гранулематозный васкулит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в верхней части живота**, нечасто — тошнота, диарея, симптомы диспепсии.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница, сыпь, зуд, фоточувствительность, алопеция; редко — ангионевротический отек.
Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — идиопатическая тромбоцитопения, в т.ч. тяжелые случаи.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна — артралгия, миалгия, припухлость суставов.
Общие нарушения и местные реакции: очень часто — повышение температуры**; часто — боль, отек, эритема, зуд в месте инъекции; нечасто — увеличение массы тела, утомляемость, гриппоподобные симптомы, отек верхних конечностей.
очень часто у детей 6-12 лет
** у детей 6-12 лет
Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)
12-недельный период терапии:
Инфекции и инвазии: часто — синусит.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия.
Общие нарушения и местные реакции: часто — реакция в месте инъекции*. 24-недельный период терапии:
Инфекции и инвазии: часто — инфекции верхних дыхательных путей.
Несмотря на то, что отличие от плацебо не достигало величины 2%, побочные эффекты «реакция в месте инъекции» включены в список, поскольку были расценены как имеющие причинную связь с исследуемым препаратом.
Описание представляющих особый интерес аспектов безопасности пои аллергической астме иХИК
В клинических исследованиях применения при ХИК не было получено соответствующих данных, требующих модификации следующих подразделов.
Анафилаксия
В пострегистрационных сообщениях частота анафилаксии у пациентов, получавших Ксолар, оценивалась как 0,2% на основании общего количества анафилактических реакций, наблюдаемых при потреблении препарата, оценочно составившем более 500 000 пациенто-лет
Анафилаксия в анамнезе, не связанная с омализумабом, может быть фактором риска развития анафилаксии после применения Ксолара.
Канцерогенность
В ходе начальных клинических исследований взрослых и подростков от 12 лет и старше наблюдалось численное несоответствие случаев повышения заболеваемости раком между группой пациентов, принимавших Ксолар, в сравнении с контрольной группой. Наблюдаемые явления были нечастыми (<1/100) как в активной, так и в контрольной группе. В последующем обсервационном исследовании при сравнении 5 007 пациентов, получавших лечение Ксоларом, и 2 829 пациентов, получавших иное лечение, продолжительностью до 5 лет, показатели заболеваемости первичными злокачественными новообразованиями на 1000 пациенто-лет составили 16,01 (295/18426 пациенто-лет) и 19,07 (190/9963 пациенто-лет), соответственно, что не указывает на увеличение риска злокачественных новообразований (соотношение частот 0,84, 95% доверительный интервал, 0,62-1,13).
При дальнейшем анализе рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний, включавших 4254 пациентов, получавших Ксолар, и 3178 пациентов, получавших плацебо, лечение Ксоларом не было связано с увеличением риска злокачественных новообразований на основе показателей заболеваемости на 1000 пациенто- лет: 4,14 (14/3382 пациенто-лет) для пациентов, леченых Ксоларом, и 4,45 (11/2474 пациенто-лет) для пациентов, получавших плацебо (соотношение частот 0,93, 95% доверительный интервал 0,39 — 2,27). Общая наблюдаемая заболеваемость злокачественными новообразованиями в программе клинических испытаний Ксолара была сопоставима с таковой для общей популяции по данным сообщений.
Не было случаев злокачественности в клинических испытаниях в возрастной группе пациентов от 6 до 12 лет, получавших омализумаб; был один случай злокачественного новообразования в контрольной группе.
Артериальные тромбоэмболии (АТ)
В контролируемых клинических испытаниях и в ходе промежуточного анализа обсервационного исследования было отмечено изменение численности АТ, включавших инсульт, ТИА, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (в т. ч. смерть от неизвестной причины). В окончательном анализе обсервационного исследования частота АТ на 1000 пациентов составила 7,52 (115/15286 пациенто-лет) в группе Ксолара и 5,12 (51/9963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе при контроле имеющихся основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1,32 (95% доверительный интервал 0,91 — 1,91). В новом анализе пула клинических испытаний, включавшего все рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические испытания продолжительностью 8 и более недель, частота АТ на 1000 пациенто-лет составила 2,69 (5/1856 пациенто-лет) для пациентов, получавших лечение Ксоларом, и 2,38 (4/1680 пациенто-лет) для пациентов, получавших плацебо (соотношение частот 1,13, 95% доверительный интервал 0,24 — 5,71).
Тромбоциты
В клинических исследованиях у небольшого числа пациентов количество тромбоцитов опускалось ниже нижнего предела лабораторной нормы. Ни одно из этих изменений не было связано с кровотечением или снижением гемоглобина. Нет сообщений о тенденции к стойкому снижению числа тромбоцитов у человека (у пациентов старше 6 лет), как это наблюдалось у нечеловекообразных приматов.
Паразитарные инвазии
У аллергических пациентов с хроническим высоким риском гельминтоза плацебо- контролируемое исследование показало небольшое статистически недостоверное численное увеличение частоты инвазий при применении омализумаба. Течение, степень тяжести и ответ на лечение инвазий не изменялось (см. раздел «Меры предосторожности»).
Случаи передозировки не известны, максимальная переносимая доза Ксолара не определялась. Наивысшая кумулятивная доза, введенная за период 20 недель, составляла 44 000 мг, и эта доза не вызвала никакого тяжелого побочного эффекта. При однократных внутривенных введениях пациентам доз до 4000 мг признаков токсичности выявлено не было.
Если подозревается передозировка, следует проводить мониторинг любых аномальных признаков или симптомов.
Лечение: симптоматическое.
Беременность, грудное вскармливание, фертильность
Беременность
Данные о применении омализумаба у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные проявления репродуктивной токсичности. Омализумаб не проникает через плацентарный барьер, и потенциальный вред для плода неизвестен. Применение омализумаба ассоциируется с возрастным снижением тромбоцитов у нечеловекообразных приматов, с большей относительной чувствительностью у молодых животных. Ксолар не следует использовать во время беременности без наличия четких показаний.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли омализумаб с материнским молоком у человека. Доступные данные фармакодинамики и токсикологических исследований у нечеловекообразных приматов продемонстрировали экскрецию омализумаба в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Омализумаб не следует применять при грудном вскармливании.
Фертильность
Данные о влиянии омализумаба на фертильности человека отсутствуют, доклинических исследованиях фертильности, в том числе при изучении наблюдалось нарушения мужской или женской фертильности после применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, в других исследованиях генотоксичности не наблюдалось генотоксических эффектов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами
Ксолар не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Общие
Ксолар не предназначен для лечения обострения астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Применение Ксолара не исследовалось у пациентов с синдромом повышенного содержания иммуноглобулина Е или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, или для предупреждения анафилактических реакций, включая провоцируемые пищевой аллергией, атопического дерматита, аллергического ринита. Ксолар не имеет показаний при этих состояниях.
Следует соблюдать осторожность при применении Ксолара у больных с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, или у больных с нарушениями функции печени и/или почек.
Не рекомендуется резко прекращать применение системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом. Снижать дозы кортикостероидов следует постепенно и под непосредственным наблюдением врача.
Аллергические реакции
— Аллергические реакции I типа
При применении омализумаба даже после длительной предшествующей терапии препаратом могут возникать местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксию или анафилактический шок. Большинство таких реакций возникает в течение 2 часов после первой или последующих инъекций Ксолара. Однако в некоторых случаях реакции могут возникать позднее, чем через 2 часа и даже позднее, чем через 24 часа после инъекции. Поэтому перед введением Ксолара следует приготовить лекарственные средства, необходимые для лечения анафилактических реакций. Пациентов следует предупредить о возможности развития таких реакций и о необходимости срочного обращения за помощью при их развитии. В клинических исследованиях анафилактические реакции наблюдались редко.
В клинических исследованиях антитела к омализумабу выявлялись у небольшого числа пациентов. Клиническая значимость антител к Ксолару не выяснена.
— Сывороточная болезнь
У пациентов, получавших лечение гуманизированными моноклональными антителами, включая омализумаб, наблюдались сывороточная болезнь и реакции по типу сывороточной болезни, которые представляют собой замедленные аллергические реакции III типа. Считается, что патофизиологический механизм данного явления обусловлен формированием и отложением иммунных комплексов вследствие образования антител к омализумабу. Обычно эти явления развиваются в течение 1-5 суток после первого или последующих введений омализумаба даже после предшествующей длительной терапии. Симптомами сывороточной болезни являются артрит/артралгия, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадка и лимфаденопатия. Для лечения или профилактики данного состояния могут применяться антигистаминные препараты или кортикостероиды. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать врачу о появлении подобных симптомов.
— Синдром Черджа-Стросс и гиперэозинофильный синдром
У пациентов с тяжелой астмой в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Черджа-Стросс), для лечения которых применяется системная терапия кортикостероидами.
В редких случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими препаратами, включая омализумаб, может проявиться или развиться системная эозинофилия или васкулит. Эти явления часто ассоциируются со снижением доз пероральных кортикостероидов.
При лечении таких пациентов врачи должны быть насторожены в отношении развития выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, обострения легочных симптомов, нарушений со стороны околоносовых пазух, сердечных осложнений и/или нейропатии.
При возникновении любого из вышеперечисленных тяжелых иммунологических нарушений следует рассмотреть возможность отмены омализумаба.
Паразитарные инвазии
IgE может быть вовлечен в иммунологический ответ на некоторые глистные инвазии. У пациентов с хроническим высоким риском глистной инвазии в плацебо-контролируемом исследовании для омализумаба обнаружено некоторое статистически недостоверное повышение частоты инвазии, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение не изменялись. Однако пациентам с высоким риском глистной инвазии необходимо соблюдать осторожность, особенно при путешествии в места, где глистные инвазии являются эндемическими. Если рекомендованное антигельминтное лечение не дает положительного эффекта, следует рассмотреть необходимость прекращения применения Ксолара.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Поскольку в клиренс омализумаба не вовлечены ни система цитохрома Р450, ни эффлюксные насосные системы или механизмы связывания белков, существует небольшой потенциал для взаимодействий с другими лекарственными средствами. Специальные исследования взаимодействия с лекарственными средствами, включая вакцины, для Ксолара не проводились. Взаимодействие Ксолара с лекарственными средствами, используемыми для лечения бронхиальной астмы или ХИК, маловероятно.
Аллергическая астма
В клинических исследованиях Ксолар обычно применяется одновременно с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Нет данных, что безопасность Ксолара ухудшалась в сочетании с этими или другими противоастматическими препаратами. Данные по применению Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия) ограничены. В клинических испытаниях безопасность и эффективность совместного применения Ксолара с иммунотерапией не отличалась от безопасности и эффективности монотерапии препаратом.
Ксолар может косвенно уменьшить эффективность лекарственных препаратов, применяемых для лечения глистной инвазии и других паразитарных инвазий.
Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)
В клинических исследованиях при ХИК Ксолар использовался в сочетании с антигистаминными препаратами (анти-Н1, анти-Н2) и антагонистами рецептора лейкотриена (АРЛ). Не было данных о том, что безопасность омализумаба меняется при использовании с этими лекарственными средствами по сравнению с известным профилем безопасности при аллергической астме. Кроме того, популяционный анализ фармакокинетики не показал соответствующего влияния Н2-антигистаминных препаратов и АРЛ на фармакокинетику омализумаба. Применение Ксолара в комбинации с иммуносупрессивной терапией не изучалось.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, происходящим из рекомбинантной молекулы ДНК, которое селективно связывается с иммуноглобулином Е человека (IgE).
Аллергическая астма
Каскад аллергических реакций инициируется, когда молекулы IgE, связанные с высокоаффинными FcɛRI-рецепторами на мембранах мастоцитов и базофилов, перекрестно связываются аллергеном. Это приводит к дегрануляции этих клеток и высвобождению гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Эти медиаторы имеют непосредственное отношение к патофизиологии аллергической астмы, включая отек дыхательных путей, сокращение гладких мышц бронхов и нарушение клеточной активности, связанной с воспалительным процессом. Они также имеют отношение к развитию таких признаков и симптомов аллергической болезни, как бронхоконстрикция, продукция слизи, возникновение хрипов, одышки, ощущение дискомфорта в груди, заложенность носа, чихание, зуд, ринорея, зуд глаз и слезотечение.
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с FcɛRI-рецептором, уменьшая тем самым количество свободного IgE, способного инициировать каскад аллергических реакций. Лечение пациентов с атопической бронхиальной астмой омализумабом приводит к существенному снижению количества FcɛRI-рецепторов.
Кроме того, in vitro высвобождение гистамина из базофилов, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, после стимуляции аллергеном уменьшалось приблизительно на 90 %, по сравнению с показателями до лечения.
В клинических исследованиях у пациентов с астмой уровни свободного IgE в сыворотке снижались пропорционально дозе уже через час после первой инъекции и находились на постоянном уровне в период между введениями последовательных доз. Среднее снижение свободного IgE в сыворотке при применении рекомендованной дозы составляло более 96 %. Уровни общего IgE в сыворотке (т.е. связанного и свободного) повышались после первой дозы благодаря образованию комплекса омализумаб:IgE, характеризующегося меньшей скоростью элиминации по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы, средние уровни общего IgE в сыворотке были в 5 раз выше, по сравнению с таковыми до лечения. После прекращения введения Ксолара, обусловленные его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. Уровни общего IgE оставались повышенными в течение до одного года после прекращения лечения Ксоларом.
Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК)
Омализумаб связывается с IgE и снижает уровень свободного IgE. Вследствие этого снижается активность клеточных IgE рецепторов (FcɛRI). Не до конца ясно, как это приводит к улучшению симптомов ХИК.
В клинических исследованиях у пациентов с ХИК максимальное подавление свободного IgE наблюдалось через 3 дня после введения первой подкожной дозы. После введения повторных доз один раз в 4 недели сывороточные уровни свободного IgE перед введением дозы оставались стабильными между 12 и 24 неделями лечения. После отмены Ксолара уровни свободного IgE увеличивались до исходных в течение 16 недель наблюдения.
Фармакокинетика
Всасывание
После подкожного введения средняя абсолютная биодоступность омализумаба составляет 62%. После однократной подкожной инъекции у взрослых пациентов и подростков с атопической астмой или ХИК омализумаб всасывался медленно, достигая пика концентраций в сыворотке в среднем за 6-8 дней. У пациентов с астмой после повторных введений доз омализумаба площадь под кривой концентрация-время с 0 по 14 день в стационарном состоянии была в 6 раз больше таковой после введения первой дозы. Фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер при дозах более 0,5 мг/кг.
Распределение
In vitro омализумаб образует с IgE комплексы ограниченного размера. Преципитирующие комплексы и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона Дальтон не наблюдались in vitro или in vivo. Кажущийся объем распределения у пациентов после подкожного введения составлял 78 ± 32 мл/кг.
Выведение
Клиренс омализумаба включает как процесс клиренса IgG, так и клиренс образованных комплексов с лигандом-мишенью — IgE. Выведение IgG печенью включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках. Интактный IgG выводится также с желчью. У пациентов с астмой средний полупериод выведения омализумаба из сыворотки составляет 26 дней, при среднем кажущемся клиренсе 2,4±1,1мл/кг/сутки. Кроме того, с повышением массы тела вдвое кажущийся клиренс также удваивался.
На основании популяционного фармакокинетического моделирования установлено, что у пациентов с хронической идиопатической крапивницей период полувыведения омализумаба из сыворотки в равновесном состоянии в среднем составляет 24 дня, а кажущийся клиренс в равновесном состоянии у пациента с массой 80 кг составляет 3,0 мл/кг/сутки.
Возраст, пол и раса не влияют на расчет дозы.
Фармацевтические характеристики
Основные физико-химические свойства: белый или почти белый агломерат, после растворения — бесцветный или бледно-коричневато-желтый раствор, прозрачный или слегка опалесцирующий.
Растворитель: прозрачная, бесцветная жидкость.
Несовместимость
Ксолар можно смешивать только с водой для инъекций.
4 года.
Препарат не следует использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.
После приготовления раствора
Ксолар не содержит антибактериальных консервантов. Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора лекарственного средства продемонстрирована в течение 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 4 часов при 30 °C.
С микробиологической точки зрения, лекарственный препарат следует использовать сразу после приготовления раствора. Если раствор сразу не используется, срок и условия его хранения до использования являются ответственностью пользователя и, как правило, не могут превышать 8 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, если приготовление раствора не производилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
1 флакон из прозрачного бесцветного стекла, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой съемной крышечкой, в комплекте с растворителем (2 мл воды для инъекций в прозрачной бесцветной стеклянной ампуле) вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
По рецепту врача.
Информация о производителе
порошок:
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария, Штейн, Шаффхаусерштрассе, СН-4332.
растворитель:
Такеда Австрия ГмбХ, Австрия, Ст-Петерштрассе 25, 4020 Линц.
Ксолар®
МНН: Омализумаб
Производитель: Новартис Фарма Штейн АГ
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Omalizumab
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№121775
Информация о регистрации в РК:
17.07.2020 — бессрочно
Информация о реестрах и регистрах
Информация по ценам и ограничения
Предельная цена закупа в РК:
113 091 KZT
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Ксолар®
Международное непатентованное название
Омализумаб
Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для инъекций 150 мг в комплекте с растворителем 2 мл
Состав
Один флакон содержит
активное вещество — омализумаба 150 мг,
вспомогательные вещества: L-Гистидина гидрохлорида моногидрат, L-Гистидин, сахароза, полисорбат 20, вода для инъекций
Описание
Комок от белого до почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного использования. Омализумаб.
Код АТХ R03DX05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
После подкожного введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
После однократного подкожного введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации препарата в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней.
После многократного введения омализумаба площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.
Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей
После однократного подкожного введения взрослым и подросткам с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей всасывание омализумаба происходит медленно, пик концентрации препарата в сыворотке крови достигается в среднем через 6-8 дней. При применении омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей в диапазоне доз от 75 мг до 600 мг в виде однократной подкожной инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75 мг, 150 мг или 300 мг каждые 4 недели.
Распределение
In vitro омализумаб образует комплекс с IgE определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярный вес которых превышал 1 млн. дальтон.
В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
У пациентов с атопической бронхиальной астмой после подкожного введения препарата кажущийся объем распределения омализумаба составлял 78±32 мл/кг.
Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей
На основании популяционной фармакокинетической модели было показано, что распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей было сходно с таковым у пациентов с атопической бронхиальной астмой.
Выведение
Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgЕ сыворотки крови.
Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
У пациентов с бронхиальной астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2,4 ± 1,1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.
Пациенты с хронической идиопатической крапивницей
На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации составлял в среднем 240 мл/сут (что соответствует 3,0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, индекс массы тела, исходное содержание IgE, аутоиммунные антитела к FcεRI-рецептору, одновременное применение лекарственных средств
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
У пациентов с бронхиальной астмой не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента и индекса массы тела.
Пациенты с хронической спонтанной (идиопатической) крапивницей
У пациентов с хронической идиопатической крапивницей не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, индекса массы тела, исходного содержания IgE, аутоиммунных антител к FcεRI-рецептору или одновременного применения блокаторов H2-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
Нарушения функции почек и печени
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической бронхиальной астмой или хронической идиопатической крапивницей и нарушениями функции почек или печени не изучались.
Так как метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикулоэндотелиальной системой, то нарушение функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то, что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у данной категории больных.
Фармакодинамика
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным из рекомбинантной ДНК, которое селективно связывается с иммуноглобулином Е (IgE). Антителом является каппа-IgG1, содержащий человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими иммуноглобулин Е (IgE).
Пациенты с атопической бронхиальной астмой
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с высокоаффинным FcεRI-рецептором, таким образом происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.
При лечении препаратом у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.
В клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 часа после введения первой дозы препарата Ксолар® и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16 неделе после введения первой дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, по сравнению с таковым до лечения. После отмены препарата Ксолар®, обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены препарата Ксолар®.
При применении препарата Ксолар® у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
При применении препарата Ксолар® в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.
У пациентов с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо.
При применении препарата Ксолар® у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений бронхиальной астмы по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения препарата Ксолар® в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений бронхиальной астмы, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28 недели терапии по сравнению с группой применения плацебо.
Пациенты с хронической идиопатической крапивницей
У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.
Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей заключается в снижении количества свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов хронической идиопатической крапивницы снижается.
Кроме того, считается, что снижение уровня циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток, содержащихся в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.
В клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей, так же как и у пациентов с атопической бронхиальной астмой, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению содержания свободного IgE и повышению содержания общего IgE. Максимальное снижение содержания свободного IgE наблюдалось через 3 дня после подкожного введения первой дозы препарата Ксолар®.
После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, содержание свободного IgE в сыворотке крови перед введением очередной дозы поддерживалось на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. Содержание общего IgE в сыворотке крови повышалось после первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, содержание общего IgE в сыворотке крови на 12 неделе от начала лечения было в 2-3 раза выше, по сравнению с таковым до лечения и поддерживалось на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. После отмены препарата Ксолар®, в течение 16 недель последующего наблюдения, содержание общего IgE снижалось, а содержание свободного IgE увеличивалось, в направлении исходных значений.
При применении препарата Ксолар® в дозах 150 и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с хронической идиопатической крапивницей наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12 неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.
Кроме того, препарат Ксолар®, применяемый в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику Cu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с хронической крапивницей), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни).
Показания к применению
Аллергическая бронхиальная астма
Препарат Ксолар® применяется для лечения взрослых, подростков и детей (от 6 до <12 лет).
Лечение препаратом Ксолар® следует рассматривать только для пациентов с подтвержденной IgE (иммуноглобулин E)-опосредованной астмой.
Взрослые и подростки (от 12 лет и старше)
Препарат Ксолар® назначается в качестве вспомогательной терапии для улучшения контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической бронхиальной астмой и положительной кожной пробой или реактивностью in vitro к круглогодичному аэроаллергену, со сниженной функцией легких (ОФВ1 <80%), а также с частыми дневными симптомами или ночными пробуждениями, и имеющих многократные документированные обострения тяжелой астмы, несмотря на применение ежедневных высоких доз ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляторами бета 2-агонистов длительного действия.
Дети (от 6 до <12 лет)
Препарат Ксолар® назначается в качестве вспомогательной терапии для улучшения контроля астмы у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической бронхиальной астмой с положительной кожной пробой или реактивностью in vitro к круглогодичному аэроаллергену, частыми дневными симптомами или ночными пробуждениями, а также многократными документированными обострениями тяжелой астмы, несмотря на ежедневные высокие дозы ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляторами бета 2-агонистов длительного действия.
Хроническая спонтанная крапивница (ХСК)
Препарат Ксолар® назначается в качестве вспомогательной терапии для лечения хронической спонтанной крапивницы у взрослых и подростков (12 лет и старше) с недостаточным ответом на лечение Н1-антигистаминными препаратами.
Способ применения и дозы
Препарат Ксолар® вводят только подкожно! Препарат не следует применять внутривенно или внутримышечно.
Атопическая бронхиальная астма
Дозу препарата Ксолар® и частоту его введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг).
В зависимости от исходной концентрации IgE (МЕ/мл) и массы тела пациента (кг), рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели (см. Табл. 2 и 3).
Препарат Ксолар® не следует применять пациентам, у которых исходный уровень IgE или масса тела находятся вне диапазона значений в таблице по дозированию.
Определение количества флаконов, инъекций и общий объем раствора препарата Ксолар® в зависимости от дозы см. в Таблице 1.
Таблица 1. Количество флаконов, количество инъекций и общий объем раствора препарата в зависимости от дозы.
|
Доза (мг) |
Количество флаконов |
Количество инъекций |
Общий объем раствора (мл) |
|
75 |
1 |
1 |
0,6 |
|
150 |
1 |
1 |
1,2 |
|
225 |
2 |
2 |
1,8 |
|
300 |
2 |
2 |
2,4 |
|
375 |
3 |
3 |
3,0 |
|
450 |
3 |
3 |
3,6 |
|
525 |
3 |
4 |
4,2 |
|
600 |
4 |
4 |
4,8 |
Расчет объема препарата для каждой дозы
При разведении одного флакона препарата Ксолар® получается 1,2 мл раствора для подкожного введения.
Для дозы 75 мг: одна инъекция – 0,6 мл раствора омализумаба.
Для дозы 150 мг: одна инъекция – 1,2 мл раствора омализумаба.
Для дозы 225 мг: первая инъекция – 1,2 мл раствора омализумаба; вторая инъекция – 0,6 мл раствора омализумаба.
Для дозы 300 мг: две инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая.
Для дозы 375 мг: первая и вторая подкожные инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая; третья подкожная инъекция – 0,6 мл раствора омализумаба.
Для дозы 450 мг: три инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая.
Для дозы 525 мг: первая, вторая и третья подкожные инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая; четвертая подкожная инъекция – 0,6 мл раствора омализумаба.
Для дозы 600 мг: четыре инъекции по 1,2 мл раствора омализумаба каждая.
Продолжительность лечения, мониторинг и коррекция дозы
Дозы препарата Ксолар® следует корректировать при значительных изменениях массы тела (см. Таблицы 2,3).
Схемы определения дозы см. в Таблицах 2 и 3.
Таблица 2. Расчет дозы препарата Ксолар® (мг) для подкожного введения каждые 4 недели
|
Масса тела (кг) |
||||||||||
|
Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
>20-25 |
>25-30 |
>30-40 |
>40-50 |
>50-60 |
>60-70 |
>70-80 |
>80-90 |
>90-125 |
>125-150 |
|
≥30-100 |
75 |
75 |
75 |
150 |
150 |
150 |
150 |
150 |
300 |
300 |
|
>100-200 |
150 |
150 |
150 |
300 |
300 |
300 |
300 |
300 |
450 |
600 |
|
>200-300 |
150 |
150 |
225 |
300 |
300 |
450 |
450 |
450 |
600 |
|
|
>300-400 |
225 |
225 |
300 |
450 |
450 |
450 |
600 |
600 |
||
|
>400-500 |
225 |
300 |
450 |
450 |
600 |
600 |
||||
|
>500-600 |
300 |
300 |
450 |
600 |
600 |
Применяется 1 раз в 2 недели См. Таблицу 3 |
||||
|
>600-700 |
300 |
450 |
600 |
Таблица 3. Расчет дозы препарата Ксолар® (мг) для подкожного введения каждые 2 недели
|
Масса тела (кг) |
|||||||||||
|
Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
>20-25 |
>25-30 |
>30-40 |
>40-50 |
>50-60 |
>60-70 |
>70-80 |
>80-90 |
>90-125 |
>125-150 |
>150-200 |
|
≥30-100 |
Применяется 1 раз в 4 недели См. Таблицу 2 |
225 |
|||||||||
|
>100-200 |
375 |
||||||||||
|
>200-300 |
375 |
525 |
|||||||||
|
>300-400 |
450 |
525 |
|||||||||
|
>400-500 |
375 |
375 |
525 |
600 |
|||||||
|
>500-600 |
375 |
450 |
450 |
600 |
|||||||
|
>600-700 |
225 |
375 |
450 |
450 |
525 |
||||||
|
>700-800 |
225 |
225 |
300 |
375 |
450 |
450 |
525 |
600 |
|||
|
>800-900 |
225 |
225 |
300 |
375 |
450 |
525 |
600 |
||||
|
>900-1000 |
225 |
300 |
375 |
450 |
525 |
600 |
Не применяется |
||||
|
>1000-1100 |
225 |
300 |
375 |
450 |
600 |
||||||
|
>1100-1200 |
300 |
300 |
450 |
525 |
600 |
||||||
|
>1200-1300 |
300 |
375 |
450 |
525 |
|||||||
|
>1300-1500 |
300 |
375 |
525 |
600 |
При применении препарата Ксолар® в течение первых 16 недель в ходе клинических исследований наблюдалось уменьшение частоты развития обострений бронхиальной астмы, снижение числа случаев применения неотложной терапии, а также улучшение симптомов заболевания. Оценку эффективности терапии препаратом Ксолар® следует проводить, по крайней мере, через 12 недель лечения препаратом.
Препарат Ксолар® предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.
Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии препаратом Ксолар® не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на уровень IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата.
Если лечение препаратом Ксолар® прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общий уровень IgE в сыворотке крови повторно.
Хроническая идиопатическая крапивница
Рекомендуемая доза препарата Ксолар® составляет 300 мг каждые 4 недели в виде подкожной инъекции.
Рекомендуется периодическая оценка лечащим врачом необходимости продолжения лечения.
Опыт длительного применения омализумаба в клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей ограничен.
Применение у детей и подростков
Препарат Ксолар® не рекомендуется для применения у пациентов с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет и у пациентов с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
Применение у пациентов пожилого возраста
Имеется ограниченный опыт применения препарата Ксолар® у пациентов старше 65 лет. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.
Правила приготовления и введения раствора
При приготовлении раствора для подкожного введения препарата Ксолар® следуйте приведенным ниже инструкциям.
С помощью шприца с иглой 18-го калибра из ампулы набирают 1,4 мл воды для инъекций для приготовления раствора.
Установив флакон с препаратом вертикально, его прокалывают иглой в соответствии с правилами асептики и вводят воду для инъекций непосредственно в сухое вещество препарата.
Сохраняя флакон в вертикальном положении, для равномерного пропитывания сухого вещества водой для инъекций флакон осторожно вращают (не встряхивая) в течение 1 минуты.
Для полного растворения сухого вещества может потребоваться более 20 минут. Для облегчения растворения в течение этого времени флакон вращают в течение 5-10 секунд приблизительно каждые 5 минут, до полного растворения всех твердых частиц. Когда препарат полностью растворился, в растворе не должно быть видимых гелеподобных частиц. Допустимо наличие небольших пузырьков или пены по стенкам флакона. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветный или светло-желтоватого цвета. При наличии в растворе инородных частиц препарат применению не подлежит.
После извлечения иглы переверните флакон на 15 секунд для того чтобы дать возможность раствору перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 см3, оснащенный иглой 18 калибра с широким просветом, введите иглу в перевернутый флакон. Поместите конец иглы в самое основание раствора в пробке флакона и наберите раствор в шприц. Перед удалением иглы, вытяните поршень полностью назад до конца цилиндра шприца, чтобы удалить весь раствор из перевернутого флакона.
Замените иглу 18 калибра на иглу 25 калибра для подкожного введения.
Выпустите воздух, крупные пузыри и избыток раствора для того чтобы получить требуемую дозу (объемом 1,2 мл). Тонкий слой небольших пузырьков может оставаться сверху раствора в шприце.
Препарат Ксолар® не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями кроме воды для инъекций.
Так как раствор обладает определенной вязкостью, продолжительность инъекции может составить 5-10 секунд.
Инъекции проводят подкожно в область дельтовидной мышцы или в переднелатеральную область бедра, избегая области высыпаний при крапивнице.
Раствор следует использовать сразу после приготовления, поскольку препарат не содержит антибактериальных консервантов.
В случае необходимости допускается хранение раствора в течение 8 ч при температуре от 2 до 8°С и в течение 4 часов при 30°C.
Неиспользованные остатки препарата и отходы упаковки уничтожаются общепринятым способом.
Побочные действия
Атопическая бронхиальная астма
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Ксолар® являются реакции в месте введения инъекции и головная боль, включая боль, отек, эритему и зуд в месте введения препарата. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Для определения частоты нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований препарата, были использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, 1/1000), очень редко (<1/10000).
Часто > 1/100 и <1/10
— головная боль
— реакции в месте введения инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность
Нечасто >1/1000 и <1/100
— фарингит
— головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния
— постуральная гипотензия, «приливы»
— кашель, аллергический бронхоспазм
— тошнота, диарея, диспептические явления
— крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация
— увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние
Редко <1/1000
— гельминтные инфекции
— анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к лекарственному препарату
— отек гортани
На фоне терапии препаратом Ксолар® в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления (отдельные сообщения):
— анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата; в большинстве случаев в течение 2-х часов после подкожной инъекции, у некоторых больных – спустя более 2 часов после введения препарата Ксолар®), сывороточная болезнь.
— алопеция.
— тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.
— аллергический гранулематозный ангиит (синдром Чарга-Стросса).
— артралгия, миалгия, припухлость суставов
В клинических исследованиях у детей 6-12 лет были отмечены следующие нежелательные явления:
Очень часто >1/10
— головная боль
— повышение температуры тела
Часто > 1/100 и <1/10
— боль в верхнем отделе живота
Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении препарата Ксолар® у пациентов 12 лет и старше являются головная боль и назофарингит.
Представленные ниже нежелательные явления (возможно связанные с применением препарата) отмечались у ≥1% пациентов во всех группах лечения и не менее чем на 2% чаще у пациентов, получавших препарат Ксолар® в рекомендованных дозах (150 мг и 300 мг), по сравнению с группой применения плацебо.
Очень часто >1/10
— головная боль
Часто > 1/100 и <1/10
— назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусную этиологию, инфекции мочевыводящих путей
— головная боль в области придаточных пазух носа
— артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль
— повышение температуры тела, реакции в месте введения инъекции, такие как отечность, эритема, боль, гематома, зуд, кровотечение, крапивница
Анафилаксия
В пост-маркетинговых отчетах, частота анафилаксии у пациентов, применявших препарат Ксолар®, составляло 0,2% от всех анафилаксических реакций, наблюдавшихся при оценке более 500000 пациентов-лет. Случаи анафилаксии в прошлом, не связанные с омализумабом могут быть фактором риска анафилаксии при применении препарата Ксолар®.
Малигнизация
Общая частота развития новообразований при применении препарата Ксолар® в клинических исследованиях была сходной с таковой в общей популяции. Частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, и в контрольной группе оценивалась <1/100. В наблюдательном исследовании при сравнении пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар®, и пациентов, получавших иное лечение, продолжительностью до 5 лет, не было выявлено увеличения риска злокачественных новообразований.
У детей 6-12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших препарат Ксолар®, зарегистрировано не было.
Тромбоэмболические осложнения
В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение препаратом Ксолар®, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений (ТЭО), включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в том числе, летальный исход по неустановленным причинам).
При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1,32.
Гельминтные инфекции
Возможно участие IgE в иммунном ответе при развитии гельминтных инфекций. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с аллергическими заболеваниями и риском развития гельминтных инфекций при применении препарата Ксолар® отмечалась небольшое повышение частоты возникновения гельминтозов (однако течение, тяжесть заболевания и ответ на терапию не изменялись). Общая частота развития гельминтных инфекций во всех клинических исследованиях была менее 1 из 1000 (дизайн исследований не включал специальное изучение частоты развития гельминтных заболеваний).
Изменение количества тромбоцитов крови
При применении препарата Ксолар® в ходе клинических исследований у нескольких пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ниже нормального содержания, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением гемоглобина.
В ходе клинических исследований не было выявлено постоянного уменьшения количества тромбоцитов.
Данные других лабораторных исследований
Значимых изменений лабораторных показателей в ходе клинических исследований не выявлено.
Противопоказания
-
повышенная чувствительность к омализумабу или к любому из вспомогательных веществ
Лекарственные взаимодействия
Поскольку ферменты цитохрома P450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, препарат Ксолар® обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами. Специальных исследований по взаимодействию препарата Ксолар® с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось. Взаимодействие препарата Ксолар® с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы или хронической идиопатической крапивницы, маловероятно.
Атопическая бронхиальная астма
В клинических исследованиях препарат Ксолар® широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, антагонистами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Вышеуказанные препараты не влияют на безопасность применения препарата Ксолар®.
В настоящее время данные по применению препарата Ксолар® в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.
Хроническая спонтанная (идиопатическая) крапивница
В клинических исследованиях препарат Ксолар® применяли в комбинации с антигистаминными средствами (блокаторами Н1- и H2-гистаминовых рецепторов), антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Не выявлено влияния вышеуказанных препаратов на профиль безопасности препарата Ксолар®. В результате популяционного фармакокинетического анализа также не выявлено влияния блокаторов H2-гистаминовых рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов на фармакокинетику омализумаба. Применение препарата Ксолар® в комбинации с иммунодепрессивными средствами не изучалось.
Препарат Ксолар® не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями кроме воды для инъекций.
Особые указания
Следует с осторожностью применять препарат Ксолар® у больных с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов.
Аллергические реакции I типа
При приеме омализумаба, а также при манифестации заболевания после длительного периода лечения возможно появление системных или локальных аллергических реакций I типа, включая анафилаксии и анафилактический шок. Большинство таких реакций возникает в течение 2 часов после первой и последующих инъекций препарата Ксолар®, но некоторые реакции возникали через 2 часа и даже через 24 часа после инъекции. В связи с этим необходимо всегда иметь в наличии лекарственные средства для лечения анафилактических реакций для возможного немедленного использования после введения препарата Ксолар®. Пациенты должны быть проинформированы о том, что такие реакции возможны, а также о необходимости своевременной медицинской помощи при возникновении аллергических реакций.
Анафилактические реакции редко обнаруживались во время клинических испытаний.
Антитела к омализумабу были обнаружены у небольшого числа пациентов в клинических испытаниях. Клиническая значимость антител к препарату Ксолар® не изучена в достаточной степени.
При применении препарата Ксолар®, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции. Поэтому перед введением препарата Ксолар® необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.
Синдром Черджа-Стросса и гиперэозинофильный синдром
У пациентов с тяжелой формой астмы в отдельных случаях может присутствовать системный гиперэозинофильный синдром или аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Черджа-Стросса), которые, как правило, требуют лечения системными кортикостероидами.
В редких случаях у пациентов, получающих лечение противоастматическими препаратами, в том числе омализумабом, могут обнаруживаться системная эозинофилия или васкулит. Эти случаи, как правило, связаны со снижением доз пероральной терапии кортикостероидами.
При лечении таких больных врачи должны быть готовы к развитию выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшению легочных симптомов, аномалиям околоносовых пазух, сердечно-сосудистыхм осложнениям и/или нейропатии.
Прекращение лечения омализумабом предпринимается во всех тяжелых случаях с указанными выше нарушениями со стороны иммунной системы.
Паразитарные (гельминтные) инфекции
IgE может быть вовлечен в иммунный ответ на некоторые гельминтозы. У больных с хроническим высоким риском заражения гельминтами плацебо-контролируемое исследование подтвердило небольшое увеличение уровня заболеваемости инфекциями при лечении омализумабом, хотя тяжесть и ответ на лечение инфекций были неизменными. Уровень заболеваемости гельминтозами в общей клинической программе, которая не была предназначена для обнаружения таких инфекций, была меньше, чем 1 случай на 1000 пациентов. Тем не менее, определенная осторожность может быть оправдана для больных с высоким риском заражения гельминтами, в частности во время путешествия в районы, где гельминтозы являются эндемичными. Если пациенты не реагируют на рекомендуемую схему лечения гельминтоза, то должно быть рассмотрено прекращение лечения препаратом Ксолар®.
Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с повышенным риском развития гельминтных инфекций (особенно на территориях эндемичных по гельминтным заболеваниям). Если лечение гельминтоза неэффективно, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Ксолар®.
Так же как при применении всех гуманизированных моноклональных антител — производных рекомбинантной ДНК, в редких случаях возможно образование антител к омализумабу.
Препарат не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.
Не изучалось применение препарата Ксолар® у пациентов с синдромом повышенного содержания иммуноглобулина E, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.
У пациентов, принимающих гуманизированные моноклональные антитела, в том числе омализумаб, редко наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, являющихся отсроченным проявлением аллергических реакций 3 типа. Проявление этих состояний обычно наступало на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, относящиеся к сывороточной болезни включают в себя: артрит/ артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфоденопатию. Антигистаминные препараты и кортикостероиды могут быть использованы как в качестве профилактики, так и для лечения данной патологии. Пациенты должны быть предупреждены о возможности появления указанных симптомов и необходимости сообщения о всех случаях их развития.
После начала лечения препаратом Ксолар® не рекомендуется резко отменять системные или ингаляционные глюкокортикостероиды. Дозу применяемых одновременно с препаратом Ксолар® глюкокортикостероидов снижают постепенно под наблюдением врача.
Беременность и период грудного вскармливания
Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Препарат Ксолар® не следует использовать во время беременности.
Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Учитывая возможность выделения препарата с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на ребенка, не следует назначать препарат Ксолар® кормящим женщинам.
Влияние на фертильность
Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие нарушения мужской и женской фертильности при повторяющемся назначении препарата в дозах, превышающих 75 мг/кг.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами
Пациентам, у которых на фоне применения препарата Ксолар® возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами.
Передозировка
О случаях передозировки препарата Ксолар® до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза препарата Ксолар® до настоящего времени не определена. При введении пациентам в течение 20 недель наивысшей кумулятивной дозы препарата, 44 000 мг, не отмечалось развития каких-либо тяжелых острых нежелательных явлений.
Лечение: общие поддерживающие меры должны быть проведены во всех случаях передозировки.
Форма выпуска и упаковка
Порошок помещают во флаконы из бесцветного стекла типа I вместимостью 6 мл, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышками типа «flip-off».
По 2 мл воды для инъекций в ампулы из бесцветного стекла типа I.
По 1 флакону и 1 ампуле с растворителем вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 С до 8 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
4 года.
Воспроизведенный раствор — 8 ч при температуре от 2 С до 8 С.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Новартис Фарма Штейн АГ, Штейн, Швейцария
Владелец регистрационного удостоверения
Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария
Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан
Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане
050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96
тел.: (727) 258-24-47
факс: (727) 244-26-51
e-mail: drugsafety.cis@novartis.com
2015-PSB/GLC-0739-s от 22.07.2015
| 923502771477976410_ru.doc | 181.5 кб |
| 421924531477977622_kz.doc | 237.5 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Форма выпуска, состав и упаковка
порошок д/пригот. р-ра для п/к введения 150 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем 2 мл
Рег. №: 9220/10/14/15/15/20 от 10.08.2020 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Порошок для приготовления раствора для п/к введения в виде агломерата белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачная бесцветная жидкость, приготовленный раствор — бесцветный или бледно-коричневато-желтый, прозрачный или слегка опалесцирующий.
Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20.
Растворитель: вода д/и — 2 мл.
* содержит 202.5 мг омализумаба, что обеспечивает извлечение из флакона дозы 150 мг в 1.2 мл (или 125 мг/мл) омализумаба.
флаконы бесцветного стекла (1) укуп. резин. пробкой и обжат. алюм. колпачком, в комплекте с растворителем (2 мл амп. 1 шт.) — пачки картонные.
порошок д/пригот. р-ра для п/к введения 75 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем 2 мл амп.
Рег. №: 9220/10/14/15/15/20 от 10.08.2020 — Срок действия рег. уд. не ограничен
Порошок для приготовления раствора для п/к введения в виде агломерата белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачная бесцветная жидкость, приготовленный раствор — бесцветный или бледно-коричневато-желтый, прозрачный или слегка опалесцирующий.
Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20.
Растворитель: вода д/и — 2 мл.
* содержит 129.6 мг омализумаба, что обеспечивает извлечение из флакона дозы 75 мг в 0.6 мл (или 125 мг/мл) омализумаба.
флаконы бесцветного стекла (1) укуп. резин. пробкой и обжат. алюм. колпачком в комплекте с растворителем (2 мл амп. 1 шт.) — пачки картонные.
Описание лекарственного препарата КСОЛАР основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2013 году. Дата обновления: 12.03.2013 г.
Фармакологическое действие
Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, происходящим из рекомбинантной молекулы ДНК, которое селективно связывается с иммуноглобулином Е человека (IgE ).
Каскад аллергических реакций инициируется, когда молекулы IgE, связанные с высокоаффинными FcεRI -рецепторами на мембранах мастоцитов и базофилов, перекрестно связываются аллергеном. Это приводит к дегрануляции этих клеток и высвобождению гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов. Эти медиаторы имеют непосредственное отношение к патофизиологии аллергической астмы, включая отек дыхательных путей, сокращение гладких мышц бронхов и нарушение клеточной активности, связанной с воспалительным процессом. Они также имеют отношение к развитию таких признаков и симптомов аллергической болезни, как бронхоконстрикция, продукция слизи, возникновение хрипов, одышки, ощущение дискомфорта в груди, заложенность носа, чихание, зуд, ринорея, зуд глаз и слезотечение.
Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с FcεRI-рецептором, уменьшая тем самым количество свободного IgE, способного инициировать каскад аллергических реакций. Лечение пациентов с атопической бронхиальной астмой омализумабом приводит к существенному снижению количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.
Кроме того, in vitro высвобождение гистамина из базофилов, выделенных у пациентов, получавших лечение Ксоларом, после стимуляции аллергеном уменьшалось приблизительно на 90%, по сравнению с показателями до лечения.
В клинических исследованиях уровни свободного IgE в сыворотке снижались пропорционально дозе уже через час после первой инъекции и находились на постоянном уровне в период между введениями последовательных доз. Среднее снижение свободного IgE в сыворотке при применении рекомендованной дозы составляло более 96%. Уровни общего IgE в сыворотке (т.е. связанного и свободного) повышались после первой дозы благодаря образованию комплекса омализумаб/IgE, характеризующегося меньшей скоростью элиминации по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы, средние уровни общего IgE в сыворотке были в 5 раз выше, по сравнению с таковыми до лечения. После прекращения введения Ксолара, обусловленные его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. Уровни общего IgE оставались повышенными в течение до 1 года после прекращения лечения Ксоларом.
Фармакокинетика
Всасывание
После п/к введения средняя абсолютная биодоступность омализумаба составляет 62%. После первого п/к введения взрослым и подросткам с атопической бронхиальной астмой омализумаб всасывался медленно, Cmax достигается в среднем через 7-8 дней.
Фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер при применении в дозах более 0.5 мг/кг. AUC после повторных введений омализумаба была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.
Распределение
Молекулярная масса комплексов омализумаба с IgE не превышает 1 млн. дальтон. Эти комплексы не преципитируют in vitro и in vivo. Кажущийся Vd у пациентов после п/к введения составлял 78±32 мл/кг.
Выведение
Клиренс омализумаба включает как процесс клиренса IgG, так и клиренс образованных комплексов с лигандом-мишенью — IgE.
Выведение IgG печенью включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с бронхиальной астмой средний T1/2 омализумаба из сыворотки составлет 26 дней, при среднем клиренсе 2.4±1.1 мл/кг/сут.
Кроме того, при увеличении массы тела вдвое клиренс также удваивался.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нет различий в фармакокинетике у пациентов в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности (поэтому коррекция дозы не требуется).
Показания к применению
- умеренная и тяжелая персистирующая атопическая астма у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, симптоматическое лечение которой ингаляционными ГКС является недостаточно эффективным.
Реклама
Режим дозирования
Необходимая доза и частота введения Ксолара определяется концентрацией IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массой тела пациента (кг). В зависимости от показателей рекомендованная суточная доза Ксолара составляет 75-600 мг. Эту дозу можно разделить на 1-4 введения.
Для определения количества флаконов, соответствующего подобранной дозе, см. таблицу 1.
Для определения дозы см. таблицы 2 и 3.
Пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышает уровни, указанные в таблице дозирования, Ксолар не назначают.
Ксолар применяется только в виде п/к инъекций. Не вводить в/в или в/м.
Таблица 1. Количество флаконов, количество инъекций и общий объем раствора препарата в зависимости от дозы.
| Доза (мг) | Количество флаконов | Количество инъекций | Общий объем раствора (мл) | |
| 75 мг (0.6 мл) | 150 мг (1.2 мл) | |||
| 75 | 1c | 0 | 1 | 0.6 |
| 150 | 0 | 1 | 1 | 1.2 |
| 225 | 1c | 1 | 2 | 1.8 |
| 300 | 0 | 2 | 2 | 2.4 |
| 375 | 1 | 2 | 3 | 3.0 |
| 450 | 0 | 3 | 3 | 3.6 |
| 525 | 1 | 3 | 4 | 4.2 |
| 600 | 0 | 4 | 4 | 4.8 |
Таблица 2. Расчет дозы Ксолара (мг) для п/к введения каждые 4 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
Масса тела (кг) | ||||
| >20-25 | >25-30 | >30-40 | >40-50 | >50-60 | |
| ≥30-100 | 75 | 75 | 75 | 150 | 150 |
| >100-200 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >200-300 | 150 | 150 | 225 | 300 | 300 |
| >300-400 | 225 | 225 | 300 | Назначается каждые 2 недели (см. таблицу 3) | |
| >400-500 | 225 | 300 | |||
| >500-600 | 300 | 300 | |||
| >600-700 | 300 |
Таблица 2 (продолжение). Расчет дозы Ксолара (мг) для п/к введения каждые 4 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
Масса тела (кг) | ||||
| >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 | |
| ≥30-100 | 150 | 150 | 150 | 300 | 300 |
| >100-200 | 300 | 300 | 300 | ||
| >200-300 | Назначается каждые 2 недели (см. таблицу 3) | ||||
| >300-400 | |||||
| >400-500 | |||||
| >500-600 | |||||
| >600-700 |
Таблица 3. Расчет дозы Ксолара (мг) для п/к введения каждые 2 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
Масса тела (кг) | ||||
| >20-25 | >25-30 | >30-40 | >40-50 | >50-60 | |
| ≥30-100 | Назначается каждые 4 недели (см. таблицу 2) | ||||
| >100-200 | |||||
| >200-300 | |||||
| >300-400 | 225 | 225 | |||
| >400-500 | 225 | 225 | 300 | ||
| >500-600 | 225 | 300 | 300 | ||
| >600-700 | 225 | 225 | 300 | 375 | |
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 |
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 |
| >900-1000 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 |
| >1000-1100 | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 |
| >1100-1200 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 |
| >1200-1300 | 300 | 375 | 450 | 525 | |
| >1300-1500 | 300 | 375 | 525 | 600 |
Таблица 3 (продолжение). Расчет дозы Ксолара (мг) для п/к введения каждые 2 недели.
| Исходный уровень IgE (МЕ/мл) |
Масса тела (кг) | |||||
| >60-70 | >70-80 | >80-90 | >90-125 | >125-150 | >150-200 | |
| ≥30-100 | 225 | |||||
| >100-200 | 225 | 300 | 375 | |||
| >200-300 | 225 | 225 | 225 | 300 | 375 | 525 |
| >300-400 | 225 | 300 | 300 | 450 | 525 | |
| >400-500 | 300 | 375 | 375 | 525 | 600 | |
| >500-600 | 375 | 450 | 450 | 600 | ||
| >600-700 | 450 | 450 | 525 | |||
| >700-800 | 450 | 525 | 600 | |||
| >800-900 | 525 | 600 | ||||
| >900-1000 | 600 | |||||
| >1000-1100 | Не применять из-за отсутствия рекомендованного дозирования | |||||
| >1100-1200 | ||||||
| >1200-1300 | ||||||
| >1300-1500 |
Длительность лечения, мониторинг и коррекция дозы
В клинических испытаниях уменьшение количества приступов и неотложных госпитализаций и положительная динамика в шкале оценки контроля бронхиальной астмы отмечались в течение первых 16 недель лечения. Для адекватной оценки клинического ответа пациента на лечение Ксоларом необходимо не менее 12 недель.
Ксолар предназначен для длительного применения. Прерывание лечения приводит к возвращению повышенных уровней свободного IgE и соответствующих симптомов.
Уровень общего IgE возрастает в течение лечения и остается повышенным в течение до одного года после прекращения лечения Ксоларом. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии Ксоларом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Для установления дозы Ксолара после прекращения лечения на период менее одного года следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, измеренной до введения начальной дозы препарата. Если лечение Ксоларом прерывалось на год или более то, для установления дозы необходимо повторное определение концентрации общего IgE в сыворотке крови.
При значительных изменениях массы тела дозу необходимо корректировать (см. таблицы 2, 3).
Дети
Длительность лечения и мониторинг у детей в возрасте от 6 до 12 лет те же, что и описанные для подростков и взрослых.
Когда ребенок достигает 12 лет, коррекция дозы производится по усмотрению врача.
Безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 6 лет не установлены, поэтому не следует применять препарат этой категории пациентов.
Пациенты пожилого возраста
Существуют ограниченные данные относительно применения Ксолара у пациентов старше 65 лет, но нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста нужна коррекция дозы.
Специальные указания относительно применения
Лиофилизированный порошок Ксолара обычно растворяется в течение 15-20 мин, иногда медленнее. Полностью растворенный препарат должен быть прозрачным или слегка мутноватым и может содержать несколько маленьких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно извлекать весь приготовленный раствор в полном объеме, что составляет 0.6 мл для дозы 75 мг и 1.2 мл для дозы 150 мг соответственно.
Правила приготовления и введения раствора
При приготовлении раствора Ксолара для п/к введения следует:
1. Для приготовления раствора Ксолара набрать растворитель — воду для инъекций — из ампулы в шприц (для дозировки 75 мг — 0.9 мл воды, для дозировки 150 мг — 1.4 мл воды для инъекций). Игла шприца должна быть с широким отверстием (№18).
2. Поставить флакон вертикально на гладкую поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций непосредственно на порошок.
3. Вращать флакон в вертикальном положении (не трясти!) в течение приблизительно 1 мин, чтобы смочить порошок.
4. Для растворения смоченного порошка осторожно вращать флакон в вертикальном положении в течение 5-10 секунд каждые 5 минут.
Иногда полное растворение порошка может длиться более 20 минут. В этом случае повторить этап 4 до устранения видимых гелеобразных частиц в растворе.
После растворения допустимо наличие нескольких небольших пузырьков воздуха или пены на стенках флакона. Приготовленный раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым. Не применять при наличии посторонних частиц!
5. Перевернуть флакон на 15 секунд, чтобы дать раствору возможность перетечь по направлению к пробке. Используя новый шприц емкостью 3 мл, оснащенный иглой № 18 с широким отверстием, ввести иглу в перевернутый флакон и забрать весь раствор из перевернутого флакона.
6. Заменить иглу №18 на иглу №25 для п/к инъекций.
7. Удалить воздух, большие пузырьки и избыток раствора для того, чтобы получить необходимую дозу (0.6 или 1.2 мл). На поверхности раствора в шприце может оставаться тонкий слой небольших пузырьков. Поскольку раствор вязкий, инъекция
может длиться 5-10 секунд. Во флаконе содержится 0.6 мл (75 мг) или 1.2 мл (150 мг) Ксолара.
8. Инъекции выполняются п/к, в область дельтовидной мышцы руки или передне-латеральную область бедра.
Препарат следует использовать непосредственно после разведения.
Химическая и физическая стабильность растворенного препарата сохраняется в течение 8 ч при температуре от 2°С до 8°С и в течение 4 ч при температуре 30°С.
Побочные действия
Наблюдавшиеся в ходе клинических исследований побочные эффекты при применении Ксолара классифицировались по органам, системам и частоте: частые (>1/100; < 1/10); нечастые (>1/1000; <1/100); редкие (<1/1000).
Инфекции и инвазии: редко — паразитарные инфекции.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции и другие аллергические состояния.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль*; нечасто — головокружение, сонливость, парестезия, синкопальные состояния.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — постуральная гипотензия, приливы.
Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в верхней части живота*, нечасто — тошнота, диарея, симптомы диспепсии.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница, сыпь, зуд, фоточувствительность, алопеция; редко — ангионевротический отек.
Со стороны дыхательной системы: часто — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; нечасто — отек гортани, аллергический гранулематозный васкулит.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В клинических исследованиях у нескольких пациентов количество тромбоцитов было меньше лабораторной нормы. Ни с одним из этих случаев не были связаны эпизоды кровотечения или снижения гемоглобина.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, припухлость суставов.
Общие нарушения и местные реакции: часто — повышение температуры*, боль, отек, эритема, зуд в месте инъекции; нечасто — увеличение массы тела, утомляемость, гриппоподобные симптомы, отек верхних конечностей.
* чаще у детей 6-12 лет.
Артериальные тромбоэмболии (AT)
В контролируемых клинических исследованиях, а также в проходящем наблюдательном исследовании было отмечено изменение численности артериальных тромбоэмболий (включая инсульт, ТИА, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно сосудистую смерть). Частота AT в группе Ксолара была 6.29 (17/2703 пациенто-лет), в контрольной группе 3.42 (6/1755 пациенто-лет). Согласно модели пропорциональных рисков Кокса, Ксолар не ассоциируется с AT риском (относительный риск 1.86; 95% доверительный интервал 0.73-4.72). В экспериментальном исследовании показатель AT был 5.59 (79/14140 пациенто-лет) для пациентов, употреблявших Ксолар и 3.71 (31/8366 пациенто-лет) для пациентов контрольной группы. При этом мультивариантный анализ контроля исходных сердечно-сосудистых рисков показал отсутствие связи ксолара с AT риском (относительный риск 1.11; 95% доверительный интервал 0.70-1.76).
Противопоказания к применению
- детский возраст до 6 лет;
- повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.
Ксолар не предназначен для лечения обострения астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Применение при беременности и кормлении грудью
Известно, что молекулы IgG проходят плацентарный барьер. Применение Ксолара при беременности и в период кормления грудью возможно лишь в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.
Применение у пожилых пациентов
Существуют ограниченные данные относительно применения Ксолара у пациентов старше 65 лет, но нет оснований считать, что для пациентов пожилого возраста нужна коррекция дозы.
Применение у детей
Длительность лечения и мониторинг у детей от 6 до 12 лет те же, что и описанные для подростков и взрослых.
Когда ребенок достигает 12 лет, коррекция дозы производится по усмотрению врача.
Безопасность и эффективность применения Ксолара у детей в возрасте до 6 лет не установлены, поэтому не следует применять препарат этой категории пациентов.
Особые указания
Общие
Ксолар не предназначен для лечения обострения астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Применение Ксолара не исследовалось у пациентов с синдромом повышенного содержания иммуноглобулина Е или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, или для предупреждения анафилактических реакций.
Не изучалось применение Ксолара при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.
Следует с осторожностью применять Ксолар у больных с аутоиммунными заболеваниями, заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, или у больных с нарушениями функций печени и/или почек.
Не рекомендуется резко прекращать применение системных или ингаляционных ГКС после начала терапии Ксоларом. Снижать дозы ГКС следует постепенно и под непосредственным наблюдением врача.
Больные сахарным диабетом, пациенты с синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы должны быть предупреждены, что в одной дозе 150 мг Ксолара содержится 108 мг сахарозы.
Аллергические реакции
При применении омализумаба, как и других препаратов, содержащих протеин, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилаксию. Поэтому перед введением препарата следует приготовить лекарственные средства, необходимые для лечения анафилактических реакций. Как и в случае со всеми гуманизированными моноклональными антителами, полученными из рекомбинантных ДНК, у пациентов в редких случаях могут образовываться антитела к омализумабу.
Паразитарные инфекции
IgE может быть вовлечен в иммунологический ответ на некоторые инфекции. У пациентов с хроническим высоким риском гельминтной инфекции в плацебо-контролированном исследовании для омализумаба обнаружено некоторое повышение (статистически недостоверное) частоты инвазии, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение не изменялись. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при путешествии в места, где гельминтозы являются эндемическими. Если рекомендованное противогельминтное лечение не дает положительного эффекта, следует рассмотреть необходимость прекращения применения Ксолара.
Артериальные тромбоэмболии (AT)
В контролируемых клинических исследованиях, а также в проходящем наблюдательном исследовании было отмечено изменение численности артериальных тромбоэмболии (включая инсульт, ТИА, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно сосудистую смерть). Частота AT в группе ксолара была 6.29 (17/2703 пациенто-лет), в контрольной группе 3.42 (6/1755 пациенто-лет). При этом мультивариантный анализ контроля исходных сердечно-сосудистых рисков показал отсутствие связи Ксолара с AT риском.
Канцерогенностъ
В ходе клинических исследований взрослых и подростков от 12 лет и старше наблюдалось численное несоответствие случаев повышения заболеваемости раком между группой пациентов, принимавших Ксолар, в сравнении с контрольной группой. Наблюдаемые явления были нечастыми (<1/100) как в активной, так и в контрольной группе, т.е. 25 случаев на 5015 пациентов, принимавших Ксолар (0.5%) и 5 случаев на 2854 пациента в контрольной группе (0.18%). Наблюдались разные типы рака, относительная кратковременность выявления и клинические признаки индивидуальных случаев указывают на то, что причинная взаимосвязь маловероятна. Средний наблюдаемый уровень заболеваемости раком среди пациентов в ходе программы клинических исследований Ксолара сопоставим с данными по заболеваемости среди населения в целом.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов, которым назначен Ксолар, необходимо проинформировать, что в случае возникновения у них головокружения, усталости или сонливости они не должны управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.
Передозировка
Случаи передозировки не известны, максимальная переносимая доза Ксолара не определялась. Наивысшая кумулятивная доза, введенная за период 20 недель, составляла 44 000 мг, и эта доза не вызвала никакого тяжелого побочного эффекта.
Лекарственное взаимодействие
Поскольку в клиренс омализумаба не вовлечены ни система цитохрома Р450, ни эффлюксные насосные системы или механизмы связывания белков, существует небольшой потенциал для взаимодействий с другими лекарственными средствами.
Специальные исследования взаимодействия с лекарственными средствами, включая вакцины, для Ксолара не проводились.
Взаимодействие Ксолара с лекарственными средствами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно.
В клинических исследованиях Ксолар обычно применяется одновременно с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными бета-адреномиметиками короткого и длительного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными средствами. Нет данных, что безопасность Ксолара ухудшалась в сочетании с этими или другими противоастматическими препаратами.
Данные по применению Ксолара в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующая терапия) ограничены.
Контакты для обращений
НОВАРТИС ФАРМА СЕРВИСЕЗ АГ, представительство, (Швейцария)
Представительство АО «Novartis Pharma Services AG» (Швейцария) в Республике Беларусь
220123 Минск, ул. В. Хоружей, 32А, каб. 36
Тел./факс: (375-17) 396-47-66