Урсодезоксихолевая кислота инструкция по применению отзывы врачей

Резюме. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — гидрофильная желчная кислота, которая является мощным антиоксидантом и в настоящее время используется в качестве «панацеи» для медикаментозного лечения широкого спектра заболеваний печени.
Показана фармакокинетика УДХК, механизмы действия, среди которых выделены защита холангиоцитов от цитотоксичности гидрофобных желчных кислот; стимуляция гепатобилиарной секреции; защита гепатоцитов от апоптоза, вызванного желчными кислотами, а также использование УДХК при различных холестатических заболеваниях: первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, прогрессирующие и непрогрессирующие формы семейного внутрипеченочного холестаза, муковисцидоз, внутрипеченочный холестаз беременных, лекарственно индуцированный холестаз, гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь.
УДХК широко используется в терапии различных заболеваний печени, а при холестатических заболеваниях она является препаратом терапии первой линии. Несмотря на то, что во многих случаях лечение УДХК не является патогенетическим, ее применение сопровождается уменьшением кожного зуда, улучшением биохимических показателей и улучшает результаты гистологических и холангиографических исследований. Поэтому проводимое лечение является благоприятным и направлено больше на купирование осложнений при холестатических заболеваниях. Все пациенты, получавшие УДХК при первичным склерозирующем холангите, имели более благоприятное течение заболевания с более редким появлением серьезных осложнений.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная желчная кислота, которая является мощным антиоксидантом и в настоящее время используется в качестве «панацеи» для медикаментозного лечения широкого спектра заболеваний печени [1]. Известно также защитное действие УДХК и при других заболеваниях. Установлено, что УДХК регулирует поляризацию макрофагов [1], защищает от болезни Альцгеймера [2], болезни Паркинсона [3] и гепатотоксичности, вызванной алкоголем [4], вследствие улучшения функции митохондрий in vivo или in vitro. Показаны противовоспалительные эффекты УДХК [5]. Сообщается о ее положительном влиянии на обмен глюкозы и энергетический гомеостаз [1, 6], улучшении чувствительности к инсулину [7], ускорении энтерогепатической циркуляции желчных кислот [8] и важной роли в клеточном окислительно-восстановительном гомеостазе [9]. Проведенные исследования не показали явных побочных эффектов УДХК с нарушением клеточного гомеостаза [1, 10]. Более того, сообщалось, что УДХК можно сочетать с противоопухолевыми препаратами для усиления противоопухолевой активности [11–14]. Установлен очень сильный эффект УДХК как антиоксидантного средства при лечении первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и других холестатических заболеваний печени [15, 16], а также нефротоксичности, вызванной цисплатином, без снижения противо­опухолевой активности цисплатина.

УДХК является одним из терапевтических препаратов первой линии, используемых для лечения холестатических болезней печени.

Фармакокинетика

После перорального введения фармакологических доз (10–15 мг/кг/сут) УДХК поглощается в основном в тонкой и в небольшом количестве — в толстой кишке путем пассивной неионной диффузии [17]. Поскольку критический рН мицеллообразования для УДХК близок к рН = 8, растворение УДХК в проксимальном отделе тощей кишки происходит путем солюбилизации в смешанных мицеллах других желчных кислот [17]. У пациентов с холестазом и сниженной секрецией желчных кислот абсорбция УДХК может быть снижена эндогенными желчными кислотами.

Вследствие энтерогепатической циркуляции из кишечника в портальный кровоток и в печень поступает около 50% УДХК [17], где она конъюгируется в основном с глицином и в меньшей степени — с таурином и затем активно секретируется в желчь. Хотя конъюгаты УДХК являются активными видами, опосредующими ее фармакологические эффекты при холестатических заболеваниях, даже при холестазах конъюгация в печени настолько эффективна, что этого достаточно для введения неконъюгированной молекулы. Степень обогащения УДХК в желчи после постоянного приема внутрь коррелирует с суточной дозой. Ежедневная доза от 13 до 15 мг/кг УДХК вызывает обогащение желчных кислот у пациентов с ПБЦ примерно на 40–50%. При увеличении дозы УДХК дополнительного обогащения не происходит из-за неспособности УДХК ингибировать синтез желчных кислот и эпимеризации УДХК до хенодезоксихолевой кислоты [17].

Конъюгаты УДХК всасываются главным образом в дистальном отделе подвздошной кишки, где они конкурируют за активный транспорт с эндогенными желчными кислотами и подвергаются энтерогепатической циркуляции. Неабсорбированные конъюгаты УДХК поступают в толстую кишку, деконъюгируются и под влиянием кишечной микробиоты превращаются в литохолевую кислоту. Из-за низкой растворимости в воде большая часть образовавшейся литохолевой кислоты остается нерастворимой в содержимом толстой кишки. Фракция литохолевой кислоты, возвращающаяся в печень, подвергается сульфатированию, что в свою очередь приводит к выделению ее с калом.

В моче, даже у пациентов с холестатическим заболеванием печени, обнаруживается менее 5% дозы УДХК в виде конъюгатов и метаболитов, что свидетельствует о том, что элиминация ее через почки минимальна [17].

Механизмы действия УДХК

Все больше раскрываются механизмы, лежащие в основе положительного влияния УДХК при холестатических заболеваниях. Экспериментальные данные указывают на три основных механизма действия:

• защита холангиоцитов от цитотоксичности гидрофобных желчных кислот;
• стимуляция гепатобилиарной секреции;
• защита гепатоцитов от апоптоза, вызванного желчными кислотами.

Один или все эти механизмы могут иметь отношение к отдельным холестатическим расстройствам и/или различным стадиям холестатического заболевания печени.

Защита холангиоцитов

При высоких (от микромолярных до миллимолярных) концентрациях in vitro гидрофобные желчные кислоты (литохолевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая и холевая) повреждают клеточные мембраны. Конъюгаты УДХК нейтрализуют действие гидрофобных желчных кислот [18, 19]. В мембранозащитные эффекты УДХК вовлечена модуляция структуры и состава смешанных фосфолипидных мицелл в желчи [19]. Поскольку высокие концентрации желчных кислот присутствуют только в просвете желчных протоков и повреждают прежде всего холангиоциты, актуальность влияния на них УДХК in vitro, по-видимому, ограничена билиарным деревом. От повреждения, вызванного гидрофобными желчными кислотами, мембраны холангио­цитов защищают фосфолипиды желчи путем образования смешанных мицелл с желчными кислотами.

В экспериментах на животных показано, что обогащение УДХК делает желчь более гидрофильной и менее цитотоксической. Введение внутрь УДХК снижает степень холангиоцеллюлярного повреждения, портального воспаления и пролиферации желчных протоков [20]. Аналогично у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) и ПБЦ, получавших УДХК, воспалительная реакция вокруг желчных протоков была менее выраженной [21–25]. Прием УДХК предотвращал пролиферацию протоков, которая, как считается, индуцируется гидрофобными желчными кислотами, в том числе при лигировании желчных протоков [26].

Показано, что влияние УДХК на холангиоциты опосредовано Ca²⁺— и протеинкиназой C-α (protein kinase C-α — PKC-α) зависимыми механизмами. Ca²⁺— и PKC-α-зави­симые механизмы способствуют антихолестатическому действию конъюгатов УДХК в гепатоцитах [27–29]. Таким образом, согласно концепции A. F. Hofmann [17], предполагается, что конъюгаты УДХК могут защищать холангиоциты от повреждения желчными кислотами путем стимуляции базолатеральной секреции и снижения концентрации гидрофобных желчных кислот в холангиоцеллюлярных клетках.

Стимуляция гепатобилиарной секреции

Общим для всех форм холестаза является нарушение образования желчи. Это приводит к задержке желчных кислот и других потенциально токсичных компонентов желчи в печени, что вызывает повреждение гепатоцитов с дальнейшим нарушением образования желчи и гепатоцеллюлярный апоптоз.

Экспериментально УДХК стимулирует секрецию желчных кислот и других органических анионов (например, глюкуронидов билирубина, глутатионовых конъюгатов) и предотвращает печеночный холестаз, вызванный гидрофобными желчными кислотами [21, 30]. В соответствии с этими наблюдениями, УДХК стимулирует секрецию желчных кислот в желчь у пациентов с ПБЦ и ПСХ [31] и снижает уровень в сыворотке крови билирубина [22, 24, 32–34] и эндогенных желчных кислот [35]. Таким образом, положительное действие УДХК при холестазе, вероятнее всего, связано с усилением выведения токсических соединений из гепатоцитов.

Секреторная способность гепатоцитов определяется количеством и активностью белков-носителей в апикальной мембране и может регулироваться как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Было показано, что УДХК стимулирует экспрессию белков-транспортеров в гепатоцитах для дальнейшей секреции желчных кислот в желчные протоки [36] и нацеливает и внедряет молекулы транспортеров в мембрану канальцев [21, 37].

Благодаря положительной регуляции синтеза, апикальной вставки и активации белка-транспортера (Bile Salt Export Pump — BSEP), осуществляющего экскрецию желчных кислот из гепатоцита в желчные каналикулы, и белка множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance protein 2 — MRP2), который транспортирует органические катионы, протеин-2 при экспорте конъюгата, УДХК может усиливать поток желчи. Влияние УДХК на уровни мРНК и белка важно для длительной регуляции, тогда как влияние на внедрение белков-переносчиков в мембрану канальца и на активность белка-переносчика может определять кратковременную регуляцию секреции.

Апикальное введение белков-транспортеров

При холестазе нацеливание везикулярных белков на мембрану канальца нарушается. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тауриновый конъюгат УДХК (ТУДХК) посредством сложной сети сигналов стимулирует гепатобилиарный везикулярный экзоцитоз и вставление белков-носителей в апикальную мембрану гепатоцита [21, 28, 29, 37–39]. Установлено также, что при холестазах ТУДХК значительно повышает уровень белка MRP2 в мембранах канальцев, что улучшает насосную функцию для экспорта конъюгата и тем самым стимулирует секрецию потенциально токсичных соединений в желчь с последующим их выведением [27].

Критическим для ТУДХК-индуцированного экзоцитоза в модели перфузированной печени крысы, по-видимому, является цитозольный свободный кальций [Ca²⁺] [28]. Устойчивое повышение [Ca²⁺] в изолированных гепатоцитах вызывает именно ТУДХК, а не тригидрокситаурохолевая желчная кислота [28, 40]. ТУДХК также избирательно индуцирует транслокацию Ca²⁺-чувствительной α-изоформы протеинкиназы С (PKC) — ключевого медиатора регулируемого экзоцитоза — в гепатоцеллюлярные мембраны и активирует мембраносвязанную PKC [29, 41]. Ингибирование PKC-α бисиндолилмалеимидом I заметно ухудшает ТУДХК-индуцированную секрецию модельного субстрата динитрофенил-S-глутатиона MRP2 при экспериментальном холестазе, что решительно подтверждает идею о том, что Ca²⁺— и PKC-α-зависимые механизмы оказывают, по крайней мере частично, антихолестатические эффекты ТУДХК [27].

Канальцевая секреция желчных кислот в нормальной печени может быть увеличена с помощью ТУДХК через альтернативные сигнальные пути, независимые от PKC [37, 39]. Активация малого GTP-связывающего белка Ras и митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) внеклеточной сигнальной киназой (Erk) — Erk-1 и Erk-2, с одной стороны, и Ras/Raf-независимой p38MAPK, с другой, опосредует ТУДХК-индуцированную секрецию желчных кислот в перфузированной печени крысы [37, 39]. ТУДХК индуцирует временную и зависимую от концентрации активацию p38MAPK и Erk-2. Это сопровождается усилением введения BSEP в канальцевую мембрану и увеличением экскреции таурохолевой кислоты [37].

Таким образом, конъюгаты УДХК могут улучшить нарушенную секреторную способность печени при холестазах, модулируя сложные внутриклеточные сигнальные каскады, включая кальций, PKC-α и различные MAPK.

Активация/инактивация белков-транспортеров

Фосфорилирование/дефосфорилирование белков-транспортеров в месте их действия может быть третьим механизмом, посредством которого УДХК модулирует апикальную секрецию в гепатоцитах. Установлено, что транспортная способность BSEP увеличивается посредством PKC-α-опосредованного фосфорилирования [42, 43]. Поскольку установлено, что тауролитохолевая кислота селективно транслоцирует PKC-α в канальцевые мембраны [44], привлекательным является предположение, что холестатические желчные кислоты (например, тауролитохолевая) и антихолестатические (например, ТУДХК) путем дифференциальной модуляции изоформ PKC [27, 44] непосредственно влияют на транспортерную активность в мембране канальца [42, 43].

Холангиоциты способствуют образованию желчи путем выделения жидкости, богатой HCO₃^–. При муковисцидозе Cl^–-зависимая секреция HCO₃^– обычно нарушается из-за мутации гена CFTR, который кодирует Ca²⁺-независимый канал Cl^–. Известно, что УДХК стимулирует секрецию HCO₃^–. Было высказано предположение, что УДХК может стимулировать секрецию холангиоцитами HCO₃^– с помощью Ca²⁺-зависимых механизмов посредством активации Ca²⁺— и Cl^–-зависимых каналов и сопутствующей стимуляции обмена Cl^–/HCO₃^– через анионит-2. УДХК напрямую увеличивает [Ca²⁺] в холангиоцитах и индуцирует мембранное связывание Ca²⁺-зависимой PKC-α с помощью механизмов, сходных с теми, которые наблюдаются в гепатоцитах [28, 29, 40, 41, 45]. Конъюгаты УДХК также косвенно увеличивают [Ca²⁺] в холангиоцитах, возможно, путем стимуляции секреции билиарной АТФ, которая затем может индуцировать Ca²⁺-зависимую секрецию Cl^– через апикальные рецепторы АТФ [46]. Интересно, что экспрессия анионообменника-2 и секреция бикарбоната нарушаются у пациентов с ПБЦ и повышаются после лечения УДХК [47, 48].

Таким образом, стимуляция холангиоцеллюлярной секреции HCO₃^– может способствовать антихолестатическому эффекту УДХК по крайней мере при некоторых холестатических заболеваниях, при которых секреция HCO₃^– нарушена.

Защита от билиарного кислотно-индуцированного апоптоза

Основной формой гибели гепатоцитов при холестатических заболеваниях является апоптоз [49]. Это связано с патогенным действием накопленных при холестазе в клетках печени гидрофобных желчных кислот [49]. В гепатоцитах гликохенодезоксихолевая кислота или гликодезоксихолевая кислота индуцируют апоптоз за счет лиганд-независимой активации рецептора смерти Fas [50] с последующей активацией каспазы-8 и проапоптотической молекулы BID. BID шаперонным способом проникает в другую проапоптотическую молекулу BAX в митохондриальной мембране. Таким образом индуцируется проницаемость наружной мембраны митохондрий (mitochondrial membrane permeability transition — ММРТ), увеличивающая проницаемость для ионов внутренней мембраны митохондрий. Затем следует отек митохондрий, высвобождение цитохрома С в цитозоль, взаимодействие цитохрома С с активирующим апоптотическую протеазу фактором-1, последующая активация каспазы-9 и апоптотическая гибель клеток [49].

Антиапоптотическое действие УДХК связано со снижением ММРТ и выбросом митохондриального цитохрома С [49, 51, 52]. УДХК посредством активации рецептора эпидермального фактора роста и МАРК индуцирует сигнал выживания в гепатоцитах, который способствует антиапоптотическому эффекту [5, 53]. Однако положительное влияние УДХК на антиапоптотические механизмы при холестатических заболеваниях в настоящее время остается неясным.

Обсуждается ряд других потенциальных мест действия УДХК при хронических холестатических заболеваниях. Наблюдается модуляция клеточно-опосредованного иммунитета с помощью УДХК, такая как изменение аберрантной экспрессии молекул HLA класса I на гепатоцитах [32, 54], но, по-видимому, она является вторичной по отношению к антихолестатическому эффекту УДХК. Исследования in vitro показали прямое иммуномодулирующее действие УДХК на секрецию цитокинов периферическими моноцитами. Однако физиологическая значимость этих исследований была поставлена под сомнение из-за методологических проблем [55].

Терапевтическое использование и эффективность УДХК

Первичный билиарный цирроз

ПБЦ начинается с воспалительного поражения межлобулярных желчных протоков неизвестной этиологии, что приводит к разрушению желчных протоков, фиброзу и, наконец, к циррозу печени. Поскольку причина заболевания неизвестна, для сдерживания его развития терапия должна быть направлена на подавление основных патогенетических процессов.

Исследования по использованию УДХК при ПБЦ показали, что УДХК в дозах от 13 до 15 мг/кг/сут улучшает химический состав печени, включая уровень билирубина, являющийся важным прогностическим маркером при ПБЦ [23, 24, 56, 57], оценку риска Мейо [33] и гистологические изменения печени [23, 24]. Это может задержать прогрессирование заболевания до тяжелого фиброза или цирроза [58]. Показано также, что, наряду с заметным снижением уровня билирубина и всех других сывороточных маркеров холестаза в сыворотке крови, у пациентов, получавших лечение в течение 4 лет, время до трансплантации печени или смерти значительно увеличивалось [59]. При лечении в течение двух лет явного улучшения показателей выживаемости или сроков проведения трансплантации печени, а также смертности после трансплантации не наблюдалось [46]. Назначение УДХК в дозе 7,7 мк/кг/сут в течение 24 месяцев при ПБЦ было малоэффективным [61]. Дозы УДХК 7,7 и 10 мг/кг/сут при ПБЦ в настоящее время считаются слишком низкими. Для достижения статистически достоверной оценки терапевтической эффективности УДХК при ПБЦ необходимы более длительные исследования.

Первичный склерозирующий холангит

ПСХ — это хроническое холестатическое заболевание неизвестной этиологии, которое характеризуется хроническим перидуктальным воспалением внутри- и внепеченочных желчных протоков, приводящим к облитерирующему фиброзу, гибели желчных протоков и билиарному циррозу.

Хотя несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что УДХК в дозе от 13 до 15 мг/кг/день улучшает сывороточные биохимические показатели, отражающие функцию печени, в том числе важного прогностического маркера ПСХ — билирубина, ни одно из исследований не установило влияния на прогрессирование заболевания или выживаемость пациентов без трансплантации печени [25, 32, 34]. Тем не менее S. A. Mitchell с соавт. [62] установили, что лечение ПСХ высокой дозой (20 мг/кг/сут) УДХК может оказать положительное влияние на гистологическую картину, данные холангиографии и прогнозируемую выживаемость, и предположили, что терапия пациентов с ПСХ высокими дозами УДХК является многообещающей, но необходимо проведение крупных контролируемых исследований. Предполагается, что у пациентов с ПСХ абсорбция УДХК снижается из-за нарушенного подщелачивания желчи измененным эпителием желчных протоков. Следовательно, для успешного лечения может потребоваться более высокая доза УДХК. Если ответа на лечение УДХК нет, должно быть исключено доминирование стриктуры желчного протока [63].

Внутрипеченочный холестаз беременных

Внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХБ) является наиболее распространенным заболеванием печени во время беременности. Он характеризуется транзиторным холестазом и кожным зудом, которые появляются во время беременности и купируются в послеродовом периоде [64]. У плода, особенно если у беременной с ВПХБ имеет место высокий уровень желчных кислот (> 40 мкмоль/л), могут быть серьезные осложнения, а риск мертворождения увеличивается, когда концентрации желчных кислот в сыворотке крови ≥ 100 мкмоль/л [65]. Центральными в патогенезе этого заболевания являются репродуктивные гормоны. ВПХБ чаще встречается при многоплодной беременности и у женщин, получавших лечение от бесплодия или кожного зуда, вызванного оральными контрацептивами [66]. Заболевание обычно начинается в третьем триместре беременности, когда концентрации гормонов выше и способны снижать активность BSEP [67]. Вероятен рецидив холестаза при последующих беременностях.

Для улучшения симптомов при ВПХБ используются такие препараты, как холестирамин, дексаметазон, S-аденозил-1-метионин, Рифампицин и УДХК [68, 69].

УДХК используется в терапии первой линии, она способна уменьшать как осложнения у матери, так и неблагоприятное внутриутробное влияние на плод при ВПХБ [70], в большинстве случаев улучшать клинические проявления и биохимические показатели матери [64]. Беременным с предшествующим ВПХБ и гибелью плода следует начинать терапию УДХК на ранних сроках беременности.

Поражение печени при муковисцидозе

Муковисцидоз — это генетически детерминированное заболевание, вызванное мутациями гена CFTR, которые приводят к образованию вязких секретов, в том числе желчи. Это может привести к образованию пробок в желчных протоках, обструкции желчных путей, очаговому фиброзу и фокальному билиарному циррозу.

Установлено, что использование УДХК в течение одного года улучшает биохимические маркеры холестаза, состояние питания и общее состояние пациентов с муковисцидозом [71]. Сообщалось также о гистологическом улучшении ткани печени [72]. Однако прогностическая значимость этих результатов остается неясной. Более высокая доза УДХК (20 мг/кг/сутки), по-видимому, более эффективна, чем более низкая (10 мг/кг/сутки), потому что кишечная абсорбция УДХК и, как следствие, обогащение желчи УДХК может быть нарушена вследствие недостаточности поджелудочной железы при этом заболевании [73].

УДХК — эффективное и безопасное средство лечения холестатической болезни печени при муковисцидозе.

Прогрессирующие формы семейного внутрипеченочного холестаза

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВПХ) представляет собой гетерогенную группу аутосомно-рецессивных заболеваний с дебютом, как правило, в детском возрасте, характеризующуюся внутрипеченочным холестазом вследствие дефектов синтеза желчи или ее экскреции [74]. Ранее были идентифицированы три различных типа ПСВПХ [74–78]: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 1-го типа (ПСВПХ-1), который связан с мутацией гена ATP8B1, кодирующего аминофосфолипидные ферменты (белок familial intrahepatic cholestasis — FIC1), переносящие фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин с одной стороны бислоя синусоидальной мембраны на другой; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 2-го типа (ПСВПХ-2), также известный как дефицит белка, выполняющего функцию транспортного насоса солей желчных кислот (BSEP), кодируемого геном ABСB11; прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 3-го типа (ПСВПХ-3), известный как дефицит P-гликопротеина, ассоциирующегося с дефицитом белка MDR3, ответственного за множественную лекарственную резистентность класса III (multidrug resistance — MDR3), кодируемого геном ABCB4.

Разработка таких методов диагностики, как секвенирование нового поколения (next generation sequencing — NGS) и полноэкзомное секвенирование (whole-exome sequencing — WES), позволила обнаружить такие новые гены, как ген белка плотных межклеточных соединений-2 (Tight junction protein 2 — TJP2) [79] и ген NR1H4, кодирующий экспрессию фарнезоидного ядерного X-рецептора (Farnesoid X Receptor — FXR) [80], отвечающие соответственно за ПСВПХ4 и ПСВПХ5 [81, 82]. Наконец, сообщалось о мутации в гене миозина 5В (MYO5B), ответственного за ПСВПХ-подобную форму заболевания — врожденную атрофию микроворсинок тонкого кишечника [83, 84].

В стартовом лечении детей с ПСВПХ важным является назначение УДХК [85], в то время как панкреатические ферменты и жирорастворимые витамины показаны при наличии симптомов, связанных с кишечными проявлениями заболевания (включая панкреатит) [77]. Для лечения кожного зуда при ПСВПХ также используются холестирамин и рифампицин [78]. Когда медикаментозная терапия не сопровождается успехом, для частичного отведения желчи следует использовать назобилиарный дренаж, который также помогает отобрать потенциальных кандидатов для оперативного лечения.

При ПСВПХ-3 пациенты с остаточной секрецией фосфатидилхолина и экспрессией MDR3, особенно те, которые имеют миссенс-мутации, в 70% случаев отвечают на лечение УДХК [86], в то время как пациентам с печеночной недостаточностью, связанной с ПСВПХ-3, следует проводить трансплантацию печени.

Непрогрессирующие формы внутрипеченочного холестаза

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз

Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (ДРВПХ) — это генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся периодическим возникновением тяжелого холестаза (минимум двух эпизодов желтухи) [87]. Клиническая картина, как правило, менее агрессивна, чем ПСВПХ [79]. ДРВПХ обычно дебютирует позже, чем ПСВПХ, и не является прогрессирующим. Известны две генетические особенности рецессивных наследственных форм ДРВПХ: ДРВПХ-1 возникает при мутациях гена ATP8B1, в то время как ДРВПХ-2 — при мутациях в гене ABCB11.

ДРВПХ сопровождается непрогрессирующим течением, так как функция белка, кодируемого геном ABCB11, нарушена лишь частично [88]. Триггерами дебюта заболевания могут быть беременность, инфекции или лекарственные препараты, прежде всего такие как оральные контрацептивы. Кожный зуд обычно отмечается перед появлением желтухи. Между приступами холестаза лабораторные показатели возвращаются в нормальный диапазон, и пациент чувствует себя хорошо.

Лечение ДВРПХ симптоматическое, направлено на уменьшение частоты приступов холестаза и предотвращение их рецидивов. Используются УДХК, холестирамин, кортикостероиды, рифампицин, антигистаминные препараты, фенобарбитал и карбамазепин [87]. При печеночной недостаточности целесообразно проведение детоксикации с помощью экстракорпорального диализа с использованием альбумина как молекулярного адсорбента [89]. В отдельных случаях может рассматриваться оперативное лечение, направленное на частичное отведение желчи [90].

Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»

Болезнь «трансплантат против хозяина», вовлекающая печень, может вызвать холестаз. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что профилактическое введение УДХК у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга с препаративной схемой «бусульфан + циклофосфамид», снижало частоту осложнений со стороны печени [91].

Лекарственно индуцированный холестаз

Лекарственно индуцированные поражения печени (ЛИПП) представляют собой серьезную проблему общественного здравоохранения, на которую приходится около 5% случаев госпитализации по поводу желтухи и более 40% случаев гепатита у взрослых старше 50 лет [92]. ЛИПП являются наиболее распространенной причиной острой фульминантной печеночной недостаточности (более чем в 50% случаев) [93]. Сообщалось, что различные заболевания печени вызывают растительные лекарственные средства. Приблизительно 30% ЛИПП являются холестатическими (лекарственно индуцированный холестаз — ЛИХ) [94]. Перечень лекарств, которые могут вызывать холестаз, включает нестероидные противовоспалительные препараты, антигипертензивные, антидиабетические, противосудорожные препараты, гиполипидемические средства и психотропные препараты [92]. Показано, что 27% женщин с ВПХБ в анамнезе жаловались на кожный зуд при приеме оральных контрацептивов или во второй половине менструального цикла [66].

Клиническим проявлением ЛИХ может быть острый или хронический гепатит. Холестаз часто протекает бессимптомно, а лабораторные показатели лишь незначительно увеличиваются [93]. Иногда присутствуют кожный зуд, ксантомы и/или меланодермия.

Наблюдения за этими случаями нарушения печени предполагают, что эффективным может быть лечение УДХК [49].

Хотя УДХК использовалась для лечения холестатических заболеваний печени несколько десятилетий, основные механизмы ее антихолестатического действия только сейчас раскрываются. Дальнейшие усилия будут сосредоточены на определении клинического использования УДХК, помимо тех показаний, которые были установлены до сих пор, на оптимизированных схемах дозирования, а также на дальнейшем выяснении потенциальных механизмов действия УДХК. Среди них предположение, что УДХК индуцирует цитохром P450 3A4 (CYP3A4) — фермент, метаболизирующий желчные кислоты, лекарственные препараты и холестерин [95]. Особый интерес вызывает гипотеза о том, что УДХК снижает концентрацию гидрофобных желчных кислот в холангиоцеллюлярных клетках.

Холестатический кожный зуд

Кожный зуд является характерным симптомом нескольких серьезных заболеваний, включая холестаз. Холестатический зуд способен вызывать ограничения жизнедеятельности до такой степени, что может быть предложена трансплантация печени. Частота и тяжесть зуда варьируют в зависимости от причины холестаза. С особенно тяжелым зудом, как правило, связаны синдром Алажилля, ПСВПХ и реже — билиарная атрезия и склерозирующий холангит [96, 97].

Холестатический зуд, по крайней мере частично, объясняется стимуляцией кожных нервных окончаний вследствие задержки желчных кислот в коже. Зуд снимается с помощью терапии, направленной на снижение концентрации желчных кислот в сыворотке крови [98]. Кроме того, пациенты, страдающие первичным дефицитом желчных кислот, испытывают кожный зуд несмотря на гепатоцеллюлярный холестаз, и у этих пациентов сообщалось об усилении зуда в случаях передозировки желчных кислот [99]. Корреляция между концентрацией желчных кислот в сыворотке крови и интенсивностью зуда еще не установлена.

В лечении, независимо от причины зуда, с самого начала должны быть приняты различные меры общего характера. К ним относятся: терапия кожного ксероза (ежедневное нанесение смягчающих средств на кожу, использование коротких теплых душей вместо горячих ванн), предотвращение царапин на пораженных участках кожи и избегание определенных тканей (например, шерсти), которые усиливают зуд. Для любых других состояний, связанных с холестатическим зудом, следует применять специальные методы лечения, которые при необходимости должны назначаться специалистом.

При хроническом холестазе широко назначается УДХК в суточной дозе 600 мг/м² в сутки. Эта гидрофильная третичная желчная кислота увеличивает скорость абсорбции гидрофобных желчных кислот [100, 101]. Тем не менее ее эффективность для уменьшения зуда при ПСВПХ и других хронических холестатических заболеваниях малоэффективна [102–105].

Гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь

Мутации в генах FIC ответственны также за формирование гипофосфолипид-ассоциированной желчнокаменной болезни (ГФАЖКБ). Дефицит белка, кодируемого геном ABCB4, может вызывать ЖКБ у молодых людей, не имеющих других известных факторов риска ее развития. Распространенность ГФАЖКБ неизвестна, однако соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:3. Тем не менее до 10% населения Европы и Америки имеют камни в желчном пузыре, а в 25% случаев отмечаются симптомы этого заболевания [106]. ГФАЖКБ сопровождается внутрипеченочным холелитиазом, симптомы которого часто отмечаются после холецистэктомии и хорошо купируются при использовании УДХК [70]. Снижение секреции фосфолипидов в желчь снижает растворимость холестерина, способствуя его кристаллизации и образованию желчных камней. Для диагностики ГФАЖКБ необходимы как минимум два из следующих критериев [107]:

• симптоматика ЖКБ у пациентов молодого возраста (до 40 лет);
• внутрипеченочные эхогенные очаги или микролитиаз при УЗИ;
• рецидив билиарных симптомов после холецистэктомии.

Заключение

УДХК широко используется в терапии различных заболеваний печени, а при холестатических заболеваниях она является препаратом терапии первой линии. Хотя во многих случаях лечение УДХК не является патогенетическим, ее применение сопровождается уменьшением кожного зуда, улучшением биохимических показателей и улучшает результаты гистологических и холангиографических исследований. Поэтому проводимое лечение является благоприятным и направлено больше на купирование осложнений при холестатических заболеваниях. Все пациенты, получавшие УДХК при ПСХ, имели более благоприятное течение заболевания с более редким появлением серьезных осложнений. Наиболее удобной формой для применения у детей в плане подбора дозы является суспензия УДХК (Урсофальк суспензия). Следует отметить, что референтным препаратом УДХК в Российской Федерации и Евросоюзе является препарат Урсофальк, с которым сравнивается эффективность других препаратов УДХК.

Статья выполнена в рамках Госзадания «Анализ клинико-генетического полиморфизма инвалидизирующих моногенных заболеваний у детей для прогнозирования их течения и определения молекулярных мишеней для оптимизации лечения». Номер госрегистрации АААА-А18-118051790107-2.

Литература / References

1. Chen Y. S., Liu H. M., Lee T. Y. Ursodeoxycholic Acid Regulates Hepatic Energy Homeostasis and White Adipose Tissue Macrophages Polarization in Leptin-Deficiency Obese Mice // Cells. 2019, Mar 16; 8 (3): pii: E253. DOI: 10.3390/cells8030253.
2. Bell S. M., Barnes K., Clemmens H., Al-Rafiah A. R., Al-Ofi E. A., Leech V., Bandmann O., Shaw P. J., Blackburn D. J., Ferraiuolo L., Mortiboys H. Ursodeoxycholic Acid Improves Mitochondrial Function and Redistributes Drp1 in Fibroblasts from Patients with Either Sporadic or Familial Alzheimer’s Disease // J Mol Biol. 2018; 430 (21): 3942-3953. DOI: 10.1016/j.jmb.2018.08.019.
3. Abdelkader N. F., Safar M. M., Salem H. A. Ursodeoxycholic Acid Ameliorates Apoptotic Cascade in the Rotenone Model of Parkinson’s Disease: Modulation of Mitochondrial Perturbations // Mol Neurobiol. 2016; 53 (2): 810-817. DOI: 10.1007/s12035-014-9043-8.
4. Manley S., Ding W. Role of farnesoid X receptor and bile acids in alcoholic liver disease // Acta Pharm Sin B. 2015; 5 (2): 158-167. DOI: 10.1016/j.apsb.2014.12.011.
5. Bellentani S. Immunomodulating and anti-apoptotic action of ursodeoxycholic acid: where are we and where should we go? // Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005, Feb; 17 (2): 137-140. DOI: 10.1097/00042737-200502000-00001.
6. Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L. E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials // Pharmacol Res. 2018; 135: 144-149. DOI: 10.1016/j.phrs.2018.08.008.
7. Ma H., Sales V. M., Wolf A. R., Subramanian S., Matthews T. J., Chen M., Sharma A., Gall W., Kulik W., Cohen D. E., Adachi Y., Griffin N. W., Gordon J. I., Patti M. E., Isganaitis E. Attenuated Effects of Bile Acids on Glucose Metabolism and Insulin Sensitivity in a Male Mouse Model of Prenatal Undernutrition // Endocrinology. 2017; 158 (8): 2441-2452. DOI: 10.1210/en.2017-00288.
8. Zhang Y., Jiang R., Zheng X., Lei S., Huang F., Xie G., Kwee S., Yu H., Farrar C., Sun B., Zhao A., Jia W. Ursodeoxycholic acid accelerates bile acid enterohepatic circulation // Br J Pharmacol. 2019; 176 (16): 2848-2863. DOI: 10.1111/bph.14705.
9. Ducker G. S., Chen L., Morscher R. J., Ghergurovich J. M., Esposito M., Teng X., Kang Y., Rabinowitz J. D. Reversal of Cytosolic One-Carbon Flux Compensates for Loss of the Mitochondrial Folate Pathway // Cell Metab. 2016; 24 (4): 640-641. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.09.011.
10. Ozcan U., Yilmaz E., Ozcan L., Furuhashi M., Vaillancourt E., Smith R. O., Görgün C. Z., Hotamisligil G. S. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes // Science. 2006; 313 (5790): 1137-1140. DOI: 10.1126/science.1128294.
11. Dos Santos N. A., Carvalho Rodrigues M. A., Martins N. M., dos Santos A. C. Cisplatin-induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update // Arch Toxicol. 2012; 86 (8): 1233-1250. DOI: 10.1007/s00204-012-0821-7.
12. Goossens J. F., Bailly C. Ursodeoxycholic acid and cancer: From chemoprevention to chemotherapy // Pharmacol Ther. 2019; 203: 107396. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2019.107396.
13. Lee S., Cho Y. Y., Cho E. J., Yu S. J., Lee J. H., Yoon J. H., Kim Y. J. Synergistic effect of ursodeoxycholic acid on the antitumor activity of sorafenib in hepatocellular carcinoma cells via modulation of STAT3 and ERK // Int J Mol Med. 2018; 42 (5): 2551-2559. DOI: 10.3892/ijmm.2018.3807.
14. Van Heumen B. W., Roelofs H. M., Te Morsche R. H., Marian B., Nagengast F. M., Peters W. H. Celecoxib and tauro-ursodeoxycholic acid co-treatment inhibits cell growth in familial adenomatous polyposis derived LT97 colon adenoma cells // Exp Cell Res. 2012; 318 (7): 819-827. DOI: 10.1016/j.yexcr.2012.02.004.
15. Goet J. C., Hirschfield G. M. Guideline review: British Society of Gastroenterology/UK-PBC Primary Biliary Cholangitis treatment and management guidelines // Frontline Gastroenterol. 2019; 10 (3): 316-319. DOI: 10.1136/flgastro-2018-101109.
16. Hirschfield G. M., Dyson J. K., Alexander G. J. M., Chapman M. H., Collier J., Hübscher S., Patanwala I., Pereira S. P., Thain C., Thorburn D., Tiniakos D., Walmsley M., Webster G., Jones D. E. J. The British Society of Gastroenterology/UK-PBC primary biliary cholangitis treatment and management guidelines // Gut. 2018; 67 (9): 1568-1594. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315259.
17. Hofmann A. F. Pharmacology of ursodeoxycholic acid, an enterohepatic drug // Scand J Gastroenterol Suppl. 1994; 204: 1-15. DOI: 10.3109/00365529409103618.
18. Güldütuna S., Zimmer G., Imhof M., Bhatti S., You T., Leuschner U. Molecular aspects of membrane stabilization by ursodeoxycholate // Gastroenterology. 1993; 104 (6): 1736-1744. DOI: 10.1016/0016-5085 (93)90653-t.
19. Heuman D. M., Bajaj R. S., Lin Q. Adsorption of mixtures of bile salt taurine conjugates to lecithin-cholesterol membranes: implications for bile salt toxicity and cytoprotection // J Lipid Res. 1996; 37: 562-573. PMID: 8728319.
20. Van Nieuwkerk C. M., Elferink R. P., Groen A. K., Ottenhoff R., Tytgat G. N., Dingemans K. P., van den Bergh Weerman M. A., Offerhaus G. J. Effects of Ursodeoxycholate and cholate feeding on liver disease in FVB mice with a disrupted mdr2 P-glycoprotein gene // Gastroenterology. 1996; 111 (1): 165-171. DOI: 10.1053/gast.1996.v111.pm8698195.
21. Beuers U., Bilzer M., Chittattu A., Kullak-Ublick G. A., Keppler D., Paumgartner G., Dombrowski F. Tauroursodeoxycholic acid inserts the apical conjugate export pump, Mrp2, into canalicular membranes and stimulates organic anion secretion by protein kinase C-dependent mechanisms in cholestatic rat liver // Hepatology. 2001; 33 (5): 1206-1216. DOI: 10.1053/jhep.2001.24034.
22. Heathcote E. J., Cauch-Dudek K., Walker V., Bailey R. J., Blendis L. M., Ghent C. N., Michieletti P., Minuk G. Y., Pappas S. C., Scully L. J., et al. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1994; 19 (5): 1149-1156. PMID: 8175136.
23. Parés A., Caballería L., Rodés J., Bruguera M., Rodrigo L., García-Plaza A., Berenguer J., Rodríguez-Martínez D., Mercader J., Velicia R. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver // J Hepatol. 2000; 32 (4): 561-566. DOI: 10.1016/s0168-8278 (00)80216-0.
24. Poupon R. E., Balkau B., Eschwege E., Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group // N Engl J Med. 1991; 324 (22): 1548-1554. DOI: 10.1056/NEJM199105303242204.
25. Stiehl A., Walker S., Stiehl L., Rudolph G., Hofmann W. J., Theilmann L. Effect of ursodeoxycholic acid on liver and bile duct disease in primary sclerosing cholangitis. A 3-year pilot study with a placebo-controlled study period // J Hepatol. 1994; 20 (1): 57-64. DOI: 10.1016/s0168-8278 (05)80467-2.
26. Alpini G., Baiocchi L., Glaser S., Ueno Y., Marzioni M., Francis H., Phinizy J. L., Angelico M., Lesage G. Ursodeoxycholate and tauroursodeoxycholate inhibit cholangiocyte growth and secretion of BDL rats through activation of PKC alpha // Hepatology. 2002; 35 (5): 1041-1052. DOI: 10.1053/jhep.2002.32712.
27. Beuers U., Bilzer M., Chittattu A., Kullak-Ublick G. A., Keppler D., Paumgartner G., Dombrowski F. Tauroursodeoxycholic acid inserts the apical conjugate export pump, Mrp2, into canalicular membranes and stimulates organic anion secretion by protein kinase C-dependent mechanisms in cholestatic rat liver // Hepatology. 2001; 33 (5): 1206-1216. DOI: 10.1053/jhep.2001.24034.
28. Beuers U., Nathanson M. H., Isales C. M., Boyer J. L. Tauroursodeoxycholic acid stimulates hepatocellular exocytosis and mobilizes extracellular Ca++ mechanisms defective in cholestasis // J Clin Invest. 1993; 92 (6): 2984-2993. DOI: 10.1172/JCI116921.
29. Beuers U., Throckmorton D. C., Anderson M. S., Isales C. M., Thasler W., Kullak-Ublick G. A., Sauter G., Koebe H. G., Paumgartner G., Boyer J. L. Tauroursodeoxycholic acid activates protein kinase C in isolated rat hepatocytes // Gastroenterology. 1996; 110: 1553-1563. DOI: 10.1053/gast.1996.v110.pm8613063.
30. Kitani K., Ohta M., Kanai S. Tauroursodeoxycholate prevents biliary protein excretion induced by other bile salts in the rat // Am J Physiol. 1985; 248 (4 Pt 1): G407-417. DOI: 10.1152/ajpgi.1985.248.4.G407.
31. Jazrawi R. P., de Caestecker J. S., Goggin P. M., Britten A. J., Joseph A. E., Maxwell J. D., Northfield T. C. Kinetics of hepatic bile acid handling in cholestatic liver disease: effect of ursodeoxycholic acid // Gastroenterology. 1994; 106 (1): 134-142. DOI: 10.1016/s0016-5085 (94)94899-2.
32. Beuers U., Spengler U., Kruis W., Aydemir U., Wiebecke B., Heldwein W., Weinzierl M., Pape G. R., Sauerbruch T., Paumgartner G. Ursodeoxycholic acid for treatment of primary sclerosing cholangitis: a placebo-controlled trial // Hepatology. 1992; 16 (3): 707-714. DOI: 10.1002/hep.1840160315.
33. Lindor K. D., Dickson E. R., Baldus W. P., Jorgensen R. A., Ludwig J., Murtaugh P. A., Harrison J. M., Wiesner R. H., Anderson M. L., Lange S. M., et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1994; 106 (5): 1284-90. DOI: 10.1016/0016-5085(94)90021-3.
34. Lindor K. D. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing Cholangitis-Ursodeoxycholic Acid Study Group // N Engl J Med. 1997; 336 (10): 691-695. DOI: 10.1056/NEJM199703063361003.
35. Poupon R. E., Chretien Y., Poupon R., Paumgartner G. Serum bile acids in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid therapy // Hepatology. 1993; 17 (4): 599-604. DOI: 10.1002/hep.1840170412.
36. Fickert P., Zollner G., Fuchsbichler A., Stumptner C., Pojer C., Zenz R., Lammert F., Stieger B., Meier P. J., Zatloukal K., Denk H., Trauner M. Effects of ursodeoxycholic and cholic acid feeding on hepatocellular transporter expression in mouse liver // Gastroenterology. 2001; 121 (1): 170-183. DOI: 10.1053/gast.2001.25542.
37. Kurz A. K., Graf D., Schmitt M., Vom Dahl S., Häussinger D. Tauroursodesoxycholate-induced choleresis involves p38 (MAPK) activation and translocation of the bile salt export pump in rats // Gastroenterology. 2001; 121 (2): 407-419. DOI: 10.1053/gast.2001.26262.
38. Häussinger D., Saha N., Hallbrucker C., Lang F., Gerok W. Involvement of microtubules in the swelling-induced stimulation of transcellular taurocholate transport in perfused rat liver // Biochem J. 1993; 291 (Pt 2): 355-360. DOI: 10.1042/bj2910355.
39. Schliess F., Kurz A. K., vom Dahl S., Häussinger D. Mitogen-activated protein kinases mediate the stimulation of bile acid secretion by tauroursodeoxycholate in rat liver // Gastroenterology. 1997; 113 (4): 1306-1314. DOI: 10.1053/gast.1997.v113.pm9322526.
40. Bouscarel B., Fromm H., Nussbaum R. Ursodeoxycholate mobilizes intracellular Ca2+ and activates phosphorylase a in isolated hepatocytes // Am J Physiol. 1993; 264 (2 Pt 1): G243-251. DOI: 10.1152/ajpgi.1993.264.2.G243.
41. Stravitz R. T., Rao Y. P., Vlahcevic Z. R., Gurley E. C., Jarvis W. D., Hylemon P. B. Hepatocellular protein kinase C activation by bile acids: implications for regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase // Am J Physiol. 1996; 271 (2 Pt 1): G293-303. DOI: 10.1152/ajpgi.1996.271.2.G293.
42. Noe J., Hagenbuch B., Meier P. J., St-Pierre M. V. Characterization of the mouse bile salt export pump overexpressed in the baculovirus system // Hepatology. 2001; 33 (5): 1223-1231. DOI: 10.1053/jhep.2001.24171.
43. Noe ? J. A., Meier P. J., St-Pierre M. V. Functional characterization of the phosphorylation of the bile salt export pump by protein kinase C [abstract] // Hepatology. 2001; 34 (Part 2): 255A.
44. Beuers U., Probst I, Soroka C., Boyer J. L., Kullak-Ublick G. A., Paumgartner G. Modulation of protein kinase C by taurolithocholic acid in isolated rat hepatocytes // Hepatology. 1999; 29 (2): 477-482. DOI: 10.1002/hep.510290227.
45. Beuers U., Nathanson M. H., Boyer J. L. Effects of tauroursodeoxycholic acid on cytosolic Ca2+ signals in isolated rat hepatocytes // Gastroenterology. 1993; 104 (2): 604-612. DOI: 10.1016/0016-5085(93)90433-d.
46. Nathanson M. H., Burgstahler A. D., Masyuk A., Larusso N. F. Stimulation of ATP secretion in the liver by therapeutic bile acids // Biochem J. 2001; 358 (Pt 1): 1-5. DOI: 10.1042/0264-6021: 3580001.
47. Medina J. F., Martinez A., Vazquez J. J., Prieto J. Decreased anion exchanger 2 immunoreactivity in the liver of patients with primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1997; 25 (1): 12-17. DOI: 10.1002/hep.510250104.
48. Prieto J., Garcia N., Marti-Climent J. M., Penuelas I., Richter J. A., Medina J. F. Assessment of biliary bicarbonate secretion in humans by positron emission tomography // Gastroenterology. 1999; 117 (1): 167-172. DOI: 10.1016/s0016-5085 (99)70564-0.
49. Lazaridis K. N., Gores G. J., Lindor K. D. Ursodeoxycholic acid ‘mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders’ // J Hepatol. 2001; 35 (1): 134-146. DOI: 10.1016/s0168-8278 (01)00092-7.
50. Faubion W. A., Guicciardi M. E., Miyoshi H., Bronk S. F., Roberts P. J., Svingen P. A., Kaufmann S. H., Gores G. J. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fas // J Clin Invest. 1999; 103 (1): 137-145. DOI: 10.1172/JCI4765.
51. Benz C., Angermüller S., Töx U., Klöters-Plachky P., Riedel H. D., Sauer P., Stremmel W., Stiehl A. Effect of tauroursodeoxycholic acid on bile-acid-induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes // J Hepatol. 1998; 28 (1): 99-106. DOI: 10.1016/s0168-8278 (98)80208-0.
52. Rodrigues C. M., Fan G., Wong P. Y., Kren B. T., Steer C. J. Ursodeoxycholic acid may inhibit deoxycholic acid-induced apoptosis by modulating mitochondrial transmembrane potential and reactive oxygen species production // Mol Med. 1998; 4 (3): 165-178. PMCID: PMC2230355.
53. Qiao L., Yacoub A., Studer E., Gupta S., Pei X. Y., Grant S., Hylemon P. B., Dent P. Inhibition of the MAPK and PI3K pathways enhances UDCA-induced apoptosis in primary rodent hepatocytes // Hepatology. 2002; 35 (4): 779-789. DOI: 10.1053/jhep.2002.32533.
54. Calmus Y., Gane P., Rouger P., Poupon R. Hepatic expression of class I and class II major histocompatibility complex molecules in primary biliary cirrhosis: effect of ursodeoxycholic acid // Hepatology. 1990; 11 (1): 12-15. DOI: 10.1002/hep.1840110104.
55. Bergamini A., Dini L., Baiocchi L., Cappannoli L., Falasca L., Bolacchi F., Capozzi M., Faggioli E., Nistri A., Salanitro A., Ventura L., Rocchi G., Angelico M. Bile acids with differing hydrophilic-hydrophobic properties do not influence cytokine production by human monocytes and murine Kupffer cells // Hepatology. 1997; 25 (4): 927-933. DOI: 10.1002/hep.510250423.
56. Lindor K. D., Dickson E. R., Baldus W. P., Jorgensen R. A., Ludwig J., Murtaugh P. A., Harrison J. M., Wiesner R. H., Anderson M. L., Lange S M., et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1994; 106 (5): 1284-1290. DOI: 10.1016/0016-5085 (94)90021-3.
57. The Canadian multicenter double-blind randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. The Canadian Multicenter Double-blind Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1994; 19 (5): 1149-1156. PMID: 8175136.
58. Corpechot C., Carrat F., Bonnand A. M., Poupon R. E., Poupon R. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis // Hepatology. 2000; 32 (6): 1196-1199. DOI: 10.1053/jhep.2000.20240.
59. Poupon R. E., Lindor K. D., Cauch-Dudek K., Dickson E. R., Poupon R., Heathcote E. J. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1997; 113 (3): 884-890. DOI: 10.1016/s0016-5085 (97)70183-5.
60. Goulis J., Leandro G., Burroughs A. K. Randomised controlled trials of ursodeoxycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis // Lancet. 1999; 354 (9184): 1053-1060. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)11293-X.
61. Eriksson L. S., Olsson R., Glauman H., Prytz H., Befrits R., Rydén B. O., Einarsson K., Lindgren S., Wallerstedt S., Wedén M. Ursodeoxycholic acid treatment in patients with primary biliary cirrhosis. A Swedish multicentre, double-blind, randomized controlled study // Scand J Gastroenterol. 1997; 32 (2): 179-186. DOI: 10.3109/00365529709000190.
62. Mitchell S. A., Bansi D. S., Hunt N., Von Bergmann K., Fleming K. A., Chapman R. W. A preliminary trial of high-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis // Gastroenterology. 2001; 121 (4): 900-907. DOI: 10.1053/gast.2001.27965.
63. Stiehl A., Rudolph G., Kloters-Plachky P., Sauer P., Walker S. Development of dominant bile duct stenoses in patients with primary sclerosing cholan- gitis treated with ursodeoxycholic acid: outcome after endoscopic treat- ment // J Hepatol. 2002; 36: 151-156.
64. Westbrook R. H., Dusheiko G., Williamson C. Pregnancy and liver disease // J Hepatol. 2016; 64 (4): 933-945. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.11.030.
65. Ovadia C., Seed P. T., Sklavounos A., Geenes V., Di Ilio C., Chambers J., et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses // Lancet. 2019; 393 (10174): 899-909. DOI: 10.1016/S0140-6736 (18)31877-4.
66. Williamson C., Hems L. M., Goulis D. G., Walker I., Chambers J., Donaldson O., et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group // BJOG. 2004; 111 (7): 676-681. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2004.00167.x.
67. Vallejo M., Briz O., Serrano M. A., Monte M. J., Marin J. J. Potential role of trans-inhibition of the bile salt export pump by progesterone metabolites in the etiopathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy // J Hepatol. 2006; 44 (6): 1150-1157. DOI: 10.1016/j.jhep.2005.09.017.
68. Geenes V., Chambers J., Khurana R., Shemer E. W., Sia W., Mandair D., et al. Rifampicin in the treatment of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015; 189: 59-63. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2015.03.020.
69. Kong X., Kong Y., Zhang F., Wang T., Yan J. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study) // Medicine (Baltimore). 2016; 95 (40): e4949. DOI: 10.1097/MD.0000000000004949.
70. Davit-Spraul A., Gonzales E., Baussan C., Jacquemin E. The spectrum of liver diseases related to ABCB4 gene mutations: pathophysiology and clinical aspect // Semin Liver Dis. 2010; 30 (2): 134-146. DOI: 10.1055/s-0030-1253223.
71. Colombo C., Battezzati P. M., Podda M., Bettinardi N., Giunta A. Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. The Italian Group for the Study of Ursodeoxycholic Acid in Cystic Fibrosis // Hepatology. 1996; 23 (6): 1484-1490. DOI: 10.1002/hep.510230627.
72. Lindblad A., Glaumann H., Strandvik B. A two-year prospective study of the effect of ursodeoxycholic acid on urinary bile acid excretion and liver morphology in cystic fibrosis-associated liver disease // Hepatology. 1998; 27 (1): 166-174. DOI: 10.1002/hep.510270126.
73. Van de Meeberg P. C., Houwen R. H., Sinaasappel M., Heijerman H. G., Bijleveld C. M., Vanberge-Henegouwen G. P. Low-dose versus high-dose ursodeoxycholic acid in cystic fibrosis-related cholestatic liver disease. Results of a randomized study with 1-year follow-up // Scand J Gastroenterol. 1997; 32 (4): 369-373. DOI: 10.3109/00365529709007686.
74. Colombo C., Vajro P., Degiorgio D., Coviello D. A., Costantino L., Tornillo L., et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 related to ABCB4 mutations // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52 (1): 73-83. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3181f50363.
75. Degiorgio D., Crosignani A., Colombo C., Bordo D., Zuin M., Vassallo E., et al. ABCB4 mutations in adult patients with cholestatic liver disease: impact and phenotypic expression // J Gastroenterol. 2016; 51 (3): 271-280. DOI: 10.1007/s00535-015-1110-z.
76. Gordo-Gilart R., Hierro L., Andueza S., Muñoz-Bartolo G., López C., Díaz C., et al. Heterozygous ABCB4 mutations in children with cholestatic liver disease // Liver Int. 2016; 36 (2): 258-267. DOI: 10.1111/liv.12910.
77. Hori T., Nguyen J. H., Uemoto S. Progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010; 9 (6): 570-578. PMID: 21134824.
78. Stapelbroek J. M., van Erpecum K. J., Klomp L. W., Houwen R. H. Liver disease associated with canalicular transport defects: current and future therapies // J Hepatol. 2010; 52 (2): 258-271. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.11.012.
79. Morotti R. A., Suchy F. J., Magid M. S. Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology findings // Semin Liver Dis. 2011; 31 (1): 3-10. DOI: 10.1055/s-0031-1272831.
80. Knisely A. S., Strautnieks S. S., Meier Y., Stieger B., Byrne J. A., Portmann B. C., et al. Hepatocellular carcinoma in ten children under five years of age with bile salt export pump deficiency // Hepatology. 2006; 44 (2): 478-486. DOI: 10.1002/hep.21287.
81. Gomez-Ospina N., Potter C. J., Xiao R., Manickam K., Kim M. S., Kim K. H., et al. Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis // Nat Commun. 2016; 7: 10713. DOI: 10.1038/ncomms10713.
82. Herbst S. M., Schirmer S., Posovszky C., Jochum F., Rödl T., Schroeder J. A., et al. Taking the next step forward — Diagnosing inherited infantile cholestatic disorders with next generation sequencing // Mol Cell Probes. 2015; 29 (5): 291-298. DOI: 10.1016/j.mcp.2015.03.001.
83. Sambrotta M., Strautnieks S., Papouli E., Rushton P., Clark B. E., Parry D. A., et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease // Nat Genet. 2014; 46 (4): 326-8. DOI: 10.1038/ng.2918.
84. Gonzales E., Taylor S. A., Davit-Spraul A., Thébaut A., Thomassin N., Guettier C., et al. MYO5B mutations cause cholestasis with normal serum gamma-glutamyl transferase activity in children without microvillous inclusion disease // Hepatology. 2017; 65 (1): 164-173. DOI: 10.1002/hep.28779.
85. Qiu Y. L., Gong J. Y., Feng J. Y., Wang R. X, Han J., Liu T., et al. Defects in myosin VB are associated with a spectrum of previously undiagnosed low γ-glutamyltransferase cholestasis // Hepatology. 2017; 65 (5): 1655-1669. DOI: 10.1002/hep.29020.
86. Jacquemin E., Hermans D., Myara A., Habes D., Debray D., Hadchouel M., et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. 1997; 25 (3): 519-523. DOI: 10.1002/hep.510250303.
87. Folvik G., Hilde O., Helge G. O. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: review and long-term follow-up of five cases // Scand J Gastroenterol. 2012; 47 (4): 482-488. DOI: 10.3109/00365521.2011.650191.
88. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis // J Clin Exp Hepatol. 2014; 4 (1): 25-36. DOI: 10.1016/j.jceh.2013.10.005.
89. Stange J., Hassanein T. I., Mehta R., Mitzner S. R., Bartlett R. H. The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigations, prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers // Artif Organs. 2002; 26 (2): 103-110. PMID: 11879237.
90. Hollands C. M., Rivera-Pedrogo F. J., Gonzalez-Vallina R., Loret-de-Mola O., Nahmad M., Burnweit C. A. Ileal exclusion for Byler’s disease: an alternative surgical approach with promising early results for pruritus // J Pediatr Surg. 1998; 33 (2): 220-224. PMID: 9498390.
91. Essell J. H., Schroeder M. T., Harman G. S., Halvorson R., Lew V., Callander N., Snyder M., Lewis S. K., Allerton J. P., Thompson J. M. Ursodiol prophylaxis against hepatic complications of allogeneic bone marrow transplantation. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann Intern Med. 1998; 128 (12 Pt 1): 975-981. DOI: 10.7326/0003-4819-128-12_part_1-199806150-00002.
92. Pauli-Magnus C., Meier P. J., Stieger B. Genetic determinants of drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy // Semin Liver Dis. 2010; 30 (2): 147-159. DOI: 10.1055/s-0030-1253224.
93. Padda M. S., Sanchez M., Akhtar A. J., Boyer J. L. Drug-induced cholestasis // Hepatology. 2011; 53 (4): 1377-1387. DOI: 10.1002/hep.24229.
94. Nakanishi Y., Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System // Arch Pathol Lab Med. 2015; 139 (7): 858-866. DOI: 10.5858/arpa.2014-0229-RA.
95. Bodin K., Bretillon L., Aden Y., Bertilsson L., Broomé U., Einarsson C., Diczfalusy U. Antiepileptic drugs increase plasma levels of 4beta-hydroxycholesterol in humans: evidence for involvement of cytochrome p450 3A4 // J Biol Chem. 2001; 276 (42): 38685-38789. DOI: 10.1074/jbc.M105127200.
96. EASL clinical practice guidelines: management of cholestatic liver diseases // J Hepatol. 2009; 51 (2): 237-267. DOI: 10.1016/j.jhep.2009.04.009.
97. Tajiri K., Shimizu Y. Recent advances in the management of pruritus in chronic liver diseases // World J Gastroenterol. 2017, May 21; 23 (19): 3418-3426. DOI: 10.3748/wjg.v23.i19.3418.
98. Jankowska I., Czubkowski P., Kalici?ski P., Ismail H., Kowalski A., Ry?ko J., Paw?owska J. Ileal exclusion in children with progressive familial intrahepatic cholestasis // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58 (1): 92-95. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3182a9097c.
99. Gonzales E., Gerhardt M. F., Fabre M., Setchell K. D., Davit-Spraul A., Vincent I, Heubi J. E., Bernard O., Jacquemin E. Oral cholic acid for hereditary defects of primary bile acid synthesis: a safe and effective long-term therapy // Gastroenterology. 2009; 137 (4): 1310-1320. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.07.043.
100. Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis // Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006; 3 (6): 318-328. DOI: 10.1038/ncpgasthep0521.
101. Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview of their mechanisms of action // Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012; 36 Suppl 1: S3-12. DOI: 10.1016/S2210-7401 (12)70015-3.
102. Волынец Г. В. Семейный внутрипеченочный холестаз у детей: проблемы и перспективы // Российский педиатрический журнал. 2019; 22: (6): 388-394.
[Volynets G. V. Semeyny vnutripechenochny kholestaz u detey: problem i perspektivy [Familial intrahepatic cholestasis in children: problems and prospects] // Russian Pediatric Journal. 2019; 22: (6): 388-394. DOI: 10.18821/1560-9561-2019-22-6-388-394.]
103. Davit-Spraul A., Fabre M., Branchereau S., Baussan C., Gonzales E., Stieger B., Bernard O., Jacquemin E. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history // Hepatology. 2010; 51 (5): 1645-1655. DOI: 10.1002/hep.23539.
104. Jacquemin E., Hermans D., Myara A., Habes D., Debray D., Hadchouel M., Sokal E. M., Bernard O. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. 1997; 25 (3): 519-523. DOI: 10.1002/hep.510250303.
105. Willot S., Uhlen S., Michaud L., Briand G., Bonnevalle M., Sfeir R., Gottrand F. Effect of ursodeoxycholic acid on liver function in children after successful surgery for biliary atresia // Pediatrics. 2008; 122 (6): e1236-41. DOI: 10.1542/peds.2008-0986.
106. Fisher V. J., Sewell W. A., Holding S. Predictive value of anti-mitochondrial antibodies for development of cholestasis and primary billary cirrhosis // Gastroenterol. 2013; 144: 966.
107. Rosmorduc O., Poupon R. Low phospholipid associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene // Orphanet J Rare Dis. 2007; 11 (2): 29. DOI: 10.1186/1750-1172-2-29.

Г. В. Волынец¹, доктор медицинских наук
А. И. Хавкин, доктор медицинских наук, профессор

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва

¹ Контактная информация: volynec_g@mail.ru

DOI: 10.26295/OS.2020.75.99.012

Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени/ Г. В. Волынец, А. И. Хавкин
Для цитирования: Лечащий врач № 6/2020; Номера страниц в выпуске: 62-68
Теги: печень, цирроз, холангит, холестаз

Урсодезоксихолевая кислота — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003797

Торговое наименование препарата

Урсодезоксихолевая кислота

Международное непатентованное наименование

Урсодезоксихолевая кислота

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

На 1 капсулу:

Действующее вещество: урсодезоксихолевая кислота — 250,00 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный — 73,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 5,00 мг, магния стеарат — 2,00 мг.

Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 2,0000%, краситель железа оксид черный — 0,0500%, желатин — до 100%.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2,0000%, желатин — до 100%.

Описание

Твердые желатиновые капсулы №0. Корпус белого цвета непрозрачный, крышечка светло-серого цвета непрозрачная. Содержимое капсул — смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки, легко разрушаемые при надавливании.

Фармакотерапевтическая группа

гепатопротекторное средство

Код АТХ

A05AA

Фармакодинамика:

Гепатопротекторное средство, оказывает желчегонное действие. Уменьшает синтез холестерина в печени, всасывание его в кишечнике и концентрацию в желчи, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выведение желчи. Снижает литогенность желчи, увеличивает в ней содержание желчных кислот. Вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы. Оказывает гипогликемическое действие. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых камней при приеме внутрь, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует мобилизации холестерина из желчных камней. Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов на мембране гепатоцитов, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов.

Фармакокинетика:

После приема внутрь урсодезоксихолевая кислота быстро абсорбируется в тощей кишке и в проксимальной части подвздошной кишки за счет пассивной диффузии, а в дистальной части подвздошной кишки — за счет активного транспорта. Всасывается примерно 60-80%. После всасывания желчная кислота практически полностью конъюгирует в печени с глицином и таурином и выводится с желчью. При первом прохождении через печень метаболизируется до 60%.

В зависимости от суточной дозы, вида заболевания или состояния печени в желчи накапливается большее или меньшее количество урсодезоксихолевой кислоты. В тоже время наблюдается относительное уменьшение содержания других более липофильных желчных кислот.

Под действием кишечных бактерий урсодезоксихолевая кислота частично разрушается с образованием 7-кето-литохолевой и литохолевой кислот. Литохолевая кислота гепатотоксична, у некоторых видов животных она вызывает повреждение паренхимы печени. У человека она всасывается лишь в небольшом количестве, сульфатируется в печени и, таким образом, детоксицируется перед экскрецией в желчь и выведением с калом. Период полувыведения урсодезоксихолевой кислоты составляет 3,5-5,8 дней.

Показания:

— Растворение мелких и средних холестериновых камней при функционирующем желчном пузыре;

— билиарный рефлюкс-гастрит;

— первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации (симптоматическое лечение);

— хронические гепатиты различного генеза;

— первичный склерозирующий холангит;

— муковисцидоз;

— неалкогольный стеатогепатит;

— алкогольная болезнь печени;

— дискинезия желчевыводящих путей.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;

— нефункционирующий желчный пузырь;

— острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника, болезнь Крона;

— цирроз печени в стадии декомпенсации;

— выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы;

— полная обструкция желчных путей;

— желче-желудочно-кишечный свищ;

— частые желчные колики;

— период лактации;

— детский возраст до 3 лет (не рекомендуется для применения в данной лекарственной форме).

Урсодезоксихолевая кислота не имеет возрастных ограничений в применении, но детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять препарат в виде суспензии, т.к. могут возникать затруднения при проглатывании капсул.

С осторожностью:

Детский возраст от 3 лет (возможно затруднение при проглатывании капсул).

Беременность и лактация:

Препарат может применяться во время беременности только в тех случаях, когда потенциальная польза его применения для матери превышает возможный риск для плода.

Данные о выделении урсодезоксихолевой кислоты с грудным молоком отсутствуют. При необходимости применения урсодезоксихолевой кислоты в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Детям и взрослым с массой тела менее 34 кг рекомендуется применять препарат в виде суспензии.

Растворение холестериновых желчных камней:

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг/сут, что соответствует:

Препарат необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством жидкости. Длительность лечения — 6-12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита:

1 капсула препарата ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством воды. Курс лечения — от 10-14 дней до 6 месяцев, при необходимости — до 2 лет.

Симптоматическое лечение первичного билиарного цирроза:

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14±2 мг/кг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

В первые 3 месяца лечения применение препарата капсулы 250 мг следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения печеночных показателей суточную дозу препарата можно принимать 1 раз вечером.

Рекомендуется следующий режим применения:

Капсулы по 250 мг

Капсулы следует принимать регулярно, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Применение препарата для лечения первичного билиарного цирроза может быть продолжено в течение неограниченного времени. У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капсулы ежедневно, далее следует постепенно повышать дозировку (увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капсулу) до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

Первичный склерозирующий холангит:

12-15 мг/кг/сут (до20 мг) в течение 6-24 месяцев (до нескольких лет).

Муковисцидоз:

До 20-30 мг/кг/сут в течение 6-24 месяцев и более.

Хронические гепатиты различного генеза, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени:

Суточная доза составляет 12-15 мг/кг (2-5 капсул в 2-3 приема, длительность терапии составляет 6-12 месяцев и более).

Дискинезия желчевыводящих путей:

Средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев.

Детям старше 3-х лет препарат назначают индивидуально, исходя из расчета 20 мг/кг/сут.

Побочные эффекты:

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень чисто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1 000 — <1/100), редко (≥1/10 000 — <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (оценка не может быть проведена на основании имеющихся данных).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — неоформленный стул или диарея; при лечении первичного билиарного цирроза очень редко — острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — кальцинирование желчных камней.

При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза: очень редко — декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — крапивница.

Если любое из указанных в настоящем описании побочных эффектов усугубляется, или Вы заметили другие побочные эффекты, не указанные в описании, следует сообщить об этом врачу.

Передозировка:

В случае передозировки может возникнуть диарея.

В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.

Взаимодействие:

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и таким образом уменьшают ее поглощение и эффективность. Если использование препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, все же является необходимым, их нужно принимать минимум за 2 ч до приема препарата.

Урсодезоксихолевая кислота может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Поэтому у пациентов, принимающих циклоспорин, врач должен проверить концентрацию циклоспорина в крови и в случае необходимости скорректировать его дозу.

В отдельных случаях препарат может снижать всасывание ципрофлоксацина.

Гиполипидемические лекарственные средства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность препарата растворять холестериновые желчные конкременты.

Особые указания:

Прием препарата должен осуществляться под наблюдением врача.

В течение первых 3 месяцев лечения следует контролировать функциональные показатели печени: трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

При применении препарата для растворения холестериновых желчных камней:

Для того, чтобы оценить прогресс в лечении и в целях своевременного выявления признаков кальциноза камней в зависимости от их размера, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затемнений в положении стоя и лежа на спине (УЗИ) через 6-10 месяцев после начала лечения.

Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат применять не следует.

При лечении пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза:

Крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалось частичное обратное развитие проявлений декомпенсации.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозировку препарата. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Влияния на способность управлять транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности выявлено не было.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 250 мг.

Упаковка:

По 5, 6, 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 капсул в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств, укупоренные крышками навинчиваемыми с контролем первого вскрытия или системой «нажать-повернуть» из полипропилена или полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена или банки полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками натягиваемыми с контролем первого вскрытия из полиэтилена высокого давления.

Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Допускается комплектация по 2 или 3 картонные упаковки (пачки) в групповую упаковку (транспортную тару) из картона для потребительской тары.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Озон Фарм» (ООО «Озон Фарм»), 445351, Самарская обл., г. Жигулевск, ул. Гидростроителей, д. 6 А, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Атолл»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), синтезированная еще в 60-х годах прошлого века, до сих пор является одним из самых исследуемых лекарственных средств в мире. Разработанная исходно как холеретик, в дальнейшем УДХК оказалась, пожалуй, наиболее эффективным из известных гепатотропных препаратов. До сего времени продолжают открываться новые механизмы ее действия и определяться новые показания для назначения. Цель обзора:
проанализировать существующие рекомендации и данные исследований по применению УДХК.

УДХК, в отличие от других желчных кислот, обладает гидрофильными свойствами и конкурирует с токсичными желчными кислотами как при абсорбции в тонкой кишке, так и на мембране гепатоцитов и холангиоцитов[24]. При этом УДХК предотвращает индуцируемый другими желчными кислотами апоптоз гепатоцитов и колоноцитов и непосредственно ингибирует его, влияя на выход цитохрома С из митохондрий в цитозоль и на запуск каскада каспаз[51].

Кроме того, УДХК стимулирует транспорт желчных кислот и органических анионов в гепатоцитах и холангиоцитах. Она влияет на ряд процессов, связанных с белками-транспортерами: на их транскрипционную регуляцию, включение в апикальную мембрану, фосфорилирование и дефосфолирирование в местах действия, — а также воздействует на процессы экзоцитоза (путем активации Са-зависимой α-протеинкиназы) и экспрессию транспортных систем в билиарном эпителии (бикарбонатный холерез)[24].

Цитопротективное действие УДХК при холестазе определяется и ее способностью встраиваться в клеточную мембрану, образуя двойные молекулы, взаимодействующие с липофильными мембранными структурами, и повышать устойчивость к токсическим воздействиям гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов ЖКТ[51]. Предполагается влияние УДХК на индукцию цитохрома CYP3А4, что должно иметь значение для метаболизма желчных кислот и многих ксенобиотиков[24].

Иммуномодулирующие свойства УДХК объясняют преимущественно снижением пула токсичных желчных кислот, которые при холестазе индуцируют экспрессию молекул HLA I и II классов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, что способствует распознаванию антигенов цитотоксическими Т-лимфоцитами с последующей деструкцией клеток, их несущих[24]. В то же время УДХК имеет структурные сходства со стероидными гормонами и модулирует активацию ядерного рецептора стероидов[51]. Прием УДХК угнетает экспрессию HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализует активность цитотоксических Т-лимфоцитов, влияет на образование ИЛ-2, а также ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНО-α и ИФН-γ, экспрессию дипептидилпептидазы 4, снижает уровень эозинофилов, а также синтез IgM в сочетании с уменьшением продукции аутоантител[5, 24].

Антифибротический эффект УДХК обусловлен снижением содержания активаторов фиброгенеза и непосредственным угнетением активности звездчатых клеток[24].

Антипролиферативный эффект УДХК создает теоретический потенциал для лекарственной профилактики рака. При этом влияние УДХК на канцерогенез разнопланово и дозозависимо. Высокие концентрации УДХК значительно ингибируют клеточную пролиферацию, в то время как низкие способствуют апоптозу клетки[24]. УДХК вызывает целенаправленный апоптоз в различных клеточных линиях аденокарциномы и ингибирует гистоны ацетилтрансферазы, способствуя гибели клеток с поврежденной ДНК[23]. Описана роль УДХК в подавлении деградации нуклеарного фактора κB, играющего ключевую роль в регуляции иммунного ответа и злокачественной трансформации[50].

УДХК уменьшает кишечную абсорбцию холестерина, а также синтез его в печени, ингибируя 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктазу[5]. Меняя диспропорциональный состав желчи и снижая ее литогенность путем уменьшения экскреции холестерина в желчь и формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, УДХК способствует литолизу, при этом усиливая постпрандиальное сокращение желчного пузыря[5, 20].

Дополнительными эффектами УДХК являются антиоксидантное действие, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот[51]. Способность УДХК проникать через гематоэнцефалический барьер и непосредственно ингибировать синтез оксида азота клетками микроглии является перспективной в отношении терапии нейродегенеративных заболеваний[38].

Широта фармакологических эффектов УДХК определяет разнообразие заболеваний, при которых доказана ее эффективность или обсуждается возможность применения.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ).
Способность УДХК эффективно растворять холестериновые камни давно известна. Метаанализ исследований, выполненных еще в 1966–1992 гг., включавший 819 пациентов, показал, что УДХК успешно растворяет рентгенонегативные камни в 37% случаев, а эффективность литолиза зависит от размера камня[32]. При этом оптимальная доза УДХК составляет 8–10 мг/кг/сут, а более высокие дозы не дают дополнительных преимуществ[20], хотя в литературе часто встречаются и рекомендации о назначении 10–15 мг/кг/сут[7]. Следует помнить, что после прекращения приема УДХК конкременты образуются вновь: в 12,5% случаев в течение первого года и в 61% случаев в последующие 11 лет[56]. Это предполагает необходимость ее длительного противорецидивного использования.

Определенный скептицизм клиницистов по отношению к литолитической терапии обусловлен тем, что ее проведение возможно лишь у немногих пациентов. Идеальный кандидат должен иметь функционирующий желчный пузырь с рентгенопрозрачными (или менее 100 HU при КТ) камнями размером желательно менее 5–10 мм и не более 20 мм[7, 20, 56]. К сожалению, поздняя диагностика ЖКБ приводит к невозможности литолиза у большинства больных.

Однако важно понимать, что значение терапии УДХК при ЖКБ не ограничивается литолитическим эффектом — вне зависимости от растворения камней, ее применение полезно в долгосрочной перспективе. Так, в исследовании, включавшем 527 пациентов с неосложненным холецистолитиазом, длительная терапия УДХК (в дозе 600 мг/сут), даже если не сопровождалась исчезновением камней, приводила к уменьшению частоты билиарных болей, осложнений и снижению потребности в холецистэктомии[55].

В настоящее время лечебное воздействие УДХК при ЖКБ связывают не столько с литолитическим, сколько с противовоспалительным эффектом. УДХК восстанавливает функцию желчного пузыря и снижает уровни биохимических маркеров оксидативного стресса и воспаления, что объясняет ее положительное влияние на течение ЖКБ вне зависимости от литолиза[20, 55]. Вероятным механизмом представляется вытеснение гидрофобных желчных кислот, вызывающих в стенке желчного пузыря опосредованную макрофагами генерацию реактивных форм кислорода и рост оксидативного стресса, а также повышение уровня простагландина E2[20].

Вышесказанным объясняется и то, что прием УДХК снижает частоту рецидивирующих панкреатитов у пациентов с билиарным сладжем и микролитиазом на фоне интактного желчного пузыря[46]. Кроме того, у больных после холецистэктомии УДХК может не только предотвращать повторное камнеобразование, но и использоваться в лечении постхолецистэктомического синдрома. Показано, что в этом случае ее назначение приводит к уменьшению числа эпизодов абдоминальной боли[35].

Поскольку роль УДХК в растворении камней давно доказана, последние работы в этой области направлены на изучение ее значения в профилактике камнеобразования в группах риска: при выявленном билиарном сладже и его предупреждении (например, после трансплантации печени), при резком повышении или снижении массы тела[6, 20, 52, 57]. Так, в метаанализе C. S. Stokes и соавт. (2014) доказано, что прием УДХК уменьшает риск камнеобразования, а также риск необходимости выполнения холецистэктомии у пациентов, снижающих массу тела, в особенности в результате диетотерапии или после бариатрических вмешательств[52].

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ).
Применение УДХК произвело революцию в лечении этого исходно смертельного заболевания. В метаанализе 7 рандомизированных исследований и 6 отчетов о результатах последующего наблюдения, включавших данные о 1038 пациентах с ПБЦ, показано, что назначение УДХК приводит к снижению смертности и частоты трансплантаций печени[48]. У больных ПБЦ, имеющих биохимический ответ на терапию УДХК после года лечения, продолжительность жизни соответствует популяционной[37], а 10-летняя выживаемость составляет 90% против 51% у «неответчиков»[13]. Оптимальная доза УДХК при ПБЦ — 13–15 мг/кг/сут[10], а ее эффективность во многом определяется назначением на ранних стадиях заболевания.

Долговременная терапия УДХК при ПБЦ в настоящее время рекомендуется всеми мировыми гепатологическими ассоциациями. Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА) и Европейская ассоциация по изучению печени (European Association for the Study of the Liver — EASL) рекомендуют ее обязательное назначение при ПБЦ в дозе 13–15 мг/кг/сут, в том числе пациентам с асимптомным течением заболевания[3, 18].

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ).
Большие надежды возлагались на УДХК и при другом холестатическом заболевании — ПСХ. В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях УДХК в стандартных дозах 13–15 мг/кг/сут влияла на лабораторные параметры, но не на продолжительность жизни пациентов[27], а при ее назначении в дозе 17–23 мг/кг/сут была отмечена тенденция к повышению выживаемости[36]. Однако при дальнейшем увеличении дозы (28–30 мг/кг/сут) K. D. Lindor и соавт. (2009) показали снижение выживаемости пациентов. Авторами было предложено несколько объяснений полученных результатов: высокие дозы позволяют избыточному количеству УДХК достичь толстой кишки и в последующем преобразоваться в токсичные желчные кислоты; высокие дозы УДХК ингибируют апоптоз активных звездчатых клеток, что ускоряет фиброгенез и прогрессирование заболевания; при наличии обструкции желчных путей УДХК может усугублять некроз гепатоцитов[30].

Тем не менее пациенты с ПСХ, у которых на фоне терапии УДХК наблюдается нормализация лабораторных показателей, имеют лучший прогноз[31].

Хотя ведущие гепатологические сообщества и не рекомендуют назначать УДХК при ПСХ в рутинных случаях[3, 11, 18, 28], во всем мире она является непризнанным, но широко используемым препаратом для лечения данной патологии[28, 31]. В связи с этим в опубликованных в 2015 г. рекомендациях Американской коллегии гастроэнтерологов уточняется, что именно высокодозовая терапия УДХК (свыше 28 мг/кг/сут) не должна использоваться в лечении таких больных[28].

В рекомендациях EASL и РГА указано, что прием УДХК в дозе 15–20 мг/кг/сут улучшает печеночные пробы и суррогатные прогностические маркеры, но не обладает доказанным влиянием на выживаемость больных ПСХ[3, 18]. Кроме того, в них учитывается возможность назначения УДХК с целью канцеропревенции, о чем будет сказано ниже.

Аутоиммунный гепатит (АИГ).
Иммуномодулирующие эффекты УДХК определили возможность ее применения при АИГ. В ранних исследованиях у пациентов с неполным ответом на стандартную терапию короткие (полугодичные) курсы УДХК не повлияли на гистологическую активность заболевания[14]. Однако в последующем более крупное и длительное исследование (где курсы лечения составляли в среднем 49,7 месяца) продемонстрировало, что монотерапия УДХК эффективна у некоторых пациентов с АИГ[33]. Кроме того, показано, что присоединение УДХК к стандартным схемам иммуносупрессивной терапии способствует профилактике раннего рецидива и позволяет достичь более низких поддерживающих доз ГКС[33]. Следовательно, монотерапия УДХК может использоваться у пациентов с низкой активностью АИГ и резидуальной печеночной функцией (поскольку в противном случае требуется более быстродействующая терапия ГКС), а добавление УДХК к стандартным схемам может обеспечить гормоносберегающий эффект[33].

Канцеропревенция.
Актуальным является изучение свойств УДХК для химиопрофилактики колоректального рака, гепато- и холангиокарциномы. Наиболее важна канцеропревенция для пациентов с ПСХ, поскольку у них резко повышен риск развития холангиокарциномы и аденокарциномы толстой кишки (последней — на фоне сопровождающего ПСХ язвенного колита). Опубликованный в 2013 г. метаанализ 8 исследований по применению УДХК при ПСХ в сочетании с воспалительными заболеваниями кишечника показал значительное снижение риска колоректальной неоплазии при назначении низких доз УДХК (8–15 мг/кг/сут)[49]. В то же время при приеме высоких доз УДХК более 2 лет скорость развития колоректальной неоплазии, напротив, увеличивается[17].

В рекомендациях EASL и РГА отмечено, что использование УДХК для химиопрофилактики колоректального рака при ПСХ может рассматриваться в группах высокого риска (отягощенный семейный анамнез по колоректальному раку, предыдущие колоректальные новообразования или длительно текущий обширный колит)[3, 18].

Снижение канцерогенеза при приеме УДХК было зафиксировано и при других нозологиях. Так, K. Tarao и соавт. (2005) выявили роль УДХК в профилактике гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени класса А по Чайлду — Пью в исходе хронического гепатита С[53]. В исследовании с участием 1285 лиц, перенесших удаление колоректальной аденомы, трехлетний прием УДХК (8–10 мг/кг/сут), хотя и не влиял на частоту рецидивов аденомы, но статистически значимо уменьшал появление аденом с дисплазией высокой степени[9]. Снижение риска рецидива колоректальной аденомы было отмечено у пациентов с ПБЦ, получавших терапию УДХК[47]. Рассматривается также возможное канцеропревентивное действие УДХК при пищеводе Барретта[40].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Неоднозначны данные по применению УДХК при НАЖБП. Плацебоконтролируемые исследования не показали влияния УДХК в стандартных и повышенных дозах на гистологические параметры печени[26, 29]. Однако обнаружены улучшение лабораторных показателей и снижение выраженности стеатоза при использовании комбинации УДХК и витамина E[16].

Кроме того, в исследовании V. Ratziu и соавт. (2011) применение УДХК в высоких дозах (28–35 мг/кг/сут) в течение года способствовало улучшению показателей не только аминотрансфераз и отдельных метаболических параметров, но и сывороточных маркеров фиброза[44]. В то же время приведенные выше данные о побочных эффектах подобных доз УДХК заставляют с опаской относиться к их назначению без изучения отдаленных результатов применения.

Наиболее важным с точки зрения перспектив использования УДХК при НАЖБП является то, что она улучшает течение ассоциированных с НАЖБП состояний, таких как ожирение и дислипидемия: способствует коррекции дислипидемии и снижению дозы статинов, а также, в комбинации со статинами, улучшает течение НАЖБП[1, 2, 4, 34]. В связи с этим в недавних российских рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП (2015) обсуждается возможность применения УДХК в ее комплексной терапии[1].

Лекарственные поражения печени.
Исследования с хорошим дизайном по использованию УДХК при лекарственном поражении печени не проводились, поскольку при данной патологии, имеющей чаще идиосинкразический генез, фактически невозможно обеспечить исследование однородного массива больных. Тем не менее имеется достаточное количество описаний серий случаев и отдельных исследований, в которых применение УДХК, в том числе при тяжелых поражениях и в сочетании с кортикостероидами, оказалось эффективным[3, 18, 58]. Как EASL, так и РГА в своих рекомендациях отмечают, что применение УДХК для терапии холестатических лекарственных поражений печени может быть успешным, хотя и отсутствует достаточная доказательная база[3, 18].

Хронические вирусные гепатиты. При хронических вирусных гепатитах терапия УДХК улучшает сывороточные показатели состояния печени без влияния на гистологическую активность[8, 42]. Последнее может быть связано с относительно небольшой продолжительностью проведенных исследований (6–12 месяцев)[42]. Кокрановский обзор применения УДХК при вирусных гепатитах показал улучшение печеночных показателей сыворотки крови у пациентов с хроническими гепатитами B и С без влияния на долгосрочный прогноз и на элиминацию вируса[12]. Полагаем, что УДХК при вирусных гепатитах может использоваться в комплексной терапии, способствуя нормализации лабораторных параметров.

Алкогольная болезнь печени. В небольших работах у пациентов с алкогольным циррозом прием УДХК (12–15 мг/кг/сут) способствовал лабораторному улучшению[41]. Однако в крупном рандомизированном исследовании назначение УДХК не привело к росту выживаемости при алкогольном циррозе[39]. Справедливости ради заметим, что в это исследование были включены пациенты с терминальной стадией заболевания, у которых трудно было ожидать эффекта от гепатотропной терапии.

Несомненно, возможность применения УДХК при алкогольных поражениях печени требует дальнейшего изучения, тем более что в экспериментальных работах показано, что УДХК уменьшает токсическое воздействие этанола и ацетальдегида[22].

Патология печени у беременных. УДХК в настоящее время является препаратом первой линии для лечения холестаза беременных, это отмечено как в российских, так и в европейских рекомендациях[3, 18]. Недавний Кокрановский метаанализ продемонстрировал, что в 5 из 7 плацебоконтролируемых исследований, которые включали 228 женщин, при приеме УДХК наблюдалось уменьшение зуда, при этом частота случаев дистресса плода не увеличилась[21].

Кроме того, доказано, что в тех случаях, когда постоянная терапия УДХК необходима (например, при ПБЦ), продолжение ее приема во время беременности безопасно для матери и плода[25]. УДХК способствует транспорту желчных кислот через плаценту и снижению уровня эндогенных желчных кислот в молозиве, не влияя на их концентрацию в меконии[25]. Хотя УДХК и не одобрена для применения во время грудного вскармливания, препарат практически безопасен для ребенка, поскольку не обнаруживается в значимом количестве в грудном молоке[3, 18].

EASL и РГА рекомендуют назначение УДХК во втором и третьем триместрах беременности для лечения клинически манифестных холестатических заболеваний печени[3, 18].

Генетические холестатические заболевания печени. Изучение эффективности терапии УДХК при различных формах семейного холестаза ограничивается описанием отдельных случаев. Так, при прогрессирующем семейном холестазе 3-го типа имеются единичные описания регрессии выраженного фиброза и цирроза печени на фоне длительной терапии УДХК[19]. Кроме того, у некоторых больных с этим вариантом заболевания прием УДХК улучшает результаты биохимических тестов[3, 18]. Авторы российских и европейских рекомендаций обсуждают возможность назначения УДХК при прогрессирующем семейном холестазе 3-го типа и доброкачественном рецидивирующем внутрипеченочном холестазе[3, 18].

При поражении печени, которое наблюдается у 27% больных муковисцидозом, назначение УДХК в дозе 20–30 мг/кг/сут улучшает печеночные пробы и гистологическую картину, поэтому подобная терапия входит в российские и европейские рекомендации[3, 18].

Холестаз при парентеральном питании.
Пациенты, находящиеся на длительном парентеральном питании, входят в группу риска развития холестаза, поэтому возможно профилактическое и лечебное действие УДХК у данного контингента больных. Однако больших исследований с хорошим дизайном в этой области не проводилось. Улучшение биохимических показателей у таких пациентов при приеме УДХК отмечалось в отдельных работах, преимущественно выполненных у детей[54].

Трансплантация органов и тканей. В рандомизированных исследованиях показано, что назначение УДХК непосредственно после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток значительно сокращает число больных с развитием желтухи и частоту тяжелой острой реакции «трансплантат против хозяина», повышая общую выживаемость в сравнении с контрольной группой[45].

Прием УДХК после трансплантации печени улучшает лабораторные показатели и уменьшает образование билиарного сладжа в течение года после операции, хотя и не влияет на частоту острых реакций отторжения трансплантата[15, 57].

В литературе имеются описания случаев позитивного влияния УДХК на течение других заболеваний печени, например фокальной нодулярной гиперплазии[43]. Но заметим, что в последние годы рассматривается потенциальная эффективность УДХК не только в отношении заболеваний гепатобилиарной системы. Обсуждается возможность ее применения как иммуномодулятора у пациентов со СПИДом, как мембраностабилизатора при заболеваниях ЦНС; предполагаются кардиопротекторный эффект УДХК и ее позитивное влияние на эндотелиальную дисфункцию[2, 5, 20, 38].

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке представлено большое количество различных генерических вариантов УДХК. Следует отметить, что, несмотря на показанную биоэквивалентность, не все препараты УДХК демонстрируют в клинической практике сопоставимый фармакоэкономический эффект[6]. Возникшая потребность в импортозамещении определяет необходимость выбора наиболее качественных отечественных форм УДХК. В связи с этим заслуживает внимания препарат Урдокса, демонстрирующий аналогичные референтному препарату УДХК характеристики при инфракрасной спектроскопии[5]. Данный препарат использовался в достаточном количестве клинических исследований, показавших его терапевтическую эффективность при различных видах патологии печени[2, 8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Спектр заболеваний и состояний, при которых в настоящее время используется урсодезоксихолевая кислота (УДХК), весьма широк. Несмотря на 60-летнюю историю применения, до сих пор раскрыты не все терапевтические возможности УДХК. В то же время для большого перечня гепатобилиарных заболеваний доказана эффективность ее применения и определены оптимальные дозы, которые должны строго соблюдаться в клинической практике.