Вальпроком инструкция по применению цена

Дата последнего изменения: 03.12.2018

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Фармакологическая группа
• Лекарственная форма
• Состав
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Фармако-терапевтическая группа
• Показания
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Особые указания
• Форма выпуска
• Условия отпуска из аптек
• Условия хранения
• Срок годности
• Аналоги (синонимы) препарата Вальпроевая кислота
• Заказ в аптеках Москвы

Таблетки с
пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой

Состав на одну
таблетку                                        300 мг                        500
мг

Действующие
вещества:

Вальпроевая
кислота,

в пересчете на
вальпроат натрия                           100,2000 мг               167,0000
мг

Вальпроат натрия                                                    199,8000
мг               333,0000 мг

Вспомогательные
вещества:

Магния
алюминометасиликат                               100,0000 мг               166,7000
мг

Гипролоза                                                                130,0000
мг               125,0000 мг

Кремния диоксид
коллоидный                             8,6000 мг                   14,3300 мг

Магния стеарат                                                        4,6000
мг                   7,8300 мг

Масса таблетки
без оболочки                                530,0000 мг               791,8600
мг

Состав оболочки:

Гипромеллоза Е6                                                     15,1620
мг                 19,8000 мг

Титана диоксид                                                       5,0540
мг                   6,6000 мг

Макрогол 6000                                                        3,7905
мг                   4,9500 мг

Тальк                                                                         1,2635
мг                   1,6500 мг

Масса таблетки с
оболочкой                                  555,2700 мг               824,8600
мг

Продолговатые
двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого
цвета с риской. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Абсорбция

Биодоступность
вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.

При приеме
вальпроевой кислоты в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация (C_min) составляет
44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (С_max) составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время
достижения максимальной плазменной концентрации (Т_max) составляет 6,58±2,23 ч. Равновесная концентрация (C_ss) достигается
в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.

Средний
терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты
составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких
концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой
пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых,
т.к. при концентрациях свыше 100 мкг/мл ожидается
увеличение побочных эффектов вплоть до развития отравления. При плазменной
концентрации свыше 159 мкг/мл требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Объем  распределения
 вальпроевой  кислоты  зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг массы тела
или, у пациентов молодого возраста, 0,13–0,19 л/кг массы тела.

Связь с белками
плазмы крови (в основном, с альбумином) — высокая, достигает 90–95% и является
дозозависимой и насыщаемой. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной
и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При
тяжелой форме почечной недостаточности концентрация терапевтически активной
(свободной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.

При
гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная и связанная с
белками плазмы крови фракции) может как не меняться, так и снижаться из-за
увеличения метаболизма свободной фракции вальпроевой кислоты.

Вальпроевая
кислота проникает в спинномозговую жидкость и в ткани головного мозга. Концентрация
вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от таковой в сыворотке крови.

Вальпроевая
кислота проникает в грудное молоко. При достижении C_ss концентрация
вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации
в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизм
вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также
бета-, омега- и омега₁-окисления. Выявлено более 20 метаболитов.
Метаболиты, образовавшиеся после омега-окисления, обладают гепатотоксическим
действием.

Вальпроевая
кислота не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома
Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов,
вальпроевая кислота не влияет на интенсивность, как собственного метаболизма,
так и на степень метаболизма таких веществ как эстрогены, прогестогены и
непрямые антикоагулянты.

Выведение

После конъюгации
с глюкуроновой кислотой и бета-окисления вальпроевая кислота выводится
преимущественно почками. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном
виде.

Плазменный
клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период
полувыведения (Т_1/2) составляет 15–17 ч. При одновременном приеме
вальпроевой кислоты с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные
ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т_1/2 уменьшается, выраженность этих
изменений зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими
противоэпилептическими препаратами.

При
передозировке наблюдается удлинение Т_1/2 до 30 ч.

Гемодиализу
подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Другие группы
пациентов

Значения Т_1/2
у детей старше 2-х месячного возраста близки к таковым у взрослых.

У пациентов с
проявлениями печеночной недостаточности Т_1/2 вальпроевой кислоты
увеличивается.

При увеличении
объема распределения вальпроевой кислоты в III триместре беременности,
увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом на фоне приема
препарата в неизменной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций
вальпроевой кислоты. При беременности может изменяться связь вальпроевой
кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в
сыворотке крови терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой
кислоты.

Таблетки
вальпроевой кислоты в форме пролонгированного действия по сравнению с формой,
покрытой кишечнорастворимой оболочкой, в эквивалентных дозах характеризуются
следующим:

—    
отсутствием
времени задержки всасывания после приема;

—    
продленной
абсорбцией;

—    
идентичной
биодоступностью;

—    
меньшим
значением С_max (снижение С_max примерно на
25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 часов после приема;

—     более линейной
корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.

Противоэпилептический
препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет
противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий.

Основной
механизм действия, по-видимому, связан с повышением содержания гамма‑аминомасляной
кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе (ЦНС) и активированием
ГАМК-ергической передачи.

Противоэпилептическое
средство

У взрослых:

—    
Для
лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических,
тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома
Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими средствами);

—    
Для
лечения парциальных эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной
генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими средствами);

—    
Для
лечения и профилактики биполярных аффективных расстройств.

У детей:

—    
Для
лечения генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических,
тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; синдрома
Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими
противоэпилептическими средствами);

—     Для лечения парциальных
эпилептических приступов: парциальных приступов с вторичной генерализацией или
без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими
средствами).

·     
Повышенная
чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату
семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата;

·     
Острый
гепатит;

·     
Хронический
гепатит;

·     
Тяжелые
заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или
его близких кровных родственников;

·     
Тяжелые
поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у
близких кровных родственников пациента;

·     
Тяжелые
нарушения функции печени или поджелудочной железы;

·     
Печеночная
порфирия;

·     
Установленные
митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего
митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например,
синдром Альперса‑Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные
дефектами γ‑полимеразы, у детей младше 2-летнего возраста (относится
к применению лекарственных форм вальпроевой кислоты, которые предназначены для
приема детьми) (см. раздел «Особые указания»);

·     
Пациенты
с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины) (см. раздел
«Особые указания»);

·     
Одновременный
прием с мефлохином, с препаратами зверобоя продырявленного;

·     
Детский
возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью

·     
Заболевания
печени и поджелудочной железы в анамнезе;

·     
Беременность;

·     
Врожденные
ферментопатии;

·     
Угнетение
костномозгового кроветворении (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);

·     
Почечная
недостаточность (требуется коррекция доз);

·     
Гипопротеинемия
(см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»);

·     
Одновременный
прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска
поражения печени);

·     
Одновременный
прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог
судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные
бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск развития судорожных
припадков);

·     
Одновременный
прием нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантов,
бензодиазепинов (возможность усиления их эффектов);

·     
Одновременный
прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата,
ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина,
карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей),
ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с
потенциальной возможностью фармакокинетического взаимодействия на уровне
метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение
плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

·     
Одновременное
назначение карбамазепина (повышение риска развития токсических эффектов
карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);

·     
Одновременный
прием топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии);

·      Имеющаяся
недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий
риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты).

Фертильность

В связи с
возможностью развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы и
половых органов у женщин (таких как дисменорея, аменорея, поликистоз яичников,
гиперандрогения) возможно снижение фертильности у женщин (см. раздел «Побочное
действие»).

У мужчин
вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать
мужское бесплодие (см. раздел «Побочное действие»). Нарушения фертильности
обратимы после прекращения лечения.

Беременность

Риск, связанный с
развитием эпилептических припадков во время беременности

Во время
беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических
припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять
собой риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального
исхода.

Риск, связанный с
применением вальпроевой кислоты во время беременности

Экспериментальные
исследования по изучению репродуктивной токсичности, проведенные на
лабораторных мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой
кислоты тератогенного действия.

Врожденные
пороки развития

Имеющиеся
клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся у матерей, принимавших
во время беременности вальпроевую кислоту, наблюдались пороки развития нервной
трубки, черепно-лицевые деформации, пороки развития конечностей,
сердечно-сосудистой системы, гипоспадия, а также развитие множественных пороков
внутриутробного развития, затрагивающих разные системы органов.

Данные
мета-анализа показали, что частота врожденных пороков развития у детей,
рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности
монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% и имеет дозозависимый
характер. Риск возникновения данных пороков был: примерно в 1,5 раза выше, по
сравнению с монотерапией фенитоином; примерно в 2,3 раза выше, по сравнению с
монотерапией карбамазепином или фенобарбиталом; примерно в 3,7 раза выше, по
сравнению с монотерапией ламотриджином.

Имеющиеся данные
предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием
вальпроевой кислоты и риском задержки развития (в частности, снижения
вербального IQ) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших
вальпроевую кислоту во время беременности. Задержка развития часто сочетается с
пороками развития и явлениями дисформизма. Однако, в случаях задержки развития
у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приемом
вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других
факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей;
генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная
эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов
у матери во время беременности.

Также сообщалось
о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся
внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты.

Как монотерапия
вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой
кислоты, ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но,
по имеющимся данным, комбинированная противоэпилептическая терапия,
включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском
неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой
кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении
вальпроевой кислоты в монотерапии).

Факторами риска
возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сутки
(но меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты
с другими противосудорожными препаратами.

В связи с
вышеизложенным, препарат Вальпроевая кислота не должен применяться во время
беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости. Его
применение возможно, например, в ситуациях, когда другие противоэпилептические
препараты не эффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о
необходимости применения препарата или возможности отказа от его применения
должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае
если женщина, принимающая вальпроевую кислоту, планирует беременность. Женщины
с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции
во время лечения вальпроевой кислотой.

Женщины с
детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе от
применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина
планирует беременность или у нее диагностирована беременность, следует провести
переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:

—    
при
показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении
лечения вальпроевой кислотой;

—    
при
показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее
отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после
переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки должно
продолжиться во время беременности, то рекомендуется применять его в
минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов.
Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение
лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.

Для уменьшения
риска возникновения пороков развития нервной трубки до наступления беременности
следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут).

Следует
проводить постоянную (в том числе и в III триместре беременности) специальную
пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной
трубки или других пороков развития плода, включающую подробное ультразвуковое
исследование.

Риск для
новорожденных

У новорожденных,
матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности, отмечалось
развитие единичных случаев:

·     
геморрагического
синдрома, связанного с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением
содержания других факторов свертывания крови. Также были зарегистрированы
случаи афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром
следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими
индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных
матерями, получавшими во время беременности лечение препаратами вальпроевой
кислоты, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять
количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию
фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму);

·     
гипогликемии
у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время
III триместра беременности;

·     
гипотиреоза;

·     
синдрома
отмены (появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания,
гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при
вскармливании).

Период грудного
вскармливания

Экскреция
вальпроевой кислоты в грудное молоко — низкая, ее концентрация в молоке
составляет 1–10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Имеются
ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты в период
грудного вскармливания, в связи с чем его использование в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных
литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии вальпроевой
кислотой матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует
принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, особенно вызываемые
им гематологические нарушения.

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm

Внутрь, не
раздавливая и не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Суточная
доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Препарат
«Вальпроевая кислота» предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет
с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма не рекомендуется детям младше
6 лет из‑за риска попадания таблетки в дыхательные пути при глотании. Для облегчения
проглатывания и приема индивидуально подобранной дозы таблетку можно делить на
несколько частей.

Препарат
Вальпроевая кислота представляет собой таблетки пролонгированного действия.
Замедленное высвобождение позволяет избежать резких подъемов концентрации
вальпроевой кислоты в плазме крови после приема и более длительно поддерживает
постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Режим
дозирования при эпилепсии

Следует
подбирать минимальную эффективную для предотвращения развития приступов
эпилепсии дозу препарата, особенно во время беременности. Суточная доза должна подбираться
в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое
(постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

В связи с тем,
что не установлено прямой взаимосвязи между величиной суточной дозы,
плазменными концентрациями и терапевтическим эффектом препарата, оптимальную
дозу определяют по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой
кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому
наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на
развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации вальпроевой
кислоты в плазме крови составляет 40–100 мкг/мл (300–700 мкмоль/л).

При монотерапии
начальная доза обычно составляет 5–10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела,
которую постепенно повышают каждые 4–7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты
на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами
эпилепсии.

Средние суточные
дозы (при длительном применении):

—    
для
детей 6–14 лет (масса тела 20–30 кг) — 30 мг вальпроевой кислоты на кг массы
тела (600–1200 мг);

—    
для
подростков (масса тела 40–60 кг) — 25 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела
(1000–1500 мг);

—    
для
взрослых и пациентов пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) — в среднем
20 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела (1200–2100 мг).

Несмотря на то,
что при расчете суточной дозы препарата учитывается возраст и масса тела
пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной
чувствительности к вальпроату.

В случае если
эпилепсия не поддается контролю при назначении вышеуказанных доз, их можно
увеличить при обеспечении медицинского контроля над состоянием пациента и
определении концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

В некоторых
случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу,
а развивается в течение 4–6 недель. Учитывая это обстоятельство, не следует
увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше
указанного срока.

Суточная доза
препарата может быть разделена на 1–2 приема, предпочтительно во время еды.

Однократное
применение препарата возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство
пациентов, которые уже принимают вальпроевую кислоту в виде лекарственных форм
непролонгированного действия, могут быть переведены на таблетки
пролонгированного действия (одномоментно или в течение нескольких дней), при
этом пациенты должны принимать ранее подобранную суточную дозу.

Для пациентов,
принимавших ранее другие противоэпилептические препараты, рекомендован
постепенный перевод на прием вальпроевой кислоты примерно в течение 2 недель.
При этом необходимо сразу же снижать дозу ранее принимавшегося
противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Не следует резко
прекращать прием другого противоэпилептического препарата.

Так как другие
противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать активность
микросомальных ферментов печени, следует в течение 4–6 недель после приема
последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать плазменные
концентрации вальпроевой кислоты, и, при необходимости (по мере уменьшения
индуцирующего их метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу
вальпроевой кислоты.

При
необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими
препаратами их следует добавлять к лечению постепенно (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Режим
дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Взрослые

Рекомендованная
начальная суточная доза составляет 750 мг. В клинических исследованиях
начальная доза, составлявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также
показала приемлемый профиль безопасности.

Формы выпуска с
пролонгированным высвобождением можно принимать 1 или 2 раза в сутки. Доза
препарата должна увеличиваться как можно быстрее до достижения минимальной
терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.
Среднесуточная доза составляет 1000–2000 мг вальпроата натрия. Пациенты,
получающие суточную дозу выше 45 мг/кг, должны находиться под постоянным
медицинским наблюдением.

Продолжение
лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах должно проводиться
путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы.

Дети и подростки

Эффективность и
безопасность применения вальпроевой кислоты при лечении маниакальных эпизодов
при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не изучена.

Применение
препарата у пациентов особых групп

Дети и подростки
женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Лечение
препаратом Вальпроевая кислота следует начинать под наблюдением специалиста,
имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует
начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не
переносятся (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного
вскармливания», «Особые указания»), а при регулярном пересмотре лечения следует
тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Предпочтительным
является применение вальпроевой кислоты в монотерапии и в наименьших дозах и,
если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во
время беременности суточная доза должна делиться, как минимум, на 2 разовые
дозы.

Пожилые пациенты

Хотя у пожилых
пациентов имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют
ограниченную клиническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пожилых
пациентов должна подбираться в соответствии с достижением обеспечения контроля
над приступами эпилепсии.

Почечная
недостаточность и/или гипопротеинемия

У пациентов с
почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность
увеличения концентрации терапевтически активной (свободной) фракции вальпроевой
кислоты в плазме крови, и, при необходимости, уменьшать дозу вальпроевой
кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую
картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в плазме крови (свободной
фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), во избежание возможных
ошибок в подборе дозы.

Частота развития
побочных действий после применения препарата классифицирована согласно
рекомендациям ВОЗ: очень частые — >10%; частые — >1% и <10%; нечастые
— >0,1% и <1%; редкие — >0,01% и <0,1%; очень редкие — <0,01%;
неизвестная частота — на основе имеющихся данных частота не может быть оценена.

Врожденные,
наследственные и генетические нарушения: тератогенное действие
(см. раздел «Применение при беременности и в период грудного
вскармливания»).

Доброкачественные,
злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редкие —
миелодиспластический синдром.

Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы: частые — анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особые указания»); нечастые
— панцитопения, лейкопения, нейтропения (лейкопения и панцитопения могут быть
как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина
крови возвращается к норме); редкие — нарушения костномозгового кроветворения,
включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз,
макроцитарную анемию, макроцитоз, снижение содержания факторов свертывания
крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости
крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного
частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени,
увеличение МНО (международное нормализованное отношение) (см. разделы
«Применение при беременности и в период грудного вскармливания», «Особые
указания»).

Появление
спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены
препарата и проведении обследования.

Нарушения со стороны
эндокринной системы: нечастые — синдром неадекватной секреции антидиуретического
гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по
мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редкие —
гипотиреоз (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного
вскармливания»).

Нарушения со стороны
обмена веществ и питания: частые — гипонатриемия, увеличение массы тела (следует
тщательно мониторировать динамику массы тела, т.к. ее увеличение является
фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редкие —
гипераммониемия (изолированная и умеренная без изменения показателей функции
печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о
возникновении гипераммониемии, сопровождающейся проявлением неврологической
симптоматики: энцефалопатия, рвота, атаксия и другие неврологические симптомы —
которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения
дополнительного обследования) (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения психики: частые —
состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*⁾,
ажитация*⁾, нарушение внимания, депрессия (при комбинировании
вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редкие —
поведенческие расстройства*⁾, психомоторная гиперактивность*⁾,
нарушения способности к обучению*⁾, депрессия (при монотерапии
вальпроевой кислотой).

Нарушения со
стороны нервной системы: очень частые — тремор; частые — экстрапирамидные
расстройства, ступор**⁾, сонливость, судороги**⁾,
нарушения памяти, головная боль, нистагм; нечастые — кома**⁾,
энцефалопатия**⁾, летаргия**⁾, обратимый паркинсонизм,
атаксия, парестезия; редкие — обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой
атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; неизвестная частота —
седация.

Нарушения со
стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые — обратимая или необратимая
глухота.

Нарушения со
стороны органа зрения: неизвестная частота — диплопия.

Нарушения со стороны
сосудов: частые — кровотечения и кровоизлияния (см. разделы
«Применение при беременности и в период грудного вскармливания», «Особые
указания»); нечастые — васкулит.

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечастые — плевральный
выпот.

Нарушения со стороны
пищеварительной системы: очень частые — тошнота; частые — рвота, изменения десен
(главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея,
которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как
правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии,
(частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая
препарат во время или после еды); нечастые — панкреатит, иногда с летальным
исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения.

В случае
возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность
сывороточной амилазы, см. раздел «Особые указания»); неизвестная частота —
спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Нарушения со стороны
печени и желчевыводящих путей: частые — поражения печени: отклонение от нормы показателей
функционального состояния печени, таких как снижение протромбинового индекса,
особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и
факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением
активности «печеночных» трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в
исключительных случаях со смертельным исходом; необходим контроль пациентов на
предмет развития возможных нарушений функции печени (см. раздел «Особые
указания»).

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей: частые — реакции гиперчувствительности
(крапивница, зуд), алопеция (преходящая и/или дозозависимая), включая
андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников
и алопецию на фоне развившегося гипотиреоза, нарушения со стороны ногтей и
ногтевого ложа; нечастые — ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны
волос (нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост
волос — исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление
курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами), гирсутизм, акне; редкие
— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная
эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны
костно-мышечной и соединительной ткани: нечастые — уменьшение минеральной
плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов
длительно принимающих вальпроевую кислоту (механизм влияния вальпроевой кислоты
на метаболизм костной ткани не установлен); редкие — системная красная волчанка
(см. раздел «Особые указания»), рабдомиолиз (см. разделы «С осторожностью»,
«Особые указания»).

Нарушения со
стороны почек и мочевыводящих путей: нечастые — почечная недостаточность;
редкие — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони
(комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных
почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот
и бикарбоната), механизм развития которого пока не известен.

Нарушения со стороны
половых органов и молочной железы: частые — дисменорея; нечастые — аменорея; редкие — мужское
бесплодие, поликистоз яичников; неизвестная частота — нерегулярные менструации,
увеличение молочных желез, галакторея.

Общие расстройства: нечастые —
гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: редкие —
дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

* Нежелательные
реакции, в основном, наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

** Ступор и
летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или
изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне
лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его
дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной
терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата,
или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Влияние вальпроевой
кислоты на другие препараты

Нейролептики,
ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины.

Вальпроевая
кислота может усиливать действие других психотропных лекарственных средств:
нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов и бензодиазепинов — в случае
их одновременного применения показано тщательное медицинское наблюдение и, при
необходимости, коррекция доз.

Препараты лития

Вальпроевая
кислота не влияет на сывороточные концентрации лития.

Фенобарбитал

Вальпроевая
кислота увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала (за счет уменьшения
его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного
действия последнего, особенно у детей. Рекомендуется постоянное медицинское
наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с
немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия
и, при необходимости, определение плазменных концентраций фенобарбитала.

Примидон

Вальпроевая
кислота увеличивает плазменные концентрации примидона с усилением его побочных
эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы
исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентами,
особенно в начале комбинированной терапии, при необходимости, с коррекцией дозы
примидона.

Фенитоин

Вальпроевая
кислота снижает общие плазменные концентрации фенитоина. Кроме того,
вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с
возможностью развития симптомов передозировки (за счет вытеснения фенитоина из
связи с белками плазмы крови и замедления его печеночного катаболизма).
Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение
концентраций фенитоина и его свободной фракции в плазме крови.

Карбамазепин

При
одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о
возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к.
вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина.
Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациента, особенно
в начале комбинированной терапии, и в случае необходимости — коррекция
дозы карбамазепина.

Ламотриджин

Вальпроевая
кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает его Т_1/2 почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к увеличению
токсичности ламотриджина, в частности, к развитию тяжелых кожных реакций,
включая токсический эпидермальный некролиз. Рекомендуется тщательное
клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы
ламотриджина.

Зидовудин

Вальпроевая
кислота увеличивает плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению
токсичности последнего.

Фелбамат

Вальпроевая
кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Оланзапин

Вальпроевая
кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Руфинамид

Вальпроевая
кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это
увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Следует
соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в
этой популяции.

Нимодипин (для
приема внутрь, и, по экстраполяции, раствор для парентерального введения)

Усиление
гипотензивного эффекта нимодипина в связи с повышением его плазменной
концентрации (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Темозоломид

Совместный прием
темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному,
но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Пропофол

Вальпроевая
кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует
рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном
применении с вальпроевой кислотой.

Влияние других
препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические
препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая
фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)

Снижают
плазменные концентрации вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии
требуется корректировка дозы вальпроевой кислоты в зависимости от клинической
реакции организма и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Концентрация
метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови может быть увеличена в случае
ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому пациенты,
получающие лечение этими двумя препаратами, должны тщательно мониторироваться
на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты
вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла
мочевины).

Фелбамат

При сочетании
фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22–50%
и, соответственно, увеличиваются плазменные концентрации вальпроевой кислоты.
Следует контролировать плазменные концентрации вальпроевой кислоты.

Мефлохин

Мефлохин
ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги,
поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического
припадка.

Препараты
Зверобоя продырявленного

При
одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов Зверобоя
продырявленного возможно снижение противосудорожного действия вальпроевой
кислоты.

Препараты,
имеющие высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая
кислота)

При
одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно повышение концентрации
свободной фракции вальпроевой кислоты.

Циметидин,
эритромицин

Сывороточные
концентрации вальпроевой кислоты могут увеличиваться в случае одновременного
применения циметидина и эритромицина (в результате замедления ее печеночного
метаболизма).

Непрямые
антикоагулянты, включая варфарин и другие производные кумарины

При
одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов
требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Карбапенемы
(панипенем, меропенем, имипенем)

Вызывают быстрое
и интенсивное снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови
на 60–100% за 2 дня совместной терапии, что приводит иногда к
возникновению судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов
у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты. Если нельзя избежать
лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг плазменных
концентраций вальпроевой кислоты.

Рифампицин

Рифампицин
снижает плазменные концентрации вальпроевой кислоты, приводя к потере ее
терапевтического эффекта. Поэтому может потребоваться увеличение дозы
вальпроевой кислоты при одновременном применении рифампицина.

Ингибиторы
протеаз

Ингибиторы
протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию
вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин

Колестирамин
может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при
одновременном с ней применении.

Другие
взаимодействия

Топирамат или
ацетазоламид

Одновременное
применение вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида ассоциировалось с
энцефалопатией и/или гипераммониемией. Пациентам рекомендовано находиться под
тщательным медицинским наблюдением на предмет развития гипераммониемической
энцефалопатии.

Кветиапин

Одновременное
применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

Эстроген-прогестагенные
препараты

Вальпроевая
кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени, и, вследствие
этого, не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин,
применяющих гормональные способы контрацепции.

Этанол и другие
потенциально гепатотоксичные препараты

При их
сочетанном применении возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой
кислоты.

Клоназепам

Одновременное
применение может приводить в единичных случаях к усилению выраженности
абсансного статуса.

Миелотоксичные
лекарственные средства

При
одновременном применении повышается риск угнетения костномозгового
кроветворения.

Симптомы

Клинически
острая массивная передозировка обычно протекает в виде комы с гипотонией мышц,
гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным
снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком.

Описывались
единичные случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного
мозга.

Присутствие
натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может
приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной
передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз благоприятный.

Симптомы
передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при
очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение

Неотложная
помощь в стационаре должна быть следующая: промывание желудка, которое
эффективно в течение 10–12 часов после приема препарата. Для уменьшения
всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным назначение
активированного угля, в том числе его введение через назогастральный зонд.
Требуется мониторинг состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем и
поддержание эффективного диуреза, необходимо контролировать функции печени и
поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение
искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях положительный эффект давал
прием налоксона. В очень тяжелых случаях используют гемодиализ и гемоперфузию.

Перед началом
применения вальпроевой кислоты и периодически в течение первых 6 месяцев
лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени,
следует проводить исследование функции печени.

Как и при
применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении
вальпроевой кислоты, возможно незначительное повышение активности «печеночных»
ферментов, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических
проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более
подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый
индекс, также может потребоваться коррекция дозы препарата, а при
необходимости, и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом
терапии или перед хирургическим вмешательством, при спонтанном возникновении
подкожных гематом или кровотечений, рекомендуется провести определение времени
кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая
тромбоциты.

Тяжелое
поражение печени

Предрасполагающие
факторы

Клинический опыт
показал, что пациентами группы риска являются:

—    
пациенты,
получающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов;

—    
дети
младше 3-летнего возраста с тяжелыми судорожными припадками, особенно на фоне
поражения головного мозга, задержки умственного развития и/или врожденных
метаболических или дегенеративных заболеваний;

—    
пациенты,
одновременно принимающие салицилаты (салицилаты метаболизируются по тому же
метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

Как правило,
поражение печени возникает в течение первых 6 месяцев лечения, чаще всего между
2 и 12 неделями лечения и обычно наблюдается при применении вальпроевой кислоты
в составе комбинированной противоэпилептической терапии. По достижении детьми
3-летнего возраста риск развития поражения печени значительно снижается и
прогрессивно уменьшается по мере увеличения возраста пациента.

Симптомы,
подозрительные на поражение печени

—    
Для
ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение за
пациентами. В частности, следует обращать внимание на появление следующих
симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у
пациентов группы риска:

—    
неспецифические
симптомы, особенно начавшиеся внезапно, такие как астения, анорексия, летаргия,
сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в
животе;

—    
возобновление
судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует
предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата детьми) о
том, что они должны немедленно сообщить лечащему врачу о возникновении любых из
перечисленных выше симптомов. Пациентам следует немедленно провести клиническое
обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение
функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем
периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Наиболее информативными
являются исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции
печени, особенно протромбиновый индекс. Отклонение от нормы протромбинового
индекса особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных
показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания
крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности «печеночных»
трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение
печени (см. выше), требует прекращения приема вальпроевой кислоты. С целью
предосторожности в случае, если пациенты получали одновременно салицилаты, их
прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются
зарегистрированные редкие случаи возникновения тяжелых форм панкреатита у детей
и взрослых, развивавшихся независимо от возраста и продолжительности лечения.
Наблюдались несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым
прогрессированием заболевания от первых симптомов до смертельного исхода.

Тяжелые
судороги, сопутствующие неврологические нарушения и проводимая
противосудорожная терапия могут быть факторами риска развития панкреатита.
Печеночная недостаточность в сочетании с панкреатитом увеличивает риск
летального исхода.

Дети находятся в
группе повышенного риска развития панкреатита, однако с увеличением возраста
ребенка этот риск уменьшается.

Пациенты, у
которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны
быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности,
при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение
вальпроевой кислоты должно быть прекращено и назначено соответствующее лечение.

Суицидальные
мысли и попытки

Сообщалось о
возникновении суицидальных мыслей и попыток у пациентов, принимающих
противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных
плацебо-контролируемых исследований применения противоэпилептических препаратов
показал, что на фоне приема препаратов у пациентов наблюдается увеличение риска
суицидальных мыслей и попыток на 0,19% (в том числе, увеличение на 0,24% у
пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по
сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого
эффекта не известен. Пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, следует
постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а в случае
их возникновения, необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и
ухаживающим за ними лицам при появлении суицидальных мыслей или попыток следует
немедленно обратиться к лечащему врачу.

Женщины с
детородным потенциалом, беременные женщины

Препарат не
следует применять у детей и подростков женского пола, женщин с детородным
потенциалом и беременных женщин, за исключением случаев, когда альтернативные
виды лечения неэффективны или не переносятся. Это ограничение связано с высоким
риском тератогенного действия и нарушений психического и физического развития у
детей, которые внутриутробно были подвергнуты воздействию вальпроевой кислоты.
Следует тщательно переоценивать отношение польза/риск в следующих случаях: во
время регулярного пересмотра лечения, при достижении девочкой половой зрелости
и, в срочном порядке, в случае планирования или наступления беременности у
женщины, принимающей вальпроевую кислоту.

Во время лечения
вальпроевой кислотой женщины с детородным потенциалом должны использовать
надежные методы контрацепции, и они должны быть проинформированы о рисках,
связанных с приемом препарата во время беременности (см. раздел «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»). Для помощи в понимании
пациенткой этих рисков врач, назначающий ей вальпроевую кислоту, должен
предоставить пациентке информацию о рисках, связанных с приемом препарата во
время беременности.

В частности,
врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что
пациентка понимает:

—    
природу
и величину рисков при применении вальпроевой кислоты во время беременности,
в частности, рисков тератогенного действия, а также рисков нарушений
психического и физического развития ребенка;

—    
необходимость
использования эффективной контрацепции;

—    
необходимость
регулярного пересмотра лечения;

—    
необходимость
срочной консультации со своим лечащим врачом, если она подозревает, что
забеременела, или, когда она предполагает возможность наступления беременности.

Женщину,
планирующую беременность, следует обязательно попытаться, если это возможно,
перевести на альтернативное лечение перед тем, как она предпримет попытку
зачатия (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного
вскармливания»).

Лечение
вальпроевой кислотой следует продолжать только после того, как врач, имеющий
опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств, проведет переоценку для нее
соотношения пользы и рисков от лечения.

Карбапенемы

Одновременное
применение карбапенемов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»).

Пациенты с
установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая
кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента
митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а
также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности,
у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми
мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG); например, у
пациентов с синдромом Альперса-Хуттендохера с применением вальпроевой кислоты
ассоциировалась более высокая частота развития острой печеночной
недостаточности и связанных с поражением печени смертельных исходов.
Заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы, могут быть заподозрены
у пациентов с семейным анамнезом таких заболеваний или симптомами,
подозрительными на их наличие, включая необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную
эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического
и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную
нейропатию, миопатию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной
(затылочной аурой) и др. В соответствии с современной клинической практикой для
диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена
γ-полимеразы (POLG) (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная
недостаточность

При почечной
недостаточности может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с
повышением концентрации ее свободной фракции в плазме крови. В случае
невозможности мониторинга плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу
препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за
пациентом.

Недостаточность
ферментов карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении
на недостаточность ферментов карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты
противопоказано. У таких пациентов было описано несколько случаев
гипераммониемии, сопровождавшейся ступором или комой. В этих случаях
исследования метаболизма следует провести до начала терапии вальпроевой
кислотой (см. раздел «Противопоказания»).

У детей с
необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи
цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или
при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала терапии
вальпроевой кислотой должны быть проведены исследования метаболизма, в
частности, определение аммониемии (присутствие аммиака и его соединений в
крови) натощак и после приема пищи (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с
системной красной волчанкой

Хотя показано,
что в процессе лечения вальпроевой кислотой нарушения функции иммунной системы
встречаются крайне редко, потенциальную пользу от ее применения необходимо сравнить
с потенциальным риском при назначении вальпроевой кислоты пациентам с системной
красной волчанкой.

Увеличение массы
тела

Пациентов
следует предупредить о риске повышения массы тела в начале лечения, и необходимо
принять меры, в основном диетические, для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с
сахарным диабетом

Учитывая
возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную
железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует
тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на
наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение
ложноположительных результатов, так как вальпроевая кислота выводится почками,
частично в виде кетоновых тел.

Пациенты,
инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

В исследованиях in vitro было
установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных
условиях. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кроме того, не
установлено значение этих данных для пациентов, получающих максимальную
супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать
при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных
пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с
имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с
имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более
высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения
вальпроевой кислотой употребление этанола не рекомендуется.

Другие особые
указания

Инертная матрица
препарата Вальпроевая кислота пролонгированного действия связи с природой его
вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ
инертная матрица выводится с каловыми массами.

Влияние на
способность управлять автотранспортом или работать с механизмами

На фоне приема
вальпроевой кислоты пациенты должны быть предупреждены о потенциальной
возможности развития сонливости, особенно в случае проведения комбинированной
противосудорожной терапии или при сочетании вальпроевой кислоты с бензодиазепинами
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В связи
с вышесказанным пациентам следует соблюдать особую осторожность в ситуациях,
когда может потребоваться быстрая психомоторная реакция.

Таблетки с
пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг и 500 мг.

По 10 таблеток в
контурной ячейковой упаковке.

По 20, 30, 40,
50 или 100 таблеток в банке полимерной для лекарственных средств с контролем
первого вскрытия, укупоренную крышкой с силикагелем.

По 1, 2, 3, 4,
5, 6 или 10 контурных ячейковых упаковок из пленки поливинилхлоридной/
поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной вместе с
инструкцией по применению в пачке из картона.

По 1 банке
вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

В защищенном от
света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в
недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать
после окончания срока, указанного на упаковке.

діючі речовини: вальпроат натрію/вальпроєва кислота;

1 таблетка Вальпрокому 300 хроно містить вальпроату натрію 200 мг і вальпроєвої кислоти 87 мг (що відповідає 300 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);

1 таблетка Вальпрокому 500 хроно містить вальпроату натрію 333 мг і вальпроєвої кислоти 145 мг (що відповідає 500 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);

допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонійно-метакрилатний сополімер (тип В), кремнію діоксид колоїдний безводний, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонійно-метакрилатний сополімер (тип А), поліакрилатна дисперсія, поліетиленгліколь 1500, тальк).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою з одного боку, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Похідні жирних кислот.

Код АТХ N03A G01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Протисудомний препарат пролонгованої дії. Інгібує ГАМК-трансферазу, гальмує біотрансформацію ГАМК (інактивацію), стабілізує і підвищує її вміст у центральній нервовій системі. Стимулює центральні ГАМК-ергічні процеси (у т.ч. гальмівні стрес-лімітуючі), знижує збудливість та судомну готовність моторних зон головного мозку.

Проявляє транквілізуючі властивості, знижує почуття страху, покращує психічний стан і настрій хворих. Високоефективний при абсансах і скроневих псевдоабсансах, малоефективний при психомоторних нападах.

Фармакокінетика.

Біодоступність препарату – приблизно 100 %. Пролонгована форма характеризується уповільненою абсорбцією, більш низькою (приблизно на 25 %), але більш стабільною концентрацією у плазмі крові між 4 і 14 годинами, завдяки чому концентрація вальпроєвої кислоти протягом доби більш рівномірна.

Терапевтична ефективність препарату виявляється при концентрації його у плазмі крові від 40 до 100 мг/л. При регулярному прийомі рівноважна концентрація встановлюється на 3-4-й день терапії. Понад 96 % препарату піддається інтенсивному метаболізму в печінці, 90-95 % зв’язується з білками плазми крові, головним чином альбуміном. Препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, крізь плацентарний бар’єр, у незначній кількості – у материнське молоко. Виводиться в основному із сечею у кон’югованому вигляді. Період напіввиведення становить 8-20 годин.

Для дорослих та дітей: як монотерапія або в комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:

• для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;
• для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

Гострий гепатит.

Хронічний гепатит.

Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

Печінкова порфірія.

Комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти з масою тіла менше 20 кг.

Діти віком до 6 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування з препаратами, які можуть спричинити судоми або знижувати судомний поріг, повинно бути враховане або не рекомендоване чи взагалі протипоказане, залежно від можливого ризику. До таких препаратів належать більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, хлорохін, бупропріон, трамадол.

Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»):

з мефлохіном – ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію у зв’язку з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом мефлохіну;

з препаратами звіробою – ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові та зменшення ефективності препарату.

Комбінації, що не рекомендуються.

З ламотриджином – натрію вальпроат послаблює метаболізм ламотриджину і майже вдвічі збільшує середній період напіввиведення ламотриджину. Ця взаємодія може призвести до посилення токсичної дії ламотриджину, зокрема, до виникнення тяжких шкірних реакцій. Таким чином, рекомендується здійснювати клінічний моніторинг, а також у разі потреби здійснювати коригування дози (зменшувати дозу ламотриджину).

З карбапенемовими засобами (паніпенем, меропенем, іміпенем) – повідомлялося про зменшення рівнів вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з карбапенемовими засобами, в результаті чого рівні вальпроєвої кислоти протягом двох діб зменшуються на 60-100 %, що іноді супроводжується судомами. У зв’язку зі швидким та значним зменшенням концентрації препарату одночасного застосування карбапенемових засобів у стабілізованих пацієнтів, які приймають вальпроєву кислоту, необхідно уникати. Якщо лікування цими антибіотиками уникнути неможливо, то слід здійснювати ретельний моніторинг рівня натрію вальпроату в крові.

Комбінації, які вимагають особливих застережень при застосуванні.

З азтреонамом – ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.

З фенітоїном (та, як екстраполяція, фосфентоїн) – змінюється загальна концентрація фенітоїну у плазмі крові; виникає ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові через посилення її метаболізму в печінці під впливом фенітоїну. Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій обох протиепілептичних засобів у плазмі крові та, можливо, корекція їх дозування.

З карбамазепіном – спостерігається збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну у плазмі, поява ознак його передозування. Крім цього, зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі через посилення її метаболізму в печінці під дією карбамазепіну. При сумісному застосуванні Вальпрокому хроно з карбамазепіном рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрацій обох препаратів у плазмі крові та корекція їхнього дозування.

З фенобарбіталом, примідоном – препарати прискорюють виведення Вальпрокому хроно з організму і в такий спосіб знижують його ефективність. Крім того, відбувається збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону у плазмі крові з появою ознак їх передозування, зазвичай у дітей. Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації, а також визначення рівнів обох протиепілептичних препаратів у крові.

З топіраматом – ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії під впливом вальпроєвої кислоти при її застосуванні в комбінації з топіраматом. Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у випадку появи будь-яких симптомів, що вказують на виникнення цих явищ.

З фелбаматом – зменшує показник виведення вальпроєвої кислоти на 22-50 %, і тому відбувається збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові та ризик передозування. Вальпроєва кислота може зменшувати середній показник виведення фелбамату майже на 16 %. Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації фелбамату у плазмі крові та, можливо, корекція дози Вальпрокому хроно під час лікування фелбаматом та після його відміни.

З рифампіцином – ризик виникнення судом у зв’язку з прискоренням печінкового метаболізму вальпроату рифампіцином. Клінічний і лабораторний моніторинг, а також, можливо, коригування дози протисудомного засобу протягом лікування рифампіцином і після його припинення.

Із зидовудином – ризик посилення побічних дій зидовудину, зокрема, гематологічних ефектів, у зв’язку зі сповільненням його метаболізму вальпроєвою кислотою. Регулярний клінічний і лабораторний моніторинг. Для перевірки на наявність анемії протягом перших двох місяців застосування цієї комбінації лікарських засобів повинен виконуватися аналіз крові.

Комбінації, які слід брати до уваги:

з німодипіном – посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (послаблення метаболізму вальпроєвою кислотою).

Інші види взаємодії.

З циметидином, еритроміцином та ізоніазидом: підвищення сироваткових рівнів вальпроату як результат сповільнення печінкового метаболізму при одночасному застосуванні з циметидином, еритроміцином та ізоніазидом.

Слід уникати одночасного застосування Вальпрокому хроно і саліцилатів з огляду на те, що ці препарати метаболізуються однаковим шляхом, при цьому відбувається витіснення вальпроєвої кислоти зі зв’язку з білками і можливе посилення її дії.

Одночасний прийом Вальпрокому хроно з антикоагулянтами та ацетилсаліциловою кислотою може призвести до посилення тенденції до кровотечі. Рекомендується регулярний моніторинг коагуляції крові під час супутнього застосування даних препаратів. Натрію вальпроат може також інгібувати метаболізм варфарину.

З літієм – натрію вальпроат не впливає на рівень літію у сироватці крові.

З пероральними контрацептивами – вальпроат не спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.

Натрію вальпроат може потенціювати ефекти інших лікарських засобів (таких як нейролептики, інгібітори МАО, антидепресанти та бензодіазепіни).

Одночасне застосування вальпроату з оланзапіном може збільшити ризик розвитку нейтропенії.

Рекомендується з обережністю застосовувати натрію вальпроат у комбінації з новими протиепілептичними засобами, фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості яких можуть бути недостатньо визначені.

Особливості застосування

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. Насамперед це може спостерігатися при змінах у схемі комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або може бути пов’язане з фармакокінетичною взаємодією, токсичністю або передозуванням.

Вальпроат натрію, що є однією з діючих речовин Вальпрокому хроно, в організмі людини перетворюється у вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, що піддаються такій же трансформації, для уникнення передозування вальпроєвої кислоти (наприклад, дивальпроат, вальпромід).

Існують поодинокі повідомлення про тяжкі або іноді й летальні ураження печінки. Ранній діагноз гепатотоксичності базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати симптоми, які можуть передувати жовтяниці, та інші симптоми, які свідчать про гепатотоксичність:

• загальні симптоми та ознаки (зазвичай з’являються раптово): наприклад, сонливість, астенія, сплутаність свідомості, збуджений стан, анорексія, біль у животі, блювання, кровоточивість та набряк;
• рецидив епілептичних нападів, незважаючи на дотримання розпоряджень лікаря.

У зв’язку з існуючим ризиком розвитку порушень функції печінки протягом перших 6 місяців лікування (зазвичай упродовж 2-12-го тижня) під час лікування необхідно регулярно контролювати функціональні проби печінки (рівень амінотрансфераз, білірубіну, загального білка), згортання крові (протромбіновий час, фібриноген, фактор VIII), кількість тромбоцитів, активність ліпази та альфа-амілази в сечі. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, особливо при одночасному зниженні рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну і трансаміназ, лікування вальпроатом має бути призупинено. Ризик розвитку побічних ефектів з боку печінки підвищений при комбінованій терапії з іншими антиепілептиками.

Рекомендується поінформувати пацієнта (якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі описаних клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

При лікуванні цим препаратом, особливо спочатку, може спостерігатися тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів. Рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема, визначити рівень протромбіну і, можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи).

Рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді завершувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Панкреатит найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів із тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку, або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію. Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик виникнення летальних випадків значно зростає.

У пацієнтів із гострим абдомінальним болем чи такими шлунково-кишковими симптомами, як нудота, блювання та/або анорексія, слід провести диференціальну діагностику з панкреатитом і при підвищенні рівнів трансаміназ негайно відмінити препарат та вжити альтернативних терапевтичних заходів.

Пацієнт та/або його родина повинні негайно звернутися за медичною допомогою при появі симптомів панкреатиту (таких як біль у животі, нудота та блювання). При наявності симптомів, які свідчать про панкреатит, слід провести медичне обстеження, включаючи визначення рівня ліпази та/або амілази у плазмі крові. При підозрі на панкреатит застосування Вальпрокому хроно слід терміново припинити.

Перед початком терапії або хірургічної операції, у випадку спонтанних гематом або кровотеч рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі і коагуляційні тести)

Мета-аналіз рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань протиепілептичних лікарських засобів виявив незначне зростання ризику суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього зростання невідомий, а доступні дані не виключають можливості підвищення ризику суїциду при прийомі Вальпрокому хроно.

Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення ознак депресії, схильності до самоушкодження, суїцидальних думок або поведінки.

Необхідно контролювати вільну концентрацію вальпроєвої кислоти в крові хворих із нирковою недостатністю і при її збільшенні відповідно зменшувати дозу препарату.

Вальпроат натрію підвищує ризик гіперамоніємії у пацієнтів із порушенням циклу утворення сечовини. Застосування вальпроату натрію для таких пацієнтів слід уникати.

У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором або комою.

Хоча у процесі лікування вальпроатами надзвичайно рідко виникають порушення функцій імунної системи, можливу користь від застосування Вальпрокому хроно необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату пацієнтам із системним червоним вовчаком.

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла, що може бути фактором ризику розвитку синдрому полікістозу яєчників у жінок. Тому масу тіла пацієнтів слід ретельно моніторувати та необхідно вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

Оскільки вальпроат натрію виводиться із сечею частково у формі кетонів, він може обумовити псевдопозитивні результати при дослідженні сечі на наявність ацетону.

У дітей з нез’ясованими симптомами з боку печінки та травного тракту (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, у випадку летального наслідку немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування Вальпрокомом хроно необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натщесерце та після прийому їжі.

Під час лікування Вальпрокомом хроно протипоказане вживання алкоголю.

Дітям слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі.

Розпочинаючи лікування, необхідно переконатися у відсутності вагітності у жінок репродуктивного віку, а також у тому, що вони користувалися ефективними засобами контрацепції перед початком лікування.

Вальпроком хроно – це форма препарату з уповільненим вивільненням діючої речовини, яка дозволяє зменшити максимальну та забезпечує більш рівномірну концентрацію діючої речовини у плазмі впродовж доби.

Обираючи дозу, слід враховувати, що цей лікарський засіб слід призначати дорослим і дітям віком від 6 років та масою тіла понад 20 кг.

Епілепсія.

Початкова добова доза Вальпрокому хроно становить 10-15 мг/кг маси тіла, потім дозу слід поступово збільшувати до досягнення оптимальної дози.

Середня добова доза становить 20-30 мг/кг маси тіла. Однак, якщо епілепсія при таких дозах є неконтрольованою, середню добову дозу можна збільшити за умови ретельного спостереження за станом пацієнта.

Для дітей звичайна підтримуюча доза становить 30 мг/кг маси тіла на добу.

Для дорослих – 20-30 мг/кг маси тіла на добу.

Хворим літнього віку дозу слід встановлювати залежно від рівня контролю над епілепсією.

Дозу препарату та тривалість лікування визначає лікар залежно від віку та маси тіла пацієнта, враховуючи широкий спектр індивідуальної чутливості до вальпроату.

Оптимальна доза Вальпрокому хроно встановлюється на основі клінічної відповіді. Інколи може бути доцільним визначення концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові, наприклад, у випадках, коли не вдається досягнути адекватного контролю над нападами або є загроза розвитку побічних ефектів. Терапевтичним вважається діапазон концентрації 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Якщо пацієнт не приймає будь-які інші протиепілептичні препарати, дозу слід збільшувати поступово з інтервалом у 2-3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.

Для пацієнтів, які приймають інші протисудомні препарати, лікування Вальпрокомом хроно слід розпочинати поступово, щоб досягнути клінічно ефективної дози приблизно впродовж 2 тижнів, після чого, залежно від ефективності лікування, зменшувати дози препаратів, що приймаються одночасно.

У разі необхідності застосування комбінації Вальпрокому хроно з іншими протиепілептичними засобами їх слід вводити в схему лікування поступово.

Маніакальний синдром при біполярних розладах.

Рекомендована початкова доза – 20 мг/кг/добу. Дозу можна корегувати залежно від індивідуальної клінічної відповіді. Максимальна доза не повинна перевищувати 3000 мг на добу. Рекомендована підтримуюча доза лікування при біполярних розладах – 1000-2000 мг на добу.

Профілактичне лікування необхідно встановлювати індивідуально, починати лікування з мінімально ефективної дози.

Спосіб застосування.

Препарат приймати внутрішньо бажано під час прийому їжі. Добову дозу рекомендовано приймати в один або два прийоми. Одноразове застосування можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. Таблетку ковтати цілою, не подрібнюючи і не розжовуючи, запиваючи достатньою кількістю рідини.

Діти

Препарат призначають дітям із масою тіла понад 20 кг. Цю лікарську форму не призначати дітям до 6 років.

З боку травної системи: нудота, блювання, біль в епігастрії, діарея та інші диспепсичні розлади частіше з’являються на початку лікування і, як правило, проходять самостійно протягом декількох днів без відміни препарату; зниження або підвищення апетиту; порушення функції печінки (транзиторне підвищення рівня печінкових трансаміназ і рівня білірубіну у сироватці крові); випадки розвитку панкреатиту, при якому вимагається рання відміна препарату. Наслідки іноді можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»). 

Психічні розлади: дезорієнтація, психомоторна гіперактивність, агресія, роздратованість, схвильованість, розлади поведінки, ажитація.

З боку центральної нервової системи: сонливість, головний біль, атаксія, ністагм, дрібноамплітудний постуральний тремор, парестезія, погіршення пам’яті, описані дуже рідкісні випадки порушення когнітивної функції із поступовим виникненням і прогресуючим розвитком, що можуть прогресувати до повної деменції і які є оборотними, зникаючи після припинення лікування за період часу тривалістю від кількох тижнів до кількох місяців, екстрапірамідні розлади, ізольований оборотний паркінсонізм, сплутаність свідомості, судоми, ізольовані ступорні стани, летаргія, яка іноді призводить до транзиторної коми (енцефалопатії) ізольованої або у поєднанні з парадоксальним посиленням судом, які закінчуються після відміни або зменшення дози препарату. Такі випадки частіше виникають при терапії декількома лікарськими засобами (зокрема, із фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.

З боку органів слуху і рівноваги: зниження слуху, втрата слуху як оборотна, так і необоротна.

З боку системи кровотворення: тромбоцитопенія, як правило, безсимптомна, при якій, у разі можливості показане зменшення дози препарату з урахуванням рівня тромбоцитів та ступенем контролю захворювання, що зазвичай сприяє зникненню тромбоцитопенії; в окремих випадках, частіше при застосуванні у високих дозах – зниження рівня фібриногену або подовження часу кровотечі. Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів. Можливі анемія, макроцитоз, лейкопенія, панцитопенія, аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія; агранулоцитоз.

З боку сечовивідної системи: порушення функцій нирок, оборотний синдром Фанконі, енурез, нетримання сечі.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк, синдром DRESS (медикаментозне висипання з еозинофілією і системними проявами), системний вовчак.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: випадання волосся, екзантематозний висип, в окремих випадках – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

З боку скелетно-м’язової системи:  зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи.

Метаболічні порушення: збільшення маси тіла, гіпонатріємія, ізольована і помірно виражена гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, і це не повинно призводити до припинення лікування. Описані також випадки гіперамоніємії з неврологічними симптомами. У таких випадках необхідне додаткове дослідження. Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

Репродуктивні порушення: аменорея, порушення менструального циклу, ризик виникнення полікістозного синдрому яєчників, гінекомастія, гірсутизм, безпліддя чоловіків.

Інші: васкуліт, неважкі периферичні набряки.

Тератогенний ризик (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми. При значному передозуванні може виникнути коматозний стан, який супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням функції дихання та явищами метаболічного ацидозу, можлива внутрішньочерепна гіпертензія, пов’язана з набряком мозку.

Лікування. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне: промивання шлунка, якщо після прийому препарату пройшло не більше 10-12 годин, забезпечення осмотичного діурезу, моніторинг та корекція функціонального стану серцево-судинної та дихальної систем. У разі необхідності проводять діаліз.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описані кілька випадків передозування вальпроатами з летальним наслідком.

Вагітність. Не рекомендується застосовувати вальпроати під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції.

Ризик виникнення вроджених вад розвитку плода, спричинених вальпроатами у вагітних жінок, які їх приймають, у 3-4 рази вищий, ніж серед загальної популяції (приблизно 3 %). Найчастіше зустрічаються вади, пов’язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3 %): мієломенінгоцеле, розщеплення хребта, які можна діагностувати у пренатальному періоді; дисморфія обличчя, розщеплення губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця та органів сечостатевої системи, кінцівок (здебільшого вкорочення кінцівок). Необхідне спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки з метою виявлення порушень зарощення нервової трубки або інших аномалій розвитку плода протягом перших місяців вагітності. Найважливішими факторами ризику виникнення побічних вроджених вад розвитку було застосування вальпроатів у дозах, що перевищують 1000 мг на добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами.

У дітей, матері яких приймали вальпроати у період вагітності, зафіксоване незначне уповільнення розвитку мовлення та/або значно частіше відвідування логопеда чи застосування коригувальних заходів. Описано декілька випадків аутизму та пов’язаних із цим розладів у дітей, матері яких у період вагітності приймали вальпроати.

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та надавати перевагу застосуванню форм пролонгованої дії, а якщо це неможливо, то розподілити дозу на декілька прийомів, щоб уникнути досягнення максимальних концентрацій вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти у жінок, які у період вагітності приймали вальпроати. Однак з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях, фолієву кислоту можна призначати у дозі 5 мг на добу за місяць до та протягом перших двох місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

У період вагітності, якщо продовжується лікування вальпроатами, рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, у разі можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг на добу.

У матері перед пологами, а також у новонародженого слід провести коагуляційні тести, зокрема, визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ).

У новонароджених, матері яких у період вагітності приймали вальпроати, можливе виникнення геморагічного синдрому, не пов’язаного з дефіцитом вітаміну K.

Повідомлялося про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя при застосуванні матерями вальпроатів.

Період годування груддю. Екскреція вальпроатів у грудне молоко є досить низькою. Однак з урахуванням даних про уповільнення розвитку мови у дітей, матері яких у період вагітності застосовували вальпроати, пацієнткам краще відмовитися від годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

При застосуванні препарату Вальпроком хроно не дозволяється керувати транспортними засобами та займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги, здатності зосереджуватися та чіткої координації рухів.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Не охолоджувати та не заморожувати! 

Термін придатності

3 роки. Не рекомендується застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 1, або 3, або 10 блістерів Вальпроком 300 хроно у пачці картонній; по 1 або 3 блістери Вальпроком 500 хроно у пачці картонній.

Категорія відпуску

За рецептом.

Контакты для обращений

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Аналоги препарата

Все аналоги