Тенмифа таблетки инструкция по применению - Инструкции, руководства, мануалы

ТЕНМИФА

МНН: Тенофовира дизопроксила фумарат, Эмтрицитабин, Эфавиренз

Производитель: Хетеро Лабс Лимитед

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Эмтрицитабин, тенофовир дисопроксил и эфавиренз

Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№024752

Информация о регистрации в РК:
24.09.2020 — 24.09.2025

Скачать инструкцию медикамента

Торговое наименование

ТЕНМИФА

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки
поктытые пленочной оболочкой 600мг/200мг/300 мг

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для
системного использования.
Противовирусные препараты для системного
применения.
Противовирусные препараты прямого действия.
Противовирусные средства для лечения
ВИЧ-инфекций,
комбинации
Эмтрицитабин,
тенофовира дизопроксила и
эфавиренз.

Код АТХ
J05AR06.

Показания к применению

Комбинация фиксированных доз трех активных веществ:
эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил
фумарата предназначена для лечения
инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) у взрослых старше
18 лет с вирусологическим подавлением уровней РНК ВИЧ-1 до < 50
копий на мл при текущей комбинированной противоретровирусной терапии
в течение более трех месяцев.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или
к какому-либо из вспомогательных веществ.

острая
печеночная
недостаточность
совместное
применение с терфенадином, астемизолом,
цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или
алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрогамином,
эргоновином и метилэргоновином) по причине того, что конкуренция за
цитохром Р450 (CYP)
3А4 при участии эфавиренза может привести к подавлению метаболизма и
созданию потенциала серьезных и угрожающих жизни нежелательных
эффектов (например, сердечная аритмия, длительному седативному
эффекту или респираторному подавлению)
совместное
применение вориконазола и эфавиренза
значительным образом понижает концентрации вориконазола в плазме, а
вориконазол, в свою очередь, значительно увеличивает концентрации
эфавиренза в плазме
травяные
препараты, содержащие зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum),
не должны применяться в процессе приема ТЕНМИФА.

Необходимые меры
предосторожности при применении

Сопутствующий прием с другими медицинскими препаратами:
Так как ТЕНМИФА
представляет
собой фиксированную комбинацию, они не должны приниматься совместно с
другими медицинскими препаратами, содержащими те же действующие
вещества, эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат. По
причине сходных характеристик с эмтрицитабином, таблетки эфавиренз,
эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат не должны приниматься
совместно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином.

Сопутствующий прием таблеток ТЕНМИФА
и диданозина не рекомендуется, потому что воздействие диданозина
значительным увеличивается по причине сопутствующего приема с
тенофовиром дизопроксилом фумаратом, что может привести к повышению
риска развития побочных реакций, связанных с диданозином. Были редкие
сообщения о панкреатите и лактоацидозе, которые в некоторых случаях
были смертельными.

Оппортунистические инфекции:
пациенты,
принимающие таблетки ТЕНМИФА
или любые другие противоретровирусные препараты, имеют риск развития
оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, в
этой связи должны оставаться под
тщательным клиническим наблюдением у лечащих врачей, знакомых с
лечением пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ.

Передача ВИЧ: Пациенты должны быть уведомлены о том, что
противоретровирусные препараты, включая таблетки ТЕНМИФА,
не предотвращают риск передачи ВИЧ другим людям через интимные
контакты или заражение крови.

Печеночная недостаточность:
Фармакокинетические параметры, безопасности и
эффективность таблеток ТЕНМИФА
не устанавливалась для пациентов со значительными сопутствующими
расстройствами печени.

Пациенты с заранее имеющейся дисфункцией печени, включая
хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту аномалий
печени по причине приема комбинированной противоретровирусной
терапии, и должны тщательно наблюдаться согласно стандартной
практике.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией вирусом
гепатита В или гепатита С: пациенты
с хроническим гепатитом В или С, проходящие лечение с использованием
комбинированной противоретровирусной терапии, находятся в зоне
повышенного риска развития тяжелых и потенциально смертельных
печеночных побочных реакций.

Психиатрические симптомы:
пациенты
с психиатрическими расстройствами в анамнезе находятся в зоне
повышенного риска развития данных серьезных психиатрических побочных
реакций. В частности, тяжелые депрессии были более частыми у
пациентов с депрессиями в анамнезе. Также были пост-регистрационные
отчеты об острых депрессиях, смертях от суицида, маниях или
психотическом поведении.

Симптомы в нервной системе:
симптомы
включают в себя, головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение
концентрации и сна. Симптомы в нервной системе, связанные с
использованием эфавиренза,
обычно проявляются на первый или второй день лечения, и обычно длятся
в течение первых двух или четырех недель лечения.

Почечная недостаточность:
ТЕНМИФА
не рекомендуется
к приему пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью
(клиренс креатинина < 50 мл в минуту). Пациентам с умеренной или
острой почечной недостаточностью требуется регулировка частоты приема
эфавиренза,
эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, которой нельзя
достичь при приеме комбинированной таблетки.

Кожные реакции: сыпь
от мягкой до умеренной наблюдалась для отдельных компонентов таблеток
ТЕНМИФА.
Сыпь, связанная с компонентом эфавиренз, обычно проходит при
продолжении лечения. Правильно подобранные антигистаминные препараты
и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить
прохождение сыпи.

Лактоацидоз: лактоацидов,
обычно связанных с гепатическим стеатозом, наблюдался при
использовании нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы
(симптоматическая гиперлактатемия) включают в себя доброкачественные
симптомы пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в области
желудка), не-специфическую усталость, потерю аппетита, потерю веси,
симптомы в респираторной системе (ускоренное или замедленное дыхание)
или симптомы в нервной системе (включая мышечную слабость).

Пациенты пожилого возраста:
прием
таблеток ТЕНМИФА
у
пожилых пациентов повышенная вероятность развития пониженной
печеночной или почечной функции, при лечении таких пациентов при
помощи ТЕНМИФА
следует применять дополнительную осторожность.

Взаимодействия с другими
лекарственными препаратами

Являясь фиксированной комбинацией, таблетки ТЕНМИФА
не должны приниматься совместно с другими
лекарственными препаратами, содержащими эфавиренз, эмтрицитабин или
тенофовир дизопроксил в виде фумарата. По причине сходных
характеристик с эмтрицитабином, таблетки эфавиренз, эмтрицитабин и
тенофовир дизопроксил фумарат не должны приниматься совместно с
другими аналогами цитидина, например, с ламивудином. Таблетки
эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат не должны
приниматься совместно с адефовиром дипивоксилом.

Эфавиренз
является индуктором изоэнзима CYP3A4 и ингибитором изоэнзимов CYP450,
включая CYP3A4. Другие составляющие, являющиеся субстратами CYP3A4,
могут иметь пониженные уровни концентрации в плазме в случае
сопутствующего приема вместе с эфавирензем. Воздействие эфавиренза
также может изменяться при приеме с медицинскими препаратами или едой
(например, с грейпфрутовым соком), которые воздействуют на активность
CYP3A4.

Таблетки ТЕНМИФА
не должны приниматься вместе с терфенадином, астемизолом, цизапридом,
мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами
спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрогамином, эргоновином и
метилэргоновином) по причине того, что подавление их метаболизма
может привести к серьезным и угрожающим жизни побочным эффектам.

Вориконазол: Сопутствующий
прием стандартных доз эфавиренза
и вориконазола является противопоказанными. Так как таблетки ТЕНМИФА
является
комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренза
изменить нельзя; поэтому сопутствующий прием вориконазола и таблеток
ТЕНМИФА
запрещается (см. Таблицу 1).

Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum):
Сопутствующий ТЕНМИФА
и зверобоя обыкновенного или травяных препаратов, содержащих зверобой
обыкновенный, противопоказан. Уровни эфавиренза
в плазме могут быть снижены по причине сопутствующего приема зверобоя
обыкновенного по причине индуцирования метаболизирующих лекарственное
средство энзимов или транспортных протеинов посредством действия
зверобоя. Если пациент уже принимает препарат зверобоя, прием следует
немедленно прекратить, проверить уровни наличия вирусом и, если
возможно, уровни эфавиренза.
Уровни эфавиренза
могут повыситься при прекращении приема зверобоя. Индуцирующее
действие зверобоя обыкновенного может продолжаться как минимум две
недели после прекращения приема.

Атазанавир/ритонавир:
Имеющейся информации недостаточно для формирования рекомендаций по
дозировке атазанавира/ритонавира в комбинации с таблетками ТЕНМИФА.
Поэтому сопутствующий прием атазанавира/ритонавира в комбинации с
таблетками эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат не
рекомендуется (см. Таблицу 1).

Диданозин: Сопутствующий
прием таблеток ТЕНМИФА
и диданозина не рекомендуется (см Таблицу 1).

Выводимые через почки лекарственные препараты:
По причине того, что эмтрицитабин и тенофовир выводятся в основном
через почки, сопутствующий прием таблеток ТЕНМИФА
с препаратами, которые снижают почечную
функцию, или конкурируют за активную тубулярную секрецию (например,
цидофовир) может увеличить концентрации эмтрицитабина, тенофовира
и/или сопутствующих медицинских препаратов в сыворотке.

Использование таблеток ТЕНМИФА
следует избегать в случае сопутствующего или предшествующего
использования медицинских препаратов с повышенной почечной
токсичностью. Некоторые примеры включают в себя, не ограничиваясь,
аминогликозиды, афмотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин,
ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2.

Другие виды взаимодействия

Взаимодействия между компонентами таблеток ТЕНМИФА
и ингибиторов протеазы, противоретровирусных препаратов, не
являющихся ингибиторами протеазы, и других противоретровирусных
медицинских препаратов представлены в Таблице 1 ниже повышение
воздействия отмечено знаком “↑”, понижение
воздействия знаком “↓”, отсутствие влияния –
знаком “↔”; дважды в день – “b.i.d.”,
один раз в день – “q.d.”,
каждые восемь часов – “q8h”).
Если доступно, 90% доверительные интервалы приведены в скобках.

Таблица 1: Взаимодействия между отдельными компонентами таблеток
эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат и другими
медицинскими препаратами.

Медицинский препарат по области терапевтического применения	Влияние на уровни лекарственного средства Среднее процентное изменение в области под кривой AUC, Cmax, Сmin с 90% доверительным интервалом, если возможно (механизм)	Рекомендации касательно сопутствующего приема с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Противоретровирусные препараты Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир/тенофовир дизопроксил фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.)	Атазанавир: AUC: 25% (от ↓ 42 до ↑3) Cmax: 28% (от ↓ 50 до ↑5) Cmin: 26% (от ↓46 до ↑10)	Сопутствующий прием с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг не рекомендуется
	Сопутствующий прием атазанавира / ритонавира с тенофовиром приводит к увеличенному воздействию тенофовира. Более высокие концентрации тенофовира могут увеличить частоту проявления и тяжесть связанных с тенофовиром побочных реакций, включая почечные расстройства.
Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг q.d./100 мг q.d./600 мг q.d., прием всего с едой) Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг q.d./200 мг q.d./600 мг q.d., прием всего с едой)	Атазанавир (pm): AUC: ↔* (от ↓9% до ↑10%) Cmax: ↑17%* (от ↑8 до ↑27) Cmin: 42%* (от ↓31 до ↓51) Атазанавир (pm): AUC: ↔/* (от ↓10% до ↑26%) Cmax: ↔/* (от ↓5% до ↑26%) Cmin: ↑ 12%/* (от ↓16 до ↑ 49) (Индукция CYP3A4) При сравнении с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг q.d. при приеме вечером без эфавиренза. Данное снижение с Cmin атазанавира может отрицательно повлиять на эффективность атазанавира. *на основании прошлых сравнений. Сопутствующий прием эфавиренза с атазанавиром / ритонавиром не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг b.i.d./100 мг b.i.d./600 мг b.i.d.) ниже рекомендуемой дозы	Дарунавир: AUC: ↓13% Cmin: ↓31% (Индукция CYP3A4) Эфавиренз: AUC: ↑ 21% Cmin: ↑ 17% (Ингибирование CYP3A4)	Клиническая значимость изменений в концентрациях дарунавира и эфавиренза не устанавливалась. Похожие результаты ожидаются для утвержденной дозы дарунавиру/ритонавира 600/100 мг b.i.d. Дарунавир/ритонавир должен использоваться с осторожностью в сочетании с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг. См. список для ритонавира ниже. Может быть показан мониторинг почечной функции, в частности у пациентов с сопутствующими почечными или системными заболеваниями, или у пациентов, принимающих препараты с повышенной почечной токсичностью.
Дарунавир/ритонавир/Тенофовир дизопроксил фумарат (300 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.) ниже рекомендуемой дозы	Дарунавир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%
Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось. На основании различных путей выведения, никакого взаимодействия не ожидается.
Фосампренавир/ритонавир/эфавиренз (700 мг b.i.d./100 мг b.i.d./600 мг q.d.)	Клинически значительное фармакологическое воздействие отсутсвует.	Таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг и фосампренавир/ритонавир могут приниматься вместе без корректировки дозы. См. список для ритонавира ниже.
Фосампренавир/ритонавир/ эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Фосампренавир/ритонавир/тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Индинавир/эфавиренз (800 мг q8h/200 мг q.d.)	Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Индинавир: AUC: ↓31% (от ↓8 до ↓47) Cmin: ↓40% Сходное снижение воздействия индинавира наблюдалось при приеме индинавира 1000 мг q8h вместе с эфавиренз 600 мг q.d. (Индуцирование CYP3A4) Информация по сопутствующему эфавиренза с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибиторами протеазы приведена в разделе ритонавира.	Имеется недостаточно данных для того, чтобы сделать рекомендацию по дозировке индинавира в случае приема с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг. Так как клиническая значимость пониженных концентраций индинавира не была установлена, величина наблюдаемого фармакокинетического взаимодействия должна учитываться при выборе графика приема как эфавиренза, компонента таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг, так и индинавира.
Индинавир / Эмтрицитабин	Индинавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔
Индинавир / Тенофовир дизопроксил фумарат (800 мг q8h/300 мг q.d.)	Индинавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↔
Лопинавир / ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.)	Лопинавир / ритонавир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑32% (от ↑25 до ↑38) Cmax: ↔ Cmin: ↑51% (от ↑37 до ↑66) Высокие концентрации тенофовира могут усиливать связанные с тенофовиром побочные эффекты, включая почечные расстройства.	Имеется недостаточно данных для того, чтобы сделать рекомендацию по дозировке лопинавира / ритонавира при использовании с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг. Сопутствующий прием лопинавира / ритонавира с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг не рекомендуется.
Лопинавир / ритонавир в мягких капсулах или растворах для перорального применения / эфавиренз Лопинавир / ритонавир в таблетках / эфавиренз (400/100 мг b.i.d. / 600 мг q.d.) (500/125 мг b.i.d. / 600 мг q.d.)	Значительное снижение воздействия лопинавира, требующее корректировки дозировки лопинавира / ритонавира. При использовании в комбинации с эфавирензем и думя NRTI, дозировка в 533/133 мг лопинавира / ритонавира (в мягких капсулах) дважды в день дает приблизительно такие же концентрации лопинавира в плазме, как и 400/100 мг лопинавира / ритонавира (в мягких капсулах) дважды в день без приема эфавиренза (данные прошлых исследований).
	Концентрации лопинавира: ↓30-40% Концентрации лопинавира: также же, как и при приеме 400/100 мг дважды в день лопинавира / ритонавира без эфавиренза. Корректировка дозировки лопинавира / ритонавира является необходимой при приеме вместе с эфавирензем. Информация по сопутствующему эфавиренза с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибиторами протеазы приведена в разделе ритонавира.
Лопинавир / ритонавир / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Ритонавир / Эфавиренз (500 мг b.i.d. / 600 мг q.d.)	Ритонавир: Утренний уровень AUC: ↑18% (от ↑6 до ↑33) Вечерний уровень AUC: ↔ Утренний уровень Cmax: ↑24% (от ↑12 до ↑38) Вечерний уровень Cmax: ↔ Утренний уровень Cmin: ↑42% (от ↑9 до ↑86) Вечерний уровень Cmin: ↑ 24% (от ↑3 до ↑50) Эфавиренз: AUC: ↑21% (от ↑10 до ↑34) Cmax: ↑14% (от ↑4 до ↑26) Cmin: ↑25% (от ↑7 до ↑ 46)	Сопутствующий прием ритонавира в дозировках по 600 мг и таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг не рекомендуется. При использовании таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг с низкими дозами ритонавира следует учитывать возможность повышения частоты связанных с эфавирензем побочных эффектов, по причине возможного фармакодинамического взаимодействия.
	(ингибирование окислительного метаболизма, передаваемого через CYP) При приеме эфавиренза вместе с ритонавиром 500 мг или 600 мг дважды в день, комбинация не переносилась достаточно хорошо (имели место головокружение, тошнота, парестезия и повышенный уровень печеночных энзимов). Отсутствуют достаточные данные о переносимости эфавиренза с низкой дозой ритонавира (100 мг один или два раза в день).
Ритонавир / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Саквинавир / ритонавир / эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось. Информация по сопутствующему эфавиренза с низкой дозой ритонавира в сочетании с ингибиторами протеазы приведена в разделе ритонавира.	Имеется недостаточно данных для того, чтобы сделать рекомендацию по дозировке саквинавира / ритонавира при использовании с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг. Сопутствующий прием саквинавира / ритонавира с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг не рекомендуется. Использование таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг в сочетании с саквинавиром в качестве ингибитора протеазы не рекомендуется.
Саквинавир / ритонавир / тенофовир дизопроксил фумарат	Отсутствуют клинически значительные фармакокинетические взаимодействия при сопутствующем приеме тенофовира дизопрокслиа фумарата с саквинавиром, усиленным при помощи ритонавира.
Саквинавир / ритонавир / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Антагонисты CCR5
Маравирок / эфавиренз (100 мг b.i.d. / 600 мг q.d.)	Маравирок: AUC12ч: ↓45% (от ↓38 до ↓51) Cmax: ↓51% (от ↓37 до ↓62) Концентрации эфавиренза не измерялись, не ожидается никакого влияния.	См. паспорта безопасности препаратов, содержащих маравирок.
Маравирок / тенофовир дизопроксил фумарат (300 мг b.i.d. / 300 мг q.d.)	Маравирок: AUC12ч: ↔ Cmax: ↔ Концентрации тенофовира не измерялись, не ожидается никакого влияния
Маравирок / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Ралтегравир / эфавиренз (400 мг одноразовая доза / -)	Ралтегравир: AUC: ↓36% C12h: ↓21% Cmax: ↓36% (Индуцирование UGT1A1)	Таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг и ралтегравир могут приниматься вместе без корректировки дозы.
Ралтегравир / Тенофовир дизопроксил фумарат (400 мг b.i.d. / — )	Ралтегравир: AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (Механизм взаимодействия неизвестен) Тенофовир: AUC: ↓10% C12h: ↓13% Cmax: ↓23%
Ралтегравир / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
NRTI и NNRTI
NRTI / Эфавиренз	Специфические исследования по взаимодействию эфавиренза и NRTI, отличных от ламивудина, зидовудина и тенофовира дизопроксила фумарата не проводились. Клинически значительные взаимодействия не были определены и не ожидаются, так как NRTI метаболизируются другим путем, отличным от эфавиренза, и вряд ли будут конкурировать за одни и те же метаболические энзимы и пути выведения.	По причине сходных характеристик ламивудина и эмтрицитабина, компонента таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг, таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг не должны приниматься совместно с ламивудином.
NNRTI / Эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось.	По причине того, что использование двух NNRTI показало отсутствие выгоды в плане эффективности и безопасности, сопутствующий прием таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг и других NNRTI не рекомендуется.
Диданозин / Тенофовир дизопроксил фумарат	Сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% увеличению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином побочных реакций.	Сопутствующий прием таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг и диданозина не рекомендуется.
	Реже наблюдались реакции панкреатита и лактоацидоза, иногда смертельные. Сопутствующий прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина при дозировке в 400 мг ежедневно связывается со значительным снижением количества клеток CD4, возможно по причине внутриклеточного взаимодействия, увеличивающего количество фосфорилированного (т.е. активного) диданозина. Уменьшенная дозировка в 250 мг диданозина, принимаемая вместе с тенофовиром дизопроксилокм фумаратом, привела к сообщениям и повышенной частоте вирусологических осложнений в нескольких испытанных комбинациях.
Диданозин / эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось.
Диданозин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Антибиотики
Кларитромицин / эфавиренз (500 мг b.i.d. / 400 мг q.d.)	Кларитромицин: AUC: ↓39% (от ↓30 до↓46) Cmax: ↓26% (от ↓15 до ↓35) Кларитромицин 14-гидроксиметаболит: AUC: ↑34% (от ↑18 до ↑53) Cmax: ↑49% (от↑32 до ↑69)	Клиническая значимость данных изменений в уровнях концентрации кларитромицина в плазме не известна. Может рассматриваться применение альтернативных препаратов кларитромицина (например, азитромицин). Другие макролидные антибиотики, такие как эритромицин, не исследовались в комбинации с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг.
	Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↑11% (от ↑3 до ↑19) (Индуцирование CYP3A4) Сыпь развивалась у 46% не-инфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз и кларитромицин.
Кларитромицин / эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось.
Кларитромицин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Противомикробные препараты
Рифабутин / Эфавиренз (300 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Рифамбутин: AUC: ↓38% (от ↓28 до ↓47) Cmax: ↓32% (от ↓15 до ↓46) Cmin: ↓45% (от 31 до ↓56) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓12% (от ↓24 до ↑1) (Индуцирование CYP3A4)	Дневная доза рифабутина должна быть увеличена на 50% при сопутствующем приеме таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг. Следует рассмотреть удвоение дозировки рифабутина в графике, когда рифабутин принимается 2 или 3 раза в неделю в сочетании с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг.
Рифабутин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Рифабутин / Тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Рифампицин / Эфавиренз (300 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Эфавиренз: AUC: ↓26% (от ↓15 до ↓36) Cmax: ↓20% (от ↓11 до ↓28) Cmin: ↓32% (от ↓15 до ↓46) Индуцирование (CYP3A4 и CYP2B6)	При приеме таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг в сочетании с рифампицином, дополнительные 200 мг в день (всего 800 мг) эфавиренза может предоставить воздействие, сходное с дневной дозировкой эфавиренза в 600 мг при приеме без рифампицина.
Рифабутин / Тенофовир дизопроксил фумарат	Рифампицин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↔	Клиническое воздействие такой корректировки дозировки должным образом не оценивалось. Индивидуальная переносимость и вирусологическая реакция должны учитываться при корректировке дозировки. Не требуется корректировки дозировки рифампицина при сопутствующем приеме с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг.
Рифабутин / Эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Противогрибковые препараты
Итраконазол / эфавиренз (200 мг b.i.d. / 600 мг q.d.)	Итраконазол: AUC: ↓39% (от ↓21 до ↓53) Cmax: ↓37% (от ↓20 до ↓51) Cmin: ↓44% (от ↓27 до ↓58) (снижение концентраций итраконазола: индуцирование CYP3A4) Гидроксиитраконазол: AUC: ↓37% (от ↓14 до ↓55) Cmax: ↓35% (от ↓12 до ↓52) Cmin: ↓43% (от ↓18 до ↓60) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Так как нельзя сделать никаких рекомендаций по использованию итраконазола вместе с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг, следует рассматривать альтернативное противогрибковое лечение.
Итраконазол / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Итраконазол / Тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Позаконазол / эфавиренз ( — / 400 мг q.d.)	Позаконазол: AUC: ↓50% Cmax: ↓45% (Индуцирование UDP-G)	Сопутствующий прием позаконазола и таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг следует избегать, за исключением случаев, когда выгоды для пациента перевешивают риски от использования.
Позаконазол / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Позаконазол / Тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Вориконазол / эфавиренз (200 мг b.i.d. / 400 мг q.d.)	Вориконазол: AUC: ↓77% Cmax: ↓61% Эфавиренз: AUC: ↑ 44% Cmax: ↑ 38% (конкурирующее ингибирование окислительного метаболизма) Сопутствующий прием стандартных доз эфавиренза и вориконазола противопоказан.	Так как таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг представляют собой препарат с фиксированной комбинированной дозой, дозировка эфавиренза не может быть изменена; поэтому следует избегать сопутствующего приема вориконазола и таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг.
Позаконазол / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Позаконазол / Тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин / эфавиренз (400 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Карбамазепин: AUC: ↓27% (от ↓20 до ↓33) Cmax: ↓20% (от ↓15 до ↓24) Cmin: ↓35% (от ↓24 до ↓44) Эфавиренз: AUC: ↓36% (от ↓32 до ↓40) Cmax: ↓21% (от ↓15 до ↓26) Cmin: ↓47% (от ↓41 до ↓53) (снижение концентраций карбамазепина: индуцирование CYP3A4; снижение концентраций эфавиренза: индуцирование CYP3A4 и CYP2B6) Сопутствующий прием больших доз эфавиренза или карбамазепина не исследовался.	Никаких рекомендаций по дозировке не может быть сделано для сопутствующего использования таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг и карбамазепина. Следует рассмотреть использование альтернативного противосудорожного препарата. Уровни карбамазепина в плазме должны периодически отслеживаться.
Карбамазепин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Карбамазепин / Тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами изоэнзимов CYP450	Не исследовалось взаимодействие с эфавирензем, эмтрицитабином или тенофовиром дизопроксилом фумаратом. Присутствует потенциал для снижения или повышения концентраций в плазме фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных препаратов, являющихся субстратами изоэнзимов CYP450, в сочетании с эфиваренцем.	Когда таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг принимаются совместно с противосудорожными препаратами, являющимися субстратами изоэнзимов CYP450, требуется выполнять периодический мониторинг уровней противосудорожных препаратов.
Вальпроевая кислота / эфавиренз (250 мг b.i.d. / 600 мг q.d.)	Отсутствует клинически значительное влияние на фармакокинетические свойства эфавиренза. Имеющиеся ограниченные данные предполагают, что отсутствует клинически значительное влияние на фармакокинетические свойства вальпроевой кислоты.	Таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг могут приниматься с вальпроевой кислотой без корректировки дозировки. Пациенты должны мониториться на предмет контроля судорог.
Вальпроевая кислота / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Вальпроевая кислота / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Вигабатрин / эфавиренз Габапентин / эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось. Клинически значительные взаимодействия не предполагаются, потому как вигабатрин и габапентин выводятся исключительно неизменными через мочу, и не будут конкурировать за одни и те же метаболические энзимы и пути выведения с эфавирензем.	Таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг могут приниматься с вигабатрином или габапентином без корректировки дозировки.
Вигабатрин / эмтрицитабин Габапентин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Вигабатрин / тенофовир дизопроксил фумарат Габапентин / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Противосудорожные препараты
Варфарин / Эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось. Концентрации в плазме и воздействие варфарина потенциально может увеличиваться или снижаться при помощи эфавиренза.	Может потребоваться корректировка дозировки при сопутствующем приеме с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Сертралин/эфавиренз	Сертралин: AUC: ↓39% (от ↓27 до ↓50) Cmax: ↓29% (от ↓15 до ↓40) Cmin: ↓46% (от ↓31 до ↓58) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (от ↑6 до ↑16) Cmin: ↔ (индуцирование CYP3A4)	При сопутствующем приеме таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг и сертралина, дозировка сертралина должна быть увеличена согласно клинической реакции.
Сертралин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Сертралин / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Пароксетин / эфавиренз (20 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Пароксетин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг могут приниматься с пароксетином без корректировки дозировки.
Пароксетин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Пароксетин / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Флуоксетин / эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось. Так как флуоксетин имеет сходный метаболический профиль с пароксетином, т.е. сильный эффект подавления CYP2D6, ожидается сходное отсутствие взаимодействия с флуоксетином.	Таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг могут приниматься с флуоксетином без корректировки дозировки.
Флуоксетин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Флуоксетин / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Блокаторы кальциевых канальцев
Дилтиазем / эфавиренз (240 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Дилтиазем: AUC: ↓69% (от ↓55 до ↓79) Cmax: ↓60% (от ↓50 до ↓68) Cmin: ↓63% (от ↓ 44 до ↓75) Дезацетил дилтиазем: AUC: ↓75% (от ↓59 до ↓84) Cmax: ↓64% (от ↓57 до ↓69) Cmin: ↓62% (от ↓44 до ↓75) N-монодесметил дилтиазем: AUC: ↓37% (от ↓17 до ↓52) Cmax: ↓28% (от ↓7 до ↓44) Cmin: ↓37% (от ↓17 до ↓52)	При сопутствующем приеме таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг и дилтиазема, дозировка дилтиазема должна быть скорректирована согласно клинической реакции (см. паспорт безопасности препарата для дилтиазема).
	Эфавиренз: AUC: ↑11% (от ↑5 до ↑18) Cmax: ↑16% (от ↑6 до ↑26) Cmin: ↑13% (от ↑1 до ↑26) (Индуцирование CYP3A4) Повышение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значительным.
Дилтиазем / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Дилтиазем / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин	Взаимодействие с эфавирензем, эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксилом фумаратом не исследовалось. При сопутствующем приеме эфавиренза с блокаторами кальциевых канальцев, являющимися субстратами энзима CYP3A4, имеется возможность снижения концентраций блокаторов кальциевых канальцев в плазме.	При сопутствующем приеме таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг и блокаторов кальциев канальцев, дозировка блокаторов кальциевых канальцев должна быть скорректирована согласно клинической реакции (см. паспорт безопасности препарата для блокаторов кальциевых).
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Ингибиторы редуктазы HMG Co—A
Аторвастатин / эфавиренз (10 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Аторвастатин: AUC: ↓43% (от ↓34 до ↓50) Cmax: ↓12% (от ↓1 до ↓26) 2-гидрокси аторвастатин: AUC: ↓35% (от ↓13 до ↓40) Cmax: ↓ 13% (от ↓0 до ↓23)	Уровни холестерина должны периодически проверяться. Может потребоваться корректировка дозировки аторвастатина при сопутствующем приеме с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг.
	4-гидрокси аторвастатин: AUC: ↓4% (от ↓0 до ↓31) Cmax: ↓47% (от ↓9 до ↓51) Всего для активных ингибиторов редуктазы HMG Co—A: AUC: ↓34% (от ↓21 до ↓41) Cmax: ↓20% (от ↓2 до ↓26)
Аторвастатин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Аторвастатин / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Правастатин / эфавиренз (40 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Правастатин: AUC: ↓40% (от ↓26 до ↓57) Cmax: ↓18% (от ↓59 до ↑12)	Уровни холестерина должны периодически проверяться. Может потребоваться корректировка дозировки правастатина при сопутствующем приеме с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг.
Правастатин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Правастатин / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Симвастатин / эфавиренз (40 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Симвастатин: AUC: ↓69% (от ↓62 до ↓73) Cmax: ↓76% (от ↓63 до ↓79) Симвастатиновая кислота: AUC: ↓58% (от ↓39 до ↓68) Cmax: ↓51% (от ↓32 до ↓58)	Уровни холестерина должны периодически проверяться. Может потребоваться корректировка дозировки симвастатина при сопутствующем приеме с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг.
	Всего для активных ингибиторов редуктазы HMG Co—A: AUC: ↓60% (от ↓52 до ↓68) Cmax: ↓62% (от ↓55 до ↓78) (Индуцирование CYP3A4) Сопутствующий прием эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияет на значения AUC или Cmax эфавиренза.
Симвастатин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Симвастатин / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Розувастатин / эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось. Розувастатин в основном выводится неизменным через кал, поэтому никакого взаимодействия с эфавирензем не ожидается.	Таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг могут приниматься с флуоксетином без корректировки дозировки.
Розувастатин / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Розувастатин / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Оральные: Этинилэстрадиол + Норгестимат / Эфавиренз (0,035 мг + 0,25 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Этинилэстрадиол: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓8% (от ↑14 до ↓25) Норелгестромин (активный метаболит): AUC: ↓64% (от ↓62 до ↓67) Cmax: ↓46% (от ↓39 до ↓52) Cmin: ↓82% (от ↓79 до ↓85)	В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции.
	Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓83% (от ↓79 до ↓87) Cmax: ↓80% (от ↓77 до ↓83) Cmin: ↓86% (от ↓80 до ↓90) (индуцирование метаболизма) Эфавиренз: отсутствует клинически значительное взаимодействие. Клиническая значимость данных эффектов неизвестна.
Этинилэстрадиол / тенофовир дизопроксил фумарат ( — / 300 мг q.d.)	Этинилэстрадиол: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↔
Норгестимат / этинилэстрадиол / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Инъекции: Депомедроксипрогестерон ацетат (ДМПА) / эфавиренз (150 мг внутримышечно одноразовая доза ДМПА)	В трехмесячном исследовании взаимодействия лекарственных средств не было определено значительной разницы в фармакокинетических параметрах МПА между пациентами, принимавшими противоретровирусную терапию с использованием эфавиренза и пациентами, не принимавшими противоретровирусные препараты.	По причине ограниченности доступной информации, в дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции.
	Сходные результаты были получены другими исследователями, несмотря на то, что уровни МПА в плазме были более разнообразными во втором исследовании. В обоих исследованиях уровни прогестерона в плазме у пациентов, принимавших эфавиренз и ДМПА были постоянно низкими, с подавлением овуляции.
ДМПА / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
ДМПА / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Имплант: Этоногестрел / эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось. Может ожидаться пониженное воздействие этоногестрела (индуцирование CYP3A4). Были одиночные пост-регистрационные сообщения об отказе контрацептивов с использованием этоногестрела у пациентов, принимавших эфавиренз.	В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции.
Этоногестрел / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.
Этоногестрел / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Иммуноподавляющие препараты, метаболизируемые при помощи CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) / эфавиренз	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается снижение воздействия иммуноподавляющих препаратов (индуцирование CYP3A4). Не считается, что данные иммуноподавляющие препараты будут влиять на воздействие эфавиренза.	Может потребоваться корректировка дозировки иммуноподавляющих препаратов. Рекомендуется тщательный мониторинг концентраций иммуноподавляющих препаратов как минимум в течение двух недель (до формирования стабильных концентраций) при начале или при окончании лечения с использованием таблеток эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг
Такролимус / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил фумарат (0,1 мг/кг q.d. / 200 мг / 300 мг q.d.)	Такролимус: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир дизопроксил фумарат: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
ОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Метадон / эфавиренз (35 – 100 мг q.d. / 600 мг q.d.)	Метадон: AUC: ↓52% (от ↓33до ↓66) Cmax: ↓45% (от ↓25 до ↓59) (индуцирование CYP3A4) В исследовании на пациентах с ВИЧ-инфекцией, принимающих препараты внутривенно, сопутствующий прием эфавиренза и метадона привел к пониженным уровням метадона в плазме и симптомам опиатной отмены. Доза метадона была увеличена в среднем на 22% для облегчения симптомов отмены.	Пациенты, принимающие метадон и таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг одновременно должны тщательно отслеживаться на предмет симптомов отмены, и их дозировки метадона должны был увеличены соглано требуемому для облегчения симптомов отмены.
Метадон / тенофовир дизопроксил фумарат (40 – 110 мг q.d. / 300 мг q.d.)	Метадон: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Метадон / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Бупренорфин / налоксон / эфавиренз	Бупренорфин: AUC: ↓50% Норбупренорфин: AUC: ↓71% Эфавиренз: Отсутствует клинически значительное фармакокинетическое взаимодействие.	Несмотря на понижение воздействия бупренорфина, у пациентов не развивались симптомы отмены. Корректировка дозировки бупренорфина может не потребоваться при сопутствующем приеме с таблетками эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг
Бупренорфин / налоксон / эмтрицитабин	Взаимодействие не исследовалось.
Бупренорфин / налоксон / тенофовир дизопроксил фумарат	Взаимодействие не исследовалось.

Специальные предупреждения

Во время беременности или
лактации

Женщинам, принимающим таблетки ТЕНМИФА,
следует избегать беременности. Пациентам
детородного возраста требуется сначала пройти тест на беременность
перед началом лечения с использованием таблеток ТЕНМИФА.

Контрацепция у мужчин и женщин: барьерная контрацепция
должна обязательно использоваться в дополнение к остальным методам
контрацепции (например, оральным или другим гормональным
контрацептивам) при лечении с использованием таблеток ТЕНМИФА.
По причине долгого периода полураспада эфавиренза, рекомендуется
использование надежных мер контрацепции в течение 12 недель после
окончания приема таблеток ТЕНМИФА.

Таблетки
ТЕНМИФА
не следует использовать во время кормления грудью.

Также имеется общая рекомендация ВИЧ-инфицированным
женщинам не кормить своих детей грудью для предотвращения передачи
ВИЧ ребенку.

Особенности влияния препарата на
способность управлять транспортным средством или потенциально
опасными механизмами

Эфавиренз может приводить к нарушению концентрации и/или
сонливости. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае
проявления данных симптомов они должны избегать потенциально опасных
занятий, таких как вождение автомобиля и работы с механизмами.

Рекомендации по применению

Лечение с помощью ТЕНМИФА
должно начинаться и проводиться квалифицированным специалистом
имеющим опыт работы в лечении
инфекции ВИЧ.

Режим дозирования

Рекомендуемая дозировка таблеток эфавиренз,
эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат составляет одну таблетку
перорально один раз в день.

Если пациент пропускает прием таблетки ТЕНМИФА
в течение 12 часов от времени требуемого
приема, пациенту следует принять таблетку ТЕНМИФА
так быстро, как только можно, и после этого принимать таблетки по
установленному нормальному графику. Если пациент пропускает прием
таблетки ТЕНМИФА
более чем через 12 часов от времени требуемого приема, и практически
подходит время следующего приема таблеток, пациенту не следует
принимать пропущенную дозу, нужно просто продолжать прием по
установленному нормальному графику.

Если у пациента происходит рвота в течение одного часа
после приема таблеток ТЕНМИФА,
следует принять еще одну таблетку. Если у пациента происходит рвота
более чем через час после приема таблеток ТЕНМИФА,
необходимости принимать ее повторно нет.

Рекомендуется принимать таблетки
ТЕНМИФА
на голодный желудок, так как еда может увеличить воздействие
эфавиренза, а также может привести к увеличению частоты развития
побочных реакций. С целью улучшения переносимости эфавиренза
касательно нежелательных влияний на нервную систему, рекомендуется
прием перед сном.

Ожидается, что воздействие тенофовира будет
приблизительно на 35% ниже после приема таблеток эфавиренз,
эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат на голодный желудок по
сравнению с приемом отдельного компонента тенофовира дизопроксила
фумарата с едой. У пациентов с вирусологическим подавлением,
клиническая релевантность данного снижения может быть ограниченной.
Ожидаются дальнейшие данные о клиническом переносе уменьшения
фармакокинетического воздействия.

В случае, если показано прекращение приема одного из
компонентов таблеток эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил
фумарат, или же требуется изменение принимаемой дозы, следует
переходить на имеющиеся в продаже отдельные препараты эфавиренза,
эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Пожалуйста,
прочтите паспорт безопасности препарата для каждого из данных
медицинских препаратов.

Если лечение с использованием таблеток эфавиренз,
эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат прекращается, следует
учитывать долгий период полураспада эфавиренза и долгие
внутриклеточные периоды полураспада эмтрицитабина и тенофовира. По
причине различия данных параметров у разных пациентов, а также
вопросов развития устойчивости, следует проконсультироваться с
руководствами по лечению ВИЧ, а также учитывать причину прекращения
лечения.

Регулировка дозы: если таблетки эфавиренз, эмтрицитабин
и тенофовир дизопроксил фумарат принимаются совместно с рифампицином,
может потребоваться дополнительный прием 200 мг день (всего 800 мг)
эфавиренза.

Особые
группы пациентов

Пожилые люди

Пожилым пациентам следует принимать таблетки ТЕНМИФА
с осторожностью.

Способ применения

Таблетки ТЕНМИФА
должны приниматься перорально с
достаточным количеством воды
один раз в день.

Описание нежелательных реакций,
которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые
следует принять в этом случае (при необходимости)

Прием таблеток ТЕНМИФА
с едой может увеличить воздействие
эфавиренза
и может привести к повышению частоты проявлению побочных реакций.

Частота проявления распределялась следующим образом:
очень частая (≥ 1/10), частая (от ≥ 1/100 до < 1/10),
нечастая (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редкая (от ≥ 1/10000 до <
1/1000), очень редкая (< 1/10000).

Частые

—
анорексия

Нечастые

— сухость
во рту

— неразборчивая
речь

— повышение
аппетита

—
понижение либидо

—
миалгия

Таблица 2: Побочные реакции, связанные с таблетками
ТЕНМИФА,
перечисленные по компоненту (компонентам) таблеток эфавиренз,
эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат), к которым относятся
данные побочные реакции

	Таблетки эфавиренз 600 мг, эмтрицитабин 200 мг, тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг
Эфавиренз	Эмтрицитабин	Тенофовир дизопроксил фумарат
Расстройства кровеносной и лимфатической систем:
Частые		Нейтропения
Нечастые		Анемия1
Расстройства иммунной системы:
Частые
Нечастые	Повышенная чувствительность	Аллергическая реакция
Расстройства питания и обмена веществ
Очень частые			Гипофосфатемия2
Частые		Гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечастые			Гипокалемия2
Редкие			Лактоацидоз3
Психиатрические расстройства:
Частые	Депрессия (тяжелая в 1,6% случаев)3, беспокойство3, нарушение снов3, бессоница3	Нарушение снов, бессонница
Нечастые	Попытки суицида3, мысли о суициде3, психозы3, мании3, галлюцинации3, эйфорические состояния3, аффективная лабильность3, состояние спутанности3, агрессия3
Редкие	Завершенный суицид3,4, наваждения3,4, невроз3,4,
Расстройства нервной системы:
Очень частые		Головная боль	Головокружение
Частые	Расстройства церебральной координации и баланса3, сонливость (2,0%)3, головная боль (5,7%)3, расстройства концентрации (3,6%)3, головокружение (8,5%)3	Головокружение	Головная боль
Нечастые	Судороги3, амнезия3, аномалии мышления3, атаксия3, нарушения координации3, состояние возбуждения3, тремор
Расстройства глаз:
Нечастые	Размытое зрение
Расстройства ушей и ушных каналов:
Нечастые	Головокружение, тиннитус
Расстройства сосудистой системы:
Нечастые	Промывка сосудов
Расстройства желудочно-кишечного тракта:
Очень частые		Диарея, тошнота	Диарея, рвота, тошнота
Частые	Диарея, рвота, тошнота, боль в области живота	Повышенный уровень амилазы, включая повышенные уровни панкреатической амилазы, повышенные уровни липазы в сыворотки, рвота, боль в области желудка, диспепсия	Боль в области живота, вздутие в области живота, метеоризм
Нечастые	Панкреатит		Панкреатит3
Гепатобилиарные расстройства:
Частые		Повышенные уровни аспартат аминотрансферазы в сыворотке и/или повышенные уровни аланин аминотрансферазы, гипербилирубинемия
Нечастые	Острый гепатит
Редкие	Отказ печени2,4		Гепатический стеатоз3, гепатит
Расстройства кожи и подкожных тканей:
Очень частые	Сыпь (от умеренной до тяжелой, 11,6%, все случаи, 18%)3		Сыпь
Частые	Зуд	Везикобулезная сыпь, пустулярная сыпь, макулопапулярная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (увеличенная пигментация)1
Нечастые	Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема3, острая сыпь (менее 1%)	Ангионевротический отек4
Редкие	Фотоаллергический дерматит		Ангионевротический отек
Расстройства скелетных мышц и соединительных тканей:
Очень частые		Повышенные уровни креатин киназы
Нечастые			Рабдомиолиз2, мышечная слабость2
Редкие			Остеомаляция (выражается в болях в костях и иногда приводящая к трещинам)2,4, миопатия2
Расстройства почек и мочеполовой системы:
Нечастые			Повышенный уровень креатинина, протеинурия
Редкие			Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдроми Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)4, несахарный почечный диабет
Расстройства репродуктивной системы и груди:
Нечастые	Гинекомастия
Общие расстройства и расстройства места применения:
Очень частые			Астения
Частые	Усталость	Боль, астения

1 Анемия была частой, а
изменение цвета кожи (повышенная пигментация) были очень частыми,
когда эмтрицитабин применялся для лечения детей.

2 Данная побочная реакция
может произойти в случае проксимальной почечной тубулопатии. Они не
считается причинно связанной с тенофовиром дизопроксилом фумаратом в
отсутствие данного состояния.

3 см. раздел с.
Описание выбранных побочных эффектов для подробностей.

4 Данная побочная реакция
была идентифицирована через систему пост-регистрационного надзора для
эфавиренза, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата.
Категория частоты была установлена на основании статистических
вычислений, основанных на общем количестве пациентов, проходивших
лечение с использованием эфавиренза в клинических исследованиях (n
= 3969), или использовавших эмтрицитабин в рандомизированных
контролируемых клинических исследованиях (n
= 1563), или использовавших тенофовир дизопроксил фумарат в
рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и
программе расширенного доступа (n
= 7319).

Сыпь: Сыпи
обычно представляли собой от легких до умеренных макулопапуллярные
кожные образования, которые проявились в течение двух недель после
начала лечения с использованием эфавиренза.
В большинстве случаев сыпи у пациентов прошли в течение месяца при
продолжении лечения.

Психиатрические симптомы:
Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе находятся в
зоне повышенного риска развития серьезных психиатрических побочных
реакций, приведенных в колонке для эфавиренза в Таблице 2.

Печеночная недостаточность при приеме эфавиренза:
Печеночная недостаточность, включая проявление у пациентов без ранее
имевшихся заболеваний печени или других идентифицированных факторов
риска, согласно данных пост-регистрационного надзора, обычно
характеризовалась молниеносным развитием, в некоторых случаях приводя
к трансплантации или смерти.

Почечная недостаточность: Так
как таблетки ТЕНМИФА
могут приводить к повреждению почек, рекомендуется отслеживать работу
почек.

Взаимодействие с диданозином:
Сопутствующий прием таблеток ТЕНМИФА
и диданозина не рекомендуется, так как он приводит к 40-60%
увеличению системного воздействия диданозина, что может привести к
увеличению риска проявления связанных с диданозином побочных реакций.
Реже проявлялись сообщения о панкреатите и лактоацидозе, иногда
смертельных.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом:
Лактоацидоз, обычно связанный с гепатическим
стеатозом, сообщался в связи с использованием нуклеозидных аналогов.
Лечение с использованием нуклеозидных аналогов должно быть прекращено
при установлении симптоматической гиперлактатемии и
метаболического/лактоацидова, прогрессирующей гепатомегалии или
быстро растущих уровней аминотрансферазы.

Жиры, липодистрофия и аномалии обмена веществ:
Комбинированная противоретровирусная терапия связана с расстройствами
обмена веществ, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия,
устойчивость к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная противоретровирусная терапия также
связана с перераспределением жира в теле (липодистрофии) у пациентов
с ВИЧ, включая потерю периферического и лицевого подкожного жиру,
увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, увеличение грудей и
накопление дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Синдром реактивации иммунитета:
У пациентов с ВИЧ с острым иммунодефицитом на время начала
комбинированной противоретровирусной терапии могут возникнуть
воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные
оппортунистические инфекции.

Остеонекроз: Случаи
остеонекроза сообщались, в частности, для пациентов с известными
факторами рисками, обширным заболеванием ВИЧ или долгосрочным
воздействием комбинированной противоретровирусной терапии. Частота
данной побочной реакции неизвестна.

Применение в педиатрии

Таблетки ТЕНМИФА
не рекомендуются к приему детьми.

При возникновении нежелательных
лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику,
фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных
по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты,
включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр
экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий»
Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные
сведения

Состав лекарственного препарата

Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит

активные вещества:
600 мг эфавиренза,
200 мг эмитрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что
эквивалентно 245 мг
тенофовира дизопроксила.

Вспомогательные вещества:
Микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза
натрия, натрия луарилсульфат, гидроксипропил целлюлоза, стеарат
магния

состав оболочки: Opadry
II
розовый 85F94172.

Описание: Таблетки
капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с
тиснением «Н» на одной стороне и «128» на
другой стороне.

Форма выпуска и упаковка

По
30
таблеток помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности.

Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению
на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

Срок хранения

2
года

Не применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С

Хранить в недоступном для детей
месте!

Условия отпуска из аптек

По
рецепту

Сведения о производителе

Производитель/упаковщик

HETERO
LABS
LIMITED

Блок
– V,
TSIIC Formulation SEZ,
деревня Полепаллы, Джадчерла Мандал,
округ Махбубнагар, Телангана, Индия

Тел.:
+91-40-23704923/24/25

Факс:
+91-40-23704926.

Держатель
регистрационного удостоверения

Товарищество с ограниченной
ответственностью «CAMBER
PHARMA
(КАМБЕР ФАРМА)»

Республика
Казахстан,
050059,
г. Алматы, Бостандыкский р-н, пр. Аль-Фараби — 13, Бизнес Центр Нурлы
-Тау, Блок 1В, офис 502

Тел: +7 (727) 3115362,
+7(727) 3115352

regulatory—pvg.kz@camberglobal.com

Наименование, адрес и контактные
данные (телефон, факс, электронная почта) организации на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)
по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной за
пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства

Товарищество с ограниченной
ответственностью «CAMBER
PHARMA
(КАМБЕР ФАРМА)» Республика
Казахстан,
050059,
г. Алматы, Бостандыкский р-н, пр. Аль-Фараби — 13, Бизнес Центр Нурлы
-Тау, Блок 1В, офис 502
Тел: +7 (727) 3115362,
+7(727) 3115352

regulatory—pvg.kz@camberglobal.com

Тенмифа_ЛВ(kk).docx	0.08 кб
Тенмифа_ЛВ.docx	0.09 кб

Отправить прикрепленные файлы на почту

Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

Источник

Тенофовир+Эмтрицитабин (Tenofovir+Emtricitabin)

💊 Состав препарата Тенофовир+Эмтрицитабин

✅ Применение препарата Тенофовир+Эмтрицитабин

⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена

Описание активных компонентов препарата

Тенофовир+Эмтрицитабин
(Tenofovir+Emtricitabin)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2018.04.28

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Код ATX:

J05AR03

(Тенофовира дизопроксил и эмтрицитабин)

Лекарственная форма

Тенофовир+Эмтрицитабин

Таб., покр. пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-003631
от 16.05.16
— Отмена гос. регистрации

Дата переоформления: 29.07.19

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Тенофовир+Эмтрицитабин

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, капсулообразной формы, на одной стороне выгравировано «H», на другой — «124»; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный — 50 мг, лактозы моногидрат — 80 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 295 мг, кроскармеллоза натрия — 60 мг, магния стеарат — 15 мг.

Состав оболочки: опадрай II голубой 32K10849 — 25 мг (лактозы моногидрат — 10 мг, гипромеллоза — 7 мг, титана диоксид — 4.74 мг, триацетин — 2 мг алюминиевый лак на основе красителя индигокармин (11-14%) — 1.26 мг).

30 шт. — флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.
30 шт. — банки из полиэтилена высокой плотности (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат с фиксированными дозами тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Тенофовир — аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина.

Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. И тенофовир, и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5′-трифосфатом и дезоксицитидин 5′-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ составила 0.04-8.5 мкмоль. В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀находилась в диапазоне 0.5-2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1.6-4.9 мкмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС₅₀ находилась в пределах от 0.0013 до 0.64 мкмоль (0.0003-0.158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

В исследованиях in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K65R и M184V/1 аминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.

Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.

Фармакокинетика

Одна таблетка препарата биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата натощак и с пищей C_max тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 0.5 до 3 ч и от 0.5 до 4.1 ч соответственно. В результате приема таблеток комбинированного препарата с пищей увеличивалась его биодоступность, при этом AUC и C_max тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Тенофовира дизопроксила фумарат

После приема внутрь у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. C_max тенофовира в сыворотке достигается через 1 ч после приема натощак и через 2 ч после приема с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет приблизительно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0.7% и не зависит от концентрации в пределах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro исследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением Р1А1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6%). Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного приема препарата внутрь T_1/2 тенофовира составляет примерно 17 ч.

Исследования показывают, что фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Эмтрицитабин

После приема внутрь отмечается быстрая и значительная абсорбция эмтрицитабина; C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных C_max эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее±стандартное отклонение) составляет 1.8±0.7 мкг/мл, а AUC при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10±3.1 ч×мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 ч после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀— концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3′-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (примерно 4% от дозы). После однократного перорального приема дозы T_1/2эмтрицитабина составляет примерно 10 ч. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_1/2эмтрицитабина — 5-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 ч.

Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабина в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксила фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в ЖКТ при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксила фумарата показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозе вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным.

Эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности. В исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Показания активных веществ препарата

Тенофовир+Эмтрицитабин

Лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Препарат принимают внутрь, во время приема пищи или натощак, по 1 таб. препарата 1 раз/сут.

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом определяется индивидуально лечащим врачом.

Пациентам пожилого возраста следует с осторожностью подбирать режим дозирования, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или применение других лекарственных средств.

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с КК 50-80 мл/мин. У таких пациентов необходимо проводить постоянный контроль КК и содержания фосфатов в сыворотке крови. У пациентов с КК 30-49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице. При лечении таких пациентов необходимо следить за клинической реакцией на лечение и функцией почек. Препарат не следует назначать пациентам с КК менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Таблица. Коррекция дозы у пациентов с измененным КК

¹ При подсчетах использовали идеальную массу тела.

С учетом минимального печеночного метаболизма и преимущественного выведения эмтрицитабина почками, представляется маловероятной необходимость коррекции дозы препарата при нарушении функции печени.

Побочное действие

Т.к. препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов.

Побочные действия классифицировали по частоте согласно рекомендациям ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Тенофовира дизопроксил фумарат

Со стороны обмена веществ: очень часто — гипофосфатемия; нечасто — гипокалиемия; редко — лактацидоз.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — панкреатит; редко — жировая дистрофия печени, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко — нарушения функции почек, в т.ч. острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, почечная тубулопатия проксимального типа (включая синдром Фанкони), нефрит, в т.ч. острый интерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — рабдомиолиз, мышечная слабость; редко — остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), миопатия.

Аллергические реакции: редко — ангионевротический отек.

Прочие: очень часто — астения.

Эмтрицитабин

Со стороны системы кроветворения: часто — нейтропения; нечасто — анемия.

Со стороны обмена веществ: часто — гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, бессонница, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — повышение активности амилазы, в т.ч. панкреатической амилазы, повышение активности сывороточной липазы, рвота боль в животе, диспепсия, повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — везикулярно-буллезная, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, изменение цвета кожи.

Аллергические реакции: часто — крапивница; нечасто — ангионевротический отек.

Прочие: очень часто — повышение активности креатинкиназы; часто — боли, астения.

Нежелательные реакции, представленные ниже, могут появляться при применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Метаболические нарушения: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в т.ч. потеря периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофия молочных желез, дорсоцервикальное ожирение («горб буйвола»).

Остеонекроз. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Частота неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета. Могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями и пневмония, аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

Противопоказания к применению

Почечная недостаточность с КК <30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ; период лактации; возраст до 18 лет; одновременное применение с диданозином, адефовиром и другими препаратами, содержащими тенофовир или эмтрицитабин; повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину и/или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: почечная недостаточность с КК >30 мл/мин и <50 мл/мин; пожилой возраст старше 65 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Применение при нарушениях функции печени

Необходимость коррекции дозы препарата при нарушении функции печени маловероятна.

Применение при нарушениях функции почек

Применение препарата противопоказано при почечной недостаточности с КК <30 мл/мин, а также пациентам, которым необходим гемодиализ.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности с КК >30 мл/мин и <50 мл/мин.

Применение у детей

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста старше 65 лет.

Особые указания

Препарат не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин, или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином) или адефовир (из-за его сходства с тенофовиром).

Не рекомендуется применение препарата в качестве составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения.

Во избежание осложнений препарат следует применять под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты.

Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Терапия препаратом не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

При применении у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеотидных и нуклеозидных аналогов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактацидоза и выраженного увеличения печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом. Клинические и лабораторные признаки лактацидоза выявляются обычно через несколько месяцев после начала лечения, но возможно развитие данного осложнения и в более короткие сроки. Чаще развивается у пациентов с заболеваниями печени и у тучных пациентов, особенно у женщин. В связи с высоким риском развития лактацидоза следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и этанол). Особую группу риска могут представлять пациенты с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином. Прием нуклеозидных или нуклеотидных аналогов следует прекратить у пациентов с симптомами гиперлактатемии, метаболическим лактатацидозом, прогрессирующей гепатомегалией или быстрым повышением активности аминотрансфераз.

При появлении у пациента клинических (тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, нарушение дыхания, неврологические симптомы — нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков лактацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В или С.

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата в терапии хронического гепатита В. Эмтрицитабин, тенофовир и их комбинация продемонстрировали свою активность против вируса гепатита В в исследованиях фармакодинамики. Ограниченный опыт применения позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир обладают активностью против вируса гепатита В при применении в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом могут возникать тяжелые обострения гепатита. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекратили применение препарата, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении 6 месяцев. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии хронического гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (цирроз) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклеозидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина, в связи с высоким риском развития лактацидоза. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, контролировать лабораторные показатели.

При применении тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, почечной тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони). Всем пациентам рекомендуется определять КК перед началом лечения, а также во время терапии препаратом по клиническим показаниям. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек, в т.ч. при терапии адефовиром, необходимо постоянно контролировать КК и концентрацию фосфора в сыворотке крови. Потенциальную пользу от приема препарата следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Следует избегать назначения препарата одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения комбинированным препаратом, содержащим фиксированную дозу тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования. Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали накопление/перераспределение жировой клетчатки, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира («горб буйвола»), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и «кушингоидный вид». Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицита возможно развитие обострения бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией. На фоне синдрома восстановления иммунитета возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), полимиозит, синдром Гийена-Барре). Время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Клинические исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что схемы, содержащие три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, как правило, менее эффективны, чем тройная терапевтическая схема, содержащая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином, так же как и в комбинации с ламивудином и диданозином), а также о развитии резистентности на ранней стадии применения указанных комбинаций при приеме препаратов 1 раз/сут. Таким образом, тройные схемы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы следует применять с осторожностью. У пациентов, принимающих тройной режим только из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, необходимо провести тщательное обследование и рассмотреть вопрос о модификации терапии.

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (в т.ч. прием ГКС, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный ИМТ), имеются сообщения о таких случаях, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушение поведения). В настоящее время неизвестно являлись ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Дети, подвергшиеся воздействию аналогов нуклеоз(т)идов в период внутриутробного развития, в т.ч. ВИЧ-негативные, имеющие описанные или похожие симптомы, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением на предмет выявления у них митохондриальной дисфункции.

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими комбинацию тенофовир+эмтрицитабин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактацидоз, в т.ч. с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводило к уменьшению количества С04-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром, т.к. в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.

При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимого лекарственного взаимодействия.

Атазанавир способен повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин получают атазанавир. При совместном назначении с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин рекомендуется принимать атазанавир в дозе 300 мг вместе с ритонавиром в дозе 100 мг. Не следует принимать препарат одновременно с атазанавиром без ритонавира.

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром или с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32% и 22% соответственно, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками. Необходимо избегать применения комбинации тенофовир+эмтрицитабин одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами (например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2).

С учетом того, что такролимус оказывает влияние на функцию почек, рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин.

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Источник

Утверждена

приказом Председателя

РГУ Комитет контроля качества и

безопасности товаров и услуг МЗ РК

от 24 сентября 2020 года № 032465

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

(Листок вкладыш)

Торговое наименование

Тенмифа

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки поктытые пленочной оболочкой 600мг/200мг/300 мг

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций, комбинации Эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила и эфавиренз.

Код АТХ J05AR06.

Показания к применению

Комбинация фиксированных доз трех активных веществ: эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарата предназначена для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) у взрослых старше 18 лет с вирусологическим подавлением уровней РНК ВИЧ-1 до < 50 копий на мл при текущей комбинированной противоретровирусной терапии в течение более трех месяцев.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к какому-либо из вспомогательных веществ.

— острая печеночная недостаточность

— совместное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрогамином, эргоновином и метилэргоновином) по причине того, что конкуренция за цитохром Р450 (CYP) 3А4 при участии эфавиренза может привести к подавлению метаболизма и созданию потенциала серьезных и угрожающих жизни нежелательных эффектов (например, сердечная аритмия, длительному седативному эффекту или респираторному подавлению)

— совместное применение вориконазола и эфавиренза значительным образом понижает концентрации вориконазола в плазме, а вориконазол, в свою очередь, значительно увеличивает концентрации эфавиренза в плазме

— травяные препараты, содержащие зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), не должны применяться в процессе приема ТЕНМИФА.

Необходимые меры предосторожности при применении

Сопутствующий прием с другими медицинскими препаратами: Так как ТЕНМИФА представляет собой фиксированную комбинацию, они не должны приниматься совместно с другими медицинскими препаратами, содержащими те же действующие вещества, эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат. По причине сходных характеристик с эмтрицитабином, таблетки эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат не должны приниматься совместно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином.

Источник

Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004526

Торговое наименование препарата

Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ

Международное непатентованное наименование

Тенофовир + Эмтрицитабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:

Действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг, эмтрицитабин 200 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 300 мг, лактозы моногидрат 80 мг, кроскармеллоза натрия 60 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 50 мг, магния стеарат 10 мг;

Пленочная оболочка: Вивакоат* РС-8Т-181 (Синий), [лактозы моногидрат 40,0%, гипромеллоза 28,0%, титана диоксид 22,5%, триацетин 8,0%, индигокармин 1,5%] 40 мг.

Описание

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное [ВИЧ] средство

Код АТХ

J05AR03

Фармакодинамика:

Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ — это комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Эмтрицитабин — нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ наблюдался аддитивный или синергетический эффект.

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру.

Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене обратной транскриптазы (ОТ), было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo (у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию)

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48-й, 96-й или 144-й неделе, или на момент раннего прекращения приема исследуемого препарата.

По состоянию на 144 неделю:

— в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5%) изолятов, полученных от пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов группы, где получали ламивудин/зидовудин/эфавиренз (значение р < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, со всеми пациентами группы, где получали ламивудин/зидовудин);

— ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R;

— генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, полученного от 13 из 19 (68%) пациентов в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз в сравнении с 21 из 29 (72%) пациентов в группе сравнения.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Фармакокинетика:

Всасывание

Биоэквивалентность одной таблетки препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев.

После приёма препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарата превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 часов после приема натощак.

Приём препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с пищей приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и С_mах тенофовира приблизительно на 35 и 15% соответственно, при приёме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл.

In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3′-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2′-О-глюкуронида (около 4% дозы).

В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP.

Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5′-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80 % от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения.

Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетика тенофовира у детей (до 18 лет) не изучалась.

Нарушение функции почек

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных препаратов или в составе препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ.

Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ.

Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК > 80 мл/мин, легкое нарушение — если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени — при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг х ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг х ч/мл (6%), 25 мкг х ч/мл (23%) и 34 мкг х ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Средние значения (% CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг х ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг х ч/мл (30%), 6009 нг х ч/мл (42%) и 15985 нг х ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней С_min, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицигабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг х ч/мл (19%), а концентрация тенофовира в период более 48 часов, повышается до 42857 нг х ч/мл (29%).

Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ. Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не подходит пациентам с КК < 30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходными КК 50-60 мл/мин приём препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ для пациентов с нарушением функции печени маловероятна.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВСВ. была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью.

У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения С_mах к AUC_0-∞, тенофовира составляли 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг х ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг х ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг х ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Показания:

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата.

— Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена).

— Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность (ХПН), когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов).

— Период лактации.

— Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

— Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

— У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью:

— У пациентов с сахарным диабетом;

— у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет);

— у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»);

— у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);

— у пациентов с указанием на заболевания печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»);

— совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность и лактация:

Беременность

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ во время беременности.

Период грудного вскармливания

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ в период кормления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

Не имеется данных о влиянии препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Способ применения и дозы:

Внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Лечение должен назначать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые

Рекомендованная доза препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ — 1 таблетка в сутки внутрь.

Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки.

В том случае, если пациент испытывает трудности с глотанием, таблетку препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира.

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ вместе с пищей и вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку.

Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, то еще одну таблетку принимать не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют данные, на основании которых можно составить рекомендации, касающиеся дозирования для пациентов в возрасте старте 65 лет. Однако при отсутствии признаков почечной недостаточности коррекция рекомендованной суточной дозы для взрослых не требуется.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции ночек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира.

Данные о безопасности и эффективности применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК < 50 мл/мин) ограничены.

Оценка показателей безопасности относительно нарушения функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушением функции почек следует применять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ только в том случае, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск.

Пациентам с нарушением функции почек может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек.

Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК от 30 до 49 мл/мин. Данная коррекция дозы не подтверждена клиническими исследованиями, в связи с этим клинический ответ на лечение у данных пациентов должен тщательно контролироваться.

Нарушение функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ один раз в сутки для пациентов с незначительным нарушением функции почек.

Нарушения функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ, с разной степенью нарушения функции почек.

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика препаратов Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика тенофовира была изучена у пациентов с нарушением функции печени, нет необходимости в коррекции дозы.

Учитывая минимальный печеночный метаболизм и то, что эмтрицитабин выводится с мочой, маловероятно, что потребуется коррекция дозы для препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с нарушением функции печени.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с сопутствующей инфекцией ВГВ, если они прекратили прием препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у детей до 18 лет не установлена.

Побочные эффекты:

Краткие данные о профиле безопасности

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицигабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%).

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовир, что иногда приводило к нарушениям метаболизма костной ткани (изредка способствовавшим развитию переломов).

Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ (см. раздел «Особые указания»).

Применение тенофовира и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактоацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофией (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, поскольку это может привести к повышению риска развития побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»).

Отмена препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита (см. раздел «Особые указания»).

Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике, рассматриваемые как. по меньшей мере, возможно связанные с компонентами препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, приводятся ниже (Таблица 1) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблица 1. Побочные реакции, ассоциированные с приемом препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и относящиеся к отдельным компонентам препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа

Частота	Эмтрицитабин	Тенофовир
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто	Нейтропения
Нечасто	Анемия³
Нарушения со стороны иммунной системы:
Часто	Аллергическая реакция
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		Гипофосфатемия¹
Часто	Гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечасто		Гипокалиемия¹
Редко		Лактоацидоз²
Нарушения психики:
Часто	Необычные сновидения, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто	Головная боль	Головокружение
Часто	Головокружение	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	Диарея, тошнота	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Общее повышение активности амилазы, в том числе связанное с изменениями в поджелудочной железе, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия	Боли в животе, вздутие, метеоризм
Нечасто		Панкреатит²
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто	Повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия	Повышение активности «печеночных» трансаминаз
Редко		Жировая дистрофия печени², гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто		Кожная сыпь
Часто	Везикулобулезная, пустулезная, макуло- папулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)³
Нечасто	Ангионевротический отек⁴
Редко		Ангионевротический отек
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто	Повышение активности креатинкиназы
Нечасто		Рабдомиолиз¹, мышечная слабость¹
Редко		Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)^1,4, миопатия¹
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто		Повышение креатинина, протеинурия
Редко		Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)⁴, нефрогенный несахарный диабет
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто		Астения
Часто	Боль, астения

¹Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

² Подробное описание отдельных побочных реакций представлено ниже.

³При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

⁴Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек

Поскольку препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»).

Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее у некоторых пациентов отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК.

Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»).

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения

Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ- инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»).

Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дистрофией При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Данных по безопасности для детей до 18 лет недостаточно. В этой популяции прием препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ противопоказан.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследование применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ пациентов из этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, пациентам с нарушением функции почек, принимающим препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, рекомендуется постоянный контроль почечной функции (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВПЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Обострения гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.

Передозировка:

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение. До 30 % дозы эмтрицитабина и приблизительно 10 % дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Взаимодействие:

Поскольку в препарате Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ. Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в стационарном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Одновременное применение не рекомендовано

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не следует назначать одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как ламивудин.

Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ — комбинированный лекарственный препарат, поэтому его не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из компонентов: эмтрицитабин или тенофовир.

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не следует применять одновременно с адефовиром.

Диданозин

Одновременное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственные средства, которые выводятся почками

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и ингибиторами протеазы, а также нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», два раза в сутки — «2 р/сут» и один раз в сутки — «1 р/сут»). При наличии 90% доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках.

Таблица 2. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по терапевтическим направлениям	Влияние на уровни препарата Среднее процентное изменение AUC, С_mах, С_minС 90% доверительным интервалом, если имеется (механизм)	Рекомендация относительно одновременного применения с препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ (200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата)
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 р/сут / 100 мг 1 р/сут / 300 мг 1 р/сут)	Атазанавир AUC: ↓ 25% (↓ 42 — ↓3) С_mах: ↓ 28% а 50 — ↑ 5) С_min: ↓ 26% (↓ 46 — ↑10) Тенофовир AUC: ↑ 37% С_mах: ↑ 34% С_min: ↑ 29%	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Атазанавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Дарунавир/Ритонавир/ Те- нофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 р/сут / 100 мг 1 р/сут / 300 мг 1 р/сут)	Дарунавир AUC: ↔ С_min: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 22% С_min: ↑ 37%	Коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, в том числе нарушение работы почек. Следует тщательно контролировать функцию почек.
Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Лопинавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг 2 р/сут / 100 мг 2 р/сут / 300 мг 1 р/сут)	Лопинавир/Ритонавир AUC: ↔ С_mах: ↔ С_min: ↔ Тенофовир AUC: ↑ 32% (↑ 25 — ↑ 38) С_mах : ↔ С_min: ↑ 51% (↑ 37 — ↑ 66)	Коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.
Лопинавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин/Тенофовир	Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина. что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.	Одновременное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и диданозина не рекомендуется.
Диданозин/Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабнн

In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.

Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию.

Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина и индинавира, зидовудина, ставудина или фамцикловира.

Тенофовир

Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), метадона, рибавирина, рифампицина или гормонального контрацептива норгестимата/этинилэсградиола с тенофовиром не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ

Совместное применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и такролимуса не вызывало клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Особые указания:

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не должен назначаться совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие аналоги цитидина, например ламивудин.

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не следует принимать одновременно с адефовиром.

Одновременное применение тенофовира и диданозина

Не рекомендуется совместное применение тенофовира и диданозина, поскольку системное воздействие диданозина повышается на 40-60%, что может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин.

Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Режим, включающий три нуклеозидиых аналога

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки.

Ламивудин и эмтрицитабин имеют тесное структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику.

Таким образом, те же проблемы можно наблюдать при использовании препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ

Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность антиретровирусных препаратов, включая препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, предотвращать риск передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь, не доказана. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом, через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении КК, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3-6 месяцев после.

У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира, следует чаще контролировать функцию почек.

Пациенты с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин), включая тех, кому необходим гемодиализ

Данные о безопасности препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ в отношении влияния на функцию почек ограничены. Для пациентов с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом клиническом исследовании у подгруппы пациентов с КК 50-60 мл/мин, получавших тенофовир в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, отмечалась в 2-4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек.

Следовательно, при приеме препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ пациентами с КК < 60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек.

Кроме того, у пациентов, принимающих препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение.

Применение препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при приеме комбинированной таблетки.

Если у какого-либо пациента, получающего препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до < 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче.

Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с подтвержденным снижением КК < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Не следует применять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и НПВП.

Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.

Воздействие на костную ткань

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения минеральной плотности кости (MПK) в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, вирусами гепатита В или гепатита С

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В.

Эффективность и безопасность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ при хроническом гепатите В не изучали.

В фармакодинамических исследованиях установлена эффективность эмтрицитабина и тенофовира при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии у пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию ВИЧ и вирус гепатита В.

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир демонстрируют активность против вируса гепатита В.

Отмена препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В может вызвать тяжелое обострение гепатита.

За пациентами, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В.

У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ у пациентов с серьезными расстройствами функции печени (основное заболевание) не изучались.

Данные по фармакокинетике препаратов Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ и эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены.

Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показало, что коррекции дозы у этих пациентов не требуется.

Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить. что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы.

У пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения.

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени.

Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы легкой степени со стороны системы пищеварения (тошноту, рвоту и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и (или) глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Обычно лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения. Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные лекарственные средства и алкоголь).

Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию вирусом гепатита С, может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.

Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны.

Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с лекарственным препаратом, такими как большая продолжительность антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма.

Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными препаратами, указывают на то. что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.

Митохондриальные нарушения

In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов.

Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлакгатемия, гиперлиназемия). Эти явления часто носят кратковременный характер.

Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными.

Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГВ в ответ на начатую антиретровирусную терапию может произойти резкое обострение гепатита, вызванное синдромом реактивации иммунитета.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин ВМ не изучался у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследования, по изучению влияния препарата на способность управления транспортом и работу с механизмами, не проводились. Однако пациентов следует проинформировать, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром, сообщалось о головокружении. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг+200 мг.

Упаковка:

По 30 таблеток в полиэтиленовый флакон для лекарственных средств, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем.

Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Татхимфармпрепараты» (АО «Татхимфармпрепараты» ), 420091, Республика Татарстан, г. Казань, ул. Беломорская, д. 260, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Вириом»

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Противоинфекционные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Тенофовира дизопроксил и эмтрицитабин.
Код АТХ J05AR03

Лечение ВИЧ-инфекции:
— лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами
Доконтактная профилактика (ДКП):
— в сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1-инфекции у взрослых при повышенном риске

— повышенная чувствительность к активным веществам препарата или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»;
— применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1-статусом;
— наследственная непереносимость фруктозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы;
— детский и подростковый возраст до 18 лет (из-за наличия красителя индигокармин в составе препарата).

До начала лечения ВИЧ-1 инфекции препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов.
Рекомендуется частое наблюдение за функцией почек при применении препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.

Поскольку комбинированный препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, любые взаимодействия, которые были выявлены для каждого из этих веществ по отдельности, могут быть применимы к препарату Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовира не подвергалась влиянию при совместном приеме эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с введением каждого лекарственного препарата отдельно.
Низкая возможность взаимодействий, опосредованных CYP450, при участии эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение не рекомендуется

Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин или тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, например ламивудин. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
Диданозин. Не рекомендуется применять препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат одновременно с диданозином.
Лекарственные средства, которые выводятся через почки. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно через почки, одновременное введение препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию эмтрицитабина, тенофовира и/или лекарственных препаратов, вводимых одновременно, в сыворотке крови.
Необходимо избегать применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, но не исключительно, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикло-вира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина — 2).

Другие взаимодействия

Взаимодействия между препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами представлены ниже в Таблице 2 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», два раза в сутки — «b.i.d.» и один раз в сутки — «q.d.»). При наличии данных 90% доверительный интервал указан в скобках.
Таблица 2
Взаимодействия между препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат или его отдельными компонентами и другими лекарственными средствами

Лекарственное средство по направлениям лечения	Влияние на уровни препарата, среднее процентное изменение AUC, Cmax, Cmin с 90% доверительным интервалом при наличии данных	Рекомендация относительно одновременного введения с препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.)	Атазанавир: AUC: ↓ 5% (↓42 — ↓3) C_max: ↓28% (↓50 — ↑5) C_min: ↓26% (↓46 — ↑10) Тенофовир: AUC: ↑37% C_max: ↑34% C_min: ↑29%	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Дарунавир/Ритонавир/Тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./300 мг q.d.)	Дарунавир: AUC: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑22% C_min: ↑37%	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром Побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Дарунавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Лопинавир/Ритонавир/ Тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.)	Лопинавир/Ритонавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑32% (↑25 — ↑38) C_max.: ↔ C_min: ↑51% (↑37 — ↑66)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром побочные действия, включая почечные нарушения. Необходимо тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Лопинавир/Ритонавир/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин/Тенофовира дизопроксила фумарат	Одновременное введение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приво-дит к 40-60% повышению системной экспозиции к диданозину, что может увеличивать риск связанных с диданозином побочных действий. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактат-ацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодей-ствием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшенное дозирование в 250 мг диданозина, который применяется одновременно с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусоло-гического неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.	Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Диданозин/ Эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Ламивудин/Тенофовира дизопроксила фумарат	Ламивудин: AUC: ↓3% (↓8% — ↑15) C_max: ↓24% (↓44 — ↓12) C_min: НВ Тенофовир: AUC: ↓4% (↓15 — ↑8) C_max: ↑102% (↓96 — ↑108) C_min: НВ	Ламивудин и препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Эфавиренз/Тенофовира дизопроксила фумарат	Эфавиренз: AUC: ↓4% (↓7 — ↓1) C_max: ↓4% (↓9 — ↑2) C_min: НВ Тенофовир: AUC: ↓1% (↓8 — ↑6) C_max: ↑7% (↓6 — ↑22) C_min: НВ	Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Средства, действующие на вирус гепатита В (ВГВ)
Адефовира дипивоксил /Тенофовира дизопроксила фумарат	Адефовира дипивоксил: AUC: ↓11% (↓14 — ↓7) C_max: ↓7% (↓13 — ↓0) C_min: НВ Тенофовир: AUC: ↓2% (↓5 — ↑0) C_max: ↓1% (↓7 — ↑6) C_min: НВ	Адефовира дипивоксил и препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует вводить одновременно (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Средства, действующие на вирус гепатита С (ВГС)
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)¹	Ледипасвир: AUC: ↑96% (↑74 — ↑121) C_max: ↑68% (↑54 — ↑84) C_min: ↑118% (↑91 — ↑150) Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↔ GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑42% (↑34 — ↑49) Атазанавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑63% (↑45 — ↑84) Ритонавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑45% (↑27 — ↑64) Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C_max: ↑47% (↑37 — ↑58) C_min: ↑47% (↑38 — ↑57)	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофо-вира дизопроксила фумарата при совместном применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакоки-нетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)¹	Ледипасвир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Софосбувир: AUC: ↓27% (↓35 — ↓18) C_max: ↓37% (↓48 — ↓25) GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑48% (↑34 — ↑63) Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑50% (↑42 — ↑59) C_max: ↑64% (↑54 — ↑74) C_min: ↑59% (↑49 — ↑70)	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введе-нии тенофовира дизо-проксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофо-вира дизопроксила фумарата при совместном применении с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Ледипасвир/Софосбувир (90мг/400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↓34% (↓41 — ↓25) C_max: ↓34% (↓41 — ↑25) C_min: ↓34% (↓43 — ↑24) Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↔ GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑98% (↑77 — ↑123) C_max: ↑79% (↑56 — ↑104) C_min: ↑163% (↑137 — ↑197)	Коррекция дозы не требуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.)	Ледипасвир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↔ GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑40% (↑31 — ↑50) C_max: ↔ C_min: ↑91% (↑74 — ↑110)	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + Долутегравир (50 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↔ GS‑331007² AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ледипасвир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Долутегравир AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑65% (↑59 — ↑71) C_max: ↑61% (↑51 — ↑72) C_min: ↑115% (↑105 — ↑126)	Коррекция дозы не требуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Атазанавир/Ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↔ GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑42% (↑37 — ↑49) Велпатасвир: AUC: ↑142% (↑123 — ↑164) C_max: ↑55% (↑41 — ↑71) C_min: ↑301% (↑257 — ↑350) Атазанавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑39% (↑20 — ↑61) Ритонавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↑29% (↑15 — ↑44) Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C_max: ↑55% (↑43 — ↑68) C_min: ↑39% (↑31 — ↑48)	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек, если отсутствуют другие варианты лечения (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Дарунавир/Ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓28% (↓34 — ↓20) C_max: ↓38% (↓46 — ↓29) GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C_max: ↓24% (↓35 — ↓11) C_min: ↔ Дарунавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑39% (↑33 — ↑44) C_max: ↑55% (↑45 — ↑66) C_min: ↑52% (↑45 — ↑59)	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Lopinavir/Ритонавир (800 мг/200 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↓29% (↓36 — ↓22) C_max: ↓41% (↓51 — ↓29) GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C_max: ↓30% (↓41 — ↓17) C_min: ↑63% (↑43 — ↑85) Lopinavir: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ритонавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C_max: ↑42% (↑27 — ↑57) C_min: ↔	Повышение концентрации тенофовира в плазме при совместном введении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при совместном применении с софосбувиром/ велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Это сочетание следует использовать с осторожностью при частом контроле функции почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Ралтегравир (400 мг b.i.d) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↔ GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↓21% (↓58 — ↑48) Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑40% (↑34 — ↑45) C_max: ↑46% (↑39 — ↑54) C_min: ↑70% (↑61 — ↑79)	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↑38% (↑14 — ↑67) GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↓53% (↓61 — ↓43) C_max: ↓47% (↓57 — ↓36) C_min: ↓57% (↓64 — ↓48) Эфавиренз: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑81% (↑68 — ↑94) C_max: ↑77% (↑53 — ↑104) C_min: ↑121% (↑100 — ↑143)	Совместное применение софосбувира/велпатасвира и эфавиренза может снизить концентрацию велпатасвира в плазме. Совместное применение софосбувира/велпатасвира и схем, содержащих эфавиренз, не рекомендуется.
Софосбувир/Велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Рилпивирин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↔ GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Велпатасвир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Рилпивирин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑40% (↑34 — ↑46) C_max: ↑44% (↑33 — ↑55) C_min: ↑84% (↑76 — ↑92)	Коррекция дозы не рекомендуется. Повышение экспозиции тенофовира может усилить нежелательные реакции на тенофовира дизопроксила фумарат, в том числе почечные нарушения. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Софосбувир/Велпатасвир/Воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг+100 мг q.d.)³ + Дарунавир (800 мг q.d.) + Ритонавир (100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↓ 30% C_min: N/A GS-331007²: AUC: ↔ C_max:↔ C_min: N/A Велпатасвир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Воксилапревир: AUC: ↑143% C_max: ↑72% C_min: ↑300% Дарунавир: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↓34% Ритонавир: AUC: ↑45% C_max: ↑60% C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↑39% C_max: ↑48% C_min: ↑47%	Повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного введения тенофовира дизопроксила, софосбувира/ велпатасвира/ воксилапревира и дарунавира/ритонавира могут усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксилом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила при использовании с софосбувиром/ велпатасвиром/ воксилапревиром и фармакокинетическим энхансером (например, ритонавиром или кобицистатом) не была установлена. Следует тщательно следить за функцией почек (см. раздел «Специальные предупреждения»).
Софосбувир (400 мг q.d.) + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувир: AUC: ↔ C_max: ↓19% (↓40 — ↑10) GS‑331007²: AUC: ↔ C_max: ↓23% (↓30 — ↑16) Эфавиренз: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ C_max: ↔ C_min: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ C_max: ↑25% (↑8 — ↑45) C_min: ↔	Коррекция дозы не требуется.
Рибавирин/Тенофовира дизопроксила фумарат	Рибавирин: AUC: ↑26% (↑20 — ↑32) C_max: ↓5% (↓11 — ↑1) C_min: НВ	Коррекция дозы рибавирина не требуется.
Средства, действующие на вирус герпеса
Фамцикловир/Эмтрицитабин	Фамцикловир: AUC: ↓9% (↓16 — ↓1) C_max: ↓7% (↓22 — ↑11) C_min: НВ Эмтрицитабин: AUC: ↓7% (↓13 — ↓1) C_max: ↓11% (↓20 — ↑1) C_min: НВ	Коррекция дозы фамцикловира не требуется.
Противомикобактериальные
Рифампицин/Тенофовира дизопроксила фумарат	Тенофовир: AUC: ↓12% (↓16 — ↓8) C_max: ↓16% (↓22 — ↓10) C_min: ↓15% (↓12 — ↓9)	Коррекция дозы не требуется.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/Этинилэстрадиол/Тенофовира дизопроксила фумарат	Норгестимат: AUC: ↓4% (↓32 — ↑34) C_max: ↓5% (↓27 — ↑24) C_min: НВ Этинилэстрадиол: AUC: ↓4% (↓9 — ↑0) C_max: ↓6% (↓13 — ↑0) C_min: ↓2% (↓9 — ↑6)	Коррекция дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Такролимус/Тенофовира дизопроксила фумарат/Эмтрицитабин	Такролимус: AUC: ↑4% (↓3 — ↑11) C_max: ↑3% (↓3 — ↑9) C_min: НВ Эмтрицитабин: AUC: ↓5% (↓9 — ↓1) C_max: ↓11% (↓17 — ↓5) C_min: НВ Тенофовир: AUC: ↑6% (↓1 — ↑13) C_max: ↑13% (↑1 — ↑27) C_min: НВ	Коррекция дозы такролимуса не требуется.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон/Тенофовира дизопроксила фумарат	Метадон: AUC: ↑5% (↓2 — ↑13) C_max: ↑5% (↓3 — ↑14) C_min: НВ	Коррекция дозы метадона не требуется.

НВ = не вычислено.
¹ Данные получены при одновременном введении с ледипасвиром/софосбувиром. Неодновременное (с интервалом 12 часов) введение дало сходные результаты.
² Основной циркулирующий метаболит софосбувира.
³ Исследование проводилось с добавлением воксилапревира 100 мг для достижения ожидаемых воздействий воксилапревира у пациентов с ВГС-инфекцией.

Передача ВИЧ
Несмотря на установленный факт, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи вируса половым путем, остаточный риск исключить невозможно. Следует принимать меры профилактики передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.
Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1
Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.
Общая стратегия профилактики ВИЧ-инфекции
Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не всегда эффективен для профилактики заражения ВИЧ-1. Длительность периода до начала защитного действия после приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат неизвестна. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует использовать для ДКП как часть общей стратегии профилактики ВИЧ-1-инфекции, включающей применение других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, осведомленность о ВИЧ-статусе, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем).
Риск развития резистентности при наличии скрытой ВИЧ-1-инфекции.
Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует применять лишь для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным отрицательным диагнозом на ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При приеме препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с целью ДКП необходимо регулярное (минимум каждые 3 мес) подтверждение ВИЧ-1-отрицательного статуса с помощью комбинированного теста «антиген/антитело».
Монотерапия препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не является полноценным лечением ВИЧ-1, и мутации резистентности вируса возникали у пациентов со скрытой ВИЧ-1-инфекцией, принимавших только препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. При наличии клинических симптомов острой вирусной инфекции и подозрений на недавние (<1 мес) экспозиции ВИЧ-1 применение препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат необходимо отложить минимум на 1 мес и подтвердить ВИЧ-1-статус перед началом приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с целью ДКП.
Важность соблюдения предписанного режима терапии.
Измерение уровня содержания препарата в крови показало, что эффективность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в снижении риска заражения ВИЧ-1 строго коррелирует с соблюдением указанной схемы. ВИЧ-неинфицированным людям следует строго придерживаться рекомендованной схемы приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С
ВИЧ-1 инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций со стороны печени. Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ касательно оптимального лечения ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита B (ВГВ) или С (ВГС).
Безопасность и эффективность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат при ДКП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не установлена.
При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению. См. также в подразделе Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром ниже.
Тенофовир (дизопроксила фумарат) показан для лечения ВГВ, а эмтрицитабин продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВГВ, однако эффективность и безопасность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат конкретно у пациентов с хроническим гепатитом В не изучали.
Отмена препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов, инфицированных ВГВ может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.
Заболевания печени
Безопасность и эффективность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не были установлены для пациентов со значительными нарушениями функции печени, которые существовали до начала лечения. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с нарушениями функции печени, и для этих пациентов нет необходимости в коррекции дозы. Фармакокинетика эмтрицитабина у больных с нарушением функции печени не изучена. Исходя из минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина, маловероятно, чтобы пациентам с нарушением функции печени была необходима коррекция дозы препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат.
ВИЧ-1 инфицированные пациенты, у которых раньше были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов возникнут признаки ухудшения течения болезни печени, то следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на почки
Эмтрицитабин и тенофовир главным образом выводятся через почки путем сочетания клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата.
Наблюдение за функцией почек
До начала лечения ВИЧ-1 инфекции препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов.
У пациентов без факторов риска поражения почек рекомендуется исследовать функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) после 2-4 недель лечения, после 3 месяцев лечения, а затем каждые 3-6 месяцев.
Пациентам с риском нарушения функции почек необходимо более частое наблюдение за функцией почек.
См. также ниже раздел о сочетанном применении других лекарственных препаратов.
Коррекция почечных нарушений у ВИЧ-1 инфицированных пациентов
Если у любого пациента, получающего препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, уровень фосфата в сыворотке крови ниже 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимо в течение 1 недели провести повторную оценку функции почек, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует рассмотреть целесообразность перерыва в лечении препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат при клиренсе креатинина ниже 50 мл/мин или уровне фосфата в сыворотке крови ниже 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Перерыв в лечении препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат также рекомендуется в случае прогрессирующего снижения функции почек, если не удается обнаружить другую причину этого состояния.
Безопасность препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в отношении функции почек очень ограниченно исследована у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 80 мл/мин). Для ВИЧ-1 инфицированных пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала дозирования. Удлиненные интервалы дозирования не являются оптимальными, могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, недостаточному ответу. У пациентов с клиренсом креатинина 50-60 мл/мин, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, отмечено повышение экспозиции тенофовира в 2-4 раза и ухудшение функции почек. Поэтому при применении препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пациентами с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин нужны тщательная оценка соотношения пользы/риска и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует тщательно наблюдать за клиническим ответом на лечение у пациентов, которые получают препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с удлинёнными интервалами между приёмами. Применение препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется пациентам с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого уменьшения дозы.
Оценка функции почек при ДКП.
Исследования применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у ВИЧ-неинфицированных лиц с Cl креатинина <60 мл/мин не проводились, поэтому прием препарата в данной популяции не рекомендован. Если уровень фосфата в плазме составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или Cl креатинина у любого пациента, принимающего препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в качестве ДКП, снижен до <60 мл/мин, следует в течение недели повторно оценить функцию почек, включая измерения уровня глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует обсудить вопрос о прерывании приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов со сниженным до <60 мл/мин Cl креатинина или повышенном до <1 мг/дл (0,32 ммоль/л) уровнем фосфата в сыворотке. Кроме того, следует рассмотреть прерывание приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено.
Влияние на кости
Костные нарушения (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на костные аномалии следует провести соответствующие консультации.
Лечение ВИЧ-1-инфекции
У пациентов, которые раньше не получали антриретровирусного лечения, при приеме тенофовира дизопроксила фумарат наблюдалось незначительное снижение минеральной плотности костей (МПК) бедра и позвоночника. Однако на протяжении 144 недель терапии тенофовира дизопроксила фумаратом не было отмечено повышения риска переломов или признаков клинически существенных костных нарушений.
Наиболее выраженное снижение МПК было обнаружено у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы лечения.
ДКП.
У ВИЧ-неинфицированных лиц наблюдали незначительные снижения МПК.
Масса тела и параметры метаболизма
При антиретровирусной терапии возможны увеличение массы тела и повышение уровней липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связанными со степенью контроля над заболеванием и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях имеются признаки эффекта лечения, тогда как в отношении массы тела нет надежных доказательств связи этого параметра с каким-либо конкретным препаратом. Касательно наблюдения за уровнем липидов и глюкозы в крови существуют установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Лечение нарушений жирового обмена следует проводить по клиническим показаниям.
Нарушение функций митохондрий после внутриутробной экспозиции
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию митохондрий; особенно сильное влияние оказывают ставудин, диданозин и зидовудин. Имеются сообщения о нарушении функций митохондрий у ВИЧ-негативных детей первого года жизни, которые во внутриутробном и (или) послеродовом периоде подверглись влиянию нуклеозидных аналогов; в основном это касалось схем лечения с применением зидовудина. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были нарушения системы крови (анемия, нейтропения) и метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были преходящими. Имеются редкие сообщения о некоторых поздних неврологических нарушениях (гипертонии, судорожных припадках, аномальном поведении). В настоящее время неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения преходящими или постоянными. Это следует иметь в виду при возникновении у ребенка тяжелых клинических нарушений (в частности — неврологических) неясной этиологии после внутриутробного воздействия нуклеозидных и нуклеотидных аналогов. Эти результаты не влияют на существующие национальные рекомендации использовать антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент введения КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценивать и при необходимости назначать лечение.
Аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса) также описаны при иммунной реактивации. Однако отмечается большая вариабельность времени возникновения этого состояния, и оно может развиться через много месяцев после начала приема препаратов.
Оппортунистические инфекции
У ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получающих препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, которые имеют опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось, в частности, относительно пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или длительным влиянием КАРТ. Частота возникновения указанного явления неизвестна. Пациентам следует порекомендовать обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднения во время движений.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Необходимо избегать применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат у пациентов, получающих или недавно получавших нефротоксические лекарственные средства. В случае неизбежности одновременного применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат и нефротоксических средств следует еженедельно контролировать функцию почек.
У ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска нарушения функции почек, зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При одновременном приеме препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с НПВП следует тщательно следить за функцией почек.
Повышенный риск поражения почек отмечен у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеаз, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении за функцией почек. При наличии факторов риска поражения почек у ВИЧ-1 инфицированных пациентов следует тщательно оценить необходимость совместного применения тенофовира дизопроксила фумарата с усиленным ингибитором протеаз.
Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил (в виде фумарата), тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, например ламивудин. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.
Одновременное применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или с комбинацией софосбувир, велпатасвир и воксилапревир
Показано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при сочетании со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат).
Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует оценивать возможные риски и преимущества, связанные с таким сочетанием, особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением для выявления нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом.
Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с диданозином
Такое сочетание не рекомендуется, поскольку оно увеличивает системную экспозицию диданозина на 40-60% и может повысить риск побочных действий, связанных с диданозином. Сообщалось о нечастых, иногда смертельных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно связанным с внутриклеточным взаимодействием, повышающим уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Были сообщения о том, что уменьшенная доза 250 мг диданозина в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом приводит к высокой частоте отсутствия вирусологического ответа при нескольких исследованных комбинациях.
Тройная нуклеозидная терапия
Поступали сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа и появлении резистентности на ранней стадии лечения ВИЧ-1 инфицированных пациентов при сочетании тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух средств. Поэтому такие же проблемы могут возникнуть при применении препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с третьим нуклеозидным аналогом.
Пациенты пожилого возраста
Исследование препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения этой популяции препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат необходимо соблюдать осторожность.
Вспомогательные вещества
В одной таблетке содержится 80 мг натрия кроскармеллозы, необходимо соблюдать осторожность при назначении лицам, соблюдающим бессолевую диету.
В одной таблетке содержится 145 мг лактозы, противопоказано лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Беременность
Большое количество данных, полученных у беременных женщин (более 1000 беременностей, завершившихся рождением ребенка), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом. При необходимости можно рассмотреть целесообразность применения препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат во время беременности.
Кормление грудью
Эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточны. Поэтому препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять в период кормления грудью.
В целом ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Исследования относительно влияния на способность управлять автотранспортом и использовать механизмы не проводились. Пациентов следует проинформировать о наличии сообщений о головокружении при лечении эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом.

Режим дозирования
Лечение препаратом Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат должен начать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Лечение ВИЧ у взрослых с весом тела не менее 35 кг: по одной таблетке один раз в сутки.
Профилактика ВИЧ у взрослых с весом тела не менее 35 кг: по одной таблетке один раз в сутки.
На случай необходимости прекращения приема или коррекции дозы одного из компонентов препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат имеются раздельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Обратитесь к инструкциям по применению этих лекарственных препаратов.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст (старше 65 лет). Коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма через почки, поэтому экспозиция эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с почечной дисфункцией.
Взрослые пациенты с нарушением функции почек.
Пациентам с клиренсом креатинина (CrCl) ниже 80 мл/мин препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат следует назначать только в случаях, когда возможная польза превышает возможные риски. См. таблицу 1.
Таблица 1. Рекомендации по дозированию для взрослых пациентов с нарушением функции почек

Нарушение функции почек	Лечение инфекции ВИЧ-1	Доконтактная профилактика
Легкое нарушение функции почек (CrCl 50-80 мл/мин)	Прием препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат один раз в сутки.	Сохранение режима дозирования препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат 1 раз в сутки неинфицированными пациентами с Cl креатинина 60-80 мл/мин. Прием препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендован пациентам с Cl креатинина менее 60 мл/мин, неинфицированным ВИЧ-1, в связи с отсутствием данных у данной популяции
Умеренное нарушение функции почек (CrCl 30-49 мл/мин)	На основании моделирования данных фармакокинетики после однократного приема эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у не ВИЧ-инфицированных пациентов с разными степенями нарушения функции почек рекомендуется прием препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат каждые 48 часов.	Не рекомендуется к использованию у этой группы пациентов.
Тяжелое нарушение функции почек (CrCl <30 мл/мин) и пациенты на гемодиализе	Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат не рекомендуется из-за невозможности достижения правильного снижения дозы при использовании комбинированных таблеток.	Не рекомендуется к использованию у этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность. Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.
Метод и путь введения
Для приема внутрь. Препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат желательно принимать с едой.
Таблетку препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат можно принять сразу после растворения ее в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Если доза препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пропущена и со времени обычного приема прошло менее 12 часов, следует как можно скорее принять препарат Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат с пищей и возобновить прием по обычному расписанию. Если доза препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат пропущена, с момента должного приема прошло более 12 часов и приблизилось время приема следующей дозы, следует не принимать пропущенную дозу и просто возобновить прием по обычному расписанию.
Если в течение 1 часа после приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат возникла рвота, следует принять другую таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, вторую дозу принимать не следует.
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
В случае возникновения вопросов, относительно способа применения лекарственного препарата Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, следует обратиться к специалисту, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Симптомы: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсичности.
Лечение: при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию. До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира может выводиться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин и тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Эмтрицитабин

Очень часто:
— Головная боль
— Диарея, тошнота
— Повышенный уровень креатинкиназы
Часто:
— Нейтропения
— Аллергическая реакция
— Гипергликемия, гипертриглицеридемия
— Бессонница, аномальные сновидения
— Головокружение
— Повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень панкреатической амилазы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия
— Повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке, гипербилирубинемия
— Везикулобуллезная сыпь, пустулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, уртикарная сыпь, нарушение пигментации кожи (усиленная пигментация)
— Боль, астения
Нечасто:
— Анемия
— Ангионевротический отек

Тенофовира дизопроксила фумарат

Очень часто:
— Гипофосфатемия
— Головокружение
— Диарея, рвота, тошнота
— Сыпь
— Астения
Часто:
— Головная боль
— Боль в животе, вздутие живота, метеоризм
— Повышенный уровень трансаминазы
Нечасто:
— Гипокалиемия
— Панкреатит
— Рабдомиолиз, мышечная слабость
— Повышение уровня креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони)
Редко:
— Лактат-ацидоз
— Жировая дистрофия печени, гепатит
— Ангионевротический отек
— Остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов), миопатия
— Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальний нефрит), нефрогенный несахарный диабет
При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz

Одна таблетка содержит
активные вещества: эмтрицитабин, 200 мг,
тенофовира дизопроксила фумарат, 300 мг,
вспомогательные вещества: лактоза безводная (Super Tab 24 AN), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112), натрия кроскармеллоза (Ac-di-sol), магния стеарат,
состав пленочной оболочки: Опадрай II Голубой 32K505040 (гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, FD&C Голубой # 2 Индигокармина алюминиевый лак (Е132)).

Таблетки капсуловидной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «LA49» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

По 30 или 90 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности. Во флаконе содержится поглотитель влаги силикагель.
На контейнер прикрепляют этикетку самоклеющуюся и инструкцию по медицинскому применению на казахском и русском языках.

2 года
Не применять по истечении срока годности!

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе
Laurus Labs Limited (Unit-II),
Plot No.: 19, 20 & 21, Western Sector, APSEZ, Atchutapuram Mandal, Visakhapatnam District – 531011, Andhra Pradesh, Индия.
Тел. +914039804333/23420500/501, электронный адрес nfo@lauruslabs.com
Держатель регистрационного удостоверения
Laurus Labs Limited (Unit-II),
Plot No.: 19, 20 & 21, Western Sector, APSEZ, Atchutapuram Mandal, Visakhapatnam District – 531011, Andhra Pradesh, Индия.
Тел. +914039804333/23420500/501, электронный адрес info@lauruslabs.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
Канумуру И. Г.,
Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157/732
Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com

Источник

Медикамент запрещен для реализации в аптеках.

Международное непатентованное название

Тамоксифен

Действующее вещество — тамоксифен.

Антиэстрогены

Показания к применению Тамифен таблетки 20мг

Рак молочной железы, особенно у женщин в менопаузе, рак эндометрия, ановуляторное бесплодие, олигоспермия, опухоли гипофиза, рак почек, саркома мягких тканей.

Способ применения и дозировка Тамифен таблетки 20мг

Внутрь, при раке молочной железы, эндометрия, почек — по 10-20 мг 2-3 раза в день, на курс — 2,4-9,6 г; лечение проводят до появления признаков регрессии процесса и в течение последующих 1-2 месяцев. При ановуляторном бесплодии назначают по 10 мг 2 раза в день в течение 4 дней, начиная со 2 дня менструации, далее дозу можно повысить до 20 мг, а затем — 40 мг. В случае прекращения отделения молока после родов — по 10 мг 4 раза в сутки в течение 5 дней. При олигоспермии — по 10 мг 2 раза в день.

Противопоказания Тамифен таблетки 20мг

Беременность, тромбофлебит.Ограничения к применению: Лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия.

Фармакологическое действие

Оказывает противоопухолевое, антиэстрогенное действие. Может успешно использоваться в комбинации с прогестинами.

Побочное действие Тамифен таблетки 20мг

Желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота), головокружение, кожная сыпь, гиперкальциемия, тромбоцитопения, умеренная метроррагия, тромбоз, возможно — повышение температуры тела, помутнение роговой оболочки, дегенерация сетчатки.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных реакций.Лечение: симптоматическая терапия.

Взаимодействие Тамифен таблетки 20мг

Цитостатики повышают риск тромбообразования.

Особые указания

В процессе лечения необходим контроль числа лейкоцитов, тромбоцитов, уровня кальция, показателей свертывающей системы крови.

Условия хранения

Список Б. В сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре.

Информация о лекарственных препаратах, размещенная на AptekaMos.ru, не должна использоваться неспециалистами для самостоятельного принятия решения об их покупке и применении без консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ЭЛ № ФС77-44705 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 21 апреля 2011 года.

• Инструкция по применению Тамифен таблетки 20мг.

• Способ применения и дозировка, состав, побочное действие и взаимодействие Тамифен таблетки 20мг

Источник

Торговое наименование

Фармакотерапевтическая группа

Показания к применению

Противопоказания

Форма выпуска и упаковка

Срок хранения

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

Отправить прикрепленные файлы на почту

Тенофовир+Эмтрицитабин (Tenofovir+Emtricitabin)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тенофовир+Эмтрицитабин

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата Тенофовир+Эмтрицитабин

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Тенофовир+Эмтрицитабин ВМ — инструкция по применению

Регистрационный номер

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Передозировка:

Взаимодействие:

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Срок годности:

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Комментарии

Международное непатентованное название

Показания к применению Тамифен таблетки 20мг

Способ применения и дозировка Тамифен таблетки 20мг

Противопоказания Тамифен таблетки 20мг

Фармакологическое действие

Побочное действие Тамифен таблетки 20мг

Передозировка

Взаимодействие Тамифен таблетки 20мг

Особые указания

Условия хранения

Это тоже интересно:

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Тенофовир+Эмтрицитабин

Показания активных веществ препарата

Тенофовир+Эмтрицитабин