Веклури инструкция по применению цена

Веклури — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

В настоящее время препарат не числится в Государственном реестре лекарственных средств или указанный регистрационный номер исключен из реестра.

Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Регистрационный номер:

ЛП-006506

Торговое наименование:

Веклури™

Международное непатентованное или группировочное наименование:

ремдесивир

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 флакон содержит*:
действующее вещество ремдесивир – 100 мг;
вспомогательные вещества: бетадекса сульфобутилат натрия – 3000 мг, хлористоводородная кислота и натрия гидроксид q.s до целевого pH.

* Количество действующего и вспомогательных веществ указано без 5% избытка.

Описание

Лиофилизированный порошок или уплотненная масса от белого или почти белого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство.

Код АТХ:

не присвоен.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ремдесивир является аденозиновым нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется в клетках организма с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозидтрифосфата. Ремдесивира трифосфат выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК.

Противовирусная активность

Ремдесивир проявлял противовирусную активность in vitro в отношении клинического изолята вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках дыхательных путей человека с полумаксимальной эффективной концентрацией вещества (ЕС₅₀) 9,9 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Значения ЕС₅₀ ремдесивира в отношении SARS-CoV-2 в клетках Vero составляли 137 нМ через 24 часа и 750 нМ через 48 часов с момента начала лечения. Хлорохина фосфат оказывал дозозависимое антагонистическое влияние на противовирусную активность ремдесивира, когда два препарата совместно инкубировались в клинически значимых концентрациях в клетках НЕр-2, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Более высокие значения EC₅₀ ремдесивира наблюдались при увеличении концентрации хлорохина фосфата. Повышение концентрации хлорохина фосфата снижало образование ремдесивира трифосфата в нормальных эпителиальных клетках бронхов человека.

Резистентность

В культивируемых клетках устойчивость к ремдесивиру с использованием вируса гепатита мыши (коронавирус грызунов) определялась развитием двух замен (F476L и V553L) в РНК-зависимой РНК-полимеразе вируса в остатках, сохранившихся во всех коронавирусах, что способствовало 5,6-кратному снижению восприимчивости к ремдесивиру. При введении аналогичных замен (F480L и V557L) в образец вируса SARS-CoV было продемонстрировано 6-кратное снижение восприимчивости к ремдесивиру в культивируемых клетках, а патогенность вируса SARS-CoV на мышиной модели была ослаблена.

На сегодняшний день не оценивалось развитие устойчивости вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру в культивируемых клетках. Клинические данные о развитии резистентности вируса SARS-CoV-2 к ремдесивиру отсутствуют.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства ремдесивира изучались на здоровых добровольцах. Данные о фармакокинетике у пациентов с COVID-19 отсутствуют.

Всасывание

Фармакокинетические параметры ремдесивира и его преобладающего циркулирующего метаболита GS-441524 оценивались у здоровых взрослых добровольцев. После внутривенного введения ремдесивира взрослым пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась в конце инфузии независимо от дозы и после этого быстро снижалась с периодом полувыведения около 1 часа. Максимальные концентрации метаболита GS-441524 в плазме крови наблюдались через 1,5-2,0 часа после начала 30-минутной инфузии.

Распределение

Ремдесивир примерно на 88% связывается с белками плазмы человека. Связывание метаболита GS-441524 с белками плазмы человека низкое (2%). После однократного введения 150 мг ¹⁴С-меченного ремдесивира здоровым добровольцам отношение ¹⁴С-радиоактивности в крови к плазме составляло около 0,68 через 15 минут после начала инфузии, увеличивалось с течением времени, достигая отношения 1,0 через 5 часов, что указывает на дифференциальное распределение ремдесивира и его метаболитов в плазме или клеточных компонентах крови.

Метаболизм

Ремдесивир экстенсивно метаболизируется до фармакологически активного аналога нуклеозидтрифосфата GS-443902 (образуется внутриклеточно). Путь метаболической активации включает гидролиз эстеразами, который приводит к образованию промежуточного метаболита GS-704277. Расщепление фосфорамидата с последующим фосфорилированием ведет к образованию активного трифосфата GS-443902. Дефосфорилирование всех фосфорилированных метаболитов может привести к образованию нуклеозидного метаболита GS-441524, который может повторно не эффективно фосфорилироваться. Исследование балансом масс у человека также указывает на наличие в плазме неидентифицированного основного метаболита (М27).

Выведение

После однократного внутривенного введения 150 мг ¹⁴С-меченного ремдесивира средний общий показатель выведения дозы составил 92%, при этом выведение через почки и кишечник составило около 74% и 18% соответственно. Основная часть дозы ремдесивира, выводимая с мочой, состояла из метаболита GS-441524 (49%) и 10% составлял ремдесивир. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения метаболита GS-441524. Медиана конечного периода полувыведения ремдесивира и метаболита GS-441524 составляла приблизительно 1 и 27 часов соответственно.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

Фармакокинетические различия у людей разного пола, расы и возраста не оценивались.

Дети

Фармакокинетика препарата у пациентов детского возраста неизвестна.

Почечная недостаточность

Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-441524 у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Ремдесивир в значительной степени не выводится в неизмененном виде с мочой, но его основной метаболит GS-441524 выводится почками, и содержание метаболитов в плазме теоретически может увеличиваться у пациентов с нарушением функции почек. Вспомогательное вещество бетадекса сульфобутилат натрия выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек. Препарат Веклури™ не следует назначать пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м².

Печеночная недостаточность

Оценка фармакокинетики ремдесивира и метаболита GS-44I524 у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Роль печени в метаболизме ремдесивира неизвестна.

Взаимодействие с другими препаратами

Потенциал взаимодействия ремдесивира не изучался в отношении ингибирования гидролитического пути (эстераза). Возможность клинически значимого взаимодействия неизвестна.

Ремдесивир ингибировал изофермент CYP3A4 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ремдесивир или его метаболиты GS-441524 и GS-704277 в физиологически активных концентрациях (в равновесном состоянии) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro. Однако, ремдесивир может временно ингибировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 в первый день введения. Клиническая значимость этого ингибирования не изучалась. Возможность зависимого от времени ингибирования изоферментов системы CYP450 ремдесивиром не изучалась.

Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A4, но не CYP2B6 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Данные in vitro указывают на отсутствие клинически значимого ингибирования уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы UGT1A1, UGT1A , UGT1A4, UGT1А6, UGT1A9 или UGT2B7 ремдесивиром или его метаболитами GS-441524 и GS-704277.

Ремдесивир ингибировал транспортные полипептиды органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 in vitro (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Отсутствуют данные об ингибировании ОАТ1, ОАТ3 или ОСТ2 ремдесивиром. Ремдесивир и его метаболиты в физиологически активных концентрациях не ингибируют Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (BCRP) in vitro.

Показания к применению

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или другому компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены для данной популяции).
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73м².
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥5 верхних границ нормы.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.

С осторожностью

• Пожилые пациенты старше 65 лет (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные о применении ремдесивира у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследований на животных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно. Ремдесивир противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ремдесивир с грудным молоком, каково его влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияние на выработку молока.

В исследованиях на животных метаболит GS-441524 (аналог нуклеозида) был обнаружен в крови крысят, находящихся на вскармливании молоком крыс, получавших ремдесивир. Следовательно, можно предположить наличие экскреции ремдесивира и/или его метаболитов с молоком кормящих животных.

Из-за возможности передачи вируса младенцам с отрицательным результатом на SARS-CoV-2 и нежелательных реакций на препарат, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии ремдесивиром с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Ремдесивир противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии ремдесивира на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. У самцов крыс лечение ремдесивиром не влияло на спаривание или фертильность. Однако, у крыс-самок наблюдалось нарушение фертильности. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Способ применения и дозы

Для внутривенного введения.

Запрещено вводить препарат внутримышечно.

Применение ремдесивира разрешено только в медицинских учреждениях, где пациенты могут находиться под тщательным наблюдением.

Рекомендуемая доза препарата для взрослых составляет в первый день лечения 200 мг ремдесивира (2 флакона) однократно внутривенно с последующим внутривенным введением 100 мг ремдесивира (1 флакон) один раз в сутки, начиная со второго дня.

Лиофилизат Веклур™ после растворсни разбавляют в 0,9% растворе натрия хлорида (см. подраздел «Приготовление раствора») и вводят в виде внутривенной инфузии в течение 30-120 минут. Скорость введения представлена в Таблице 1. После проведения инфузии промывают инфузионный мешок 0,9% раствором натрия хлорида, который также вводят пациенту, чтобы убедиться, что необходимая доза препарата введена полностью. Препарат Веклури™ не следует вводить одновременно с другими препаратами. Совместимость с другими растворами, помимо 0,9% раствора натрия хлорида, неизвестна.

Таблица 1: Рекомендуемая скорость введения приготовленного раствора

Общая продолжительность лечения должна составлять не более 10 дней. Оптимальная продолжительность лечения ремдесивиром не установлена, в качестве рекомендации для пациентов, которые находятся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), продолжительность лечения составляет 10 дней, а для пациентов, которые не находятся на ЭКМО или ИВЛ, продолжительность лечения составляет 5 дней. Если улучшения состояния не наблюдается, лечение может быть продлено еще на 5 дней (до 10 дней).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы ремдесивира не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась. Пациенты с рСКФ ≥30 мл/мин принимали ремдесивир для лечения COVID-19 без коррекции дозы. Ремдесивир противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73м² (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Оценка фармакокинетики ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась. Неизвестно, требуется ли коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»).

Дети

Безопасность и эффективность ремдесивира у детей не установлены. Данные отсутствуют.

Приготовление раствора

Приготовление концентрата:

Готовят раствор в асептических условиях. Добавляют 19 мл воды для инъекций во флакон препарата, используют шприц и иглу подходящего размера для каждого флакона. Отбрасывают флакон, если невозможно добавить воду для инъекций во флакон из-за вакуума. Сразу же встряхивают флакон в течение 30 секунд, дают настояться в течение 2-3 минут и проверяют, что получен прозрачный раствор (концентрация ремдесивира 5 мг/мл). Если содержимое не полностью растворилось, снова встряхивают флакон в течение 30 секунд и дают настояться в течение 2-3 минут. Если необходимо, повторяют процедуру, пока содержимое флакона полностью не растворится.

Визуально оценивают, что система укупорки флакона не имеет дефектов, что в растворе отсутствуют посторонние частицы и нет изменения цвета раствора. При обнаружении дефектов или посторонних частиц флакон использовать не следует.

После растворения препарата в воде для инъекций следует разбавлять концентрат для получения готового к введению раствора немедленно.

Приготовление готового к введению раствора:

Следует соблюдать осторожность во время приготовления раствора, чтобы предотвратить случайное микробное загрязнение. Поскольку препарат не содержит консервантов или бактериостатических агентов, необходимо готовить раствор для парентерального введения в асептических условиях. Следует вводить раствор для внутривенного введения сразу после приготовления.

В первый день лечения используют 2 флакона препарата (200 мг ремдесивира). Отбирают и отбрасывают 40 мл 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка объемом 100 мл или 250 мл. Отбирают по 20 мл концентрата ремдесивира из каждого флакона (всего: 40 мл) и добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида для получения общего объема раствора 100 мл или 250 мл.

Для лечения во второй и последующие дни отбирают и отбрасывают 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида из инфузионного мешка объемом 100 мл или 250 мл. Отбирают 20 мл концентрата ремдесивира из 1 флакона (100 мг ремдесивира) и добавляют в 0,9% раствор натрия хлорида для получения общего объема раствора 100 мл или 250 мл.

Любой неиспользованный раствор, оставшийся во флаконе, не следует использовать.

Перемешивают полученный раствор, осторожно переворачивая примерно 20 раз, избегая встряхивания.

Поскольку препарат не содержит консервантов, любой приготовленный, но неиспользованный раствор или концентрат, или раствор, оставшийся после введения, должен быть утилизирован соответствующим способом.

Побочное действие

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира при применении препарата могут развиваться нежелательные реакции (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось. Информация о безопасности ремдесивира крайне ограничена, и она по-прежнему собирается. Несмотря на то, что причинно-следственная связь неизвестна, сообщалось о развитии нежелательных явлений, описанных ниже. Поскольку существует вероятность возникновения следующих нежелательных реакций на лекарственный препарат, следует тщательно контролировать состояние пациентов и принимать соответствующие меры, в том числе прекращение применения препарата, при обнаружении любых отклонений.

Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у здоровых добровольцев было повышение активности трансаминаз (14%). Наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией у пациентов с COVID-19 была тошнота (4%).

Нежелательные реакции, перечисленные в Таблице 2, представлены по классам систем органов и частоте. Частота определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 2: Табличный список нежелательных реакций

Передозировка

Не зарегистрированы случаи острой передозировки ремдесивиром у человека. В случае передозировки ремдесивиром лечение должно включать общие поддерживающие меры, в том числе контроль жизненно-важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот ремдесивира отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования по оценке взаимодействия с ремдесивиром не проводились. Общий потенциал взаимодействия в настоящее время неизвестен; пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в течение всего периода применения ремдесивира.

Одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro. Существует риск снижения противовирусной активности при совместном применении ремдесивира с хлорохином или гидроксихлорохином.

Влияние других лекарственных препаратов на ремдесивир

По данным исследований in vitro ремдесивир является субстратом для эстераз в плазме и тканях и для изоферментов CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, а также транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1 и транспортеров Р-гликопротеина.

Взаимодействие ремдесивира с ингибиторами/индукторами гидролитического пути (эстеразы) или изоферментами CYP2C8, CYP2D6 или CYP3A4 не изучалось. Вероятность клинически значимого взаимодействия неизвестна. Сильные ингибиторы могут привести к увеличению воздействия ремдесивира. Применение сильных индукторов (например, рифампицина) может снизить концентрацию ремдесивира в плазме, поэтому не рекомендуется.

Сообщается, что дексаметазон является умеренным индуктором изофермента CYP3A и Р-гликопротеина. Индукция является дозозависимой и появляется после применения нескольких доз. Маловероятно, что дексаметазон будет оказывать клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно-высокий коэффициент экстракции печенью и применяется в течение короткого промежутка времени для лечения COV1D-19.

Влияние ремдесивира на другие лекарственные препараты

В условиях in vitro ремдесивир является ингибитором изофермента CYP3A4, ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Клиническая значимость межлекарственных взаимодействий in vitro не установлена. Ремдесивир может временно повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A или ОАТР 1В1/1В3. Данные отсутствуют, однако предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4 или ОАТР 1В1/1В3, следует применять как минимум через 2 часа после введения ремдесивира. Ремдесивир индуцировал изофермент CYP1A2 и, возможно, CYP3A in vitro. Совместное применение ремдесивира с препаратами, которые являются субстратами изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом изофермента CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует изофермент CYP3A4, из-за быстрого выведения ремдесивира после внутривенного введения он вряд ли окажет значительное влияние на концентрацию дексаметазона.

Особые указания

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. До начала применения препарата Веклури™ необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, ACT (аспартатаминотрансфераза), щелочная фосфатаза, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.

Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.

Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или щелочной фосфатазы) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром должно быть прекращено.

Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить прием препарата и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения.

В соответствии с большинством случаев применения препарата в клинических исследованиях на сегодняшний день, ремдесивир в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет ≤94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода, также при проведении ЭКМО или ИВЛ.

Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции

Реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции, наблюдались во время и после введения ремдесивира. Признаки и симптомы могут включать гипотензию, гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, рвоту, потливость и дрожь.

Можно предположить, что более медленная инфузия с максимальным временем введения до 120 минут способна предотвратить развитие вышеуказанных признаков и симптомов.

Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции гиперчувствительности, следует немедленно прекратить применение ремдесивира и начать соответствующее лечение.

Пациенты с почечной недостаточностью

Накопление вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия в почечных канальцах может осложнить течение почечной недостаточности. В ходе доклинических исследований было обнаружено, что ремдесивир оказывает влияние на почечные канальцы. Клинические исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Применение препарата Веклури™ у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73м²) противопоказано.

Повышение уровня трансаминаз

Повышение активности трансаминаз наблюдалось в клинических исследованиях ремдесивира, в том числе у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19. Перед началом применения ремдесивира следует оценивать функцию печени у всех пациентов и контролировать ее во время лечения в соответствии с клинической практикой. Клинические исследования ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Ремдесивир следует применять у пациентов с нарушением функции печени, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

Применение препарата Веклури™ у пациентов с уровнем АЛТ ≥5 верхних границ нормы противопоказано. Ремдесивир следует отменить пациентам, у которых во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ поднимается ≥5 верхних границ нормы (введение препарата может быть возобновлено, когда АЛТ станет <5 верхних границ нормы) или при повышении АЛТ, которое сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением конъюгированного билирубина, повышением активности щелочной фосфатазы или повышением международного нормализованного отношения (МНО) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Риск снижения противовирусной активности при одновременном назначении с хлорохином или гидроксихлорохином

Совместное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты пожилого возраста

Ремдесивир следует применять с осторожностью под постоянным наблюдением за состоянием пациента. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Информация о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствует.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг.

По 100 мг препарата во флакон прозрачного бесцветного стекла типа 1 вместимостью 30 мл, укупоренный резиновой пробкой, уплотненный алюминиевым колпачком с отрывающейся пластиковой крышкой типа «Flip-off».

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания / Gilead Sciences International Ltd., UK
Флауэрс Билдинг, Гранта Парк Грэйт Эбингтон, Кембридж, СВ21 6GТ, Великобритания / Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK

Производитель

Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка:

Джубилант ХоллистерСтир ЛЛС, США / Jubilant HollisterStier, LLC, USA
3525 H. Регал Стрит, Спокейн, штат Вашингтон, 99207, США / 3525 N. Regal Street, Spokane, WA 99207, USA

Патеон Мэнуфэкчеринг Сервисиз ЛЛС, США / Patheon Manufacturing Services LLC, USA
5900 Мартин Лютер Кинг Дж. Хайвэй, Гринвилл, штат Северная Каролина, 27834, США / 5900 Martin Luther King Jr Highway, Greenville, NC 27834, USA

Вторичная упаковка:

Джубилант ХоллистерСтир ЛЛС, США / Jubilant HollisterStier, LLC, USA
3525 H. Регал Стрит, Спокейн, штат Вашингтон, 99207, США / 3525 N. Regal Street, Spokane, WA 99207, USA

Патеон Мэнуфэкчеринг Сервисиз ЛЛС, США / Patheon Manufacturing Services LLC, USA
5900 Мартин Лютер Кинг Дж. Хайвэй, Гринвилл, штат Северная Каролина, 27834, США / 5900 Martin Luther King Jr Highway, Greenville, NC 27834, USA

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия / Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
АйДиЭй Бизнес энд Текнолоджи Парк, Карригтохилл, графство Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland

Выпускающий контроль качества:

Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия / Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
АйДиЭй Бизнес энд Текнолоджи Парк, Карригтохилл, графство Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, County Cork, Ireland

Организация, принимающая претензии потребителей

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:

ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»
Российская Федерация, 125196, Москва, ул. Лесная, д. 9

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Состав

Препарат Веклури содержит 100 мг действующего вещества ремдесивира и вспомогательные элементы: хлористоводородная кислота, бетадекса сульфобутилат натрия, гидроксид натрия до целевого рН.

Форма выпуска

Средство выпускают в виде лиофилизата для приготовления концентрата, для приготовления р-ра для инфузий, дозировкой по 100 мг действующего вещества. Лекарство помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла, по 30 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком.

Фармакологическое действие

Противовирусное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Ремдесивир представляет аденозиновое нуклеотидное пролекарство, метаболизирующееся с образованием активного метаболита — нуклеозидтрифосфата. Средство является аналогом АТФ, и по конкурентному механизму вступает во взаимодействием с естественным АТФ-субстратом, встраивается в цепи РНК через РНК-зависимую полимеразу вируса SARS-CoV-2. Вещество вызывает обрыв цепи вирусной РНК во время репликации.

Во время лабораторных тестов препарат Веклури проявлял активность по отношению к клиническому изоляту вируса COVID-19 в эпителиальных клетках, выстилающих дыхательные пути человека. При этом половина максимально эффективной концентрации = 9,9 нМ, спустя 2 суток после начала применения средства. Величина ЕС50 по отношению к вирусу SARS-CoV-2 составляла 137 нМ через сутки и 750 рН спустя 2 суток после начала применения.

Следует ответить, что на эффективность препарата оказывал влияние хлорохина фосфат. При применении хлорохина наблюдались более высокие значения EC50. Рост концентрации фосфата хлорохина приводит к падению уровня ремдесивира трифосфата в клетках бронхов человека.

Проводились исследования на устойчивость вируса к действую препарата на мышах. Было установлено 5-кратное снижение восприимчивости к средству при замене F476L и V553L в РНК-полимеразе вируса гепатита мыши. При введении аналогичной замены V557L и F480L в SARS-CoV было выявлено 6-кратное снижение эффективности препарата, а патогенность вируса COVID-19 ослабла. Однако клинические данные о развитии устойчивости SARS-CoV-2 к активному компоненту препарата Веклури отсутствуют.

Фармакокинетические показатели препарата были выявлены при проведении исследований на здоровых добровольцах. Аналогичных данных для пациентов с COVID-19 нет.

После введения лекарства внутривенно максимальная его концентрация в крови наступала в концу инфузии, независимо от дозировки. Затем концентрация в плазме крови стремительно падала, а период полувыведения составлял около часа. Максимальные уровни метаболита GS-441524 наблюдались спустя 90-120 минут после 30-минутного введения препарата.

Ремдесивир хорошо связывается с белками крови, на 88%. Степень связывания метаболита на порядок ниже, около 2%.

Средство метаболизируется до нуклеозидтрифосфата, который образуется внутри клеток. Процесс протекает путем гидролиза средства эстеразами с образованием промежуточного GS-704277. Далее происходит расщепление фосфорамидата, фосфорилирование, образование активного трифосфата GS-443902. В результате дефосфорилирования происходит образование нуклеозидного метаболита GS-441524. Также в организме человека были обнаружены неиндефицированные основные метаболиты М27.

После инфузии 150 мг ремдесивира, его метаболиты выводятся в основном с мочой, 10% — это неизмененный ремдесивир. Приоритетным путем выведения препарата является почечный клиренс, период полувыведения составляет от 1 до 27 часов.

Препарат не рекомендуют назначать пациентам с рСКФ (скорость клубочковой фильтрации почками) менее 30 мл в минуту. Предполагают, что содержание метаболитов активного компонента препарата может увеличиваться при почечной недостаточности. Также у таких пациентов будет накапливаться вспомогательный компонент — бетадекса сульфобутилат натрия.

Показания к применению

Препарат назначают для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19, осложненной пневмонией у взрослых пациентов с необходимостью дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

Средство противопоказано:

• при аллергии на активных компонент или вспомогательные элементы;
• в возрасте до 18 лет;
• при почечной недостаточности (уровень рСКФ менее 30 мл в минуту на 1,73 м²);
• беременным и кормящим женщинам;
• если уровень АЛТ более 5 верхних границ нормы.

Особую осторожность соблюдают при лечении пациентов старше 65 лет.

Побочные действия

Опыт применения препарата Веклури ограничен, поэтому могут проявиться нежелательные реакции о которых ранее не было известно. Лекарство находится на стадии исследования и данных о его безопасности до сих пор собираются.

Рекомендуют во время лечения внимательно следить за состояние пациента и принимать соответствующие меры, прекратить прием препарата, если возникли неожиданные реакции.

Во время инфузии и после нее могут наблюдаться:

• рост активности трансаминаз и тошнота (наиболее часто проявляющиеся реакции);
• головная боль, сыпь;
• аллергические реакции, печеночная недостаточность;
• рвота, тремор, снижение артериального давления, другие побочные реакции.

Веклури, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат назначают внутривенно. Его нельзя вводить внутримышечно или иным способом. Использовать лекарство разрешается исключительно в медицинских учреждениях, где пациент будет находится под постоянным наблюдением.

Рекомендуют вводит 200 мг в первый день терапии (2 флакона) один раз. Далее применяют по 100 мг один раз в сутки, со 2-ого дня лечения.

Лиофилизат разбавляют 0,9% раствором Хлорида натрия и вводят медленно, в течение получаса — 2 часов. Скорость введения определяют по таблице ниже. После процедуры инфузионный мешок рекомендуется промыть 0,9% р-ом хлорида натрия и ввести его пациенту. Лекарство нельзя сочетать в другими препаратами.

Рекомендуемая скорость введения препарата:

Продолжительность терапии — не более 10 дней. Рекомендуется назначать средство пациентам на ИВЛ и ЭКМО на 10 суток, больным, которые дышат самостоятельно — на 5 дней. Если после 5 суток терапии улучшения не наступили, то лечение можно продлить до 10 дней.

Правила приготовления раствора для инфузий

Концентрат готовят в асептических условиях. В флакон добавляют 19 мг средства с помощью иглы и шприца соответствующего размера. Если добавить воду для инъекции в него невозможно из-за вакуума, то препарат утилизируют, берут новый флакон.

Лекарство встряхивают пол минуты и оставляют на 2-3 минуты, чтобы он настоялся. Если содержимое не растворилось, что процедуру повторяют, пока не получат прозрачный р-р для внутривенного введения.

Следует визуально оценить, что флакон герметичен, не имеет дефектов, в нем нет посторонних частиц и включений, нормальный цвет.

После того, как препарат был растворен в воде для инъекций, концентрат можно разводить далее для проведения инфузии.

Готовый для внутривенного введения раствор получают также в асептических условиях. Из инфузионного мешка, объемом 100 или 250 мл отбрасывают и отбирают 40 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Из каждого флакона с концентратом отбирают по 20 мл и добавляют натрия хлорид. В итоге должен получился раствор для инфузии объемом 100 или 250 мл. Раствор, который не использовали следует утилизировать.

Передозировка

Не было выявлено случаев передозировки препаратом. Рекомендуют принимать общие поддерживающие меры, контролировать жизненно важные функции, наблюдать за состоянием пациента. У лекарства нет специфического антидота.

Взаимодействие

Не проводилось специальных исследований по оценке лекарственного взаимодействия ремдесивира с другими препаратами. Поэтому рекомендуют наблюдать за состоянием пациентов во время лечения.

Лучше не сочетать препарат с гидроксихлорохина сульфатом и хлорохина фосфатом из-за вероятности антагонизма. Может значительно снизиться противовирусная активность средства.

Действующее вещество препарата является субстратом для эстеразы в тканях и крови и для изоферментов CYP2D6, CYP2C8 и CYP3A4, для транспортного полипептида органических анионов ОАТР1В1 и Р-гликопротеина.

Сильные индукторы изоферментов, например, Рифампицин может снижать плазменный уровень препарата. Такая комбинаций не рекомендуется.

Ремдесивир способен повышать концентрацию препаратов-субстратов изофермента CYP3A, ОАТР 1В1/1В3. Предполагается, что такие лек. средства лучше применять через 2 часа после введения ремдесивира.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Хранить в прохладно месте, где температура не достигает 30 градусов, вдали от детей. Если у препарата истек срок годности, то использовать его нельзя.

Срок годности

2 года.

Особые указания

Применять лекарство можно только в условиях стационарной мед. помощи. Если возникли побочные действия, то рекомендуют сообщить об этом в установленном порядке. Перед началом использования средства нужно предоставить пациенту письменную информацию о рисках и эффективности препарата, получить письменное согласие на лечение.

Во время лечения нужно контролировать состояние пациента с помощью клинического наблюдения и мониторинга уровня лейкоцитов, гемоглобина, лейкоцитарной формулы, гематокрита, уровня тромбоцитов, концентрации креатинина, уровня сахара крови, общего билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, свертываемости крови. Эти показатели необходимо оценивать ежедневно.

Если во время лечения проявились нежелательные реакции, то продолжать терапию можно в случае, если польза превышает риски для здоровья.

Следует учитывать вероятность развития почечной недостаточности.

Рекомендуется назначать препарат при лечении COVID-19 тяжелой степени (насыщение кислородом крови менее 94% при дыхании комнатным воздухом), пациентам на ИВЛ и ЭКМО.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги препарата: Ремдеформ, Ремдесивир для внутривенных инфузий.

Детям

Средство не назначают пациентам, не достигшим 18-летнего возраста.

При беременности и лактации

Лекарство не рекомендуют к применению при беременности и кормлении грудью.

Отзывы

Препарат разрешен к использованию в условиях стационара в качестве эксперимента. Мнения об эффективности средства разделились. Некоторые замечают положительные изменения в состоянии пациентов, говорят, что болезнь переносится легче и быстрее.

16 октября 2020 года глава ВОЗ заявил, что эффективность препаратов на основе ремдесивира переоценена. На данный момент по результатам клинических испытаний не выявлено статистически значимой разницы в показателях выздоровления между группой, принимающей плацебо и препарат Веклури.

Цена Веклури, где купить

Купить Веклури в Москве в обычной аптеке будет затруднительно. Лекарство закупается для мед. учреждений и отсутствует в свободной продаже.

Цены в аптеках на Веклури 100 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

История стоимости Веклури 100 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.
При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.
До начала применения препарата Веклури необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.
Ввиду ограниченного опыта клинического применения ремдесивира и возможности развития нежелательных реакций (включая серьезные нежелательные реакции), о которых ранее не сообщалось, следует тщательно контролировать состояние пациентов с помощью клинического наблюдения и мониторинга лабораторных показателей (количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула, уровень гемоглобина, гематокрит, количество тромбоцитов, концентрация креатинина, глюкоза крови, общий билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, протромбиновое время и т.д.) во время лечения ремдесивиром. Данные лабораторных анализов необходимо оценивать на ежедневной основе. При обнаружении любых нежелательных реакций на фоне лечения, введение препарата должно быть продолжено только в том случае, если установленная терапевтическая польза превышает риски.
Учитывая возможное развитие острой почечной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию почек, а также тщательно контролировать состояние пациента.
Учитывая возможное развитие печеночной недостаточности, необходимо ежедневно до и во время введения препарата оценивать функцию печени, а также тщательно контролировать состояние пациента. Если у пациента наблюдаются симптомы печеночной недостаточности или отклонения лабораторных показателей (изменение МНО, содержания конъюгированного билирубина или ЩФ) совместно с повышением АЛТ, то лечение ремдесивиром должно быть прекращено.
Учитывая возможное развитие инфузионных реакций (артериальная гипотензия, тошнота, рвота, потливость, тремор) необходимо тщательно контролировать состояние пациента и немедленно прекратить прием препарата и принять необходимые меры, если наблюдаются какие-либо отклонения.
В соответствии с большинством случаев применения препарата в клинических исследованиях на сегодняшний день, ремдесивир в целом следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, у которых насыщение крови кислородом составляет менее или равно 94% (при дыхании комнатным воздухом) и требуется дополнительная подача кислорода, также при проведении ЭКМО или ИВЛ.

Гиперчувствительность, включая инфузионные и анафилактические реакции
Реакции гиперчувствительности, включая инфузионные и анафилактические реакции, наблюдались во время и после введения ремдесивира. Признаки и симптомы могут включать артериальную гипотензию, артериальную гипертензию, тахикардию, брадикардию, гипоксию, лихорадку, одышку, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошноту, рвоту, потливость и дрожь. Можно предположить, что более медленная инфузия с максимальным временем введения до 120 мин способна предотвратить развитие вышеуказанных признаков и симптомов. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции гиперчувствительности, следует немедленно прекратить применение ремдесивира и начать соответствующее лечение

Пациенты с почечной недостаточностью
Накопление вспомогательного вещества бетадекса сульфобутилата натрия в почечных канальцах может осложнить течение почечной недостаточности. В ходе доклинических исследований было обнаружено, что ремдесивир оказывает влияние на почечные канальцы. Клинические исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Применение препарата Веклури у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (рСКФ менее 30 мл/мин/1.73м2) противопоказано.

Повышение уровня трансаминаз
Повышение активности трансаминаз наблюдалось в клинических исследованиях ремдесивира, в т.ч. у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19. Перед началом применения ремдесивира следует оценивать функцию печени у всех пациентов и контролировать ее во время лечения в соответствии с клинической практикой. Клинические исследования ремдесивира у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Ремдесивир следует применять у пациентов с нарушением функции печени, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.
Применение препарата Веклури у пациентов с уровнем АЛТ более или равно 5 ВГН противопоказано. Ремдесивир следует отменить пациентам, у которых во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ поднимается более или равно 5 ВГН (введение препарата может быть возобновлено, когда АЛТ станет менее 5 ВГН) или при повышении АЛТ, которое сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением конъюгированного билирубина, повышением активности ЩФ или повышением МНО.

Риск снижения противовирусной активности при одновременном назначении с хлорохином или гидроксихлорохином
Совместное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется на основании данных in vitro, демонстрирующих антагонистическое действие хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусную активность ремдесивира.

Пациенты пожилого возраста
Ремдесивир следует применять с осторожностью под постоянным наблюдением за состоянием пациента. В целом, у пожилых пациентов может наблюдаться снижение физиологических функций, более высокая частота сопутствующих заболеваний или перенесенные ранее заболевания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Информация о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствует.

Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых с пневмонией, требующей дополнительной оксигенотерапии.

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение в детском возрасте

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

При нарушениях функции почек

При нарушениях функции печени

Применение в пожилом возрасте

У пациентов пожилого возраста ремдесивир следует применять с осторожностью и под постоянным клиническим наблюдением.