Эрибулин инструкция по применению побочные действия

(HALAVEN®)

Регистрационный номер:

ЛП-001782

Торговое название: Халавен

Международное непатентованное название:

эрибулин

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного введения

Состав

1 мл препарата содержит:
активное вещество: эрибулина мезилат 0,5 мг;
вспомогательные вещества: этанол 0,05 мл, хлористоводородная кислота и натрия гидроксид до рН 6,0-9,0, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание: прозрачный бесцветный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство

Код ATX: L01XX41

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondriaokadai. Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла вфазах G2/M (стадии клеточного цикла GAP 2/митоза) и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Фармакокинетика

Распределение

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным периодом полувыведения (Тш), в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой объем распределения (в среднем, варьирующим от 43 до 114 л/м²).

Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл, доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49% до 65%.

Метаболизм

В первичной культуре гепатоцитов человека не было обнаружено индуцирующего потенциала эрибулина в отношении изоферментов 1А или ЗА (в концентрациях до 5 дМ), а также 2С9 или 2С19 (до 10 дМ) цитохрома Р450.

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина, фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Выведение

Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующим от 1,16 до 2,42 л/ч/м²). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0,22 до 4,0 мг/м².

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% — с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путем выведения препарата. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизмененный эрибулин.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (п=6), показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше, соответственно, в 1,8 и 2,5 раза. Применение препарата Халавен в дозе 1,1 мг/м² пациентам с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0,7 мг/м² — пациентам с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1,4 мг/м² пациентам с нормальной функцией печени.

Халавен не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью).

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Специальных исследований фармакокинетики эрибулина у больных с почечной недостаточностью не проводилось. Согласно доступным данным предполагается, что среднегеометрические значения показателей системной экспозиции, нормализованных по дозе, у больных с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина — КК, 50-80 мл/мин) будут соответствовать значениям у пациентов с нормальной функцией почек. Тем не менее, у больных с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) среднегеометрические значения показателей системной экспозиции, нормализованных по дозе, увеличивались вдвое в сравнении с данными пациентов с нормальной функцией почек.

Влияние возраста, пола или расы на фармакокинетику

Данные популяционного анализа продемонстрировали отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры эрибулина.

Показания к применению

Монотерапия у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших ранее не менее двух различных режимов химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны, за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты.

Противопоказания

Гиперчувствительность кэрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ. Тяжелая печеночная недостаточность (отсутствие данных по применению).
Тяжелая почечная недостаточность (отсутствие данных по применению). Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет.

С осторожностью: при синдроме врожденного удлинения интервала Q-T, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия), при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T (в том числе антиаритмических IA и III классов).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данных о применении препарата Халавен у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен не следует применять при беременности. Лактация

Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен не следует применять в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутривенно.

Лечение препаратом Халавен следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических лекарственных препаратов. Противорвотные средства рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты.

Рекомендуемая доза препарата Халавен составляет 1,4 мг/м². Данная доза вводится внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Отсрочка введения очередной дозы в ходе терапии

• Введение препарата Халавен в 1-й или 8-й день цикла терапии необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний:
• Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 1 х 10⁹/л
• Количество тромбоцитов <75 х 10⁹/л
• Негематологическая токсичность 3 или 4 степени.

• Введение препарата Халавен на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 неделю.
• Если к 15 дню токсические проявления не разрешились или их
• Выраженность не уменьшилась до 2 степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить.
• В случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2 степени или ниже к 15 дню, препарат Халавен должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 недели.

Снижение дозы в ходе лечения

Рекомендации по расчету дозы при возобновлении терапии приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы препарата Халавен.

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

Не требуется специальных действий в случае отмены лечения препаратом Халавен.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью Рекомендуемая доза препарата Халавен для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1,1 мг/м² внутривенно в течение 25 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла. Рекомендуемая доза препарата Халавен для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,7 мг/м² внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии.

Опыт применения препарата Халавен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствует.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Специальных рекомендаций по изменению дозы у пациентов с легкой почечной недостаточностью нет. Рекомендуемая доза препарата Халавен для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин) составляет 1,1 мг/м² внутривенно в течение 2-5 минут в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла. Безопасность применения препарата Халавен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) не изучалась.

Применение у детей

Данные по безопасности и эффективности препарата Халавен у пациентов моложе 18 лет отсутствуют.

Применение у лиц пожилого возраста

Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.

Инструкции по разведению препарата перед введением

Препарат Халавен разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, а также разводить в 5% растворе декстрозы.

Перед введением следует обеспечить хороший доступ к периферическим венам или к центральной вене. Халавен не оказывает раздражающего или некротизирующего действия в месте введения. В случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.

Побочное действие

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (> 1/10 случаев); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия.
Часто: фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения.

Нарушения со стороны метаболизма Очень часто: снижение аппетита.

Часто: гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание, гипергликемия, гипофосфатемия.

Психические нарушения Часто: бессонница, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: периферическая нейропатия (сенсорная, моторная и сенсомоторная нейропатия), парестезии, полинейропатия (включая демиелинизирующую полинейропатию), головная боль.
Часто: дисгевзия, головокружение, гипестезия, летаргия, нейротоксичность.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: повышение слезоотделения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: головокружение, связанное с нарушением вестибулярного аппарата.
Нечасто: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: «приливы», тахикардия.
Нечасто: тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии).

Нарушения со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка, кашель, орофарингеальная боль, носовое кровотечение, ринорея, назофарингит, ринит, инфекция верхних дыхательных путей.
Нечасто: интерстициальные заболевания легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Очень часто: тошнота, запор, диарея, рвота.

Часто: стоматит, сухость ротовой полости, диспепсия, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, кандидиаз полости рта, вздутие живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) в крови. Нечасто: нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия, гематурия, протеинурия, почечная недостаточность, инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция.

Часто: сыпь, зуд, поражение ногтей, ночная потливость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, сухость кожи, эритема, гипергидроз. Нечасто: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто: боль в конечностях, мышечный спазм, мышечная слабость, мышечная боль, боль в спине, боль в груди, боль в костях.

Прочие

Очень часто: утомляемость и астения, лихорадка.

Часто: воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, озноб, гриппоподобный синдром, снижение массы тела, присоединение вторичных инфекций. Нечасто: пневмония, нейтропенический сепсис, герпес слизистой оболочки полости рта, опоясывающий лишай.

Передозировка

В одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8,6 мг препарата Халавен (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3 степени на 3-й день и нейтропения 3 степени — на 7-й. Обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии. Антидот при передозировке препаратом Халавен неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Лекарственная несовместимость

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Раствор для инъекций Халавен не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузий.

Эрибулин преимущественно экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. В связи с этим, не рекомендуется одновременное с эрибулином применение препаратов (например, таких как, циклоспорин, ритонавир, саквинавир, лопинавир, эфавиренц, эмтрицитабин, верапамил, кларитромицин, хинин, хинидин, дизопирамид и др), являющихся ингибиторами печеночных транспортных белков (органического анион-транспортного белка (OATPs), Р-гликопротеина, белков множественной лекарственной устойчивости (МСП) и др).

Не рекомендуется одновременный прием с рифампицином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным, поскольку эти препараты могут привести к заметному снижению концентрации эрибулина в плазме.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3А4 цитохрома Р-450 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и С_шах) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитор изофермента CYP3 А4) не наблюдалось.

Эрибулин не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, СУР2Е1или CYP3A4 в терапевтическом диапазоне концентраций.

Особые указания

Гематологические

Миелосупрессия является дозозависимой и, в первую очередь, выражается в виде нейтропении. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (<0,5 х 10⁹/л) составило 8 дней. У каждого пациента перед введением любой дозы препарата Халавен следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом Халавенможно начинать только при АЧН выше 1,5 х 10 ⁹ /л и числе тромбоцитов выше 100 х10⁹ /л.

Менее чем у 5% пациентов, получающих Халавен, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

При активности АЛТ или ACT, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены. При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Периферическая нейропатия

Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной нейропатии у пациентов.

В клинической практике было показано, что у пациентов с нейропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен, не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической нейропатии до начала терапии препаратом Халавен.

Влияние на репродуктивную функцию

Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препаратаХалавен, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен и в течение 3 месяцев после его завершения.

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Удлинение интервала Q-T

Удлинение интервала Q-T отмечалось на 8-ой день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-ый день. На фоне лечения препаратом Халавен мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T (в том числе антиаритмических IA и III классов). До начала лечения препаратом Халавен рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Не рекомендуется назначать препарат Халавен больным, имеющим синдром врожденного удлинения интервала Q-T.

Специальные меры предосторожности при утилизации и использовании Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.

Халавен представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат, и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками, место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Халавен.

Хранение вскрытой упаковки

С микробиологической точки зрения Халавен следует использовать немедленно. Хранение препарата после вскрытия упаковки или после его разведения не предусмотрено, за исключением тех ситуаций, когда хранение такого препарата осуществляется в контролируемых и стандартизованных асептических условиях. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.

Если Халавен не применяется в виде неразведенного раствора сразу же после вскрытия упаковки, максимальный срок хранения при 25°С на рассеянном свету составляет 4 ч, а в условиях холодильника (2-8°С) — 24 ч.

Разведенный раствор препарата Халавен (в концентрациях от 0,02 мг/мл до 0,2 мг/мл в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях. Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизовать согласно действующим в РФ требованиям.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

При приеме препарата Халавен могут наблюдаться такие побочные эффекты как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или использовать механизмы. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или использовать механизмы.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения, 0,5 мг/мл.

По 2 мл препарата во флаконах из прозрачного бесцветного гидролитического стекла типа I (Ф. США) номинальной вместимостью 5 мл, укупоренных серыми бутилкаучуковыми пробками с тефлоновым покрытием (Teflon® 2) и закатанных алюминиевыми колпачками, снабженными отрывными пластиковыми дисками (FLIP OFF) синего цвета. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре от 8 до 25 °С.

Не замораживать и не хранить в холодильнике.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение (владелец РУ)

Эйсай Юроп Лимитед, Юропиан Ноуледж Центр, Москито Вэй, Хэтфилд, Хертфордшир,
ALIO 9SN, Соединенное Королевство.

Производитель

НерФарМа С.р.Л., Нервиано, Италия

Выпускающий контроль качества

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:
ООО «Райфарм»,
127006 Москва, ул. Малая Дмитровка, д.4, офис 8.

Владелец регистрационного удостоверения:

ЭЙСАЙ ЮРОП, Лимитед (Великобритания)

Произведено, первичная упаковка:

БИОГЕН Ю.ЭС. КОРПОРЕЙШН (США)

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:

ЭЙСАЙ МАНУФЭКЧУРИНГ, Лимитед (Великобритания) или ФАРМСТАНДАРТ-УфаВИТА, ОАО (Россия)

Контакты для обращений:

ЭЙСАЙ ООО (Россия)

Код ATX: L01XX41 (Eribulin)

Активное вещество: эрибулин (eribulin)Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Халавен^®

Раствор для в/в введения прозрачный, бесцветный.

Вспомогательные вещества: этанол – 0.05 мл, хлористоводородная кислота и натрия гидроксид – до pH 6.0-9.0, вода д/и – до 1 мл.

2 мл – флаконы бесцветного стекла (1) – пачки картонные.
2 мл – флаконы бесцветного стекла (6) – пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат

Фармако-терапевтическая группа: Противоопухолевое средство

Фармакологическое действие

Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек нетаксанового ряда, принадлежащим к галихондриновой группе противоопухолевых средств. По своей структуре препарат представляет собой упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального вещества, выделенного из морской губки Halichondria okadai.

Эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к формированию тубулиновых агрегатов, не обладающих функциональной активностью. Противоопухолевое действие эрибулина реализуется через тубулин-опосредованный антимитотический механизм, ведущий к блокаде клеточного цикла в фазах G₂/M и нарушению формирования митотических веретен, что, в итоге, приводит к апоптотической гибели клетки в результате длительной блокировки митоза.

Эрибулин также влияет на микроокружение опухоли и ее фенотип с помощью механизмов, которые не связаны с его антимитотическим эффектом. Эти дополнительные эффекты эрибулина включают: (I) ремоделирование сосудистого русла опухоли, при котором улучшается перфузия центральной части опухоли и снижается ее гипоксия, и (II) фенотипический переход более агрессивных мезенхимальных фенотипов в менее агрессивные эпителиальные посредством инверсии эпителиально-мезенхимального перехода.

Клиническая эффективность

Рак молочной железы

Эффективность препарата Халавен^® при лечении местно-распространенного или метастатического рака молочной железы была подтверждена в двух рандомизированных сравнительных исследованиях III фазы с участием более 1800 пациентов, в которых конечными точками оценки эффективности были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Саркомы мягких тканей

Эффективность препарата Халавен^® при лечении сарком мягких тканей была подтверждена в ходе двух исследований II фазы и одного рандомизированного исследования III фазы в сравнении с дакарбазином с участием 452 пациентов с местно-распространенными неоперабельными и/или метастатическими саркомами мягких тканей одного из следующих подтипов – лейомиосаркома или липосаркома. Конечной точкой оценки эффективности была общая выживаемость.

Применение в комбинации

Применение эрибулина в комбинации с трастузумабом и капецитабином изучено в ходе двух исследований II фазы.

Фармакокинетика

Распределение

Фармакокинетика эрибулина характеризуется быстрой фазой распределения, сменяемой продолжительной фазой выведения с конечным T_1/2, в среднем, около 40 ч. Препарат имеет большой V_d (в среднем от 43 до 114 л/м²).

Эрибулин слабо связывается с белками плазмы. При концентрациях в плазме человека от 100 до 1000 нг/мл, доля связанного с белками плазмы эрибулина составляет от 49% до 65%.

Метаболизм

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина фракция неизмененного препарата в плазме была подавляющей. Концентрации метаболитов соответствовали менее 0.6% исходного эрибулина, подтверждая тот факт, что значимых метаболитов эрибулина в организме человека не образуется.

Выведение

Эрибулин обладает низким значением клиренса (в среднем, варьирующим от 1.16 до 2.42 л/ч/м²). При еженедельном введении эрибулина значимой кумуляции не наблюдается. Фармакокинетические параметры эрибулина не зависят от дозы или времени в интервале от 0.22 до 3.53 мг/м².

Выводится эрибулин, главным образом, с желчью. Транспортный белок, отвечающий за экскрецию препарата с желчью, в настоящее время неизвестен. Доклинические исследования указывают на участие в этом процессе Р-гликопротеина. Однако показано, что в клинически значимых концентрациях эрибулин не является ингибитором P-гликопротеина in vitro.

In vivo сопутствующее введение кетоконазола, являющего ингибитором P-гликопротеина, не оказывает влияния на фармакокинетические параметры эрибулина (AUC и C_max).

Исследования in vitro показали, что эрибулин не является субстратом транспортера органических катионов (ОСТ1).

После введения пациентам ¹⁴С-меченного эрибулина примерно 82% дозы выводилось с калом и 9% – с мочой, что говорит о том, что почечный клиренс не является значимым путем выведения препарата. Большую часть радиоактивной метки в кале и моче представлял неизмененный эрибулин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность. Оценка фармакокинетики эрибулина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней (класс В по Чайлд-Пью) степени тяжести, связанной с образованием метастазов в печени, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6), показала, что экспозиция эрибулина в первых двух группах пациентов была выше, соответственно, в 1.8 и 3 раза.

Применение препарата Халавен^® в дозе 1.1 мг/м² у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и в дозе 0.7 мг/м² – у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью обеспечивало примерно ту же экспозицию, что и при применении 1.4 мг/м² у пациентов с нормальной функцией печени.

Применение препарата Халавен^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью), а также с печеночной недостаточностью, связанной с циррозом, не изучалось.

Почечная недостаточность. У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение экспозиции эрибулина с высокой степенью вариабельности. Фармакокинетика эрибулина у пациентов с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин), с почечной недостаточностью средней (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой (КК 15-< 30 мл/мин) степени изучалась в исследовании фазы I. Величина КК оценивалась по формуле Кокрофта-Голта. У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени наблюдалось увеличение AUC с поправкой на дозу в 1.5 раза.

Показания препарата Халавен^®

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы у пациентов, получавших ранее не менее одного режима химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия должна включать антрациклины и таксаны в адьювантном режиме или в условиях метастатической формы заболевания за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты;
• неоперабельная липосаркома у пациентов, получавших ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического заболевания (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты).

Режим дозирования

Препарат вводят в/в.

Лечение препаратом Халавен^® следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующий опыт применения цитотоксических лекарственных препаратов.

Противорвотные средства и ГКС рекомендуются в случае возникновения у пациента тошноты и рвоты.

Рекомендуемая доза препарата Халавен^® составляет 1.4 мг/м². Данная доза вводится в/в в течение 2-5 мин в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

Отсрочка введения очередной дозы в ходе терапии

Введение препарата Халавен^® в 1-й или 8-й день цикла терапии необходимо отложить при наличии какого-либо из следующих состояний:

• абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1×10⁹/л;
• количество тромбоцитов <75×10⁹/л;
• негематологическая токсичность 3 или 4 степени.

Введение препарата Халавен^® на 8-й день цикла может быть отложено максимум на 1 неделю.

Если к 15 дню токсические проявления не разрешились или их выраженность не уменьшилась до 2 степени и менее, введение очередной дозы препарата следует пропустить.

В случае разрешения или снижения выраженности токсических проявлений до 2 степени или ниже к 15 дню, препарат Халавен^® должен вводиться в сниженной дозе, при этом проведение следующего цикла лечения должно быть начато не ранее чем через 2 недели.

Снижение дозы в ходе лечения

Рекомендации по расчету дозы при возобновлении терапии приведены в Таблице 1.

Таблица 1.

После снижения дозы эрибулина ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Нарушение функции печени, связанное с образованием метастазов

Рекомендуемая доза препарата Халавен^® для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) составляет 1.1 мг/м² в/в в течение 2-5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного лечебного цикла

Рекомендуемая доза препарата Халавен^® для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0.7 мг/м в/в в течение 2-5 мин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла терапии.

Применение препарата Халавен^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучалось, но ожидается, что может потребоваться более значительное снижение дозы препарата Халавен^®.

Нарушение функции печени, связанное с циррозом

Применение препарата у данной группы пациентов не изучалось. Вышеприведенные дозы могут применяться для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при условии тщательного мониторинга, т.к. может потребоваться дальнейшее снижение дозы.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У некоторых пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин) может наблюдаться увеличение экспозиции эрибулина и как следствие может потребоваться снижение начальной дозы. Для всех пациентов с почечной недостаточность рекомендуются дополнительные меры предосторожности и мониторинг побочных явлений.

Применение у детей

Применение препарата у детей и подростков по показанию “рак молочной железы” не предусмотрено.

Безопасность и эффективность препарата Халавен^® у пациентов моложе 18 лет с саркомами мягких тканей к настоящему моменту не оценивалась.

Применение у лиц пожилого возраста

Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.

Инструкция по разведению препарата перед введением

Препарат Халавен^® разводят в асептических условиях не более чем в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, а также разводить в 5% растворе декстрозы.

Перед введением следует обеспечить хороший доступ к периферическим венам или к центральной вене. Халавен^® не оказывает раздражающего или некротизирующего действия в месте введения. В случае экстравазации лечение должно быть симптоматическим.

Побочное действие

К наиболее часто встречающимся побочным реакциям при терапии препаратом Халавен^® относят подавление функции костного мозга, выражающееся в нейтропении, лейкопении, анемии и тромбоцитопении с сопутствующими инфекциями. Также сообщалось о новых проявлениях или ухудшении ранее имевшейся периферической невропатии. Гастроинтестинальная токсичность, проявляющаяся в виде анорексии, тошноты, рвоты, диареи, запоров и стоматита также относится к побочным эффектам при терапии препаратом Халавен^®. Прочие побочные эффекты включают утомляемость, алопецию, повышение активности печеночных ферментов, сепсис и мышечно-скелетную боль.

Профиль безопасности комбинации препарата Халавен^® с трастузумабом или капецитабином соответствует известному профилю безопасности каждого из данных препаратов в отдельности.

В Таблице 2 представлена частота возникновения побочных эффектов, наблюдаемых у пациентов с раком молочной железы и саркомами мягких тканей, которые получали рекомендованную дозу препарата Халавен^® в монотерапии в клинических исследованиях фазы II и III.

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10 000, <1/1000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты. Если применимо, приведены общая и суммарная по побочным эффектам 3 и 4 степени частота встречаемости.

Таблица 2.

^a Включая 1 или 2 случая 5-й степени.

^b Спонтанные сообщения.

^c Включая термины: периферическая невропатия, периферическая моторная невропатия, полиневропатия, парестезия, периферическая сенсорная невропатия, периферическая сенсомоторная невропатия и демиелинизирующая полиневропатия.

^d Только степень 3

* Редко.

** Частота неизвестна.

В целом, препарат Халавен^® имеет схожий профиль безопасности при применении при раке молочной железы и при саркомах мягких тканей.

Дополнительная информация по некоторым побочным эффектам

Нейтропения

Наблюдавшаяся нейтропения была обратимой и некумулятивной. Среднее время до ожидаемого минимума числа нейтрофилов (надир) составляло 13 дней, а среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (АЧН <0.5×10⁹/л) составило 8 дней.

В исследовании EMBRACE снижение числа нейтрофилов до значений <0.5×10⁹/л, длящееся более 7 дней, встречалось в 13% случаев.

При саркомах мягких тканей нейтропения наблюдалась реже (37.4% случаев), чем при раке молочной железы (57.9% случаев). Всего нейтропения вместе с патологически измененными нейтрофилами встречалась с частотой 76% и 84.3% соответственно. Медиана длительности терапии составила 12 недель для пациентов с саркомами мягких тканей и 15.9 недель для пациентов с раком молочной железы.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении, нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом. Среди 1963 пациентов с саркомами мягких тканей и раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах в ходе клинических исследований наблюдалось по 1 летальному случаю нейтропенического сепсиса (0.1%) и фебрильной нейтропении (0.1%), а также 3 летальных случая сепсиса (0.2%) и 1 случай септического шока (0.1%).

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог. В двух клинических исследованиях фазы III (Исследование 305 и 301) Г-КФС получали 18% и 13% пациентов соответственно. В исследовании фазы III у пациентов с саркомами мягких тканей Г-КСФ получали 26% пациентов.

Нейтропения приводила к прекращению участия в исследовании менее 1% пациентов, получающих эрибулин.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

Сообщалось о случаях развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, обычно ассоциированного с нейтропенией и/или сепсисом.

Периферическая невропатия

Среди 1559 пациентов с раком молочной железы наиболее частым побочным явлением, приводящим к отмене терапии эрибулином, была периферическая невропатия (3.4%). Медиана до появления периферической невропатии 2 степени составила 12.6 недель (после 4 циклов). У 2 из 404 пациентов с саркомами мягких тканей периферическая невропатия привела к отмене терапии эрибулином. Медиана до появления периферической невропатии 2 степени составила 18.4 недель.

Развитие периферической невропатии степени 3 и 4 возникало у 7.4% пациентов с раком молочной железы и у 3.5% пациентов с саркомами мягких тканей. В клинических исследованиях было показано, что у пациентов с невропатией, имевшейся до начала терапии препаратом Халавен^®, не было большего риска развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов, в отличие от пациентов, не имевших периферической невропатии до начала терапии препаратом Халавен^®.

У пациентов с раком молочной железы с предшествующей периферической невропатией 1 или 2 степени частота возникновения периферической невропатии 3 степени при лечении препаратом Халавен^® составляла 14%.

Гепатотоксичность

У некоторых пациентов наблюдалось увеличение активности печеночных ферментов в начале лечения эрибулином (чаще всего в 1-2 циклах). Хотя это происходило, скорее всего, вследствие адаптации печени к лечению эрибулином, о гепатотоксичности также сообщалось.

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Среди 1559 пациентов с раком молочной железы, получавших эрибулин в рекомендованных дозах 283 (18.2%) были старше 65 лет. В исследовании с участием 404 пациентов с саркомами 90 пациентов (22.3%), получавших эрибулин, были старше 65 лет. Профиль безопасности эрибулина у пожилых пациентов (старше 65 лет) аналогичен профилю безопасности препарата у более молодой популяции за исключением утомляемости и астении, которые усиливались с возрастом. Специальных рекомендаций по снижению дозы у пожилых пациентов нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При активности АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного средства. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска лекарственного средства. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Противопоказания к применению

• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к эрибулину или какому-либо из вспомогательных веществ.

С осторожностью следует назначать препарат при синдроме врожденного удлинения интервала QT; заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, брадиаритмия); электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов); одновременном приеме лекарственных средств, обладающих узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующихся преимущественно изоферментом СYP3А4 (см. раздел “Лекарственное взаимодействие”); при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось); почечной недостаточности средней и тяжелой степени (см. раздел “Режим дозирования”).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данных о применении препарата Халавен^® у беременных нет. В доклинических исследованиях эрибулин оказывал эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие. Халавен^® не следует применять при беременности.

Женщины фертильного возраста должны быть проинформированы о необходимости предохранения от беременности при использовании ими или их партнерами препарата Халавен^®, а также об обязательном применении эффективных методов контрацепции в период лечения препаратом Халавен^® и в течение 3 месяцев после его завершения.

Лактация

Данных о проникновении эрибулина или его метаболитов в грудное молоко человека или животных нет. Поскольку риск для новорожденных и грудных детей не может быть исключен, Халавен^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях наблюдалась тестикулярная токсичность препарата. До начала лечения пациентам мужского пола следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы, поскольку при лечении препаратом Халавен^® существует вероятность развития необратимого бесплодия.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелой печеночной недостаточности и нарушении функции печени, связанном с циррозом (применение препарата у данной группы пациентов не изучалось).

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

Применение у детей

Применение препарата противопоказано в возрасте до 18 лет (данные по безопасности и эффективности препарата Халавен^® у пациентов моложе 18 лет отсутствуют).

Применение у пожилых пациентов

Специальных рекомендаций для лиц пожилого возраста по изменению дозы не предусмотрено.

Особые указания

Гематологические

Миелосупрессия является дозозависимой и, в первую очередь, выражается в виде нейтропении (см. раздел “Побочное действие”). У каждого пациента перед введением любой дозы препарата Халавен^® следует провести клинический анализ крови. Лечение препаратом Халавен^® можно начинать только при АЧН выше 1.5×10⁹/л и числе тромбоцитов выше 100×10⁹/л.

Менее чем у 5 % пациентов, получающих Халавен^®, наблюдалась фебрильная нейтропения. При развитии у пациента фебрильной нейтропении, а также при тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, следует скорректировать лечение в соответствии с рекомендациями, приведенными в разделе “Режим дозирования”.

При активности АЛТ или АСТ, превышающей верхнюю границу нормы более чем втрое, у пациента повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении. При значениях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в полтора раза, также повышается риск развития нейтропении 4 степени и фебрильной нейтропении, хотя данные, подтверждающие эту зависимость, ограничены.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении, нейтропенического сепсиса, сепсиса и септического шока с летальным исходом.

При тяжелой нейтропении по решению лечащего врача и в соответствии с действующими рекомендациями может быть назначен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или его аналог.

Периферическая невропатия

Следует вести постоянное наблюдение за возможными признаками периферической моторной или сенсорной невропатии у пациентов. Развитие тяжелой периферической невропатии требует задержки введения или уменьшения дозы.

Пациенты с предшествующей периферической невропатией более чем 2 степени тяжести не включались в клинические исследования. Тем не менее, у пациентов с предшествующей невропатией 1 или 2 степени тяжести не наблюдался больший риск развития новых или ухудшения уже имеющихся ее симптомов в сравнении с пациентами, включенными в исследование без данного состояния.

Удлинение интервала QT

В неконтролируемом открытом исследовании ЭКГ на 26 пациентах, удлинение интервала QT отмечалось на 8-й день, независимо от концентрации эрибулина и при нормальных значениях интервала в 1-й день. На фоне лечения препаратом Халавен^® мониторинг ЭКГ рекомендуется проводить у пациентов с сердечной недостаточностью и брадиаритмиями, а также при одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмических IA и III классов). До начала лечения препаратом Халавен^® рекомендуется устранить электролитный дисбаланс (например, гипокалиемию, гипомагниемию), а на фоне лечения мониторировать содержание этих электролитов в крови.

Не рекомендуется назначать препарат Халавен^® пациентам, имеющим синдром врожденного удлинения интервала QT.

Использование в комбинациях

Установлено, что применение эрибулина в комбинации с анти-HER2 терапией и капецитабином является безопасным.

Вспомогательные вещества

Халавен^® содержит небольшое количество этанола (менее 100 мг на дозу).

Специальные меры предосторожности при утилизации и использовании

Подготовка и введение препарата может осуществляться исключительно лицами, имеющими соответствующий опыт работы с цитостатиками.

Халавен^® представляет собой цитотоксический противоопухолевый препарат и при работе с ним, как и с другими токсичными веществами, следует проявлять осторожность. Рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду. В случае попадания раствора препарата на кожу, необходимо сразу же тщательно промыть этот участок кожи водой с мылом. При контакте препарата со слизистыми оболочками, место контакта необходимо тщательно промыть водой. При беременности не следует работать с препаратом Халавен^®.

Хранение вскрытой упаковки

С микробиологической точки зрения Халавен^® следует использовать немедленно после вскрытия. Если препарат не применяется сразу же после вскрытия упаковки, за сроки и условия его хранения отвечает лицо, работающее с препаратом.

Если Халавен^® не применяется сразу же после вскрытия упаковки в виде неразведенного раствора, максимальный срок хранения при 25°С на рассеянном свету составляет 4 ч, а в холодильнике (2-8°С) – 24 ч.

Разведенный раствор препарата Халавен^® (в концентрациях от 0.02 мг/мл до 0.2 мг/мл в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций) может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, за исключением тех ситуаций, когда разведение исходного раствора осуществлялось в стандартизованных контролируемых асептических условиях.

Неиспользованные остатки препарата и использованные материалы следует утилизировать согласно действующим в РФ требованиям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме препарата Халавен^® могут наблюдаться такие побочные эффекты, как усталость или головокружение, которые могут оказывать слабое или умеренное воздействие на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами. Пациентов следует информировать о том, что при появлении чувства усталости или головокружения им нельзя управлять автомобилем или работать с механизмами.

Передозировка

В одном из случаев передозировки пациенту ошибочно было введено 8.6 мг препарата Халавен^® (примерно в 4 раза выше запланированной дозы), в результате чего развилась реакция гиперчувствительности 3 степени на 3-й день и нейтропения 3 степени – на 7-й. Обе нежелательные реакции разрешились при помощи поддерживающей терапии.

Лечение: антидот при передозировке препаратом Халавен^® неизвестен. В случае передозировки рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и использование симптоматической терапии.

Лекарственное взаимодействие

Лекарственная несовместимость

Данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Раствор для инъекций Халавен^® не следует разводить в 5% растворе декстрозы для инфузий.

Эрибулин преимущественно (до 70%) экскретируется с желчью. Транспортный белок, отвечающий за этот процесс, не выявлен. Эрибулин не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белков-переносчиков органических анионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), белков множественной лекарственной резистентности (MRP2, MRP4) и транспортного белка желчных кислот (BSEP).

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4 не ожидается. Клинически значимых различий в экспозиции эрибулина (AUC и C_max) при его применении совместно с кетоконазолом (ингибитором изофермента СYP3А4 и Р-гликопротеина) и рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4) не наблюдалось.

Влияние эрибулина на фармакокинетику других лекарственных средств

Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента СYP3А4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом СYP3А4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.

Эрибулин не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 в терапевтическом диапазоне концентраций.

В клинически значимых концентрациях, эрибулин не оказывал ингибирующего действия на транспортную активность BCRP, OCT1, OCT2,OAT1, OAT3, OATP1B1 и OATP1B3.

Условия хранения препарата Халавен^®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 8° до 25°С; не замораживать и не хранить в холодильнике.

Срок годности препарата Халавен^®

Срок годности – 4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия реализации

Препарат отпускается по рецепту.

Заказать товар

Действующее вещество

— эрибулин (eribulin)

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрибулину.

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Согласно исследованиям in vitro, эрибулин может быть слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Данные in vivo не доступны. При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими узким терапевтическим диапазоном и метаболизирующимися преимущественно изоферментом CYP3A4 (например, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус) следует проявлять осторожность и вести наблюдение за нежелательными явлениями.

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в пожилом возрасте

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частым онкологическим заболеванием и ведущей причиной смертности от рака среди женщин в Европе [1]. Распространенность и заболеваемость в России в 2012 г. составили соответственно 381,2 и 39,2 случая на 100 тыс. населения [2].

В результате повышения качества лечения на ранних стадиях заболевания в большинстве развитых стран численность пациенток с метастатическим РМЖ (мРМЖ) сократилась, однако приблизительно у трети женщин, получавших когда-либо лечение по поводу ранних стадий болезни, в конечном итоге развивается метастатический рак [3]. Кроме того, примерно у 6 % пациенток мРМЖ диагностируется при первом обращении к врачу [1].

Появление в последние годы большого количества новых препаратов способствует увеличению выживаемости больных мРМЖ [4], однако по-прежнему остаются пациентки, у которых либо отсутствует ответ на терапию, либо со временем развивается резистентность к ней, и в этой ситуации мРМЖ становится фатальным заболеванием [5–7]. Кроме того, следует отметить, что достижения в лекарственной терапии последних лет касались главным образом лечения HER2-положительного РМЖ (лапатиниб, пертузумаб, трастузумаба эмтанзин) [1, 8–10], а также совершенствования лекарственных форм уже имеющихся препаратов, например разработка наб-паклитаксела, что позволяет применять паклитаксел в более высоких дозах [11]. В то же время возможности терапии мРМЖ на более поздних этапах (после нескольких линий химиотерапии), а также РМЖ с тройным негативным фенотипом, который составляет 15–20 % всех случаев и отличается агрессивным течением, по-прежнему ограничены [12–14].

Поскольку мРМЖ все еще остается неизлечимым заболеванием, одной из главных целей лечения наряду с поддержанием хорошего качества жизни, в т. ч. путем уменьшения токсичности препаратов, является продление ее сроков. Вместе с тем среди исследований, проведенных с участием женщин с мРМЖ, редко встречаются такие, в которых в качестве первичной конечной точки была выбрана общая выживаемость, хотя для многих пациенток даже при наличии риска токсичности терапии большое значение имеют ее преимущества в отношении выживаемости [15, 16]. Поиск публикаций, проведенный в сентябре 2010 г., выявил данные только о пяти исследованиях III фазы с участием пациенток с мРМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны, и только в одном из них общая выживаемость была выбрана в качестве конечной точки (которая не была достигнута) [15].

В связи с недостаточным объемом исследовательских данных, которые показывали бы увеличение выживаемости среди пациенток с мРМЖ, отсутствует какой-либо стандарт лечения больных мРМЖ, ранее получавших терапию, особенно женщин с тройным отрицательным подтипом заболевания [1, 15, 17, 18]. Вместо этого при выборе схемы терапии рассматриваются такие аспекты, как предыдущее лечение, время до рецидива, предпочтения пациенток и врачей, доступность лекарственных препаратов, токсичность и качество жизни [1, 5, 6].

В данном обзоре рассматривается новый химиотерапевтический препарат эрибулин, недавно одобренный в России для лечения больных местно-распространенным или мРМЖ с прогрессированием после применения не менее двух схем химиотерапии распространенного заболевания (в т. ч. антрациклины и таксаны). Одобрение эрибулина Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency) в 2011 г. [19] было основано на результатах исследования III фазы EMBRACE – первого исследования, в котором было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости пациенток, ранее получавших антрациклины и таксаны по поводу метастатической болезни [15].

Эрибулин – нетаксановый ингибитор микротрубочек с уникальным механизмом действия

Эрибулина мезилат представляет собой синтетический аналог галихондрина B, первоначально выделенного из морской губки Halichondria okadai [20]. Это нетаксановый ингибитор микротрубочек, механизм действия которого отличается от механизма действия других препаратов, воздействующих на тубулин, включая таксаны, алкалоиды барвинка и эпотилоны. Он угнетает образование митотического веретена, связываясь с участками, расположенными на плюс-конце микротрубочки, тем самым селективно подавляет ее рост, не влияя на фазу укорачивания, и вызывает преобразование тубулина в изолированные нефункциональные агрегаты. Это препятствует митозу и в конечном итоге ведет к снижению пролиферации клеток и увеличению апоптоза [21–25]. Эрибулин также обладает способностью необратимо блокировать митоз, которая редко встречается среди ингибиторов микротрубочек [26].

Способность эрибулина индуцировать необратимую блокаду митоза наряду со стойким удержанием препарата в опухолевых клетках может способствовать более высокой противоопухолевой активности по сравнению с другими ингибиторами микротрубочек [4]. Кроме того, вследствие мутаций β-тубулина в опухолевых клетках может развиваться резистентность к ингибиторам микротрубочек. Однако в доклинических исследованиях клетки рака яичников, резистентные к паклитакселу, проявляли почти идентичную чувствительность к эрибулину по сравнению с нерезистентными к паклитакселу материнскими клетками [27]. Это является еще одним подтверждением уникальности механизма действия эрибулина и указывает на его потенциал с точки зрения преодоления химиорезистентности. Механизм действия эрибулина, включая его воздействие на гены в клетках кровеносных сосудов, имеющие отношение к ангиогенезу (например, на фактор роста эндотелия сосудов), ремоделирование сосудистой системы, а также на морфологию, миграцию и инвазию клеток, продолжают изучать [28–30].

На основании данных об активности эрибулина и его контролируемом профиле токсичности, зарегистрированных в исследованиях I [31–34] и II фаз [35, 36], было проведено исследование III фазы EMBRACE.

Эффективность эрибулина по сравнению с терапией по выбору врача

В исследованиях III фазы, как правило, проводится сравнение нового препарата с имеющейся стандартной терапией. Поскольку четкий стандарт лечения пациенток с местно-распространенным и мРМЖ после применения антрациклинов и таксанов отсутствует [1, 12, 17], в качестве препарата сравнения, отражающего терапевтические решения, принимаемые в реальных клинических условиях, в исследовании EMBRACE была использована терапия по выбору врача [15].

Дизайн исследования EMBRACE приведен на рисунке (a). В группе терапии по выбору врача 96 % пациенток получали химиотерапию (наиболее часто применялись винорелбин, гемцитабин и капецитабин), 4 % – гормональную и никто из пациенток не получал биологическую или оптимальную поддерживающую терапию в качестве единственного вида лечения. Исходные демографические характеристики и биологические особенности опухоли были хорошо сбалансированы между сравниваемыми группами, а выборка исследования была репрезентативной относительно общей популяции женщин с местнорецидивирующим или мРМЖ, ранее получавших лечение. Из пациенток, рандомизированных для участия в исследовании EMBRACE, 25 % представляли Восточную Европу, у 19 % присутствовал тройной негативный фенотип опухоли [15].

Применение эрибулина позволило увеличить медиану общей продолжительности жизни по сравнению с терапией по выбору врача на 2,5 месяца (13,1 и 10,6 месяца соответственно, p = 0,014), что соответствует увеличению данного показателя на 23 % (табл. 1). Это различие является не только статистически значимым, но и клинически важным для этой популяции больных [15].

Существенное и клинически значимое преимущество в выживаемости среди пациенток, получавших эрибулин, было подтверждено результатами незапланированного обновленного анализа общей выживаемости, проведенного по требованию органов нормативного регулирования как США, так и Европы (соответственно 13,2 и 10,5 месяца, p = 0,014; табл. 1) [15, 37]. Одно- и двухлетняя выживаемость составила 54,5 и 21,9 % в группе терапии эрибулином и 42,8 и 19,2 % в группе терапии по выбору врача соответственно [37].

Увеличение общей выживаемости среди пациенток, получавших эрибулин, не зависело от возраста, рецепторного статуса, предыдущей терапии капецитабином, количества пораженных органов, локализации метастазов (все эти критерии были определены заранее) и от времени до появления первого метастатического очага (незапланированный критерий) [38–40]. Поисковый анализ данных, полученных в исследовании EMBRACE, показал, что преимущество эрибулина по общей выживаемости перед терапией по выбору врача было более выраженным среди пациенток, получивших не более трех предыдущих схем терапии (13,3 и 10,7 месяца; отношение рисков [ОР] = 0,77, 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,61–0,90; p = 0,039), чем среди пациенток, получивших более трех предыдущих схем терапии (11,7 и 10,0 месяцев; ОР = 0,90, 95 % ДИ – 0,60–1,35; p = 0,607), хотя исследование не обладало достаточной статистической мощностью для демонстрации статистической значимости результатов данного анализа [41].

Вторичными конечными точками исследования EMBRACE были выживаемость без прогрессирования заболевания и частота объективного ответа [15]. Как и в случае общей продолжительности жизни, медиана времени до прогрессирования заболевания (согласно исследовательской оценке) была значительно выше в группе терапии эрибулином, чем в группе терапии по выбору врача (3,6 и 2,2 месяца соответственно; p = 0,002) (табл. 1). Согласно независимой оценке, медиана времени до прогрессирования была также выше среди пациенток, получавших эрибулин, однако данный результат не был статистически значимым (табл. 1).

Таким образом, фактически эрибулин стал первым препаратом, при использовании которого в монотерапии продемонстрировано статистически и клинически значимое увеличение выживаемости больных местно-распространенным и мРМЖ, получавших ранее антрациклины и таксаны. Результаты исследования EMBRACE и последующее одобрение эрибулина в США (2010) [42] и Европе (2011) [19] показывают, что увеличение продолжительности жизни пациенток, страдающих мРМЖ, является реальной и достижимой целью.

Эффективность эрибулина на ранних этапах лечения мРМЖ

Приблизительно в одно время с исследованием EMBRACE началось второе исследование III фазы, в котором проводилось сравнение терапии эрибулином и капецитабином женщин с местно-распространенным и мРМЖ. Капецитабин является одобренным и широко применяемым в этой группе больных препаратом монохимиотерапии в Европе [12, 43, 44], хотя его преимущества в отношении выживаемости не изучались в рамках исследования с достаточной статистической мощностью.

Дизайн исследования 301 приведен на рисунке (б). Критерии включения были аналогичны таковым в исследовании EMBRACE, пациентки получали исследуемый препарат в первой, второй или третьей линиях терапии местно-распространенного или метастатического заболевания, в то время как в исследовании EMBRACE исследуемый препарат применялся только в терапии третьей и последующих линий [15, 43]. Исходные демографические характеристики пациенток и биологические особенности опухолей были в целом хорошо сбалансированы [43]. Медиана числа предыдущих схем химиотерапии была равна 2, при этом большинство больных получали исследуемый препарат в первой (20,0 %) или второй (52,0 %) линиях терапии метастатического заболевания [45]. Примерно у четверти пациенток из числа рандомизированных в данное исследование опухоли имели тройной отрицательный фенотип [43].

В качестве комбинированной первичной конечной точки исследования 301 были выбраны общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания. Терапия эрибулином обеспечила более длительную общую продолжительность жизни по сравнению с капецитабином, однако это отличие не было статистически значимым (15,9 и 14,5 месяца, p = 0,056; табл. 2). Тенденция к большей продолжительности жизни в группе терапии эрибулином наметилась уже на раннем этапе и сохранилась на протяжении всего исследования. Одно-, двух- и трехлетняя выживаемость среди пациенток, получавших эрибулин и капецитабин, составила соответственно 64,4 и 58,0 % (p = 0,035), 32,8 и 29,8 % (p = 0,324) и 17,8 и 14,5 % (p = 0,175) [43].

Согласно независимой оценке, в группах терапии эрибулином и капецитабином получены сходные показатели времени до прогрессирования заболевания (4,1 и 4,2 месяца, p = 0,305) (табл. 2). Отмеченная тенденция к увеличению общей выживаемости без увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания среди пациенток, получавших эрибулин, могла быть обусловлена несбалансированностью терапии, полученной после окончания исследования: эрибулин был одобрен ближе к завершению исследования, что ограничило число пациенток, которые смогли перейти с капецитабина на эрибулин. В сравниваемых группах была также зарегистрирована сходная частота объективного ответа (11,0 и 11,5 %; p = 0,849) (табл. 2) [43].

Токсичность и безопасность эрибулина

В исследовании EMBRACE отсутствовала возможность оценить влияние исследуемого препарата на качество жизни, т. к. использование различных препаратов терапии по выбору врача осложнило бы интерпретацию данных [15]. Однако, поскольку поддержание качества жизни пациентки является одной из основных целей терапии мРМЖ, оно оценивалось в качестве вторичной конечной точки в исследовании 301. У пациенток, получавших эрибулин, улучшение как общего состояния здоровья (общего качества жизни), так и когнитивной функции было значительно более выраженным, чем у пациенток, получавших капецитабин (6,5; p = 0,048 и 15,3; p < 0,001 соответственно). При этом эмоциональное состояние улучшилось в большей степени у пациенток, получавших капецитабин, чем у пациенток, получавших эрибулин (3,3; p = 0,033). Что касается побочных эффектов, то осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (включая тошноту, рвоту и диарею) чаще встречались в группе капецитабина, а нарушение вкусовых ощущений, приливы и алопеция – в группе эрибулина [46].

Нежелательные явления, отмеченные в исследованиях EMBRACE и 301, соответствовали выявленному ранее профилю побочных эффектов эрибулина. Общая частота и доля серьезных нежелательных явлений у пациенток, получавших эрибулин, в обоих исследованиях были сопоставимыми. Доля пациенток, у которых были отмечены нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, была сопоставимой в обоих исследованиях. Наиболее распространенные нежелательные явления, отмеченные не менее чем у 25 % пациенток, представлены в табл. 3 [15, 43].

Наиболее распространенными проявлениями гематологической токсичности 3/4-й степеней тяжести (отмеченными не менее чем у 10 % пациенток) после терапии эрибулином в исследованиях EMBRACE и 301 были нейтропения (45 и 46 % соответственно) и лейкопения (14 и 15 % соответственно) [15, 43]. Нейтропения была причиной редукции доз и увеличения интервалов между введениями, а также назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [15]. Частота фебрильной нейтропении, связанной с применением эрибулина, была низкой (5 и 2 % больных, получавших эрибулин в исследованиях EMBRACE и 301 соответственно) [15, 43].

В исследовании EMBRACE наиболее распространенным нежелательным явлениям, приведшим к прекращению терапии эрибулином, стала периферическая нейропатия (всех степеней тяжести), отмеченная у 35 % пациенток и приведшая к прекращению лечения 5 % пациенток. В исследовании 301 периферическая сенсорная нейропатия была отмечена у 13 % пациенток, получавших эрибулин, и у 7 % пациенток, получавших капецитабин [43].

В недавнем исследовании II фазы (n = 104) сообщается о более низкой частоте периферической нейропатии после терапии эрибулином по сравнению с иксабепилоном: все степени тяжести – 31 и 44 % соответственно, и 3/4-й степеней тяжести – 10 и 20 % соответственно. В группе терапии эрибулином было меньше пациенток, прекративших лечение вследствие нежелательных явлений, чем в группе терапии иксабепилоном (12 и 32 % соответственно) [47, 48].

Таким образом, результаты анализа безопасности, проведенного в исследованиях EMBRACE и 301, показывают, что эрибулин хорошо переносится и имеет клинически приемлемый и контролируемый профиль побочных эффектов. Эрибулин является водорастворимым и для приготовления не требует липофильных растворителей, в связи с чем исчезает необходимость в премедикации для профилактики реакций гиперчувствительности [49].

Эффективность эрибулина в различных подгруппах больных

В исследованиях EMBRACE и 301 было продемонстрировано, что эрибулин эффективен в различных подгруппах пациенток. Результаты субанализов показали, что в отдельных популяциях пациенток его эффект может быть еще более выраженным.

Запланированные заранее поисковые анализы данных, полученных в исследованиях EMBRACE и 301, свидетельствуют о возможном более выраженном эффекте эрибулина в подгруппе пациенток с тройным отрицательным фенотипом заболевания по сравнению с терапией по выбору врача (9,5 и 7,0 месяца; ОР = 0,71, 95 % ДИ – 0,46–1,10) [50] и капецитабином (14,4 и 9,4 месяца; ОР = 0,78, 95 % ДИ – 0,55–0,90; p = 0,0062) [45].

Кроме того, результаты заранее запланированного поискового анализа данных, полученных в исследовании 301, указывают на то, что преимущество эрибулина перед капецитабином по общей выживаемости является более выраженным среди пациенток с HER2-отрицательным (15,9 и 13,5 месяца; ОР = 0,84; 95 % ДИ – 0,73–0,98; p = 0,0299) и ER-отрицательным заболеваниями (14,4 и 10,5 месяца; ОР = 0,78, 95 % ДИ – 0,64–0,96; p = 0,0162). Более выраженный эффект в отношении общей выживаемости наблюдался при терапии эрибулином пациенток с невисцеральными проявлениями болезни, поражением нескольких органов, прогрессированием более чем через 6 месяцев после последней химиотерапии, наличием терапии антрациклинами и (или) таксанами в анамнезе.

Таким образом, данные, полученные в исследованиях III фазы, свидетельствуют, что эрибулин обеспечивает существенное и клинически значимое увеличение выживаемости ранее леченных пациенток с мРМЖ по сравнению с терапией по выбору врача и сравнимую эффективность лечения по сравнению с широко применяемым препаратом капецитабин. Помимо высокой эффективности эрибулин обладает хорошей переносимостью, клинически приемлемым и контролируемым профилем побочных эффектов.

Особый интерес представляют результаты субанализов данных, полученных в этих исследованиях, указывающие на то, что в отдельных подгруппах больных эффект эрибулина может быть более выраженным, что заслуживает дальнейшего изучения. В настоящее время продолжаются исследования по изучению действия эрибулина при тройном отрицательном и HER2-положительном подтипах заболевания, а также на более ранних стадиях РМЖ, в т. ч. в комбинации с другими препаратами.

Внимание! Указанная цена действительна только при заказе через сайт