Восоритид препарат инструкция по применению

Brand name: Voxzogo
Drug class: Other Miscellaneous Therapeutic Agents
Chemical name: (4R,10S,16S,19S,22S,28S,31S,34S,37S,40S,43S,49S,52R)-52-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-5-oxo-2-[[2-[[(2S)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]pentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-40-(4-aminobutyl)-49-benzyl-28-[(2S)-butan-2-yl]-31-(3-carbamimidamidopropyl)-34-(carboxymethyl)-16,22-bis(hydroxymethyl)-10,37,43-tris(2-methylpropyl)-19-(2-methylsulfanylethyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51-hexadecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-hexadecazacyclotripentacontane-4-carboxylic acid
Molecular formula: C₁₇₆H₂₉₀N₅₆O₅₁S₃

Introduction

Human C-type natriuretic peptide (CNP) analog.

Uses for Vosoritide

Achondroplasia

Used to increase linear growth in pediatric patients with achondroplasia who are 5 years of age and older with open epiphyses. Designated an orphan drug by FDA for treatment of achondroplasia. This indication is approved under accelerated approval based on an improvement in annualized growth velocity. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in confirmatory trial(s).

Efficacy and safety of vosoritide for treatment of achondroplasia are supported by a 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial and a long-term open-label extension study.

A 2020 guideline from the American Academy of Pediatrics (AAP) on health supervision for patients with achondroplasia does not provide recommendations for use of vosoritide.

Vosoritide Dosage and Administration

General

Patient Monitoring

• Monitor and assess body weight, growth, and physical development regularly every 3–6 months. Adjust the dosage of vosoritide according to the patient’s actual body weight.

• Monitor for signs of low blood pressure (e.g., dizziness, fatigue, and nausea).

Other General Considerations

• To reduce the risk of low blood pressure and associated symptoms, ensure adequate food and fluid intake prior to administration. Patients should drink approximately 240–300 mL of fluid in the hour prior to administration of vosoritide.

Administration

Sub-Q

Caregivers may inject vosoritide after proper training by a healthcare professional. Rotate sites for sub-Q injections. Recommended injection sites are: front middle of the thighs, lower part of the abdomen at least 2 inches (5 centimeters) away from the navel, top of the buttocks, or the back of the upper arms. Do not use the same injection area on 2 consecutive days. Do not inject into sites that are red, swollen, or tender.

Discard any unused portion. Do not pool unused portions from the vials. Do not administer more than 1 dose from a vial. Do not mix with other medications.

Reconstitution

Commercially available as a lyophilized powder that must be reconstituted with the provided diluent syringe containing sterile water for injection. Injection volume is based on both patient’s weight and concentration of reconstituted vosoritide (see Table 1).

Before reconstituting, select correct vial strength based on patient’s actual body weight (see Table 1). Allow vosoritide vial and prefilled diluent syringe to come to room temperature before reconstituting. Inject entire diluent prefilled syringe into the vial using provided diluent needle. Gently swirl the diluent in the vial until the white powder is completely dissolved; do not shake. Final concentration of reconstituted solution is either 0.8 mg/mL or 2 mg/mL (see Table 1).

Prior to administration, withdraw the appropriate injection volume based on both patient’s weight and concentration of reconstituted vosoritide (see Table 1).

Dosage

Pediatric Patients

Achondroplasia

Sub-Q

Pediatric patients ≥5 years of age: Dosage based on the patient’s actual body weight (see Table 1). Administer once daily at approximately the same time each day, if possible.

Monitor and assess body weight, growth, and physical development regularly every 3–6 months. Adjust dosage according to the patient’s actual body weight. Permanently discontinue if no further growth potential is confirmed, indicated by closure of epiphyses.

If a dose of vosoritide is missed, administer the missed dose within 12 hours of the scheduled time of administration. If the missed dose cannot be administered within 12 hours, skip the missed dose and administer the next daily dose according to the usual dosing schedule.

Reconstitute 0.4-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 0.8 mg/mL

Reconstitute 0.56-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 0.8 mg/mL

Reconstitute 1.2-mg vial of vosoritide with sterile water for injection to provide a concentration of 2 mg/mL

Special Populations

Hepatic Impairment

No specific dosage recommendations at this time.

Renal Impairment

Influence of renal impairment on pharmacokinetics of vosoritide not evaluated. No dosage adjustment needed for patients with eGFR ≥60 mL/min per 1.73 m². Not recommended for patients with eGFR <60 mL/min per 1.73 m².

Cautions for Vosoritide

Contraindications

• None.

Warnings/Precautions

Risk of Low Blood Pressure

Transient decreases in blood pressure observed in clinical studies. Subjects with significant cardiac or vascular disease and patients receiving antihypertensive agents were excluded from clinical trials. To reduce the risk of a decrease in blood pressure and associated symptoms (dizziness, fatigue, and/or nausea), instruct patients to be well hydrated and have adequate food intake prior to administration of vosoritide.

Immunogenicity

Anti-drug antibodies (ADA) detected in 35% of patients; all of such patients tested negative for anti-vosoritide neutralizing antibodies. No observed impact of ADA on vosoritide pharmacokinetic parameters, hypersensitivity or injection site reactions, change in annualized growth velocity from baseline, or height Z-score at month 12.

Specific Populations

Pregnancy

No available data on vosoritide use in pregnant women to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes. No evidence of embryo-fetal toxicity or congenital malformations in animal reproduction studies.

Lactation

No information regarding the presence of vosoritide in human milk, the effects on the breast-fed infant, or the effects on milk production. Vosoritide is present in rat milk; therefore, it is likely that the drug will be present in human milk. The developmental and health benefits of breast-feeding should be considered along with the mother’s clinical need for vosoritide and any potential adverse effects on the breast-fed child from vosoritide or from the underlying maternal condition.

Females and Males of Reproductive Potential

Long-term carcinogenicity and genotoxicity studies not performed. No effect on mating performance, fertility, or litter characteristics in animal studies at dosages up to 540 mg/kg per day.

Pediatric Use

Safety and effectiveness established in pediatric patients ≥5 years of age for the improvement in linear growth in patients with achondroplasia. Use for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in pediatric patients ≥5 years of age.

Safety and effectiveness of vosoritide in pediatric patients <5 years of age with achondroplasia not established.

Hepatic Impairment

Influence of hepatic impairment on pharmacokinetics of vosoritide not evaluated.

Renal Impairment

The influence of renal impairment on the pharmacokinetics of vosoritide has not been evaluated. No dosage adjustment is needed for patients with eGFR ≥60 mL/min per 1.73 m². Vosoritide is not recommended for patients with eGFR <60 mL/min per 1.73 m².

Common Adverse Effects

Most common adverse reactions (>10%) are injection site erythema, injection site swelling, vomiting, injection site urticaria, arthralgia, decreased blood pressure, and gastroenteritis.

Interactions for Vosoritide

No clinical studies evaluating the drug-drug interaction potential of vosoritide.

Drugs Affecting or Affected by Hepatic Microsomal Enzymes

In vitro studies indicate that vosoritide does not inhibit or induce CYP450 isoenzymes at clinically relevant concentrations.

Vosoritide Pharmacokinetics

Absorption

Bioavailability

Absolute bioavailability following sub-Q injection not determined. Absorbed with a median time to peak concentration of 15 minutes after dosing.

Elimination

Metabolism

Expected to be metabolized via catabolic pathways with degradation into small peptide fragments and amino acids.

Elimination Route

Mean apparent clearance across 52 weeks of sub-Q administration of 15 mcg/kg once daily ranged from 79.4–104 mL/min per kg. The apparent clearance and volume of distribution of vosoritide increased with increasing body weight in patients with achondroplasia (9–74.5 kg).

Half-life

Mean half-life range of 21–27.9 minutes.

Stability

Storage

Sub-Q

Vials

Refrigerate vials and prefilled diluent syringes at 2–8°C in original containers; protect from light. Do not freeze. Vosoritide can be stored at a room temperature of 20–25°C (excursions permitted to 15–30°C) for 90 days. Do not return vosoritide to the refrigerator once stored at room temperature.

After reconstitution, vosoritide can be held in the vial at a room temperature of 20–25°C for a maximum of 3 hours. Reconstituted vosoritide must be administered within 3 hours of reconstitution.

Actions

• Binds to natriuretic peptide receptor-B (NPR-B) and antagonizes fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) downstream signaling.

• Inhibits extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2) in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway at the level of rapidly accelerating fibrosarcoma serine/threonine protein kinase (RAF-1).

• Promotes chondrocyte proliferation and differentiation.

• In animal models with open growth plates, promotes chondrocyte proliferation and differentiation and led to widening of the growth plate and subsequent increase in skeletal growth.

Advice to Patients

• Advise the patient and caregiver to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

• Instruct caregivers on proper preparation and administration of vosoritide. Ensure caregivers have demonstrated the ability to perform a subcutaneous injection.

• Instruct caregivers in the technique of proper syringe and needle disposal, and advise them not to reuse these items. Instruct caregivers to dispose of needles and syringes in a puncture-resistant container.

• Instruct patients that if a dose of vosoritide is missed, it can be administered within 12 hours of the scheduled time of administration. Beyond 12 hours, skip the missed dose and administer the next daily dose according to the usual dosing schedule. Instruct patients that recommended sites for subcutaneous injection include the front middle of the thighs, the lower part of the abdomen at least 2 inches away from the navel, the top of the buttocks, or the back of the upper arms. Instruct patients to rotate sites for subcutaneous injection, and to not inject vosoritide into sites that are red, swollen, or tender.

• Inform caregivers and patients that vosoritide may lower blood pressure after administration. Instruct caregivers and patients that prior to vosoritide administration, the patient should have adequate food intake and within the hour prior to administration, the patient should drink approximately 8–10 ounces (240–300 mL) of fluid.

• Advise female patients to inform their clinician if they are or plan to become pregnant or plan to breast-feed.

• Advise patients to inform their clinician of existing or contemplated concomitant therapy, including prescription and OTC drugs and dietary and herbal supplements, as well as any concomitant illnesses.

• Advise patients of other important precautionary information. (See Cautions.)

Additional Information

The American Society of Health-System Pharmacists, Inc. represents that the information provided in the accompanying monograph was formulated with a reasonable standard of care, and in conformity with professional standards in the field. Readers are advised that decisions regarding use of drugs are complex medical decisions requiring the independent, informed decision of an appropriate health care professional, and that the information contained in the monograph is provided for informational purposes only. The manufacturer’s labeling should be consulted for more detailed information. The American Society of Health-System Pharmacists, Inc. does not endorse or recommend the use of any drug. The information contained in the monograph is not a substitute for medical care.

Preparations

Excipients in commercially available drug preparations may have clinically important effects in some individuals; consult specific product labeling for details.

Please refer to the ASHP Drug Shortages Resource Center for information on shortages of one or more of these preparations.

Vosoritide can only be obtained through designated specialty pharmacies and distributors. Contact manufacturer for specific availability information.

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2023, Selected Revisions February 26, 2023. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

Reload page with references included

Medical Disclaimer

Ахондроплазия — это редкое наследственное заболевание, которое проявляется патологией скелета. Мутация в гене FGFR3, которая приводит к ахондроплазии, нарушает рост костей таким образом, что у ребёнка с абсолютно нормальным интеллектом и без каких-либо серьёзных патологий внутренних органов формируются укороченные конечности. Из-за того, что не все хрящевые структуры лица растут правильно, у пациентов развивается особый узнаваемый тип лица: с крупными лобными буграми, седловидным носом и т.д.

Из-за низкого роста люди с ахондроплазией испытывают трудности в социализации. Так, дети часто не достают до дверной ручки, из-за чего даже выйти из комнаты становится непросто. В такой ситуации даже несколько дополнительных сантиметров к росту могут значительно упростить для пациента выполнение простых бытовых задач.

Восоритид — инновационный метод лечения ахондроплазии

Институт Вельтищева принимает активное участие в исследованиях, которые направлены на создание новых способов и стратегий лечения для людей с ахондроплазией. Благодаря таким исследованиям создан новый эффективный метод патогенетической терапии ахондроплазии — лекарственный препарат Восоритид.

Данный препарат ещё не зарегистрирован в Российской Федерации, но лечение может быть обеспечено за счет благотворительного фонда «Круг добра». Институт готов оказать содействие в организации Федерального консилиума для решения вопроса о необходимости и определения показаний для назначения лечения с применением препарата Восоритид.

Записаться

Институт Вельтищева проводит дистанционные консультации для пациентов с ахондроплазией

Для направления пациентов на Федеральный консилиум необходимо отправить заявку от медицинской организации для проведения консультации в онлайн формате с участием пациента через систему телемедицинских консультаций Минздрава РФ .

Заявка должна содержать актуальную на момент обращения выписку из медицинской карты амбулаторного (стационарного) больного, результаты подтверждающей ДНК-диагностики, рентгенограмму кистей рук с определением костного возраста (снимок в электронном виде или его скан + заключение рентгенолога, срок годности 3 месяца), другие рентгенограммы (если имеются).

Для проведения телемедицинской консультации необходимо присутствие пациента, при невозможности присутствия — фото лица пациента в профиль и анфас для выявления характерных особенностей лицевого фенотипа, и фото ребенка в полный рост для определения пропорций тела.

Обследование и очные консультации пациентов с ахондроплазией в Институте Вельтищева

При отсутствии доступа к системе телемедицинских консультаций лечащему врачу необходимо отправить заявку от медицинской организации через систему ЕГИСЗ подсистему СМП или через сайт Института для решения вопроса о необходимости госпитализации в Институт и последующей организации Федерального консилиума. В данном разделе могут оставить заявку также родители пациента.

Госпитализацию пациентов с ахондроплазией в НИКИ осуществляет педиатрическое отделение врождённых и наследственных заболеваний.

Записаться

Консультанты по вопросам ахондроплазии в Институте Вельтищева

Новости и публикации по теме

© Попков Д.А., Нестерова Ю.В., Аранович А.М., 2021

УДК 616.71-007.157-085.2/.3-071.1

DOI 10.18019/1028-4427-2021-27-4-487-492

Результаты исследования мнения родителей детей с ахондроплазией о роли возоритида в лечении заболевания

Д.А. Попков1, Ю.В. Нестерова2, А.М. Аранович1

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени академика Г.А. Илизарова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Курган, Россия 2АНО «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди», г. Москва, Россия

The results of the survey among the parents of patients with achondroplasia on the role of vosoritide therapy

D.A. Popkov1, Ju.V. Nesterova2, A.M. Aranovich1

1Ilizarov National Medical Research Centre for Traumatology and Orthopedics, Kurgan, Russian Federation 2Russian Association of Dwarfism, Moscow, Russian Federation

Введение. Ахондроплазия — часто встречающаяся скелетная дисплазия. Возоритид является первым препаратом, влияющим на патогенез нарушенного энхондрального роста при ахондроплазии. Клинические испытания второй и третьей фазы показали его эффективность, приведены последние современные литературные данные. После предоставления научно обоснованной информации проведен опрос среди родителей детей с АХП с целью оценки их мнения перед началом внедрения препарата в медицинскую практику. Материалы и методы. Опрос проводился 21-24 июня 2021 года на базе Центра Илизарова и пациентской организации «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди». Анкета включала 5 вопросов, составленных первым автором статьи. Для анализа получено 65 заполненных анкет. Результаты и обсуждение. Подавляющее большинство родителей доверительно относится к применению Возоритида, как средства достижения таргетного роста, позволяющего исключить хирургическое лечение. Однако параллельное применение данного препарата и хирургического лечения при незавершенном росте ребенка не исключается в случае, если графики роста отражают недостижимость требуемых параметров к моменту закрытия зон роста. Несмотря на то, что на сегодняшний момент достоверно доказанным является лишь влияние Возоритида на рост ребенка с АХП, родители доверительно относятся к информации о возможном влиянии препарата на другие проблемы, связанные с нарушением энхондрального роста, и готовы начать терапию в более раннем возрасте и на более продолжительный период. Родители не противопоставляют фармакологическое лечение и хирургическое. Возоритид рассматривается как основной компонент лечения, а хирургия — как комплиментарный и последующий (при необходимости), и это разумное сочетание повышает доверие родителей к прогнозируемому благоприятному исходу лечения. Ключевые слова: ахондроплазия, Возоритид, анкетирование

Introduction Achondroplasia (ACP) is a common skeletal dysplasia. Vozoritide is the first drug that has an effect on the pathogenesis of impaired enchondral growth in achondroplasia. Clinical trials of the second and third phases have shown its effectiveness according to the latest literature data presented. After providing scientifically grounded information, a questionnaire was completed by parents of children with ACP to have their opinion before the introduction of the drug into medical practice. Materials and methods The survey was conducted on June 21-24, 2021 at the Ilizarov Center supported by the patient’s organization Small People Support Center for Patients with Achondroplasia and Other Bone Dysplasias and Their Families. The questionnaire included 5 questions, compiled by the first author of this study. 65 completed questionnaires were received for the analysis. Results and discussion The overwhelming majority of parents have confidence in the use of vozoritide as a means of achieving targeted growth which may allow to avoid surgical treatment. However, the parallel use of this drug and surgical treatment for incomplete growth of a child is not excluded if the growth graphs show that the required parameters have not been achieved by the time the growth zones are closed. Despite the fact that at present only the influence of vozoritide on the growth of a child with ACP has been reliably proven, parents feel confident with the information about the possible effect of the drug on other problems associated with impaired enchondral growth, and are ready to start therapy at an earlier age and for a longer period. Parents do not oppose the pharmacological treatment to surgical treatment. Vozoritide is seen as the main component of treatment, and surgery as a complementary one that follows (if necessary). This reasonable combination increases the parents’ confidence in the predicted favorable treatment outcome. Keywords: achondroplasia, Vosoritide, survey

ВВЕДЕНИЕ

Ахондроплазия является достаточно часто встречающейся скелетной дисплазией, характеризующейся диспропорциональным патологически низким ростом, частота заболевания отражается в пропорции 1:25000 новорожденных [1-5]. Данное заболевание обусловлено доминантной мутацией гена, кодирующего рецептор фактора роста фибробластов (FGFR3), что ведет к постоянной патологической активации митоген-активи-руемой протеин-киназы (МАРК) , что, в свою очередь, влечет угнетение энхондральной оссифиакции [6]. Нарушение энхондрального окостенения проявляется патологически низким ростом, ризомелическим типом укорочением конечностей, макроцефалией, угловыми и

торсионными деформациями конечностей, стенозом поясничного отдела позвоночника, нарушением развития костей лицевого отдела черепа [7-9]. Стеноз foramen magnum и связанная с этим компрессия шейного отдела позвоночника могут вызывать апноэ центрального гене-за и шестикратно повышенный риск внезапной смерти в раннем детстве по сравнению с остальной популяцией [7-9]. Среди других проблем у детей с ахондроплазией (АХП) отмечают обструктивное апноэ, связанное с относительной тонзиллярной гипертрофией, гидроцефалию, дыхательную недостаточность, гипотонию, болевой поясничный синдром, снижение слуха [7-9]. Вышеуказанные нарушения обусловливают функцио-

Ш Попков Д.А., Нестерова Ю.В., Аранович А.М. Результаты исследования мнения родителей детей с ахондроплазией о роли возоритида в лечении заболевания // Гений ортопедии. 2021. Т. 27, № 4. С. 487-492. DOI 10.18019/1028-4427-2021-27-4-487-492 Ш Popkov D.A., Nesterova Ju.V., Aranovich A.M. The results of the survey among the parents of patients with achondroplasia on the role of vosoritide therapy. Genij Ortopedii, 2021, vol. 27, no 4, pp. 487-492. DOI 10.18019/1028-4427-2021-27-4-487-492

нальные нарушения, снижающие качество жизни и вызывающие психо-социальные проблемы [10-13]. Повышенная в 2 раза по сравнению с остальной популяцией смертность у людей с АХП отмечается в период от рождения до возраста 4 лет и на протяжении четвертой и пятой декады жизни, при этом продолжительность жизни сокращена, в среднем, на 10 лет [14].

Применение гормона роста имело весьма ограниченный успех в фармакологической коррекции проблем АХП. Стимуляция роста при применении гормона отмечалась лишь на протяжении первых двух дет лечения [15]. В среднем, увеличение роста составило 2,5 см у мужчин и 2,8 см у женщин при периоде наблюдения 10 лет [16]. Кроме того, не отмечалось никакого уменьшения диспропорциональности. Хирургия удлинения и коррекции деформаций конечностей является достаточно эффективным, но весьма агрессивным методом лечения, который, впрочем, не влияет на другие проявления АХП, кроме низкого роста и деформаций конечностей [17-19].

Натрийуретический пептид С-типа является естественным стимулятором энхондрального роста и ос-сификации. Длительные внутривенные инъекции экзогенного натрийуретического пептида корригировали нарушенный рост длинных костей у мышей с АХП, прерывая угнетающий эффект патологически активированного рецептора FGFR3 [20].

Возоритид (BioMarin) — рекомбинантный натрийуретический пептид С-типа, имеющий больший период полужизни, чем эндогенный, что обеспечивает ему стойкую фармакологическую активность [21].

Доклинические и клинические испытания второй и третьей фазы данного препарата показали следующие эффекты [22, 23]:

— во второй фазе испытаний при ежедневном подкожном введении дозы 15мг/кг получено ежегодное увеличение скорости роста на 1,5-2 см на протяжении более 42 месяцев;

— получение препарата на протяжении 60 месяцев обеспечило кумулятивный достоверный эффект увеличения роста на 9,08 см (достоверное различие от исторической когорты, идентичной по возрасту и полу) при среднегодовом дополнительном увеличении роста на 1,34 см;

— в третьей фазе клинических испытаний, после 52 недель ежедневого подкожного введения Возоритида в дозе 15 мг/кг у детей в возрасте 5-15 лет отмечено дополнительное ежегодное увеличение роста на 1,57 см, увеличение стандартного отклонения значений роста, в среднем, на 0,28 (Z-score) (достоверные отличия от группы плацебо);

— после 52 недель клинических испытаний отмечена тенденция (статистически недостоверная) уменьшения диспропорциональности длины туловища и конечностей;

— важно отметить, что стимуляция роста Возорити-дом происходила на фоне естественного постепенного

МАТЕРИАЛЫ

Данный анонимный добровольный опрос проводился в 21-24 июня 2021 года. Анкета была разработана проф. Д.А. Попковым, являющимся членом Vosoritide (BMN111) Steering Committee EMEA. Анкета была доступна как в печатном виде для родителей детей, проходивших ортопедическое хирургическое лечение в ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Или-

снижения скорости роста, характерного как для детей с нормальным ростом, так и для детей с АХП;

— группа плацебо, которая после 52 недель начала получать Возоритид, продемонстрировала позднее такие же сдвиги в скорости роста, что и группа, получавшая препарат с первого дня;

— не отмечено акселерации костного возраста под влиянием Возоритида;

— среди нежелательных и побочных эффектов обнаружены лишь незначительные и слабые (реакции на местах инъекций, асимптоматическая гипотензия), при периоде наблюдения 5 лет, не обнаружены костные аномалии и нарушения развития, обусловленные действием препарата. Тем не менее, отдаленные эффекты Возоритида неизвестны;

— делается предположение, что более длительное применение Возоритида, начатое в раннем возрасте, способно положительно влиять и на коррекцию других проявлений АХП: диспропорциональность параметров тела, стеноз поясничного отдела позвоночника, деформации конечностей, нарушение развития лицевого отдела черепа, стеноз большого затылочного отверстия и т.д.

Возоритид является первым препаратом, способным влиять на патогенез ахондроплазии, что изменяет стратегию оказания медицинской помощи детям с АХП. Понимание роли такого фармакологического вмешательства в проблеме АХП требует внимания со стороны медицинского сообщества к мнению родителей детей с АХП относительного данного типа лечения, а также участия в формировании структурированных и научно обоснованных знаний о возможностях препарата, включая его эффективность, особенности применения, неблагоприятные эффекты, вероятном присутствии неизвестных эффектов, а также потенциальном сочетании (последовательном или параллельном) с другими методами коррекции.

На наш взгляд, простое доведение информации о новом фармакологическом воздействии на патогенез АХП, обязательное в любом случае, требует получения обратного мнения перед началом внедрения препарата в медицинскую практику, так как речь идет о формировании стратегии коррекции проблем, связанных с АХП, которое касается практически всех аспектов жизни детей с данной патологией. Именно поэтому, после предоставления данных (в форме вебинара и размещения на сайте пациентской организации АНО «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди») о применении Возоритида и его эффектах, выявленных при клинических испытаниях, мы посчитали важным провести опрос родителей детей с АХП в форме ответов на вопросы, составленные врачами-экспертами в области АХП.

И МЕТОДЫ

зарова» (г. Курган), так и в электронном, размещенном на сайте www.achondroplasia.ru.

Анкета, состоящая из пяти вопросов, представлена ниже. Родители должны были выбрать один из ответов на вопросы 1-4 и для пятого вопроса — эшелонировать свои мнения о важности проявлений АХП в порядке убывания значимости. Требовалось также указать возраст ребенка.

Вопрос 1. Возоритид является первым препаратом, корригирующим патофизиологию нарушения эн-хондрального окостенения и, согласно клиническим испытаниям, достоверно стимулирующим ежегодное увеличение роста ребенка. Рассмотрите теоретически: при применении Возоритида и при достижении тар-гетного (запланированного) роста (обычно 140-150 см) к моменту закрытия зон роста длинных костей, необходимо ли еще увеличивать рост хирургически?

1. Да

2. Нет, только корригировать остаточные деформации

Вопрос 2. Если при применении Возоритида еще в процессе роста (например, в возрасте 7-9 лет) становится очевидным (по кривым роста), что требуемая финальная величина роста не достигается, то следует ли практически одновременно применять Возоритид и хирургическое удлинение конечностей?

1. Да

2. Нет, дождаться завершения роста и потом выполнить хирургический этап

Вопрос 3. Положительные эффекты Возоритида на формирование нормальных размеров и пропорций поясничного отдела позвоночника (проблема стеноза поясничного отдела позвоночника), большого затылочного отверстия (foramen magnum), среднего отдела лица неочевидны, что, возможно, связано с непродолжительным периодом применения Возоритида. Нужно ли начинать применять этот препарат в более раннем возрасте, чтобы был больший временной период его воздействия?

1. Да

2. Нет

Вопрос 4. Возоритид — принципиально новый препарат, история его применения непродолжительна. Возможно, мы не знаем всех побочных и негативных эффектов. Хирургическое удлинение, которое известно и понятно, несмотря на возможные осложнения и проблемы применения, имеет предпочтение. Согласны ли Вы?

1. Да

2. Нет, хирургия слишком агрессивна. Фармакологическая коррекция роста позволит избежать операции или снизить ее роль.

Вопрос 5. Какие проблемы у детей с ахондроплазией Вы считаете самыми существенными? Расположите в порядке снижения значимости ниже представленные проявления, пожалуйста (NB! Список неполный, но не дополняйте).

1. Патологически низкий рост

2. Угловые и торсионные деформации нижних конечностей

3. Диспропорция между длиной туловища и длиной конечностей

4. Ограничения движений в суставах

5. Проблемы формирования осевого скелета (поясничный стеноз) и связанные с этим неврологические осложнения

Ваш порядок проблем (по убыванию значимости):…………………………………………………………………………………….

Описательная статистика использовалась для обработки количественных данных с применением

программы AtteStat 12.0.5. (автор — И.П. Гайды-шев).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей сложности мы получили 65 заполненных анкет. Ответы на вопросы 1-4 были даны корректно для возможности обработки в 65 случаях, на вопрос 5 -в 37 анкетах порядок расположения выбора родителей позволял провести анализ.

В таблице 1 представлено распределение детей по возрастным интервалам.

Таблица 1 Распределение по возрастным интервалам

Возраст ребенка 0-4,99 года 5-9,99 года 10,1-17 лет

Количество заполненных анкет 39 22 4

В большинстве случаев (60 %) представлено мнение родителей, чей ребенок находился ниже возраста, обычно принятого в нашей стране для начала хирургического лечения.

Результаты анкетирования представлены ниже в виде диаграмм (рис. 1-4).

Рис. 1. Распределение ответов на вопрос 1

Очевидно, что при достижении таргетного роста ребенка за счет применения фармакологического лечения большинство родителей не рассматривает продолжение увеличения роста хирургическими вмешательствами.

Рис. 2. Распределение ответов на вопрос 2

Однако в случае, когда недостаточная эффективность фармакологического лечения становится очевидной до завершения естественного роста, многие (58,5 %) предпочли бы сочетать лекарственную терапию и хирургическое ортопедическое вмешательство одновременно.

Рис. 3. Распределение ответов на вопрос 3

Однозначным положительным определяется мнение родителей о раннем начале и продолжительном лечении Возоритидом с целью проявления его положительных эффектов для коррекции прочих проблем АХН, а не только низкого роста.

Доли положительных ответов родителей на

Рис. 4. Распределение ответов на вопрос 4

Интересно, особенно на фоне предыдущих ответов, мнение, что хирургическое лечение остается предпочтительным по сравнению с фармакологическим для 26,2 % родителей. На наш взгляд, это отражает определенные опасения по отношению к препарату, отдаленные эффекты и полный спектр действия которого неизвестны.

Варьирование ответов родителей в зависимости от возраста ребенка не показало существенной разницы между группами (табл. 2).

Очевидно, что независимо от возраста ребенка, предпочтения родителей на стороне лекарственной терапии. Отметим тенденцию, что по мере взросления ребенка и начала хирургического лечения несколько увеличивается доля родителей, доверительно относящихся и к хирургическому лечению, что, вероятно, связано с уменьшением ожидания эффекта от фармакологического лечения, с одной стороны, и получением конкретного результата от оперативного лечения — с другой.

Таблица 3 позволяет выявить две группы родителей. Одна ставит на первое место по значимости ортопедические проявления АХП, выделяя патологически низкий рост и деформации конечностей и диспропорциональность. Вторая, — наоборот, не считает низкий рост ведущей проблемой, а первостепенным определяет нарушение качества жизни, обусловленное ограничением самообслуживания, и потенциальные неврологические проблемы, присваивая последний ранг низкому росту.

Таблица 2

росы 1-4 в зависимости от возраста ребенка

Возраст ребенка Вопрос 1 Вопрос 2 Вопрос 3 Вопрос 4

0 — 4,99 года 33,3 % 53,8 % 97,4 % 25,6 %

5-17 лет 34,6 % 65,4 % 84,6 % 26,9 %

Таблица 3

Распределение выбора в порядке убывания значимости проявлений АХП

Ранг 1 Ранг 2 Ранг 3 Ранг 4 Ранг 5

Патологически низкий рост 15 1 5 1 15

Деформации конечностей 5 11 11 7 3

Диспропорция между длиной туловища и конечностей 6 14 8 4 5

Контрактуры суставов 2 9 7 13 6

Проблемы формирования осевого скелета 9 2 6 12 8

ОБСУЖДЕНИЕ

Подавляющее большинство родителей доверитель- достижения таргетного роста, позволяющего исклю-но относится к применению Возоритида, как средства чить хирургическое лечение. Однако параллельное

применение данного препарата и хирургического лечения еще в период роста ребенка не отвергается в случае, если графики роста отражают недостижимость требуемых параметров к моменту закрытия зон роста при проведении фармакологического лечения. Несмотря на то, что на сегодняшний момент достоверно доказанным является лишь влияние Возоритида на рост ребенка с АХП, родители доверительно относятся к информации о возможном влиянии препарата на другие проблемы, связанные с нарушением энхондраль-ного роста, и готовы начать терапию в более раннем возрасте и на более продолжительный период. Лишь 26,1 % родителей предпочитают хирургическую коррекцию низкого роста и деформаций конечностей при-

менению Возоритида. Отметим также неоднородность мнения родителей о важности различных проявлений АХП для состояния их детей, что должно учитываться при определении стратегии лечения.

В целом, отношение родителей, которые приняли участие в опросе, высоко положительное и доверительное к применению данного препарата. Согласно результатам опроса, родители не противопоставляют фармакологическое лечение и хирургическое. Возори-тид рассматривается как основной компонент лечения, а хирургия — как комплиментарный и последующий (при необходимости), и это разумное сочетание повышает доверие родителей к прогнозируемому благоприятному исходу лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фактически, проведение данного исследования способствовало достижению нескольких целей. Родители детей с АХП предварительно получили наиболее современные, научно обоснованные данные о возможности патогенетического лечения рекомбинантным на-трийуретическим пептидом С-типа. Ответы родителей на вопросы анкеты способствовали структуризации сведений и определению места данного препарата в

арсенале современных средств как фармакологического, так и хирургического лечения детей с АХП. В заключение определим данный способ сотрудничества пациентских организаций с врачами-экспертами как научно обоснованный, открытый, эффективный в достижении целей исследования и потенцирующий взаимные усилия в оказании помощи детям с системными заболеваниями.

Декларация интересов: Попков Дмитрий Арнольдович является членом Vosoritide (BMN111) Steering Committee EMEA

Авторы выражают признательность Матвеевой Вере Вячеславовне и сотрудникам АНО «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди» за помощь в проведении анкетирования.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Epidemiological aspects of Mendelian syndromes in a Spanish population sample: II. Autosomal recessive malformation syndromes / M.L. Martinez-Frias, E. Bermejo, A. Cereijo, M. Sanchez, M. López, C. Gonzalo // Am. J. Med. Genet. 1991. Vol. 38, No 4. Р. 626-629. DOI: 10.1002/ ajmg.1320380425.

2. Achondroplasia and hypochondroplasia: Comments on frequency, mutation rate, and radiological features in skull and spine / F. Oberklaid, D.M. Danks, F. Jensen, L. Stace, S. Rosshandler // I. Med. Genet. 1979. Vol.16, No 2. P. 140-146. DOI: 10.1136/jmg.16.2.140.

3. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US / D.K. Waller, A. Correa, T.M. Vo, Y. Wang, C. Hobbs, P.H. Langlois, K. Pearson, P.A. Romitti, G.M Shaw, J.T. Hecht // Am. J. Med. Genet. A. 2008. Vol. 146A, No 18. P. 2385-2389. DOI: 10.1002/ajmg.a.32485.

4. Gardner R.J. A new estimate of the achondroplasia mutation rate // Clin. Genet. 1977. Vol. 11, No 1. P. 31-38. DOI: 10.1111/j.1399-0004.1977. tb01274.x.

5. Orioli I.M., Castilla E.E., Barbosa-Neto J.G. The birth prevalence rates for the skeletal dysplasias // J. Med. Genet. 1986. Vol. 23, No 4. P. 328-332. DOI: 10.1136/jmg.23.4.328.

6. Foldynova-Trantirkova S., Wilcox W.R., Krejci P. Sixteen years and counting: the current understanding of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) signaling in skeletal dysplasias // Hum. Mutat. 2012. Vol. 33, No 1. P. 29-41. DOI: 10.1002/humu.21636.

7. Richette P., Bardin T., Stheneur C. Achondroplasia: from genotype to phenotype // Joint Bone Spine. 2008. Vol.75, No 2. P. 125-130. DOI: 10.1016/j. jbspin.2007.06.007.

8. Wright M.J., Irving M.D. Clinical management of achondroplasia // Arch. Dis. Child. 2012. Vol. 97, No 2. P. 129-134. DOI: 10.1136/adc.2010.189092.

9. Horton W.A., Hall J.G., Hecht J.T. Achondroplasia // Lancet. 2007. Vol. 370, No 9582. Р. 162-172. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61090-3.

10. Medical complications of achondroplasia: a multicentre patient review / A.G. Hunter, A. Bankier, J.G. Rogers, D. Sillence, C.I. Scott Jr. // J. Med. Genet. 1998. Vol. 35, No 9. P. 705-712. DOI: 10.1136/jmg.35.9.705.

11. Mahomed N.N., Spellmann M., Goldberg M.J. Functional health status of adults with achondroplasia // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 78, No 1. Р. 30-35. DOI: 10.1002/(sici)1096-8628(19980616)78:1<30::aid-ajmg7>3.0.co;2-p.

12. Developmental milestones in infants and young Australasian children with achondroplasia / P.J. Ireland, S. Johnson, S. Donaghey, L. Johnston, J. McGill, A. Zanki, R.S. Ware, V. Pacey, J. Ault, R. Savarirayan, D. Sillence, E. Thompson, S. Townshend // J. Dev. Behav. Pediatr. 2010. Vol. 31, No 1. P. 41-47. DOI: 10.1097/DBP.0b013e3181c72052.

13. Cross-sectional assessment of pain and physical function in skeletal dysplasia patients / Y. Alade, D. Tunkel, K. Schulze, J. McGready, G. Jallo, M. Ain, T. Yost, J. Hoover-Fong // Clin. Genet. 2013. Vol. 84, No 3. P. 237-243. DOI: 10.1111/cge.12045.

14. Mortality in achondroplasia / J.T. Hecht, C.A. Francomano, W.A. Horton, J.F. Annegers // Am. J. Hum. Genet. 1987. Vol. 41, No 3. P. 454-464.

15. Miccoli M., Bertelloni S., Massart F. Height outcome of recombinant human growth hormone treatment in achondroplasia children: a meta-analysis // Horm. Res. Paediatr. 2016. Vol. 86, No 1. P. 27-34. DOI: 10.1159/000446958.

16. Final adult height in long-term growth hormone-treated achondroplasia patients / D. Harada, N. Namba, Y. Hanioka, K. Ueyama, N. Sakamoto, Y. Nakano, M. Izui, Y. Nagamatsu, H. Kashiwagi, M. Yamamuro, Y. Ishiura, A. Ogitani, Y. Seino // Eur. J. Pediatr. 2017. Vol. 176, No 7. P. 873-879. DOI: 10.1007/s00431-017-2923-y.

17. Ахондроплазия: руководство для врачей / под ред. А.В. Попкова, В.И. Шевцова. М.: Медицина, 2001. 352 с.

18. Оценка результатов удлинения нижних конечностей у пациентов с системными заболеваниями скелета, сопровождающимися патологически низким ростом / А.А. Щукин, А.М. Аранович, А.В. Попков, Д.А. Попков // Гений ортопедии. 2014. № 2. С. 44-51.

19. Менщикова Т.И., Аранович А.М. Удлинение голеней у больных ахондроплазией 6-9 лет как первый этап коррекции роста // Гений ортопедии. 2021. Т. 27, № 3. С. 366-371. DOI10.18019/1028-4427-2021-27-3-366-371.

20. Neutral endopeptidase-resistant C-type natriuretic peptide variant represents a new therapeutic approach for treatment of fibroblast growth factor

receptor 3-related dwarfism / D.J. Wendt, M. Dvorak-Ewell, S. Bullens, F. Lorget, S.M. Bell, J. Peng, S. Castillo, M. Aoyagi-Scharber, C.A. O’Neill, P. Krejci, W.R. Wilcox, D.L. Rimoin, S. Bunting // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015. Vol. 353, No 1. P. 132-149. DOI: 10.1124/jpet.114.218560.

21. Evaluation of the therapeutic potential of a CNP analog in a Fgfr3 mouse model recapitulating achondroplasia / F. Lorget, N. Kaci, J. Peng, C. Benoist-Lasselin, E. Mugniery, T. Oppeneer, D.J. Wendt, S.M. Bell, S. Bullens, S. Bunting, L.S. Tsuruda, C.A. O’Neill, F. Di Rocco, A. Munnich, L. Legeai-Mallet // Am. J. Hum. Genet. 2012. Vol. 91, No 6. P. 1108-1114. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.10.014.

22. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia / R. Savarirayan, M. Irving, C.A. Bacino, B. Bostwick, J. Charrow, V. Cormier-Daire, K.H. Le Quan Sang, P. Dickson, P. Harmatz, J. Phillips, N. Owen, A. Cherukiri, K. Jayaram, G.S. Jeha, K. Larimore, M.L. Chan, A. Huntsman Labed, J. DayJ Hoover-Fong // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381, No 1. P. 25-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1813446.

23. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial / R. Savarirayan, L. Tofts, M. Irving, W. Wilcox, C.A. Bacino, J. Hoover-Fong, R. Ullot Font, P. Harmatz, F. Rutsch, M.B. Bober, L.E. Polgreen, I. Ginebreda, K. Mohnike, J. Charrow, D. Hoernschemeyer, K. Ozono, Y. Alanay, P. Arundel, S. Kagami, N. Yasui, K.K. White, H.M. Saal, A. Leiva-Gea, F. Luna-González, H. Mochizuki, D. Basel, D.M. Porco, K. Jayaram, E. Fisheleva, A. Huntsman-Labed, J. Day // Lancet. 2020. Vol. 396, No 10252. P. 684-692. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31541-5.

Рукопись поступила 19.07.2021 Сведения об авторах:

1. Попков Дмитрий Арнольдович, д. м. н., профессор РАН, член-корр. Французской Академии медицинских наук,

ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Илизарова» Минздрава России, г. Курган, Россия, Email: dpopkov@mail.ru

2. Нестерова Юлия Владимировна,

АНО «Центр поддержки пациентов с ахондроплазией и другими костными дисплазиями и их семей «Маленькие люди», г. Москва, Россия, Email: nemtsova@gmail.com

3. Аранович Анна Майоровна, д. м. н., профессор, ФГБУ «НМИЦ ТО имени академика Г.А. Илизарова» Минздрава России, г. Курган, Россия,

Email: aranovich_anna@mail.ru

Information about the authors:

1. Dmitry A. Popkov, M.D., Ph.D., Professor of RAS, correspondent member French Academy of Medical Sciences,

Ilizarov National Medical Research Centre for Traumatology and Orthopedics, Kurgan, Russian Federation, Email: dpopkov@mail.ru

2. Julia V. Nesterova,

Russian Association of Dwarfism, Moscow, Russian Federation, Email: nemtsova@gmail.com

3. Anna M. Aranovich, M.D., Ph.D., Professor,

Ilizarov National Medical Research Centre for Traumatology and Orthopedics, Kurgan, Russian Federation, Email: aranovich_anna@mail.ru

«Воксзого» (Voxzogo, восоритид) одобрен в ноябре 2021 года Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA): препарат предназначен для увеличения линейного роста у людей в возрасте 5 лет и старше, страдающих ахондроплазией с открытыми эпифизами, то есть кости которых всё еще растут. Регуляторный вердикт вынесен в ускоренном порядке: восоритиду еще предстоит окончательно подтвердить собственную терапевтическую эффективность.

В августе 2021 года «Воксзого» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA): восоритид показан для лечения генетически подтвержденной ахондроплазии у пациентов в возрасте 2 лет и старше, эпифизы которых не закрыты.

Главное

«Байомарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical) уведомила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) приняло регистрационное досье на экспериментальный восоритид (vosoritide), предназначенный для терапии ахондроплазии — самой частой причины непропорционально малого роста у людей (карликовость).

Американский регулятор примет решение, одобрять восоритид или нет, до конца августа 2021 года. При этом FDA не намерено собирать консультативный экспертный комитет для рассмотрения заявки «Байомарин».

И хотя FDA не нашло никаких проблем с подачей регистрационного досье, Управление по-прежнему придерживается высказанной в мае 2018 года позиции, что восоритиду необходимо собрать данные хотя бы в двухгодичных рандомизированных контролируемых клинических испытаниях среди различных возрастных групп пациентов. По мнению «Байомарин», восоритид убедительно доказал собственную состоятельность в задаче лечения ахондроплазии, подкрепленную данными, которые были накоплены в годичном клиническом исследовании фазы III, а также в ходе пятилетних наблюдений за участниками клинического испытания фазы II.

В середине августа 2020 года регистрационное досье восоридита было принято на рассмотрение Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).

Что такое ахондроплазия

Ахондроплазия — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, представляющее собой первичную скелетную дисплазию, основной особенностью которой является карликовость: непропорционально короткие руки и ноги при обычно нормальной длине туловища. Средний рост взрослого при ахондроплазии составляет 131 см у мужчин и 123 см у женщин. Среди прочих характерных признаков ахондроплазии: макроцефалия (большая голова), специфические черты лица (выступающие лобные бугры и недоразвитие средней трети лица), чрезмерный поясничный лордоз, варусная деформация колена, трехзубчатые руки.

Среди осложнений ахондроплазии: компрессия спинного мозга (спинальный стеноз), гидроцефалия, рестриктивное заболевание легких, апноэ сна, дисфункция среднего уха, ортопедические осложнения, ожирение и гастроэзофагеальный рефлюкс. Интеллект не страдает.

Причиной ахондроплазии являются гетерозиготные мутации с приобретением функций, затрагивающие ген, который кодирует рецептор 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) и который участвует в регуляции роста костей. Мутантный ген FGFR3, будучи конститутивно (постоянно) активным, инициирует избыточный ингибирующий сигнал, подавляющий пролиферацию и дифференциацию хондроцитов, что приводит к замедлению роста костной ткани из-за нарушения эндохондральной оссификации (внутрихрящевого окостенения).

У приблизительно 80% больных ахондроплазией родители имеют нормальный рост, то есть мутации FGFR3 возникают de novo, притом что патогенный вариант de novo наследуется исключительно от отца. Считается, что существует ассоциация с преклонным возрастом отца в момент зачатия (ввиду неустранимых дефектов репликации ДНК в ходе сперматогенеза): заболеваемость ахондроплазией у детей, чьи отцы старше 50 лет, составляет 1 случай на 1875 живорождений — против 1 на 15 тыс. в общей популяции.

Ахондроплазия, которой страдают приблизительно 250 тыс. человек в мире, — самая распространенная форма дисплазии костей (1 случай на 20 тыс. живорождений) и наиболее частая причина карликовости.

Сейчас не существует одобренных методов лечения ахондроплазии, которые были бы специфически направлены на патофизиологические процессы, лежащие в основе заболевания.

Восоритид против ахондроплазии: механизм действия

Натрийуретический пептид типа C, кодируемый геном NPPC, и его когнатный рецептор, натрийуретический рецептор 2 (NPR2, NPR-B), являются мощными стимуляторами эндохондральной оссификации. У мышей снижение экспрессии Nppc или экспрессии Npr2 (либо их отсутствие) приводит к сильной карликовости. Чрезмерная экспрессия Nppc у мышей и NPPC в моделях заболевания человека характеризуется, напротив, повышенной выработкой эндогенного натрийуретический пептида типа C, что отражается устойчивым избыточным ростом скелета. Непрерывное внутривенное вливание экзогенного натрийуретический пептида типа C восстанавливает нарушенный рост костей у мышей с ахондроплазией и увеличивает рост длинных костей у немутантных обезьян — путем ингибирования FGFR3-опосредованного сигнального пути MAPK.

Восоритид (vosoritide, BMN 111) представляет собой рекомбинантный аналог натрийуретического пептида типа C с продленным (благодаря внедренной резистентности к нейтральной эндопептидазе) временем полувыведения. Ежедневные подкожные инъекции восоритида способствовали устойчивому росту длинных костей у ювенильных мышей и обезьян с нормальным скелетом, а также привели к коррекции фенотипа карликовости у мышей с ахондроплазией.

У пациентов с ахондроплазией эндохондральный костный рост отрицательно регулируется из-за мутации приобретения функции в FGFR3. Связывание восоритида с NPR-B антагонизирует нисходящую сигнализацию FGFR3 путем ингибирования регулируемых внеклеточными сигналами киназ 1 и 3 (ERK1/2) в пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) на уровне серин-треониновой протеинкиназы RAF-1. В результате восоритид, равно как и CNP, действует как положительный регулятор эндохондрального костного роста, поскольку способствует пролиферации и дифференцировке хондроцитов.

Восоритид: эффективное и безопасное лечение карликовости

Клиническое исследование NCT03197766 фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило пациентов (n=121) в возрасте 5–18 лет с генетически подтвержденной ахондроплазией. Участникам ежедневно назначали подкожные инъекции плацебо или восоритида в дозе 15 мкг/кг — на протяжении 52 недель. Первичная конечная точка была установлена изменением среднегодовой скорости роста.

Исходные характеристики испытуемых (соответственно в группах плацебо и восоритида): средний возраст 9,06 и 8,35 года, мужчин 54% и 52%, среднегодовая скорость роста 4,06 и 4,26 см в год, усредненный рост 102,9 и 100,2 см.

Терапия при помощи восоритида обеспечила увеличение скорости роста на среднеквадратичных средних (LSM) 1,71 см/год (95% ДИ: 1,40–2,01) — по сравнению с исходной. В группе плацебо данное изменение составило 0,13 см/год (95% ДИ: −0,18 — 0,45). Получившаяся разница в прибавленных 1,57 см/год (95% ДИ: 1,22–1,93) оказалась статистически значимой (p<0,0001).

Применение восоритида улучшило Z-значение (Z score) роста, которое оценивает антропометрический статус пациента (в данном случае длину тела к возрасту), отталкиваясь от медианы стандартной популяции. В группе восоритида LSM-увеличение Z-значения составило 0,27 (95% ДИ: 0,18–0,36) — против снижения на 0,01 (95% ДИ: −0,10 — 0,09) в группе плацебо (p<0,0001). Для понимания: положительные величины критерия Z свидетельствуют об увеличении антропометрического показателя по сравнению со стандартом, а отрицательные — о снижении.

При этом, однако, между группами восоритида и плацебо не отмечено статистически значимой разницы (p=0,51) в изменениях соотношения между верхним и нижним сегментами тела, которое рассчитывалось как соотношение между ростом в положении сидя и ростом в положении стоя, с последующим вычитанием роста стоя: −0,03 (95% ДИ: −0,06 — 0,00) против −0,02 (95% ДИ: −0,05 — 0,01).

Профиль безопасности восоритида характеризовался приемлемостью: каких-либо серьезных побочных реакций на введение препарата не наблюдалось. Разве что были негативные явления в месте инъекции восоритида, несерьезные и преходящие.

Учитывая структурное сходство между натрийуретическим пептидом типа C, биологическим аналогом которого является восоритид, и эндогенным предсердным натрийуретическим пептидом, осуществлялся периодический мониторинг частоты пульса и артериального давления. Как выяснилось, сосудистые побочные эффекты восоритида носили легкий, преходящий и клинически несущественный характер в виде самоограничивающегося изменения артериального давления.

Согласно выводам рецензентов клинического исследования, длительное применение восоритида на постоянной основе способно привести к устойчивому и благотворному эффекту в виде пропорционального развития скелета. По итогам взрослый человек, страдающий ахондроплазией и придерживающийся курса лечения восоритидом, добьется существенного увеличения собственного роста.

«Байомарин» также отчиталась по результатам клинического исследования NCT02055157 фазы II (нерандомизированного, открытого, многоцентрового, международного), в котором приняли участие пациенты (n=35) в возрасте 5–14 лет с генетически подтвержденной ахондроплазией, а затем и по итогам NCT02724228 фазы II, которое продолжило наблюдение за испытуемыми.

В ходе наблюдений вплоть до 3,5 лет выяснилось, что назначение восоритида привело к устойчивому ускорению роста на усредненных 1,10–2,34 см/год — в различных дозовых когортах. Восоритид помог увеличить рост максимум на 9,0 см.

Восоритид и терапия ахондроплазии: что дальше

«Байомарин» понимает, что восоритид оставил неотвеченными и нераскрытыми множество вопросов, организовала клиническое исследование NCT03424018 фазы III (нерадомизированное, открытое, многоцентровое, международное), в которое пригласило участников, прошедших испытание NCT03197766. Данная долгосрочная проверка, которая продолжится до момента достижения пациентами с ахондроплазией конечного роста взрослого человека, установит баланс между пользой и вредом восоритида. Кроме того, выяснится, как именно восоритид влияет на качество жизни, повседневную активность, изменение частоты и типа медицинских и хирургических интервенций. Будет также дан ответ, обеспечивает ли восоритид ростовой скачок в период полового созревания, при ахондроплазии отсутствующий.

Параллельно проводится клиническое исследование NCT03583697 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), в которое восоритид тестируется в лечении пациентов (n=70) младенческого и детского возраста (максимум 5 лет) с диагнозом ахондроплазии. Необходимо разобраться, оправдана ли столь раняя фармакотерапия ахондроплазии и можно ли повлиять на ее существенные медицинские осложнения, такие как стеноз большого затылочного отверстия с компрессией ствола головного мозга.

Восоритид и лечение карликовости: конкурентная среда

«Байомарин» не одинока: другие игроки фармотрасли пробуют справиться с задачей лечения ахондроплазии. Так, датская «Асцендис фарма» (Ascendis Pharma) разрабатывает TransCon CNP (ACP-015) — еще один биоаналог натрийуретического пептида типа C, который, в отличие от восоритида, характеризуется гораздо более продолжительным периодом полувыведения. В рамках клинического испытания ACcomplisH (NCT04085523) фазы II (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного) подкожные инъекции TransCon CNP в дозе 6 мг/кг осуществляются один раз в неделю — препубертатным детям (n=60) в возрасте 2–10 лет с генетически подтвержденным диагнозом ахондроплазии.

TransCon CNP обращается к фирменной технологии «Транскон» (TransCon, сокр. от англ. transient conjugation, «временное сопряжение»), разработанной «Асцендис» в целях высвобождения лекарственного средства с заранее установленной скоростью, регулируемой физиологическими условиями, что предоставляет оптимальный терапевтический эффект на фоне удобства дозирования. TransCon-молекулы включают три компонента: немодифицированный препарат, инертный носитель, который защищает последний от клиренса, и линкер, временно их связывающий. После подкожного введения в организм человека и при соблюдении специфических показателей pH и температуры линкер разрушается, высвобождая лекарственный препарат.

«Пфайзер» (Pfizer), благодаря приобретенной в июле 2019 года «Теракон» (Therachon), прорабатывает ресиферцепт (recifercept, TA-46) — рекомбинантный белок, являющийся растворимой формой рецептора 3 фактора роста фибробластов (FGFR3) и выступающий рецептором-ловушкой, предотвращающим связывание фактора роста фибробластов (FGF) с мутантным FGFR3. Ресиферцепт, назначаемый еженедельно подкожно в различных дозах, находится в клиническом испытании NCT04543344 фазы I среди здоровых добровольцев.

«Кьюд терапьютикс» (QED Therapeutics), подразделение «Бриджбайо фарма» (BridgeBio Pharma), занимается пероральным низкомолекулярным инфигратинибом (infigratinib, BGJ398) — АТФ-конкурентным тирозинкиназным ингибитором рецепторов 1, 2 и 3 фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2 и FGFR3). Инфигратиниб тестируется в клиническом исследовании PROPEL 2 (NCT04265651) фазы II (нерандомизированном, открытом, многоцентровом, международном) среди детей (n=60) в возрасте 3–11 лет с генетически подтвержденным диагнозом ахондроплазии: участникам ежедневно назначают препарат (четыре дозовых когорты).

Доклинические данные, как утверждается, свидетельствуют, что низкодозовый инфигратиниб располагает потенциально лучшим профилем эффективности, продемонстрированным на мышиной модели ахондроплазии, — в сравнении со другими экспериментальными лекарствами против карликовости, такими как восоритид, TransCon CNP и ресиферцепт.

Японская «Райбомик» (Ribomic) сделала ставку на аптамеры — короткие одноцепочечные молекулы нуклеиновой кислоты, подбираемые in vitro к заданной мишени на основе высокой и специфической аффинности. Олигонуклеотиды модифицируются в целях противостояния рибонуклеазам и располагают свойством сворачиваться с формированием трехмерной структуры, которая связывается с мишенью. РНК аптамер RBM-007 (APT-F2P), будучи высокоспецифичным к фактору 2 роста фибробластов (FGF2) — одной из сигнальных молекул, активирующих FGFR3, блокирует связывание FGF2 с его четырьмя клеточными рецепторами, тем самым ингибируя FGF2-индуцированную сигнализацию и пролиферацию клеток, а также восстанавливает заблокированную FGF2 дифференцировку остеобластов.

RBM-007, вводимый подкожно в различных дозах, тестируется на здоровых добровольцах в клиническом исследовании JapicCTI-205345 фазы I.

Восоритид и комбинированное лечение карликовости

Не исключено, в обозримой перспективе лечить ахондроплазию будут сочетанием сразу нескольких препаратов из указанных разрабатываемых. И дело здесь в следующем.

Восоритид, будучи аналогом естественного натрийуретического пептида типа C, связывается с натрийуретическим рецептором 2 (NPR2, NPR-B), который индуцирует синтез циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), в свою очередь ингибирующего сигнальный путь MAPK (за счет подавления определенных ферментов). Ингибирование MAPK приводит к усилению выработки внеклеточного матрикса (ECM), служащего, наряду с хондроцитами, шаблоном для кости в ходе процесса эндохондральной оссификации.

Хотя восоритид воздействует на MAPK, он никак не влияет на другие сигнальные пути, которые, есть мнение, вносят определенный вклад в патофизиологию ахондроплазии, как то: STAT1, Wnt/β-катенин, PI3K/AKT, PLCγ. И потому существует некоторая вероятность, что определенные пациенты с ахондроплазией адекватно не ответят на применение восоритида ввиду имеющийся у них резистентности к натрийуретическому пептиду типа C.

Решить проблему можно, если обратиться к синергизму: те же инфигратиниб и ресиферцепт затрагивают, помимо MAPK, сигнальный путь STAT1, и потому, возможно, разумно добавлять их к восоритиду. Другими словами, первые обеспечат должную пролиферацию хондроцитов, второй — их дифференцировку.

Восоритид: ярость карликов

После того как «Маленькие люди Америки» (Little People of America, LPA) —основанная в 1957 году некоммерческая пациентская организация, предоставляющая поддержку, ресурсы и информацию страдающим карликовостью лицам и их семьям, — прознала про разработку восоритида, она разразилась обтекаемо гневным заявлением. Если кратко, суть послания, которое можно считать отражением либо глубочайшего невежества, средневековых заблуждений и неуместной религиозной смиренности, либо действительно острейшей социальной проблемы, в следующем.

«„Маленькие люди Америки“» глубоко привержены понятию ценности разнообразия человеческого рода. Карликовость — одна из таких ценностей, способствующая биологическому, социальному и культурному разнообразию человечества. Мы никогда активно не продвигали медицинские исследования, направленные на лечение карликов. Тем не менее мы не выступаем против них, особенно если речь идет об улучшении качества жизни людей с низким ростом. Мы настоятельно призываем всех карликов и членов их семей тщательно изучить возможные фармакологические варианты лечения карликовости и принять обоснованное решение. Информированный выбор важен с учетом того, что неизвестно, насколько безопасно долгосрочное воздействие биотехнологий на организм. В любом случае мы подчеркиваем: новые методы лечения не нужны карликам, чтобы продолжать увлекательную, здоровую и продуктивную жизнь».

По словам Марка Повинелли (Mark Povinelli), президента LPA, восоритид — одна из самых раскольнических вещей, с которой пришлось столкнуться за шесть десятков лет существования организации: «У нас полноценная жизнь, которая не нуждается в „исправлении“».

«Маленькие люди Америки» добилась немалого в задаче изменения того, как окружающий мир воспринимает низкорослых людей. Выступая за всеобщую справедливость, ей удалось разрушить стереотипы и с трудом отвоевать «гордость карликов»: «Быть маленьким человеком — уникальная черта, которой надо отдавать должное, и „гордость карликов“ означает процветать благодаря своему телу, а не вопреки ему».

Дебют восоритида, состоявшийся в 2012 году, обострил идейные разногласия, подняв на свет неудобные вопросы социального характера. Здесь можно провести параллель с продолжающимися десятилетиями дебатами среди глухих людей по поводу кохлеарных имплантатов, которые «чинят» недостаток слуха.

Успехи «Байомарин» и экспериментального восоритида карлики воспринимают попыткой ликвидировать их сообщество: «Нам предлагают лекарство, но по сути мы не больны». Опять же, 80% младенцев с ахондроплазией рождаются у родителей с нормальным ростом, то есть решение, давать ли ребенку восоритид, будут принимать люди, не имеющие никакого отношения к культуре маленьких людей и которые ничего не знают о «гордости карликов».

Если же рассматривать проблему объективно, восоритиду вполне по силам стать альтернативой хирургической операции по удлинению конечностей — длительной и тяжелой процедуре, которой в большинстве случаев сопутствуют серьезные осложнения: переломы, мышечные контрактуры, повреждения нервов и сосудов, вальгусная деформация голеностопа, остеоартроз с поздним началом и др.

Многие карлики взбешены заявлением «Маленьких людей Америки», ведь дело не столько в росте, сколько в потенциальном улучшении качества жизни, которое может предоставить восоритид. Да, его долгосрочная безопасность под вопросом, но фармакотерапия карликовости куда как менее опасна и болезненна, нежели хирургические вмешательства. Помимо того что избавление от ахондроплазии предполагает устранение расхожих осложнений (спинальный стеноз, компрессия ствола головного мозга, апноэ во время сна), добавление нескольких десятков сантиметров решает множество проблем: от нюансов женской гигиены до нажатия кнопки в лифте и снятия денег в банкомате.

Других людей с низким ростом раздор в сообществе карликов, начавшийся из-за восоритида, вообще никак не затронул: они не собираются ни меняться сами, ни менять своих детей-карликов — мол, мы «не поломаны», чтобы нас «ремонтировать».

Как бы то ни было, никакого консенсуса вокруг восоритида пока не сформировалось. Одни карлики сетуют, что препарат оскорбителен для них как личности, другие горюют, что восоритид не существовал, когда они были детьми. Одни родители малорослых детей видят в восоритиде источник надежды на здоровую и полноценную жизнь своего потомства, другие — угрозу их чувству собственного достоинства.

Сама же «Баоймарин» отвечает на «гордость карликов» так: «Мы не можем сделать лекарство, которое усиливает рост скелета, но не делает вас выше».

Дополнительные материалы

Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020 Sep 5;396(10252):684-692. [источник]

C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):25-35. [источник]