Томиклар 500 инструкция по применению

Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства 
Томиклар

 Торговое название 
Томиклар

 Международное непатентованное название 
Кларитромицин

 Лекарственная форма 
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг и 500 мг

 Состав 
Одна таблетка содержит
активное вещество —  кларитромицин 250 мг , 500 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, кислота стеариновая, магния стеарат, кремний коллоидный безводный,
состав пленочной оболочки:  Опадрай белый 03F28342, гипромеллоза 6 сР (НРМС 2910),титана диоксид (Е 171),тальк, макрогол (ПЭГ 6000),ванилин, хинолиновый желтый лак (Е 104).

 Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью и риской на одной стороне. При разломе наблюдается белая сердцевина таблетки и тонкая желтая пленочная оболочка (дозировка 250 мг).

 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью и риской на обеих сторонах. При разломе наблюдается белая сердцевина таблетки и тонкая белая пленочная оболочка (дозировка 500 мг).

 Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные препараты для системного использования. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Кларитромицин.
Код АТХ J01F A09

 Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Кларитромицин после приема внутрь быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В процессе метаболизма – первым образуется активный метаболит  14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на его биодоступность при пероральном приеме, но немного задерживает начало всасывания кларитромицина и образования  14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика  не линейна, равновесная концентрация препарата в крови устанавливается  в течение  2 дней после приема.  При приеме кларитромицина, по 250 мг два раза в день,  15-20% элиминируется почками в неизмененном виде, при приеме дозы  500 мг два раза  в день выделяется больше (приблизительно 36%),10-15 % выводится с мочой  в виде 14-гидроксикларитромицина, большая часть препарата выводится в виде метаболитов с желчью (из них 5-10%  в неизмененном виде).
При применении 500 мг кларитромицина три раза в день, концентрация препарата в плазме крови повышается в сравнении с дозой 500 мг два раза в день. Концентрация кларитромицина в тканях организма, во много раз превышает концентрацию в сыворотке крови. Наивысшие концентрации  обнаружены в миндалинах и легочной ткани (в 2 — 6 раз выше, чем в сыворотке крови).  При назначении терапевтических доз, 80 % кларитромицина связывается с белками плазмы, препарат хорошо проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином. 
Пожилые пациенты 
У пожилых пациентов уровень кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови выше, а выведение медленнее по сравнению с таковым у молодых людей. Изменение фармакокинетики у пожилых людей связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.
Фармакодинамика
Томиклар — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие препарата определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицы чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) кларитромицина в два раза ниже, чем МИК эритромицина. Метаболит кларитромицина 14-гидроксикларитромицин, обладает антимикробной активностью (МИК этого метаболита равен или выше в два раза, чем МИК исходного соединения, исключение —  H.influenzae).
Кларитромицин обладает бактерицидной активностью против многих микроорганизмов, включая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp. Активность кларитромицина против H. pylori выше при нейтральном рН, чем при кислом.
Препарат эффективен против широкого спектра аэробных и анаэробных грамм-положительных и грамм-отрицательных микроорганизмов (включая госпитальные штаммы),таких как Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniаe. 
Штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к Томиклару. 
В клинической практике препарат проявляет антибактериальную активность в отношении следующих микроорганизмов.
Аэробные грамм-положительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, 
Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae,
Legionella  pneumophila.
Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.
Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (включая Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare).
Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность Томиклара.
Большинство метициллин — и оксациллин-резистентных штаммов стафилококков не чувствительны к Томиклару.
Препарат активен in vitro относительно большинства штаммов нижеперечисленных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлена.
Аэробные грамм-положительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C,F,G, ) Viridans group streptococci.
Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, 
Pasteurella multocida.
Анаэробные грамм- положительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, 
Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамм- отрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.
Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.
Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

 Показания к применению 
-инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхит, пневмония и др.)
-инфекции верхних отделов дыхательных путей (фарингит, синусит и др.)
-инфекции кожи и мягких тканей (умеренно выраженные)
-заболевания  двенадцатиперстной кишки, вызванные H. Pylori (в составе комплексной терапии) 

 Способ применения и дозы
Томиклар   можно принимать не зависимо от приема пищи.
Инфекции дыхательных путей / кожи и мягких тканей.
Рекомендованная доза составляет 250 мг два раза в день, при необходимости  дозировка может быть увеличена до 500 мг дважды в день (при тяжелом течении заболевания). Обычная продолжительность лечения составляет от 6 до 14 дней.
Заболевания  двенадцатиперстной кишки, вызванные H. Pylori (в составе комплексной терапии)
Схемы лечения.
По 500 мг два раза в день вместе с лансопразолом (по 30 мг два раза в день) и амоксициллином (по 1000 мг два раза в день).
По 500 мг два раза в день вместе с лансопразолом (по 30 мг два раза в день) и с метронидазолом (по 400 мг два раза в день).
По 500 мг два раза в день вместе с амоксициллином (по 1000 мг два раза в день) и омепразолом (по 20 мг в день).
Обычная доза препарата  Томиклар составляет 500 мг три раза в день, в течение 14 дней. Томиклар лучше назначать вместе с омепразолом (перорально 40 мг один раз в день).  Длительность приема омепразола  14- 28 дней. 
Пациенты пожилого возраста: дозы такие же, как для взрослых.
Нарушение функции почек: у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин, доза кларитромицина должна быть снижена на половину, то есть 250 мг один раз в день, или 250 мг дважды в день при более тяжелых инфекциях. Курс лечения  не более 14 дней. 

 Побочные действия
Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении  взрослых и детей:  боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно слабо выраженны и соответствуют известныму профилю безопасности антибиотиков группы макролидов. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых имелась или отсутствовала микобактериальная инфекция.
Побочные реакции распределены по частоте возникновения: более 10% — очень часто, 1-10% — часто, 0.1-1% — нечасто.
Очень часто
— флебит в месте введения1
Часто
— бессонница
— головная боль
— дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности),искажение вкуса
— вазодилатация1
— тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, диарея
— отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени
— сыпь, гипергидроз
— боль в месте введения1, воспаление в месте введения1, боль при пальпации
Нечасто
— целлюлит1, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит2
— инфекция3, вагинальные инфекции
— лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4
— анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность
— анорексия, снижение аппетита
— тревожность, нервозность3,  крикливость3
— потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор
— головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах
— остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолия1, сердцебиение
— астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1
— эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм
— холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4
— буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь3
— мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2
— повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1
— недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4
— изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови4
Единичные сообщения
— колхициновая токсичность (в том числе со смертельным исходом) при совместном применении с колхицином (у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности).
1,2,3,4О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 
1 –  порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток с модифицированным высвобождением, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.
Постмаркетинговые сообщения (при практическом применении). 
Частота неизвестна 
— псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма
— агранулоцитоз, тромбоцитопения
— анафилактические реакции
— гипогликемия
— психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения
— судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности),паросмия, аносмия, парестезия
— потеря слуха
— пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes),желудочковая тахикардия
— кровоизлияние
— острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов
— печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха
— синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция (которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями),акне, болезнь Шенлейн-Геноха
—  рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях возникновение рабдомиолиза связывают с одновременным применением c лекарственными препаратами, вызывающими развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)),миопатия
— почечная недостаточность, интерстициальный нефрит
— повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи
В клинических исследованиях на пероральные формы кларитромицина также сообщалось о парестезии, артралгии, ангионевротическом отеке.
Отмечались очень редкие сообщения об увеите (главным образом у пациентов, одновременно принимавших рифабутин, большинство из них обратимые).
Пациенты с нарушением иммунной системы.
У больных СПИДом и пациентов, имеющих нарушения иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендуется для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующего заболевания. 
У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе  1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ. Не часто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2 – 3 % пациентов наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и АСТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины в крови.

 Противопоказания
— повышенная чувствительность к компонентам препарата, антибиотикам из группы макролидов  
— одновременное применение кларитромицина и какого-либо из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes),эрготамин или дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности),ловастатин, симвастатин (в связи с повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз)
— пациенты, имевшие в анамнезе удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»  
— одновременное применение колхицина и Р-гликопротеина или сильного ингибитора CYP3A4 (например, кларитромицина) пациентам с почечной или печеночной недостаточностью
— тяжелая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью 
— одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статины),в том числе с ловастатином или симвастатином (риск острого некроза скелетных мышц)
— гипокалиемия (опасность удлинения интервала QT)
— детский и подростковый возраст до 18 лет

 Лекарственные взаимодействия 
Томиклар не взаимодействует с пероральными контрацептивами.
Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий данного взаимодействия.
Сопутствующее применение цизаприда,  пимозида, терфенадина, астемизола с Томикларом  может привести к нарушению сердечного ритма (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes).
Одновременное применение препарата Томиклар и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с признаками острого эрготизма, что может проявляться вазоспазмом, ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. 
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику  Томиклара.
Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя),могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности препарата Томиклар. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A Томикларом (см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и препарата Томиклар может привести к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — ожидаемый терапевтический эффект Томиклара может быть не достигнут.
Этравирин: действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако, концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC),общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть возможность применения альтернативных Томиклару лекарственных препаратов. 
Флуконазол:  изменения дозы  Томиклара не требуется.
Ритонавир: применение ритонавира и кларитромицина приводит к значительному угнетению метаболизма кларитромицина.  Cmax кларитромицина повышается на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC – на 77 %. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна, уменьшения дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина   30–60 мл/мин, необходимо снизить дозу Томиклара на 50 % (до максимальной дозы — 1 таблетка Томиклара в день); при клиренсе креатинина <30 мл/мин – данную форму препарата не следует применять, так как она не позволяет адекватно снизить дозу (в этой группе пациентов можно применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения). Дозы препарата Томиклар, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.
Такую же корректировку дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.
Влияние Томиклара на фармакокинетику других лекарственных средств.
Антиаритмические средства.
Имеются сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, развившейся в результате одновременного применения Томиклара с хинидином или дизопирамидом. В таких случаях рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии Томикларом следует следить за концентрацией этих препаратов в сыворотке крови.
CYP3A
Совместное применение кларитромицина (известного ингибитора фермента CYP3A) и препарата, который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении Томиклара у больных, получающих лечение нижеперечисленными препаратами (субстраты CYP3A): алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин),пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, фенитоин, теофиллин, вальпроат. 
Возможно увеличение плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с Томикларом, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы. 
Возможно незначительное повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с Томикларом.
Может потребоваться снижение дозы толтеродина при его применении с Томикларом.
При совместном применении триазолбензодиазепинов (например, алпразолама, мидазолама, триазолама) и таблеток Томиклара следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама с Томикларом. 
Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам),развитие клинически значимого взаимодействия с Томикларом маловероятно.
Другие виды взаимодействий
Колхицин:  при одновременном применении Томиклара и колхицина может  повыситься уровень колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления клинических проявлений токсичности колхицина.
Дигоксин: возможно повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих  Томиклар совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки интоксикации дигиталиса (в том числе потенциально фатальные аритмии). Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с Томикларом.
Зидовудин: возможно снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. 
Фенитоин и вальпроат: отмечались спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровня этих лекарственных средств в сыворотке крови при их одновременном назначении с Томикларом. Имеются сообщения о повышении их уровня в сыворотке крови.
Возможно также двунаправленное лекарственное взаимодействие между Томикларом и атазановиром, интраконазолом, саквинавиром.
Верапамил: сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила
Омепразол: применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (Cmax, AUC0- 24, и T1 / 2 увеличивается на 30%, 89%, и 34%, соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока в течение 24 ч составляло 5.2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5.7.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере частично, путем CYP3A, и может быть ингибирован при одновременном  приеме с кларитромицином. Совместное применение Томиклара с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, скорее всего, приведет к увеличению воздействия ингибитора фосфодиэстеразы. Следует рассмотреть снижение  доз силденафила, тадалафила и варденафила, когда эти препараты вводят совместно с Томикларом.

 Особые указания
Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать  рост нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции следует прекратить применение  Томиклара и начать соответствующую терапию.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. 
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с недостаточностью функции печени.
При применении препарата, сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит (с желтухой или без нее). Это нарушение функции печени может быть тяжелым и обычно обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном была связана с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение Томиклара при появлении симптомов гепатита (анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в животе).
О развитии диареи, от умеренно выраженной до тяжелого колита с фатальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе и Томиклара. Возможно усиление симптомов myasthenia gravis у пациентов, получающих Томиклар.
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с фатальным исходом) при совместном применении Томиклара и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности.
С осторожностью следует применять одновременно Томиклар и триазолбензодиазепины, например, триазолам, мидазолам (см. лекарственные взаимодействия).
Из-за риска удлинения интервала QT следует с осторожностью применять Томиклар у пациентов с риском развития удлинения интервала QT и torsades de pointes. 
Пневмония: поскольку существуют нечувствительные к макролидам штаммы Streptococcus pneumoniae, необходимо перед назначением препарата Томиклар провести тест на чувствительность, особенно при лечении не госпитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии, Томиклар нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.
Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. Томиклара, при лечении инфекции H. pylori может привести к развитию микробной резистентности.
Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между Томикларом и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести: эти заболевания чаще всего вызываются  Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes (каждый из которых может быть резистентным к макролидам). Поэтому важно в каждом случае проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамных антибиотиков (например, при аллергии),в качестве препаратов первого выбора могут применяться такой антибиотик, как клиндамицин. В настоящее время макролиды применяются только в лечении инфекционных заболеваний, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма),acne vulgaris, рожистое воспаление и в случаях, когда нельзя применять пенициллины. 
При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, болезнь Шенлейн-Геноха, терапию  Томикларом следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.
Томиклар нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. лекарственные взаимодействия).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью: данная форма препарата не применяется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин.),так как она не позволяет адекватно снизить дозу препарата. У таких пациентов применяются кларитромицин в таблетках немедленного высвобождения. Для пациентов с почечной недостаточностью  средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 – 60 мл/мин) дозу снижают на   50% от максимальной дозы Томиклара.
Пероральные гипогликемические препараты/инсулин: одновременное применение Томиклара и пероральных гипогликемических препаратов и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии. При одновременном применении Томиклара с некоторыми гипогликемическими препаратами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон вследствие ингибирования фермента CYP3A кларитромицином может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.
Пероральные антикоагулянты: существует риск развития серьезных кровотечений и выраженного повышения протромбинового времени при одновременном применении Томиклара и варфарина. Следует тщательно контролировать протромбиновое время в период применения  Томиклара с пероральными антикоагулянтами.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное назначение Томиклара  и ловастатина и симвастатина противопоказано, т.к. статины интенсивно метаболизируются CYP3A4 и совместное лечение с  Томикларом повышает их плазменную концентрацию, что также повышает риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). Были получены сообщения о рабдомиолизе у пациентов, принимавших кларитромицин с этими статинами. Если лечения Томикларом нельзя избежать, курс лечения ловастатином или симвастатином должен быть приостановлен на весь период лечения Томикларом или назначить статин, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин или правастатин),в редких случаях (контролем состояния пациента) назначить самую низкую дозировку статина. 
Беременность и период лактации
Не имеется данных о вредном влиянии Томиклара в период беременности и кормления грудью. Результаты проведенных исследований на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, не исключают возможность неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/ плода. Учитывая все вышеперечисленное применение данного препарата не рекомендуется беременным женщинам, особенно в первые три месяца беременности, без тщательной оценки соотношения польза/риск.  Томиклар выделяется с грудным молоком.
Применение в педиатрии
Препарат Томиклар не применяется у пациентов младше 18 лет в связи с наличием в составе  красителя «Хинолиновый желтый».
Особенности влияния лекарственного средства на   способность управлять транспортным средством или  потенциально опасными механизмами
Учитывая  возможность развития таких  побочных реакций со стороны нервной системы,  как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, следует соблюдать осторожность при управлении транспортного средства или проведении работ с потенциально опасными механизмами.

 Передозировка.
Симптомы: усиление побочных действий  со стороны желудочно-кишечного тракта, при приеме больших доз возможно изменение психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. 
Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение. Гемодиализ и перитонеальный диализ мало эффективны.
Форма выпуска и упаковка
По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой. 
По 2 контурные ячейковые  упаковки вместе с инструкцией по медицинскому приме¬нению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из 
кар¬тона.

 Условия  хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте!

 Срок хранения
3 года  
Не применять по истечении срока  годности. 

                                        Условия отпуска из аптек
По рецепту

 Производитель
REPLEK FARM Ltd. Skopje, Скопье, Республика Македония

 Владелец регистрационного удостоверения
Spey Medical Ltd., Лондон, Великобритания

 Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)
ТОО «Cepheus Medical» (Цефей Медикал),050000, РК, г. Алматы, ул. Панфилова 98, БЦ «OLD SQUARE», офис 807. 
тел: +7 (727) 300 69 71, e-mail: cepheusmedical@gmail.com

Описание

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Томиклар

Торговое название

Томиклар

Международное непатентованное название

Кларитромицин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг и 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — кларитромицин 250 мг , 500 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, кислота стеариновая, магния стеарат, кремний коллоидный безводный,

состав пленочной оболочки: Опадрай белый 03F28342, гипромеллоза 6 сР (НРМС 2910), титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол (ПЭГ 6000), ванилин, хинолиновый желтый лак (Е 104).

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью и риской на одной стороне. При разломе наблюдается белая сердцевина таблетки и тонкая желтая пленочная оболочка (дозировка 250 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью и риской на обеих сторонах. При разломе наблюдается белая сердцевина таблетки и тонкая белая пленочная оболочка (дозировка 500 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные препараты для системного использования. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Кларитромицин.

Код АТХ J01F A09

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Кларитромицин после приема внутрь быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В процессе метаболизма – первым образуется активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на его биодоступность при пероральном приеме, но немного задерживает начало всасывания кларитромицина и образования 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика не линейна, равновесная концентрация препарата в крови устанавливается в течение 2 дней после приема. При приеме кларитромицина, по 250 мг два раза в день, 15-20% элиминируется почками в неизмененном виде, при приеме дозы 500 мг два раза в день выделяется больше (приблизительно 36%), 10-15 % выводится с мочой в виде 14-гидроксикларитромицина, большая часть препарата выводится в виде метаболитов с желчью (из них 5-10% в неизмененном виде).

При применении 500 мг кларитромицина три раза в день, концентрация препарата в плазме крови повышается в сравнении с дозой 500 мг два раза в день. Концентрация кларитромицина в тканях организма, во много раз превышает концентрацию в сыворотке крови. Наивысшие концентрации обнаружены в миндалинах и легочной ткани (в 2 — 6 раз выше, чем в сыворотке крови). При назначении терапевтических доз, 80 % кларитромицина связывается с белками плазмы, препарат хорошо проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов уровень кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина в крови выше, а выведение медленнее по сравнению с таковым у молодых людей. Изменение фармакокинетики у пожилых людей связано в первую очередь с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.

Фармакодинамика

Томиклар — полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие препарата определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицы чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) кларитромицина в два раза ниже, чем МИК эритромицина. Метаболит кларитромицина 14-гидроксикларитромицин, обладает антимикробной активностью (МИК этого метаболита равен или выше в два раза, чем МИК исходного соединения, исключение — H.influenzae).

Кларитромицин обладает бактерицидной активностью против многих микроорганизмов, включая Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp. Активность кларитромицина против H. pylori выше при нейтральном рН, чем при кислом.

Препарат эффективен против широкого спектра аэробных и анаэробных грамм-положительных и грамм-отрицательных микроорганизмов (включая госпитальные штаммы), таких как Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniаe.

Штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к Томиклару.

В клинической практике препарат проявляет антибактериальную активность в отношении следующих микроорганизмов.

Аэробные грамм-положительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae,

Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae,

Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (включая Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare).

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность Томиклара.

Большинство метициллин — и оксациллин-резистентных штаммов стафилококков не чувствительны к Томиклару.

Препарат активен in vitro относительно большинства штаммов нижеперечисленных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлена.

Аэробные грамм-положительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C,F,G, ) Viridans group streptococci.

Аэробные грамм-отрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis,

Pasteurella multocida.

Анаэробные грамм- положительные микроорганизмы: Clostridium perfringens,

Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамм- отрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Показания к применению

-инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхит, пневмония и др.)

-инфекции верхних отделов дыхательных путей (фарингит, синусит и др.)

-инфекции кожи и мягких тканей (умеренно выраженные)

-заболевания двенадцатиперстной кишки, вызванные H. Pylori (в составе комплексной терапии)

Способ применения и дозы

Томиклар можно принимать не зависимо от приема пищи.

Инфекции дыхательных путей / кожи и мягких тканей.

Рекомендованная доза составляет 250 мг два раза в день, при необходимости дозировка может быть увеличена до 500 мг дважды в день (при тяжелом течении заболевания). Обычная продолжительность лечения составляет от 6 до 14 дней.

Заболевания двенадцатиперстной кишки, вызванные H. Pylori (в составе комплексной терапии)

Схемы лечения.

По 500 мг два раза в день вместе с лансопразолом (по 30 мг два раза в день) и амоксициллином (по 1000 мг два раза в день).

По 500 мг два раза в день вместе с лансопразолом (по 30 мг два раза в день) и с метронидазолом (по 400 мг два раза в день).

По 500 мг два раза в день вместе с амоксициллином (по 1000 мг два раза в день) и омепразолом (по 20 мг в день).

Обычная доза препарата Томиклар составляет 500 мг три раза в день, в течение 14 дней. Томиклар лучше назначать вместе с омепразолом (перорально 40 мг один раз в день). Длительность приема омепразола 14- 28 дней.

Пациенты пожилого возраста: дозы такие же, как для взрослых.

Нарушение функции почек: у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин, доза кларитромицина должна быть снижена на половину, то есть 250 мг один раз в день, или 250 мг дважды в день при более тяжелых инфекциях. Курс лечения не более 14 дней.

Побочные действия

Самыми частыми и общими побочными реакциями при лечении взрослых и детей: боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно слабо выраженны и соответствуют известныму профилю безопасности антибиотиков группы макролидов. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций между группами пациентов, у которых имелась или отсутствовала микобактериальная инфекция.

Побочные реакции распределены по частоте возникновения: более 10% — очень часто, 1-10% — часто, 0.1-1% — нечасто.

Очень часто

— флебит в месте введения1

Часто

— бессонница

— головная боль

— дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), искажение вкуса

— вазодилатация1

— тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, диарея

— отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени

— сыпь, гипергидроз

— боль в месте введения1, воспаление в месте введения1, боль при пальпации

Нечасто

— целлюлит1, кандидоз ротовой полости, гастроэнтерит2

— инфекция3, вагинальные инфекции

— лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4

— анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность

— анорексия, снижение аппетита

— тревожность, нервозность3, крикливость3

— потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор

— головокружение, ухудшение слуха, звон в ушах

— остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT, экстрасистолия1, сердцебиение

— астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1

— эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм

— холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4

— буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь3

— мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2

— повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1

— недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, повышенная утомляемость4

— изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови4

Единичные сообщения

— колхициновая токсичность (в том числе со смертельным исходом) при совместном применении с колхицином (у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности).

1,2,3,4О данных побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме:

1 – порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток с модифицированным высвобождением, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Постмаркетинговые сообщения (при практическом применении).

Частота неизвестна

— псевдомембранозный колит, рожистое воспаление, эритразма

— агранулоцитоз, тромбоцитопения

— анафилактические реакции

— гипогликемия

— психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения

— судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия

— потеря слуха

— пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия

— кровоизлияние

— острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов

— печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярная желтуха

— синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция (которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями), акне, болезнь Шенлейн-Геноха

— рабдомиолиз2 (в некоторых сообщениях возникновение рабдомиолиза связывают с одновременным применением c лекарственными препаратами, вызывающими развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол)), миопатия

— почечная недостаточность, интерстициальный нефрит

— повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи

В клинических исследованиях на пероральные формы кларитромицина также сообщалось о парестезии, артралгии, ангионевротическом отеке.

Отмечались очень редкие сообщения об увеите (главным образом у пациентов, одновременно принимавших рифабутин, большинство из них обратимые).

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДом и пациентов, имеющих нарушения иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендуется для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующего заболевания.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ. Не часто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У 2 – 3 % пациентов наблюдалось значительное повышение уровней АЛТ и АСТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины в крови.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к компонентам препарата, антибиотикам из группы макролидов

— одновременное применение кларитромицина и какого-либо из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), эрготамин или дигидроэрготамин (поскольку это может привести к эрготоксичности), ловастатин, симвастатин (в связи с повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз)

— пациенты, имевшие в анамнезе удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»

— одновременное применение колхицина и Р-гликопротеина или сильного ингибитора CYP3A4 (например, кларитромицина) пациентам с почечной или печеночной недостаточностью

— тяжелая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью

— одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статины), в том числе с ловастатином или симвастатином (риск острого некроза скелетных мышц)

— гипокалиемия (опасность удлинения интервала QT)

— детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Томиклар не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий данного взаимодействия.

Сопутствующее применение цизаприда, пимозида, терфенадина, астемизола с Томикларом может привести к нарушению сердечного ритма (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes).

Одновременное применение препарата Томиклар и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с признаками острого эрготизма, что может проявляться вазоспазмом, ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику Томиклара.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности препарата Томиклар. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A Томикларом (см. также инструкцию для медицинского применения соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и препарата Томиклар может привести к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — ожидаемый терапевтический эффект Томиклара может быть не достигнут.

Этравирин: действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако, концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет пониженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть возможность применения альтернативных Томиклару лекарственных препаратов.

Флуконазол: изменения дозы Томиклара не требуется.

Ритонавир: применение ритонавира и кларитромицина приводит к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышается на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC – на 77 %. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна, уменьшения дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин, необходимо снизить дозу Томиклара на 50 % (до максимальной дозы — 1 таблетка Томиклара в день); при клиренсе креатинина <30 мл/мин – данную форму препарата не следует применять, так как она не позволяет адекватно снизить дозу (в этой группе пациентов можно применять таблетки кларитромицина немедленного высвобождения). Дозы препарата Томиклар, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такую же корректировку дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние Томиклара на фармакокинетику других лекарственных средств.

Антиаритмические средства.

Имеются сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, развившейся в результате одновременного применения Томиклара с хинидином или дизопирамидом. В таких случаях рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии Томикларом следует следить за концентрацией этих препаратов в сыворотке крови.

CYP3A

Совместное применение кларитромицина (известного ингибитора фермента CYP3A) и препарата, который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении Томиклара у больных, получающих лечение нижеперечисленными препаратами (субстраты CYP3A): алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, фенитоин, теофиллин, вальпроат.

Возможно увеличение плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафила, тадалафила и варденафила) при их совместном применении с Томикларом, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Возможно незначительное повышение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с Томикларом.

Может потребоваться снижение дозы толтеродина при его применении с Томикларом.

При совместном применении триазолбензодиазепинов (например, алпразолама, мидазолама, триазолама) и таблеток Томиклара следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама с Томикларом.

Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с Томикларом маловероятно.

Другие виды взаимодействий

Колхицин: при одновременном применении Томиклара и колхицина может повыситься уровень колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления клинических проявлений токсичности колхицина.

Дигоксин: возможно повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих Томиклар совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки интоксикации дигиталиса (в том числе потенциально фатальные аритмии). Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с Томикларом.

Зидовудин: возможно снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови.

Фенитоин и вальпроат: отмечались спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровня этих лекарственных средств в сыворотке крови при их одновременном назначении с Томикларом. Имеются сообщения о повышении их уровня в сыворотке крови.

Возможно также двунаправленное лекарственное взаимодействие между Томикларом и атазановиром, интраконазолом, саквинавиром.

Верапамил: сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактоацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила

Омепразол: применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (Cmax, AUC0- 24, и T1 / 2 увеличивается на 30%, 89%, и 34%, соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока в течение 24 ч составляло 5.2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5.7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере частично, путем CYP3A, и может быть ингибирован при одновременном приеме с кларитромицином. Совместное применение Томиклара с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, скорее всего, приведет к увеличению воздействия ингибитора фосфодиэстеразы. Следует рассмотреть снижение доз силденафила, тадалафила и варденафила, когда эти препараты вводят совместно с Томикларом.

Особые указания

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать рост нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции следует прекратить применение Томиклара и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с недостаточностью функции печени.

При применении препарата, сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит (с желтухой или без нее). Это нарушение функции печени может быть тяжелым и обычно обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном была связана с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение Томиклара при появлении симптомов гепатита (анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в животе).

О развитии диареи, от умеренно выраженной до тяжелого колита с фатальным исходом, вызванного Clostridium difficile, сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе и Томиклара. Возможно усиление симптомов myasthenia gravis у пациентов, получающих Томиклар.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с фатальным исходом) при совместном применении Томиклара и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности.

С осторожностью следует применять одновременно Томиклар и триазолбензодиазепины, например, триазолам, мидазолам (см. лекарственные взаимодействия).

Из-за риска удлинения интервала QT следует с осторожностью применять Томиклар у пациентов с риском развития удлинения интервала QT и torsades de pointes.

Пневмония: поскольку существуют нечувствительные к макролидам штаммы Streptococcus pneumoniae, необходимо перед назначением препарата Томиклар провести тест на чувствительность, особенно при лечении не госпитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии, Томиклар нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. Томиклара, при лечении инфекции H. pylori может привести к развитию микробной резистентности.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между Томикларом и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести: эти заболевания чаще всего вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes (каждый из которых может быть резистентным к макролидам). Поэтому важно в каждом случае проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамных антибиотиков (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора могут применяться такой антибиотик, как клиндамицин. В настоящее время макролиды применяются только в лечении инфекционных заболеваний, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, рожистое воспаление и в случаях, когда нельзя применять пенициллины.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, болезнь Шенлейн-Геноха, терапию Томикларом следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Томиклар нужно применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. лекарственные взаимодействия).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью: данная форма препарата не применяется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин.), так как она не позволяет адекватно снизить дозу препарата. У таких пациентов применяются кларитромицин в таблетках немедленного высвобождения. Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30 – 60 мл/мин) дозу снижают на 50% от максимальной дозы Томиклара.

Пероральные гипогликемические препараты/инсулин: одновременное применение Томиклара и пероральных гипогликемических препаратов и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии. При одновременном применении Томиклара с некоторыми гипогликемическими препаратами, такими как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон вследствие ингибирования фермента CYP3A кларитромицином может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Пероральные антикоагулянты: существует риск развития серьезных кровотечений и выраженного повышения протромбинового времени при одновременном применении Томиклара и варфарина. Следует тщательно контролировать протромбиновое время в период применения Томиклара с пероральными антикоагулянтами.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное назначение Томиклара и ловастатина и симвастатина противопоказано, т.к. статины интенсивно метаболизируются CYP3A4 и совместное лечение с Томикларом повышает их плазменную концентрацию, что также повышает риск развития миопатии (включая рабдомиолиз). Были получены сообщения о рабдомиолизе у пациентов, принимавших кларитромицин с этими статинами. Если лечения Томикларом нельзя избежать, курс лечения ловастатином или симвастатином должен быть приостановлен на весь период лечения Томикларом или назначить статин, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин или правастатин), в редких случаях (контролем состояния пациента) назначить самую низкую дозировку статина.

Беременность и период лактации

Не имеется данных о вредном влиянии Томиклара в период беременности и кормления грудью. Результаты проведенных исследований на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, не исключают возможность неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона/ плода. Учитывая все вышеперечисленное применение данного препарата не рекомендуется беременным женщинам, особенно в первые три месяца беременности, без тщательной оценки соотношения польза/риск. Томиклар выделяется с грудным молоком.

Применение в педиатрии

Препарат Томиклар не применяется у пациентов младше 18 лет в связи с наличием в составе красителя «Хинолиновый желтый».

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Учитывая возможность развития таких побочных реакций со стороны нервной системы, как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, следует соблюдать осторожность при управлении транспортного средства или проведении работ с потенциально опасными механизмами.

Передозировка.

Симптомы: усиление побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта, при приеме больших доз возможно изменение психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение. Гемодиализ и перитонеальный диализ мало эффективны.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому приме¬нению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из

кар¬тона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту