Химическое название
(Z)-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин. Выпускается в форме цитрата.
Химические свойства
Торемифен – противоопухолевое, антиэстрогенное средство. По химическому строению – это нестероидное производное трифенилэтилена. Молекулу тамоксифена стабилизировали с помощью присоединенного атома хлора. Благодаря этому вещество обладает более устойчивой молекулярной структурой. Выпускается в таблетированной форме с различной дозировкой.
Фармакологическое действие
Антиэстрогенное, противоопухолевое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Торемифен проникает внутрь клеток опухоли и по конкурентному механизму связывается с эстрогенными рецепторами, предотвращая образование эстрогенрецепторного комплекса. Вещество угнетает процессы синтеза ДНК и репликации раковых клеток. Также лекарство оказывает влияние на процессы онкогенной регуляции, которая может привести к апоптозу клеток опухоли.
В больших дозах средство применяют при недостаточном действии цитостатиков и гормональных препаратов, при резистентности к тамоксифену.
В ходе клинических испытаний у лекарства была выявлена способность удлинять интервал QT и изменять T-волны на ЭКГ, в зависимости от принятой дозы. Однако средство не оказывает влияния на частоту сердечных сокращений, QRS- и PR-интервал.
После приема внутрь Торемифен достаточно быстро усваивается. Максимальная концентрация – через 3 часа. В тканях печени происходят реакции деметилирования и гидроксилирования, с участием системы CYP3A4. В результате образуется N-деметилторемифен. Выводится вещество в две фазы, на первом этапе (фаза распределения) период полувыведения составляет 4 часа, в конечной фазе – 5 дней. Выводятся метаболиты, главным образом с калом, незначительно – с мочой в течение недели.
Показания к применению
Препараты Торемифена назначают:
- для лечения эстрогенозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе, в том числе метастатического;
- при профилактике и для лечения дисгормональной гиперплазии молочной железы.
Противопоказания
Лекарство противопоказано к применению:
- при аллергии на действующее вещество;
- если ранее у пациента наблюдалась гиперплазия эндометрия;
- при выраженной печеночной недостаточности;
- у больных с изменениями сердечной проводимости, при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;
- при нарушениях электролитного баланса;
- у больных с брадикардией;
- при клинически значимой сердечной недостаточности и асистолии в анамнезе.
Побочные действия
Торемифен может вызвать:
- маточные кровотечения, выделения из влагалища, приливы;
- головокружение, усталость, отеки, рвоту, потливость, тошноту;
- высыпания на коже, депрессию, зуд, диспепсию.
Редко развиваются:
- гипертрофия эндометрия, полипы эндометрия, гиперплазия;
- отсутствие аппетита, рост активности ферментов печени;
- бессонница, головные боли, нарушения ориентации в пространстве;
- запоры, тромбоз глубоких вен, тромбофлебиты;
- набор веса, гиперкальциемия, нарушение ориентации в пространстве, диспноэ.
Очень редко могут возникнуть: рак эндометрия, алопеция, проблемы со зрением, помутнение роговицы, желтуха.
Торемифен, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Лекарство принимают внутрь. Таблетки пьют независимо от еды.
Для лечения эстрогензависимого рака молочной железы назначают 60 мг средства в сутки. Для профилактики гиперплазии молочной железы применяют по 20 мг вещества в день. Продолжительность терапии зависит от эффективности лечения.
Передозировка
При приеме более 680 мг в день развивается острая интоксикация: головокружение, вертиго, головные боли, тошнота и так далее. У лекарства нет специфического антидота, лечение направлено на поддержание жизни пациента.
Взаимодействие
Сочетанный прием вещества с индукторами изофермента CYP3A4, с фенитоином, карбамазепином, рифабутином и фенобарбиталом может привести к ускорению метаболизма лекарства. Иногда при таком сочетании корректируют дозировку цитостатика.
Торемифен при приеме с препаратами, снижающими выведение ионов кальция, с тиазидными диуретиками, повышает риск возникновения гиперкальциемии.
Не рекомендуется сочетать лекарство со средствами, удлиняющими интервал QT, с хинидином, гранисетроном, дизопирамидом, прокаинамидом, соталолом, амиодароном, ибутилидом, дофетилидом, галоперидолом, амитриптилином, кларитромицином, тиоридазином, венлафаксином, эритромицином, левофлоксацином, ондансетроном. При необходимости лечение Торемифеном прекращают.
Одновременный прием средства с ингибиторами CYP3A4, с итраконазолом, кетоконазолом, атазанавиром, кларитромицином, ритонавиром, нелфинавиром, вориконазолом и так далее увеличивает плазменные концентрации Торемифена. Такие комбинации использовать не рекомендуется.
С особой осторожностью препарат пьют с фенитоином, варфарином и прочими субстратами CYP2C9.
Особые указания
Перед тем, как начать лечение Торемифеном нужно проконсультироваться с гинекологом на предмет наличия гиперплазии эндометрия. Гинекологическое обследование рекомендуется проводить один раз в год.
Особую осторожность следует соблюдать больным артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом и получающим длительную заместительную гормональную терапию.
Если во время лечения у пациента наблюдается головокружение, нарушения зрения, общая слабость, то ему нельзя управлять автомобилем или прочими механизмами.
При беременности и лактации
Средство противопоказано к приему во время кормления грудью и при беременности.
Препараты, в которых содержится (Аналоги)
Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:
Торговое название лекарства: Фарестон.
Отзывы
В зависимости от заболевания и переносимости различных методов терапии врач может назначить Торемифен или тамоксифен для лечения и профилактики рака молочной железы. Судя по отзывам, данный препарат нормально переносится и в большинстве случаев отличается высокой эффективностью.
Некоторые отзывы:
- “… Мне лекарство назначили в качестве профилактического средства, по наследственности много раковых больных. Пока пью и все в порядке, побочных реакций нет, анализы хорошие”;
- “… После 8 лет употребления этого препарата у меня развилась гиперплазия эндометрия. Однако со своей задачей лекарство справилось, заболевание молочной железы не прогрессирует”.
Цена Торемифена, где купить
Цена Торемифена составляет порядка 1600 рублей за 30 таблеток по 20 мг.
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Противоопухолевое антиэстрогенное нестероидное средство, производное трифенилэтилена. Торемифен, связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает эстрогеноподобный, антиэстрогенный (или одновременно) эффект, в зависимости от длительности лечения, пола, органа-мишени и прочих особенностей.
При лечении торемифеном пациентов с раком молочной железы в постменопаузе было выявлено умеренное снижение сывороточного холестерина и ЛПНП.
Торемифен конкурентно связывается с эстрогеновыми рецепторами и тормозит эстроген-опосредованную стимуляцию синтеза ДНК и клеточной репликации. На экспериментальных моделях рака торемифен в высоких дозах оказывал эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект.
Противоопухолевый эффект торемифена на рак молочной железы опосредован антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут оказывать противоопухолевое действие.
Фармакокинетика
После приема внутрь торемифен полностью абсорбируется. Cmax в плазме крови достигается через 3 ч (2-5 ч). Прием пищи не оказывает влияния на продолжительность абсорбции, но может увеличить время достижения Cmax на 1.5-2 ч. Эти изменения не имеют клинического значения.
Кинетика торемифена в плазме при приеме внутрь от 11 до 680 мг/сут имеет линейный характер.
Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) — 99.5%. Css при дозе 60 мг/сут составляет 0.9 (0.6-1.3) мкг/мл. Из-за медленной элиминации Css в плазме достигается в течение 4-6 недель.
Торемифен метаболизируется в печени путем гидроксилирования и деметилирования при участии изофермента CYP3A4 с образованием активного метаболита — N-деметилторемифена. Он обладает сходным антиэстрогенным эффектом, однако несколько меньшим, чем торемифен. Связывание метаболита с белками плазмы составляет более 99.9%. Средний T1/2 N-деметилторемифена — 11 сут (4-20 сут). В сыворотке крови обнаружены еще 3 менее значимых метаболита: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен.
Концентрация в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. T1/2 в первой фазе (распределение) составляет 4 (2-12) ч, во второй (элиминация) – 5 (2-10) сут. Торемифен выводится в основном в виде метаболитов с калом. Может наблюдаться энтерогепатическая рециркуляция. Около 10% дозы выводится с мочой в виде метаболитов.
Показания активного вещества
ТОРЕМИФЕН
Гормонозависимый метастатический рак молочной железы в постменопаузе (терапия первой линии); профилактика и лечение дисгормональной гиперплазии молочной железы.
Режим дозирования
Принимают внутрь, независимо от приема пищи.
При эстрогензависимом раке молочной железы рекомендуемая доза — 60 мг/сут.
При дисгормональной гиперплазии молочной железы рекомендуемая доза – 20 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны половой системы: часто — приливы крови, маточные кровотечения, влагалищные выделения; редко — гипертрофия эндометрия, полипы эндометрия; очень редко — гиперплазия эндометрия, рак эндометрия.
Со стороны нервной системы: часто — повышенная утомляемость, головокружение, отеки, тошнота, рвота, повышенная потливость, сыпь, зуд, депрессия; редко — нарушение ориентации в пространстве, бессонница, головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: редко — потеря аппетита, повышение активности трансаминаз, запор; очень редко — желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — тромбоэмболические эпизоды (тромбоз глубоких вен, тромбофлебиты и легочная эмболия).
Со стороны обмена веществ: редко — повышение массы тела, гиперкальциемия, особенно у больных с метастазами в костях.
Прочие: редко — диспноэ; очень редко — кратковременное помутнение роговицы, алопеция.
Противопоказания к применению
Гиперплазия эндометрия в анамнезе; выраженная печеночная недостаточность; изменение сердечной проводимости с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT; нарушения электролитного баланса, особенно некорректированная гипокалиемия; клинически значимая брадикардия; клинически значимая сердечная недостаточность со снижением фракции выброса левого желудочка; симптоматическая асистолия в анамнезе; повышенная чувствительность к торемифену.
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять при беременности и в период грудного вскармливания из-за отсутствия о безопасности и эффективности торемифена.
Особые указания
Перед началом лечения следует провести гинекологическое обследование. Особое внимание необходимо уделить состоянию слизистой оболочки эндометрия. Затем гинекологические обследования следует повторять не менее 1 раза в год.
Пациенты с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и высоким уровнем индекса массы тела (>30) или которые получали длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.
Торемифен не рекомендуется для лечения пациентов, у которых в анамнезе были случаи тяжелых тромбоэмболических заболеваний.
У некоторых пациентов может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT. Торемифен следует применять с осторожностью у пациентов (особенно преклонного возраста) с проаритмическими состояниями, такими как миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, которые могут привести к повышению риска возникновения желудочковой аритмии (включая трепетание/мерцание) и остановке сердца. При возникновении симптомов, которые могут ассоциироваться с сердечной аритмией и возникают в течение применения торемифена, терапию необходимо прекратить и сделать ЭКГ.
Не следует применять торемифен, если интервал QTс > 500 мс.
Пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью или пациенты со стенокардией тяжелой степени, а также пациенты с метастазами в кости в начале лечения, у которых может развиться гиперкальциемия, нуждаются в тщательном мониторинге.
Информации о применении торемифена у пациентов с нестабильным течением сахарного диабета, сердечной недостаточностью или тяжелым общим состоянием отсутствует.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Обычно торемифен не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, но в единичных случаях возможно головокружение, слабость и нарушение зрения. В таких случаях необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Лекарственное взаимодействие
При применении торемифена одновременно с другими препаратами, которые пролонгируют интервал QT, возможно возникновение дополнительного эффекта удлинения интервала QT. Это может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая трепетание/мерцание. Поэтому противопоказано одновременное применение со следующими препаратами: антиаритмические препараты класса I A (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультопирид); антибактериальные препараты (например, моксифлоксацин, эритромицин в/в, пентамидин, противомалярийные средства, особенно галофантрин); антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин); цизаприд, винкамин в/в, бепридил, дифеманил.
При одновременном применении препаратов, которые уменьшают почечную экскрецию кальция (тиазидные диуретики), возможно развитие гиперкальциемии.
Индукторы ферментных систем печени (например, фенобарбитал, карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и приводить к снижению Css торемифена в плазме крови (при данной комбинации может потребоваться удвоение суточной дозы).
При одновременном применении антиэстрогенов и антикоагулянтов (например, варфарин) возможно значительное увеличение времени кровотечения (данной комбинации следует избегать).
Некоторые препараты, ингибирующие изофермент CYP3А, способны замедлять метаболизм торемифена, что следует учитывать при одновременном применении кетоконазола, эритромицина, тролеандомицина.
Содержание
-
Структурная формула
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Химическое название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Торемифен
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Торемифен
-
Противопоказания
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Торемифен
-
Взаимодействие
-
Способ применения и дозы
-
Торговые названия с действующим веществом Торемифен
Структурная формула
Русское название
Торемифен
Английское название
Toremifene
Латинское название
Toremifenum (род. Toremifeni)
Химическое название
(Z)-2-[4-(4-Хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин (в виде цитрата)
Брутто формула
C26H28ClNO
Фармакологическая группа вещества Торемифен
Нозологическая классификация
Код CAS
89778-26-7
Фармакологическое действие
—
антиэстрогенное, противоопухолевое.
Характеристика
Противоопухолевое средство (антиэстроген).
Фармакология
Проникает в опухолевые клетки, конкурентно связывается с эстрогенными рецепторами и препятствует образованию эстрогенрецепторного (17-бета-эстрадиол+рецептор) комплекса, ингибирует стимулируемый эстрогенами синтез ДНК и подавляет репликацию. Индуцирует преобразование фактора роста, тормозящего онкогенез, воздействует на онкогенную регуляцию, приводящую к апоптозу раковых клеток. В больших дозах эффективен при недостаточном действии гормональных и цитостатических препаратов. Так, у пациентов, резистентных к тамоксифену, при использовании высоких доз торемифена уменьшается размер опухоли.
Влияние на электрофизиологию сердца. Эффект 20, 80 и 300 мг (примерно в 5 раз выше рекомендованной дозы 60 мг) торемифена на интервал QT был оценен в двойном слепом рандомизированном исследовании у здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет. Интервал QT измеряли при равновесном состоянии торемифена (на 5-й день дозирования) в течение 24 ч. Наблюдалось зависимое от дозы и концентрации увеличение интервала QT и изменение T-волны на ЭКГ, предположительно вызванное торемифеном и N-деметилторемифеном. Торемифен не оказывал влияния на ЧСС, продолжительность PR- и QRS-интервала.
При приеме внутрь быстро всасывается, Tmax — 3 ч. В печени биотрансформируется путем гидроксилирования и деметилирования при участии CYP3A4 с образованием N-деметилторемифена, проявляющего слабую противоопухолевую активность in vivo. Выведение носит биэкспоненциальный характер: T1/2 в фазе распределения — 4 ч, конечный T1/2 — около 5 дней. Экскретируется в виде метаболитов, преимущественно с фекалиями, около 10% — с мочой в течение 1 нед.
Применение вещества Торемифен
Эстрогенозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузном периоде.
Противопоказания
Гиперчувствительность, удлиненный интервал QT (врожденный/приобретенный), нескорректированная гипокалиемия и гипомагниемия, тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе).
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — D.
Побочные действия вещества Торемифен
Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, катаракта, повышение ВГД.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоцитопения.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, диспептические явления, гепатотоксичность.
Прочие: аллергические реакции, гиперкальциемия, гиперплазия эндометрия, тромбофлебит, тромбоз, чувство жара, усиление потоотделения.
Взаимодействие
ЛС, снижающие выведение ионов кальция почками (например, тиазидные диуретики), могут повышать риск развития гиперкальциемии.
ЛС, удлиняющие интервал QT. Следует избегать применения торемифена с ЛС, о которых известно, что удлинение интервала QT — один из фармакодинамических эффектов этих средств. Если применение такого ЛС необходимо, рекомендуется прервать терапию торемифеном. Если прерывание лечения торемифеном не представляется возможным, у пациентов, которые нуждаются в одновременном лечении препаратом, пролонгирующим интервал QT, необходимо внимательно следить за интервалом QT на ЭКГ. ЛС, удлиняющие интервал QT включают: антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид) и класса III (например, амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид); некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, галоперидол), некоторые антидепрессанты (например, венлафаксин, амитриптилин), некоторые антибиотики и синтетические химиотерапевтические средства (например, эритромицин, кларитромицин, левофлоксацин, офлоксацин), а также некоторые противорвотные средства (например, ондансетрон, гранисетрон).
Влияние на фармакокинетику торемифена сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин, рифабутин) — снижают Css торемифена в сыворотке и тем самым ускоряют метаболизм (может понадобиться повышение дозы торемифена).
Влияние на фармакокинетику торемифена сильных ингибиторов CYP3A4. В исследовании у 18 здоровых добровольцев прием торемифена (80 мг 1 раз в день) совместно с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день) приводил к увеличению Cmax и AUC торемифена в 1,4 раза и 2,9 раз соответственно; Cmax и AUC N-деметилторемифена увеличивались на 56 и 20% соответственно. Применение торемифена с ЛС, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавира сульфат, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) приводит к увеличению Css торемифена в сыворотке; таких комбинаций следует избегать. При необходимости лечения каким-либо из перечисленных средств рекомендуется прервать терапию торемифеном. При невозможности прекращения лечения торемифеном и необходимости назначения сильного ингибитора CYP3A4 требуется тщательный мониторинг ЭКГ (ввиду возможности удлинения интервала QT).
Влияние торемифена на субстраты CYP2С9. Торемифен является слабым ингибитором CYP2C9. При одновременном применении субстратов CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, таких как варфарин или фенитоин, с торемифеном необходима осторожностью и тщательный мониторинг (например, концентрации субстрата (если возможно), соответствующих лабораторных маркеров, а также симптомов усиления воздействия).
Способ применения и дозы
Внутрь. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Обычная доза — 60 мг ежедневно, длительно; при необходимости (в случае неэффективности другой эндокринной или цитотоксической терапии) — до 240 мг в день (2 раза по 120 мг).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.
Торговые названия с действующим веществом Торемифен
| Торговое название | Цена за упаковку, руб. |
|---|---|
| Фарестон |
от 3800.00 до 3800.00 |
Фарестон — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
П N014925/01
Торговое наименование препарата
Фарестон
Международное непатентованное наименование
Торемифен
Лекарственная форма
таблетки
Состав
Каждая таблетка содержит:
Действующее вещество:
Торемифен 20,0 мг или 60,0 мг (в виде торемифена цитрата);
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, повидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.
Описание
Таблетки дозировкой 20 мг: белые круглые, плоские со скошенными краями, с кодом ТО20 на одной стороне.
Таблетки дозировкой 60 мг: белые круглые, плоские со скошенными краями, с кодом ТО60 на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, антиэстроген
Код АТХ
L02BA
Фармакодинамика:
Торемифен является нестероидным антиэстрогенным средством. производным трифенилэтилена. Как другие представители этого класса, (например, тамоксифен и кломифен) торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и может вызывать эстрогенный, анти-эстрогенный или оба эффекта, в зависимости от продолжительности терапии, вида животного, пола, органа мишени и выбранного параметра. В целом, однако, нестероидные производные трифенилэтилена преимущественно являются анти-эстрогенными у человека.
У пациенток с раком молочной железы в постменопазуальном периоде, лечение торемифеном приводит к умеренному снижению как общего уровня холестерина, так и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови.
Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, ингибирует эстроген-индуцированный синтез ДНК и репликацию клеток. В высоких дозах торемифен может оказывать противоопухолевый эффект, не связанный с эстрогенами.
Противоопухолевый эффект торемифена у больных раком молочной железы в основном связан с его антиэстрогенной активностью, хотя нельзя исключить и другие механизмы (регуляция экспрессии онкогена, секреции фактора роста, индукция апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла), которые могут участвовать в развитии противоопухолевого эффекта.
Фармакокинетика:
Всасывание
Торемифен быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в сыворотке крови наступает в течение 3 часов (2-5 часов). Прием пищи не оказывает влияния на всасывание, но может отодвинуть время достижения максимальной концентрации на 1,5 — 2 часа. Изменения, связанные с приемом пищи, клинически незначимы.
Распределение
Кривая изменения концентрации в сыворотке крови может быть описана биэкспоненциальным уравнением. За быстрой фазой распределения со средним периодом полувыведения около 4 часов (диапазон 2-12 часов), наступает фаза медленного выведения со средним периодом полувыведения около 5 дней (диапазон 2-10 дней). Торемифен интенсивно связывается (> 99,5 %) с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Торемифен подчиняется линейной фармакокинетике в сыворотке при суточных пероральных дозах от 11 до 680 мг. Средняя концентрация торемифена в равновесном состоянии составляет 0,9 мкг/мл (диапазон 0,6 — 1,3 мкг/мл) при рекомендуемой дозе 60 мг в сутки.
Метаболизм
Торемифен подвергается активному метаболизму в печени. Главный метаболический путь. N-деметилирование, опосредуется главным образом цитрохромом CYP 3А. В сыворотке крови основным метаболитом является N-деметилторемифен со средним периодом полувыведения 11 суток (диапазон 4 — 20 суток). Его равновесная концентрация примерно вдвое выше, чем у исходного соединения. Он обладает сходной антиэстрогенной. хотя и более слабой противоопухолевой активностью, чем исходное соединение.
N-деметилторемифен связывается с белками плазмы более интенсивно, чем торемифен, связанная с белками фракция составляет > 99,9 %. В сыворотке крови обнаружено три второстепенных метаболита: (деаминогидрокси)торемифен, 4- гидрокситоремифен. и N, N-дидеметилторемифен. Хотя они вызывают теоретически интересные гормональные эффекты, их концентрация при терапии торемифеном слишком низкая, чтобы оценить существенную биологическую значимость.
Выведение
Торемифен выводится в основном в виде метаболитов через кишечник. Можно ожидать энтерогепатическую циркуляцию. Примерно 10 % принятой дозы выводится через почки в виде метаболитов. Из-за медленного выведения, равновесная концентрация в сыворотке крови достигается в течение от 4 до 6 недель.
Отдельные группы пациентов
Клиническая противоопухолевая эффективность и концентрация в сыворотке не имеют положительной корреляции при рекомендуемой суточной дозе 60 мг.
Информация относительно полиморфного метаболизма отсутствует. Комплекс энзимов, ответственный за метаболизм торемифена у людей, представляет собой цитохром Р450- зависимую печёночную оксидазу смешанной функции.
Фармакокинетика торемифена была изучена в открытом исследовании с четырьмя параллельными группами по десять человек каждая: здоровые добровольцы, пациенты с нарушенной функцией печени, пациенты получающие противосудорожные и пациенты, с нарушенной функцией почек. Фармакокинетика торемифена у пациентов с нарушенной функцией почек не отличалась существенным образом от таковой у здоровых добровольцев. Выведение торемифена и его метаболитов было существенно выше у пациентов с получающих противосудорожные препараты и ниже у пациентов с нарушенной функцией печени.
Показания:
Эстрогенозависимый метастатический рак молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде (терапия первой линии.).
Фарестон не рекомендуется к применению у пациентов с опухолью, не связанной с эстрогеновыми рецепторами.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к торемифену и/или любому другому ингредиенту препарата.
— Имеющиеся в анамнезе указания на гиперплазию эндометрия, тяжелую печеночную недостаточность являются противопоказаниями для длительного применения торемифена.
— Тромбоэмболические явления в анамнезе являются противопоказанием для использования торемифена.
— Беременность и период грудного вскармливания.
— Врожденное или приобретенное документально подтвержденное удлинение интервала QT.
— Нарушение электролитного баланса, в особенности нескорректированная гипокалиемия.
— Клинически значимая брадикардия.
— Клинически значимая сердечная недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
— Симптоматическая аритмия в анамнезе.
— Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT.
— Детский возраст (эффективность и безопасность не изучались).
С осторожностью:
Лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия (в том числе на фоне метастазирования в костную ткань), декомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая стенокардия, проаритмогенные состояния (острая ишемия миокарда, удлинение интервала QT), пожилой возраст, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, одновременное применение с ингибиторами CYP3A.
Беременность и лактация:
Торимифен рекомендован пациенткам в постменопаузальном периоде.
Препарат противопоказан для применения в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, потенциальный риск для человека не известен. Торемифен не должен быть использован в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:
Внутрь, во время приемов пищи или не связано с ними.
Рекомендуемая суточная доза — 60 мг.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Для пациентов с почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Торемифен следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией печени (см. раздел «Фармакокинетика»).
Применение у детей
В педиатрии обычно не назначают Фарестон.
Побочные эффекты:
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты: приступообразные ощущения жара («приливы»), повышенная потливость, маточные кровотечения или вагинальные выделения (бели), повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд, головокружение, депрессия. Эти побочные эффекты выражены обычно в легкой степени и вызваны гормональным действием торемифена.
Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом:
Очень частые (≥ 1/10)
Частые (≥ 1/100, < 1/10)
Нечастые (≥ 1/1000, <1/100)
Редкие (≥1/10000, <1/1000)
Очень редкие (<1/10 000)
Частота неизвестна (не удается оценить по имеющимся данным).
Возможные нежелательные явления представлены по системам органов и распределены по частоте развития.
|
Класс систем органов |
Очень частые |
Частые |
Нечастые |
Редкие |
Очень редкие |
Частота неизвестна |
|
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) |
рак эндометрия |
|||||
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Тромбоцитопения, анемия и лейкопения |
|||||
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
потеря аппетита |
|||||
|
Нарушения психики |
депрессия |
бессонница |
||||
|
Нарушения со стороны нервной системы |
головокружение |
головная боль |
||||
|
Нарушения со стороны органа зрения |
временное помутнение роговицы |
|||||
|
Нарушени со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
вертиго |
|||||
|
Нарушения со стороны сосудов |
«приливы» |
тромбоэмболические осложнения |
||||
|
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения |
одышка |
|||||
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
тошнота, рвота |
запор |
||||
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
повышение трансаминаз |
желтуха |
Гепатит, стеатоз печени |
|||
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
потливость |
сыпь, зуд |
алопеция |
|||
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
маточные кровотечения или бели |
гипертрофия эндометрия |
полипы эндометрия |
гиперплазия эндометрия |
||
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
усталость, отеки |
увеличение массы тела |
Тромбоэмболические осложнения включают в себя тромбоз глубоких вен, тромбофлебит и тромбоэмболию легочной артерии (см. раздел «Особые указания»).
Терапия торемифеном сопровождается изменениями уровня печеночных ферментов (повышение активности «печеночных» трансаминаз) и в очень редких случаях более тяжелыми нарушениями функции печени (желтуха).
Есть сообщения о нескольких случаях гиперкальциемии пациенток с костными метастазами в начале лечения торемифеном.
Гипертрофия эндометрия может развиваться в ходе лечения из-за частичного эстрогенного эффекта торемифена. Существует риск усиления изменений эндометрия таких как гиперплазия, полипоз и рак. Это может быть вызвано главным фармакологическим свойством торемифена — эстрогенной стимуляцией (см. раздел «Особые указания»).
Торемифен увеличивает интервал QT дозозависимым образом (см. раздел «Особые
Передозировка:
Симптомы: вертиго, головокружение, головная боль, тошнота и/или рвота отмечались при суточных дозах 680 мг. Следует учитывать возможность дозозависимого удлинения интервала QT. Специфического антидота не найдено. Лечение: симптоматическая терапия.
Взаимодействие:
Препараты, снижающие почечную экскрецию кальция (в том числе тиазидные диуретики), могут увеличивать риск возникновения гиперкальциемии.
Препараты, стимулирующие интенсивность микросомального окисления (например, фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин), могут ускорять метаболизм торемифена. снижая таким образом его равновесную концентрацию в сыворотке. В таких случаях может быть необходимо удвоить суточную дозу.
Взаимодействие между антиэстрогенам и антикоагулянтами варфариного ряда может привести к выраженному увеличению времени свертывания крови (следует избегать одновременного применения торемифена и препаратов этой группы).
Теоретически метаболизм торемифена может ингибироваться препаратами, ингибирующими ферментную систему цитрохрома CYP 3А, которая отвечает за основные пути метаболизма. Примерами таких препаратов являются противогрибковые препараты-производные имидазола (кетоконазол); другие противогрибковые препараты (итраконазол, вориконазол, позаконазол); ингибиторы протеазы (ритонавир, нелфинавир), макролиды (кларитомицин, эритромицин, телитромицин). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств с торемифеном.
Нельзя исключить аддитивное действие на удлинение интервала QT между торемифеном и нижеуказанными препаратами, которое может привести к увеличению риска возникновения желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию «по типу пируэт» (см. раздел «Противопоказания»):
— антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
— антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид. ибутилид);
— нейролептики (например, фенотиазин, пимозид. сертиндол, галоперидол, сультоприд);
— определенные противомикробные средства (моксифлоксацин, эритромицин, пентамидин, противомалярийные средства, в особенности галофантрин);
— определенные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);
— прочие (цизаприд. винкамин внутривенно, бепридил. дифеманил).
Одновременный прием торемифена с данными препаратами противопоказан.
Особые указания:
Перед началом лечения пациентка должна пройти обследование у гинеколога. Особое внимание должно быть уделено состоянию эндометрия. Затем гинекологические обследования должны повторяться не менее одного раза в год. Пациентки с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, имеющие высокий уровень индекса массы тела (> 30) или получавшие длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска развитию рака эндометрия, и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге (см. раздел «Побочное действие»).
Торемифен не рекомендуется применять у пациенток, у которых в анамнезе были тяжелые тромбоэмболические осложнения (см. раздел «Побочное действие»).
Больные с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой стенокардией нуждаются в тщательном мониторинге. Гиперкальциемия может развиться у пациенток с метастазами в кости в начале лечения препаратом, они нуждаются в тщательном мониторинге.
На электрокардиограммах некоторых пациентов при приеме торемифена было замечено дозозависимое удлинение интервала QT (см. раздел «Противопоказание»).
Торемифен следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмогенными состояниями (в особенности у пожилых пациентов), такими как острая ишемия миокарда или удлиненный интервал QT, поскольку это может привести к увеличению риска возникновения желудочковой аритмии (включая желудочковую аритмию «по типу пируэт») и остановке сердца (см. раздел «Противопоказания»).
Если во время лечения торемифеном проявляются симптомы или признаки, которые могут говорить об аритмии, следует отменить терапию и сделать ЭКГ.
Если интервал QT > 500 мс. не следует принимать торемифен.
Отсутствуют систематические данные по пациентам с лабильным диабетом, пациентам в тяжелом состоянии или пациентам с сердечной недостаточностью.
Таблетки Фарестон содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данное средство.
Отмечались анемия, лейкопения и тромбоцитопения. При приеме торемифена следует контролировать число эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитов.
Отмечались случаи печеночной недостаточности, в том числе повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы), гепатита и желтухи при приеме торемифена. Большинство из них возникали в первые месяцы применения. Структура повреждения печени была преимущественно гепатоцеллюлярной.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Торемифен не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и прочими механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки по 20 мг или 60 мг.
Упаковка:
По 30, 60 или 100 таблеток во флаконе из ПЭВП с завинчивающейся крышкой из ПЭВП с контролем первого вскрытия. По 1 флакону в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения:
Хранить при температуре от 15 до 25°C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
5 лет.
Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Орион Корпорейшн, Orionintie 1, 02200, Espoo, Finland, Финляндия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
Орион Корпорейшн
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Торемифен
Toremifene
Фармакологическое действие
Торемифен — нестероидное антиэстрогенное средство, производное трифенилэтилена.
Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, ингибирует вызванный эстрогенами синтез ДНК и репликацию клеток. При высоких дозах, торемифен может оказывать противоопухолевый эффект, не связанный с эстрогенозависимым действием.
Противоопухолевый эффект торемифена у больных раком молочной железы в основном связан с его антиэстрогенной активностью, хотя нельзя исключить и другие механизмы воздействия (регуляция экспрессии онкогена, секреции фактора роста, индукция апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла).
Фармакокинетика
Полностью всасывается при приёме внутрь. Максимальная плазменная концентрация (Cmax) наступает в течение 3 часов (2–5 часов). Приём пищи не оказывает влияния на полноту абсорбции, но может отодвинуть время достижения максимальной концентрации (TCmax) на 1,5–2 часа. Эти изменения не имеют клинического значения.
За быстрой фазой распределения со средним периодом полувыведения (T½) около 4 часов (2–12 часов), наступает фаза медленного выведения со средним T½ около 5 дней (2–10 дней).
Связь с белками — 99,5 % (главным образом с альбумином). Равновесная концентрация в плазме устанавливается в течение 3–4 недель (при рекомендуемых дозах 60 мг в день).
Торемифен метаболизируется в печени путём гидроксилирования и деметилирования при участии цитохрома CYP3A4 с образованием активного метаболита — N-деметилторемифена. Средний T½ торемифена — 5 суток, N-деметилторемифена — 11 суток (4–20 суток). В сыворотке крови обнаружены ещё 3 метаболита: деаминогидрокситоремифен, 4 -гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Общий клиренс — 5 л/ч.
Выводится через кишечник в основном в виде метаболитов; около 10 % — почками в течение 1 недели.
Показания
- Гормонозависимый метастатический рак молочной железы в постменопаузе (терапия первой линии);
- профилактика и лечение дисгормональной гиперплазии молочной железы.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к торемифену;
- имеющиеся в анамнезе указания на гиперплазию эндометрия, тяжёлую печёночную недостаточность, тромбоэмболию;
- врождённое или приобретённое документально подтверждённое удлинение интервала QT;
- нарушение электролитного баланса, в особенности с нескорректированной гипокалиемией;
- клинически значимая брадикардия;
- клинически значимая сердечная недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
- симптоматическая аритмия в анамнезе;
- одновременный приём лекарственных средств, удлиняющих интервал QT;
- беременность;
- период кормления грудью.
С осторожностью
- Лейкопения;
- тромбоцитопения;
- гиперкальциемия (в том числе на фоне метастазирования в костную ткань);
- декомпенсированная сердечная недостаточность;
- тяжёлая стенокардия;
- проаритмогенные состояния (острая ишемия миокарда, удлинение интервала QT);
- пожилой возраст.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — D.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения торемифена при беременности не проведено.
Торемифен может вызывать поражение плода при применении в период беременности.
В период лечения торемифеном пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего торемифен, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода. Если торемифен применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.
Применение торемифена у беременных женщин противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения торемифена в период грудного вскармливания не проведено.
Данных об экскреции торемифена в грудное молоко нет. Экспериментальные исследования на животных показали выделение торемифена в молоко латирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приёма пищи.
При эстрогензависимом раке молочной железы рекомендуемая доза — 60 мг/сут.
При дисгормональной гиперплазии молочной железы рекомендуемая доза — 20 мг/сут.
Побочные действия
Со стороны половой системы
Часто — приливы крови, маточные кровотечения, влагалищные выделения; редко — гипертрофия эндометрия, полипы эндометрия; очень редко — гиперплазия эндометрия, рак эндометрия.
Со стороны нервной системы
Часто — повышенная утомляемость, головокружение, отёки, тошнота, рвота, повышенная потливость, сыпь, зуд, депрессия; редко — нарушение ориентации в пространстве, бессонница, головная боль.
Со стороны пищеварительной системы
Редко — потеря аппетита, повышение активности трансаминаз, запор; очень редко — желтуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Редко — тромбоэмболические эпизоды (тромбоз глубоких вен, тромбофлебиты и лёгочная эмболия).
Со стороны обмена веществ
Редко — повышение массы тела, гиперкальциемия, особенно у больных с метастазами в костях.
Прочие
Редко — диспноэ; очень редко — кратковременное помутнение роговицы, алопеция.
Передозировка
Симптомы
Вертиго, головокружение, головная боль тошнота и/или рвота отмечались при суточных дозах 680 мг. Теоретически передозировка может проявляться усилением антиэстрогенных эффектов («приливы») или эстрогенных эффектов (вагинальные кровотечения). Следует учитывать возможность дозозависимого удлинения интервала QT.
Лечение
Симптоматическая терапия.
Взаимодействие
При применении торемифена одновременно с другими препаратами, которые пролонгируют интервал QT, возможно возникновение дополнительного эффекта удлинения интервала QT. Это может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая трепетание/мерцание. Поэтому противопоказано одновременное применение со следующими препаратами: антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); нейролептики (например, производные фенотиазина, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультопирид); антибактериальные препараты (например, моксифлоксацин, эритромицин внутривенно, пентамидин, противомалярийные средства, особенно галофантрин); антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин); цизапирид, винкамин внутривенно, бепридил, дифеманил.
При одновременном применении препаратов, которые уменьшают почечную экскрецию кальция (тиазидные диуретики), возможно развитие гиперкальциемии.
Индукторы ферментных систем печени (например, фенобарбитал, карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и приводить к снижению Css торемифена в плазме крови (при данной комбинации может потребоваться удвоение суточной дозы).
При одновременном применении антиэстрогенов и антикоагулянтов (например, варфарин) возможно значительное увеличение времени кровотечения (данной комбинации следует избегать).
Некоторые препараты, ингибирующие изофермент CYP3А, способны замедлять метаболизм торемифена, что следует учитывать при одновременном применении кетоконазола, эритромицина, тролеандомицина.
Меры предосторожности
Перед началом лечения пациентка должна пройти обследование у гинеколога. Особое внимание должно быть уделено состоянию эндометрия. Затем гинекологические обследования должны повторяться не менее 1 раза в год.
Пациентки с такими заболеваниями, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, имеющие высокий уровень индекса массы тела (>30) или получавшие длительную заместительную гормональную терапию, находятся в группе риска по раку эндометрия, и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.
Торемифен не рекомендуется применять у пациенток, у которых в анамнезе были тяжёлые тромбоэмболические осложнения.
Больные с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжёлой стенокардией нуждаются в тщательном мониторинге.
У некоторых пациентов может наблюдаться дозозависимое удлинение интервала QT. Торемифен следует применять с осторожностью у пациентов (особенно преклонного возраста) с проаритмическими состояниями, такими как миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, которые могут привести к повышению риска возникновения желудочковой аритмии (включая трепетание/мерцание) и остановке сердца. При возникновении симптомов, которые могут ассоциироваться с сердечной аритмией и возникают в течение применения торемифена, терапию необходимо прекратить и сделать ЭКГ.
Не следует применять торемифен, если интервал QТс >500 мс.
Пациенты с декомпенсированной сердечной недостаточностью или пациенты со стенокардией тяжёлой степени, а также пациенты с метастазами в кости в начале лечения, у которых может развиться гиперкальцемия, нуждаются в тщательном мониторинге.
Информации о применении торемифена у пациентов с нестабильным течением сахарного диабета, сердечной недостаточностью или тяжёлым общим состоянием отсутствует.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Обычно торемифен не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, но в единичных случаях возможно головокружение, слабость и нарушение зрения. В таких случаях необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Спортивная медицина
Торемифен может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.
Торемифен относится к запрещённым WADA антиэстрогенным субстанциям (антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERMs)).
Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.
Глоссарий
| Термин | Описание |
|---|---|
| WADA | Всемирное антидопинговое агентство |
Классификация
-
АТХ
L02BA02
-
Фармакологическая группа
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
D
(риск доказан)
Информация о действующем веществе Торемифен предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Торемифен, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.