Вемурафениб инструкция по применению цена отзывы

Зелбораф — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-002271-060318

Торговое наименование

Зелбораф®

Международное непатентованное наименование

Вемурафениб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: вемурафениб ¹ – 240.000 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный – 10.400 мг, кроскармеллоза натрия – 29.400 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) – 4.250 мг, магния стеарат – 5.950 мг;

пленочная оболочка ²: поливиниловый спирт – 8.000 мг, титана диоксид (Е171) – 4.982 мг, макрогол 3350 – 4.040 мг, тальк – 2.960 мг, краситель железа оксид красный (Е172) – 0.018 мг.

¹ Вемурафениб содержится в виде ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината – 800 мг.

²Допускается использование готовой смеси Opadry II Pink 85F14411. Качественный и количественный состав готовой смеси Opadry II Pink 85F14411 аналогичен составу пленочной оболочки, указанному в разделе.

Описание

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «VEM».

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство – протеинкиназы ингибитор.

Код АТХ [L01XЕ15]

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0.016 до 1.131 мкмоль, в то время как IC50 в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкмоль, соответственно. Пациенты с метастазами в головной мозг

Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17.8% и 17.9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17.8% в общей популяции).

Фармакокинетика

Вемурафениб – вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки.

Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таблетки 240 мг) медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет приблизительно 4 часа. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» AUC0-8ч и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) (± стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22.1±12.7 мкг*ч/мл и 4.1±2.3 мкг/мл, соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, Cmax на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с Cmax в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC0-8ч и Cmax составили 380.2±143.6 мкг*ч/мл и 56.7±21.8 мкг/мл, соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели Cmax и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2.5 и с 4.6 до 5.1 раза, соответственно. Медиана Тmax увеличивалась с 4 часов до 7.5 часов при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи. Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости желудочно-кишечного тракта, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 часов, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2–4 часа после приема утренней дозы, равное 1.13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0.19 ч-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).

Распределение

По данным популяционного анализа кажущийся объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64.8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3А4 – основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с 14С-радиоактивной меткой.

В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%. Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», подраздел «Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб»).

Выведение

По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31.9%), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51.6 часа (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29.8– 119.5 часа).

Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% — почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся объем распределения – на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки

Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15-17 лет с меланомой стадии IIIС или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба.

Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значения, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба.

Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Показания к применению

• Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.
• Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
• Не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc)>500 мс до начала терапии.
• Тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.

С осторожностью

Одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Фертильность

Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф® и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф® способен снижать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Беременность и роды

Исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено.

Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Зелбораф® следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф® должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф® составляет 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) два раза в день (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Препарат Зелбораф® можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.

Продолжительность приема препарата

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф® следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф® следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема два раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф® не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы

При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф® (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг два раза в день. При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений.

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

** Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.

При применении препарата Зелбораф® наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTс может потребоваться проведение мониторинга (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT.

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе

Безопасность и эффективность препарата Зелбораф® у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Побочное действие

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в Медицинском словаре для регуляторной деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф® были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3 степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Частота нежелательных реакций 4 степени тяжести составила ≤4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7% и 3%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – плоскоклеточная карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто – базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто – плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – снижение аппетита, снижение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия, головокружение; часто – паралич лицевого нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – увеит, включая ирит, иридоциклит; нечасто – окклюзия вен сетчатки.

Нарушения со стороны сердца: часто – удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны сосудов: часто – васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто – реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто – папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто – артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто – контрактура Дюпюитрена.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

очень часто – повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы***, повышение концентрации креатинина (в том числе в 1.2% случаев 3 или 4 степеней тяжести); часто – повышение активности АЛТ*, щелочной фосфатазы*, повышение концентрации билирубина*; нечасто – повышение активности АСТ**.

Прочие: очень часто – утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения. *- 3 степени тяжести ** — 3 или 4 степени тяжести *** — 4 степени тяжести

Пациенты с болезнью Эрдгейма-Честера (БЭЧ)

Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако, повышение артериального давления и сыпь ≥3 степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто – папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия. Нарушения со стороны сосудов: очень часто – повышение артериального давления. Нарушения со стороны сердца: очень часто – удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, рвота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; нечасто – контрактура Дюпюитрена.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто – повышение концентрации креатинина (в том числе в 9.1% случаев 3 степеней тяжести); часто – повышение активности АЛТ*, щелочной фосфатазы*.

Прочие: очень часто – утомляемость.

*- 3 степени тяжести

Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф®, частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.

По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как «другие» (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).

Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7.1 до 8.1 недель. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 недель. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.

У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40.9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12.1 недели.

Реакции гиперчувствительности

На 8-ой день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в день, отмечалось удлинение интервала QTс по сравнению с исходным значением с 1 (3.3 мс; 95% ДИ 5 мс) по 15 (12.8 мс; 95% ДИ 14.9 мс) день терапии. Удлинение интервала QTс было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QTс оставался стабильным (от 12 мс до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ 17.7 мс) отмечалось в ходе первых 6 месяцев терапии. У 1.5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QTс >500 мс (3 степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0.8% пациентов отмечалось удлинение интервала QTс >60 мс по сравнению с исходным значением.

При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день у 0.05% пациентов предполагается удлинение интервала QTcP >60 мс. Удлинение интервала QTcP прогнозируется для 0.2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м2). Изменение интервала QTcP более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0.043% пациентов мужского пола и 0.046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QTcP выше 500 мс прогнозируется для 0.05% пациентов мужского пола и 1.1% пациентов женского пола.

Пострегистрационное применение

Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в Медицинском словаре для регуляторной деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна); прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS (частота неизвестна).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром) (частота неизвестна).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени (нечасто).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (нечасто).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (нечасто).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз (нечасто).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек (частота неизвестна).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: лучевая болезнь (частота неизвестна), включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН), повышение активности щелочной фосфатазы в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина в более чем 2 раза выше ВГН; повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного.

Описание отдельных нежелательнх реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения

Острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом Зелбораф® сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел «Особые указания»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в том числе, таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол

При применении препарата Зелбораф® среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Пациенты с метастазами в головной мозг

У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Передозировка

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Зелбораф®, не существует.

При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф® проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф® и назначить поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома P450 (CYP)

Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4.

Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4, и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови.

При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) в среднем в 2.6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал AUClast и AUCinf тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, в 4.2 и 4.7 раз, соответственно. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина и BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-гликопротеина (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гликопротеина) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции (AUClast) и Cmax дигоксина в 1.8 и 1.5 раз, соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-гликопротеина.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба и с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

При одновременном применении с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4) плазменная концентрация (AUC) вемурафениба снижалась на 40% после однократного приема дозы 960 мг (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика/Метаболизм»).

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-гликопротеина и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб).

Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Лучевая терапия

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие», подраздел «Пострегистрационное применение»). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сутки (гипофракционный режим).

Особые указания

Перед применением препарата Зелбораф® пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф® у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Препарат Зелбораф® не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Зелбораф® сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе об анафилаксии.

Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию.

При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф® следует прекратить.

Дерматологические реакции

При применении препарата Зелбораф® сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф®.

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф® следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие», подраздел «Пострегистрационное применение»). Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение препарата Зелбораф® не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф®. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTс>500 мс, начинать прием препарата Зелбораф® не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTс составит более 500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф®, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). После уменьшения интервала QTс до значения, составляющего менее 500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTс составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф® необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции

При применении препарата Зелбораф® были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в том числе ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

При совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг два раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3 степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи

Потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца.

Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф® без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации

У пациентов, получавших препарат Зелбораф®, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации.

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.

После прекращения приема препарата Зелбораф® обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы

При применении препарата Зелбораф® были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Поражение печени

При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Лабораторные данные

«Печеночные» пробы

На фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность «печеночных» ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).

Креатинин

Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1-1.5 х ВГН) до средней (>1.5-3 х ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел «Побочное действие»). Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1).

Фотосенсибилизация

У пациентов, получавших препарат Зелбораф®, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф® следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) — и УФВ (ультрафиолетовое излучение диапазона В) — фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).

Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура Дюпюитрена

На фоне лечения препаратом Зелбораф® сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена.

Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Изменение дозы»).

Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3А4, в том числе пероральных контрацептивов.

Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3А4, следует оценить до начала терапии препаратом Зелбораф® в зависимости от терапевтического индекса препарата.

При одновременном применении препарата Зелбораф® и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание МНО.

Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб

На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин). По возможности следует избегать одновременного применения препарата Зелбораф® с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным). С целью сохранения эффективности препарата Зелбораф® следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годност и должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата Зелбораф® на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг

По 8 таблеток в блистер, изготовленный из триплекса (ориентированный полиамид/алюминий/пленки поливинилхлоридной (ОПА/АЛ/ПВХ)) и фольги алюминиевой высокотемпературной.

7 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускается по рецепту.

Владелец Регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland

Производитель

Рош С.п.А., Италия

Roche S.p.A., Via Morelli 2, 20090 Segrate, Milano, Italy

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу:

107031, Россия, г. Москва, Трубная площадь, д. 2

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Вемурафениб взаимодействие

В статье рассматривается взаимодействие вемурафениба с другими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами. Изучаются возможные побочные эффекты и противопоказания при одновременном применении вемурафениба с другими препаратами. Особое внимание уделяется взаимодействию с алкоголем и продуктами, содержащими кофеин.

Вемурафениб — это инновационный препарат, используемый для лечения определенных типов рака кожи. Он относится к классу противоопухолевых препаратов, оказывающих высокую эффективность в борьбе с опухолями, вызванными мутациями в гене BRAF.

Главной особенностью вемурафениба является его способность угнетать активность мутированного BRAF-киназы, что приводит к угнетению пролиферации опухолевых клеток. Это позволяет продлить выживаемость пациентов и улучшить их качество жизни.

Однако, как и любой медикамент, вемурафениб имеет свои побочные эффекты. Некоторые из них могут быть серьезными и требовать немедленного медицинского вмешательства. К наиболее распространенным побочным эффектам вемурафениба относятся: артериальная гипертензия, желтуха, ретинопатия и диарея. Важно помнить, что при возникновении любых симптомов следует обратиться к врачу для консультации.

Применение вемурафениба осуществляется под строгим наблюдением врача и требует соблюдения всех указаний и рекомендаций. Препарат выпускается в форме таблеток для перорального приема и обычно принимается один раз в день.

Внимание! Применение вемурафениба должно происходить только по назначению врача и под его непосредственным контролем. Самолечение может привести к нежелательным последствиям!

В заключение, вемурафениб является эффективным средством для лечения определенных типов рака кожи. Однако его применение требует особого внимания и соблюдения всех рекомендаций врача. При возникновении нежелательных эффектов следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Механизм действия препарата

Меланома часто связана с мутацией гена B-Raf, что приводит к постоянной активации протеинкиназы B-Raf. Вемурафениб способен связываться с активной формой протеинкиназы B-Raf, блокируя ее активность. Это позволяет замедлить или остановить рост и размножение раковых клеток.

Важно отметить, что Вемурафениб эффективен только при наличии определенного типа мутации гена B-Raf, известной как V600E или V600K. Поэтому перед началом лечения необходимо провести генетическое тестирование, чтобы определить наличие этих мутаций.

Применение Вемурафениба может сопровождаться некоторыми побочными эффектами, такими как сухая кожа, сыпь, тошнота, усталость и другие. Поэтому важно проконсультироваться с врачом и строго соблюдать указания по применению препарата.

Вемурафениб является одним из инновационных препаратов, который может повысить эффективность лечения меланомы и облегчить жизнь пациентов. Однако, перед применением этого препарата необходимо проконсультироваться с квалифицированным врачом.

Фармакокинетика вемурафениба

После приема внутрь вемурафениб быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается примерно через 4 часа после приема. Прием пищи может оказывать влияние на скорость и степень всасывания вемурафениба. Однако, влияние приема пищи на кумуляцию вемурафениба не было установлено.

Вемурафениб обладает высокой связью с белками плазмы крови (более 99%). Он метаболизируется в печени с участием ферментов цитохрома P450. Главными метаболитами вемурафениба являются N-оксид и N-дезметилметаболит. Они также обладают активностью против опухоли, но их фармакологическая активность в сравнении с исходным препаратом намного ниже.

Фармакокинетика вемурафениба нелинейна при увеличении дозы. Это означает, что при увеличении дозы концентрация в крови может не возрастать пропорционально. Однако, влияние этого феномена на безопасность и эффективность применения вемурафениба на данный момент не изучено.

После перорального приема вемурафениба его выведение происходит преимущественно через кишечник (около 82%) и почки (около 4%). В основном в неизмененном виде. Полужизнь вемурафениба составляет примерно 15 часов.

Фармакокинетика вемурафениба может быть изменена при сочетании с другими препаратами. Поэтому перед началом лечения необходимо обратить внимание на возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Интеракции со стандартными препаратами

Вемурафениб может взаимодействовать со многими стандартными препаратами. Некоторые из них могут усиливать или ослаблять действие препарата, а другие могут вызывать нежелательные побочные эффекты.

Перед началом приема Вемурафениба необходимо проконсультироваться с врачом о применении других препаратов. Ниже приведен список некоторых стандартных препаратов, с которыми может взаимодействовать Вемурафениб:

• Противоаритмические препараты — взаимодействие может привести к изменению сердечного ритма и усилению побочных эффектов.
• Противоэпилептические препараты — взаимодействие может снизить эффективность лечения эпилепсии.
• Противовирусные препараты — взаимодействие может привести к снижению концентрации препарата в крови и ухудшению результатов лечения.
• Противогрибковые препараты — взаимодействие может снизить эффективность лечения грибковых инфекций.
• Противоаллергические препараты — взаимодействие может усилить побочные эффекты обоих препаратов.
• Противовоспалительные препараты — взаимодействие может усилить побочные эффекты и ухудшить результаты лечения.

Это не полный список препаратов, с которыми может взаимодействовать Вемурафениб. Перед началом приема любых препаратов следует проконсультироваться с врачом или провести специальные исследования для определения возможных взаимодействий.

Побочные эффекты при применении вемурафениба

В процессе применения вемурафениба могут возникать различные побочные эффекты. Важно знать, что не все побочные эффекты могут проявиться у каждого пациента, а их сила может быть разной.

Наиболее часто наблюдаются следующие побочные эффекты:

• Нарушения пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запоры, боли в животе.
• Повышенная утомляемость и слабость.
• Изменения в кожном покрове: сыпь, зуд, сухость.
• Нарушения в работе сердечно-сосудистой системы: повышение или понижение артериального давления, учащенное сердцебиение.
• Нарушения в кроветворной системе: снижение уровня тромбоцитов, анемия.
• Изменения в состоянии волос: выпадение волос, изменение их структуры и цвета.

Если у пациента возникают побочные эффекты, важно сообщить об этом врачу, который подберет оптимальную тактику дальнейшего лечения.

Показания к применению вемурафениба

Препарат активно применяется в случаях, когда хирургическое удаление опухоли невозможно или нежелательно. Вемурафениб поможет снизить риск прогрессирования заболевания, улучшить качество жизни пациента и увеличить его выживаемость.

Время начала приема вемурафениба может быть определено врачом исходя из клинических характеристик пациента, стадии заболевания, наличия других сопутствующих заболеваний и ряда других факторов. Курс лечения может продолжаться в течение нескольких месяцев или даже лет в зависимости от эффективности препарата и переносимости пациентом.

Важно отметить, что применение вемурафениба должно осуществляться под наблюдением врача-онколога. Только специалист может определить оптимальную дозировку и режим приема препарата, а также контролировать побочные эффекты и прогрессирование заболевания.

Перед началом лечения вемурафенибом необходимо провести подробное обследование и консультацию с врачом. Только после этого можно приступать к приему препарата в соответствии с назначением врача.

Особенности применения вемурафениба у различных групп пациентов

Однако, необходимо учитывать, что особенности применения вемурафениба могут различаться в зависимости от группы пациентов.

Дети: Применение вемурафениба у детей требует особой осторожности и назначается только по строгим показаниям. Дозировка препарата и режим приема должны быть установлены врачом-педиатром, исходя из возраста, веса и особенностей организма ребенка.

Взрослые: Взрослым пациентам рекомендуется соблюдать регулярность приема вемурафениба и не превышать рекомендуемую дозировку. При наличии сопутствующих заболеваний или принятии других лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с врачом, чтобы исключить возможные взаимодействия и побочные эффекты.

Пожилые пациенты: У пожилых людей рекомендуется начинать лечение вемурафенибом с минимальной дозы, постепенно увеличивая ее под контролем врача. Это позволяет уменьшить риск побочных эффектов и достичь максимальной эффективности лечения.

Беременные и кормящие женщины: Применение вемурафениба у беременных и кормящих женщин возможно только по строгим показаниям и под наблюдением врача. Необходимо учитывать потенциальные риски для плода или ребенка и принимать решение о применении препарата с учетом возможной выгоды и возможных рисков.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями: У пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как заболевания печени или почек, необходимо установить оптимальную дозировку вемурафениба, учитывая особенности организма и функциональное состояние этих органов.

Перед началом приема вемурафениба необходимо обязательно проконсультироваться с врачом, который назначит оптимальную дозировку и режим приема препарата, исходя из индивидуальных особенностей пациента. Только под контролем врача можно достичь максимальной эффективности лечения и минимизировать возможные риски.

Противопоказания к применению вемурафениба

Применение вемурафениба может быть противопоказано в следующих случаях:

1. Повышенная чувствительность: Если у пациента наблюдается повышенная чувствительность к вемурафенибу или любым другим ингредиентам препарата, его применение следует избегать.

2. Беременность и грудное вскармливание: Применение вемурафениба во время беременности или при грудном вскармливании может негативно сказаться на развитии ребенка. Перед началом приема препарата необходимо проконсультироваться с врачом.

3. Лечение определенных заболеваний: Вемурафениб может быть противопоказан при лечении некоторых заболеваний, включая сердечно-сосудистые нарушения, печеночные заболевания, сахарный диабет и другие. Врач должен оценить пользу применения препарата и риски для пациента.

4. Взаимодействие с другими препаратами: Возможно взаимодействие вемурафениба с другими лекарственными препаратами, что может привести к нежелательным побочным эффектам. Перед применением вемурафениба необходимо обсудить с врачом все принимаемые препараты.

5. Возрастные ограничения: Применение вемурафениба может быть ограничено в зависимости от возраста пациента. Для детей и подростков применение препарата может быть недопустимо или требует специального назначения врача.

Перед началом применения вемурафениба необходимо проконсультироваться с врачом и ознакомиться с инструкцией по применению.

Лечение препаратом Котеллик
должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения пациентов с
онкологическими заболеваниями.

Перед применением препарата
Котеллик в комбинации с вемурафенибом должен быть проведен валидированный тест
на наличие BRAF V600 мутации.

При применении препарата Котеллик
в комбинации с вемурафенибом см. также инструкцию по медицинскому применению
вемурафениба.

Стандартный режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата
Котеллик составляет 60 мг (три таблетки по 20 мг) внутрь, один
раз в сутки.

Препарат Котеллик необходимо
принимать 28-дневными циклами.

Каждая доза препарата Котеллик
состоит из трех таблеток по 20 мг (60 мг), и ее следует принимать один раз в
сутки в течение 21 дня (период лечения с 1 по 21 день) с последующим 7-дневным
перерывом в лечении препаратом Котеллик (перерыв в лечении с 22 по 28 день).

Каждую дозу (три таблетки по 20
мг на один прием) можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки препарата Котеллик
следует проглатывать целиком, запивая водой.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Котеллик
следует продолжать до тех пор, пока сохраняется польза для пациента или до
развития непереносимой токсичности.

Задержка приема или пропущенные
дозы

В случае если до приема следующей
дозы осталось 12 и более часов, следует принять препарат Котеллик с целью
сохранения схемы лечения с приемом один раз в сутки. Если до приема следующей
дозы осталось менее 12 часов, лечение следует продолжить на сле­дующий день
согласно назначенной схеме.

Рвота

В случае возникновения рвоты
после приема препарата Котеллик не следует принимать дополнительную дозу
препарата в тот же день, а следует продолжить лечение согласно назначенной
схеме на следующий день.

Изменение дозы

Изменение дозы препарата Котеллик
должно основываться на оценке лечащим врачом безопасности и переносимости
препарата у конкретного пациента.

Если пропуск дозы связан с
появлением токсичности, пропущенные дозы не следует восполнять.

После снижения дозы препарата в
дальнейшем не следует вновь повышать дозу. Изменение дозы препарата Котеллик не
зависит от изменения дозы вемурафениба. Решение об уменьшении дозы одного или
обоих препаратов должно быть основано на клинической оценке.

В таблице 1 ниже приведены общие
рекомендации по изменению дозы препарата Котеллик.

Таблица 1. Общие рекомендации по
снижению дозы препарата Котеллик.

* Степень тяжести нежелательных
явлений в соответствии с Общими критериями токсич­ности нежелательных явлений
Национального института рака США, версия 4,0

Изменение дозы при развитии
отдельных нежелательных реакции

Кровотечение

При возникновении кровотечений 4
степени тяжести или кровоизлияния в мозг (всех степеней) следует прервать
лечение препаратом Котеллик. Если возникновение кровотечения связано с
применением препарата Котеллик, терапия данным препаратом должна быть полностью
прекращена.

При развитии кровотечений 3
степени тяжести следует прервать лечение препаратом Котеллик. Решение о
возобновлении терапии должно быть принято лечащим врачом на основании оценки
клинической картины. Данные касательно эффективности модификации дозы препарата
Котеллик в случае возникновения кровотечений отсутствуют.

Лечение вемурафенибом может быть
продолжено при прерывании лечения препаратом Котеллик (при наличии клинических
показаний).

Дисфункция левого желудочка

Следует рассмотреть необходимость
полного прекращения лечения препаратом Котеллик, если симптомы со стороны
сердца связаны с лечением данным препаратом и в том случае, если не произошло
улучшения после временного прерывания лечения.

Таблица 2. Изменение дозы
препарата Котеллик у пациентов со снижением фракции выброса левого желудочка
(ФВЛЖ) по сравнению с исходным показателем.

При изменении дозы препарата
Котеллик лечение вемурафенибом может быть продолжено (при наличии клинических
показаний).

Рабдомиолиз и повышение
активности креатинфосфокиназы

—       
При
возникновении рабдомиолиза или симптоматического повышения активности
креатинфосфокиназы (КФК) лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если
тяжесть уменьшилась, по меньшей мере, на одну степень в течение 4 недель,
применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе, сниженной на 20 мг, в
соответствии с клиническими показаниями. Лечение вемурафенибом может быть
продолжено при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии
клинических показаний). Лечение препаратом Котеллик следует полностью
прекратить, если тяжесть рабдомиолиза или симптоматического повышения
активности КФК не снизилась в течение 4 недель.

—       
Бессимптомное
повышение активности КФК:

≤3
степени тяжести: у пациентов с бессимптомным повышением активности КФК нет
необходимости изменять дозу препарата Котеллик или прерывать его прием.

4 степень
тяжести: лечение препаратом Котеллик следует прервать. Если тяжесть явления
уменьшилась до ≤3-й степени в течение 4 недель, применение препарата
Котеллик в соответствии с клиническими показаниями следует возобновить в дозе,
сниженной на 20 мг. Лечение вемурафенибом может быть продолжено при изменении
схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических показаний). Лечение
препаратом Котеллик следует полностью прекратить, если активность КФК не
снизилась до ≤3-й степени в течение 4 недель после прерывания терапии.

Отклонения лабораторных
показателей функции печени

В случае отклонений лабораторных
показателей функции печени 1 и 2 степени тяжести лечение препаратом Котеллик и
вемурафенибом следует продолжить в назначенной дозе.

3 степень тяжести: следует
продолжить лечение препаратом Котеллик в назначенной дозе. Доза вемурафениба
может быть снижена в соответствии с клиническими показаниями (см. инструкцию по
медицинскому применению вемурафениба).

4 степень тяжести: лечение
препаратом Котеллик и вемурафенибом следует прервать. Если отклонения
лабораторных показателей функции печени уменьшились до <1 степени тяжести в
течение 4 недель, применение препарата Котеллик следует возобновить в дозе,
сниженной на 20 мг, применение вемурафениба следует возобновить в соответствии
с клиническими показаниями согласно инструкции по медицинскому применению
вемурафениба.

Лечение препаратом Котеллик и
вемурафенибом следует прекратить, если отклонения лабораторных показателей
функции печени не уменьшились до ≤1 степени тяжести в течение 4 недель
или отклонения лабораторных показателей функции печени 4 степени тяжести
возобновляются после первоначального улучшения.

Фоточувствительность

Ведение пациентов с
фоточувствительностью ≤2 степени тяжести (переносимой) должно включать
поддерживающую терапию.

В случае развития
фоточувствительности 2 степени (непереносимой) или ≥3 степени лечение
препаратом Котеллик и вемурафенибом необходимо прервать до уменьшения тяжести
симптомов до ≤1 степени. Лечение может быть возобновлено без изменения
дозы препарата Котеллик.

Дозу вемурафениба необходимо
снизить согласно инструкции по применению вемурафениба (см. инструкцию по
медицинскому применению вемурафениба).

Сыпь

Сыпь может возникать как на фоне
лечения препаратом Котеллик, гак и вемурафенибом. При развитии сыпи лечение
препаратом Котеллик и/или вемурафенибом может быть временно прервано и/или
возможно снижение дозы одного из препаратов или обоих препаратов по клиническим
показаниям.

Дополнительно, при развитии сыпи:

—       
≤2
степени (переносимой) — ведение пациентов должно включать поддерживающую
терапию, лечение препаратом Котеллик может быть продолжено без изменения дозы;

—       
2 степени
(непереносимой) или ≥3 степени:

·        
акнеиформная сыпь: необходимо следовать общим рекомендациям по изме­нению
дозы препарата Котеллик согласно таблице 1; лечение вемурафенибом может быть продолжено
при изменении схемы терапии препаратом Котеллик (при наличии клинических
показаний);

·        
неакнеиформная или макуло-папулезная сыпь: лечение препаратом Котеллик
может быть продолжено без изменения дозы (по клиническим показаниям); лечение
вемурафенибом может быть временно прервано и/или его доза снижена (см.
инструкцию по медицинскому применению вемурафениба).

Окклюзия вен сетчатки

В случае возникновения окклюзии
вен сетчатки терапия препаратом Котеллик должна быть прекращена.

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Котеллик
у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты детского возраста и подростки

Безопасность и эффективность
препарата Котеллик у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Пациенты с нарушением функции
почек

Согласно данным популяционного
фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой или
умеренной степени коррекции дозы не требуется. Безопасность и эффективность
препарата Котеллик у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не
установлены.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции
печени коррекция дозы не рекомендуется. При применении препарата Котеллик в
комбинации с вемурафенибом могут отмечаться отклонения лабораторных показателей
функции печени.