Тебериф инструкция по применению отзывы

Тебериф — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004137

Торговое наименование препарата

Тебериф®

Международное непатентованное наименование

Интерферон бета-1a

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Состав

1 мл раствора содержит:

действующее вещество — интерферона бета-1а рекомбинантного человеческого 44 мкг (12 млн ME) или 88 мкг (24 млн. ME)

вспомогательные вещества — лизина гидрохлорида 27,4 мг, полисорбата-20 0,05 мг, натрия ацетата тригидрата 0,272 мг, уксусной кислоты ледяной до pH 4,2, воды для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Цитокин (Интерферон бета-1а)

Код АТХ

L03AB07

Фармакодинамика:

Интерфероны относятся к группе эндогенных гликопротеинов, обладающих иммуномодулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами. Белковая структура препарата Тебериф® (интерферон бета-1а рекомбинантный человеческий) представляет собой природную аминокислотную последовательность интерферона бета человека, полученную методом генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка и, следовательно, является гликозилированным, как и природный, белком.

Независимо от способа введения, изменения фармакодинамического эффекта связывают с терапией препаратом Тебериф®. После однократной дозы внутриклеточная и сывороточная активность 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы (2’,5’OAS) и сывороточная концентрация бета-2-микроглобулина и неоптерина повышаются в течение 24 часов и затем в течение 2-х дней начинают снижаться. При подкожном и внутримышечном введении ответ на введение препарата Тебериф® полностью идентичен. После 4-х последовательных подкожных инъекций, повторяющихся каждые 48 часов, биологический ответ остается повышенным без признаков привыкания.

Подкожное введение интерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с рассеянным склерозом повышает уровень маркеров биологического ответа (активность 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы, концентрация неоптерина и бета-2-микроглобулина в плазме). Время достижения максимальной концентрации после однократного подкожного введения препарата Тебериф® составляет от 24 до 48 часов для неоптерина, бета-2- микроглобулина и 2’,5’OAS, 12 часов для MXI и 24 часа для олигоаденилат-синтетазы 1 (OAS1) и олигоаденилат-синтетазы 2 (OAS2). Подобные пики концентраций для большинства этих маркеров наблюдаются после первого и шестого введений. Механизм действия препарата Тебериф® в организме больных рассеянным склерозом до конца не изучен. Показано, что препарат способствует ограничению повреждений центральной нервной системы (димеилинизация), лежащих в основе заболевания.

Данные клинических исследований

Первый эпизод демиелинизации

В двухлетнем контролируемом клиническом исследовании интерферон бета-1а в рекомендуемой дозировке продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с первым эпизодом демиелинизации, предположительно в результате рассеянного склероза. У пациентов, включенных в исследование, отмечалось как минимум 2 асимптомных очага Т2 взвешенных МРТ изображениях размером не менее 3 мм, причем хотя бы один из очагов был овальной формы, перивентрикулярным или инфратенториальным. Другие заболевания, которые могли лучше объяснить симптоматику пациента, чем диагноз рассеянного склероза, были исключены. Было установлено, что интерферон бета-1а 44 мкг при приеме 3 раза в неделю задерживал прогрессирование заболевания у пациентов с первым эпизодом демиелинизации. Снижение риска прогрессирования заболевания составило 52% по сравнению с плацебо. Данные эффективности интерферона бета-1а при приеме 44 мкг 3 раза в неделю приведены ниже:

Ремиттирующий рассеянный склероз

Безопасность и эффективность интерферона бета-1а были оценены у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом при дозах в диапазоне 11-44 мкг (2-12 млн. ME), вводимых подкожно три раза в неделю. Было показано, что в дозировке 44 мкг интерферон бета-1а снижает частоту (30% в течение 2 лет) и тяжесть обострений у пациентов с двумя и более обострениями в течение последних 2 лет и с оценкой от 0 до 5 по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) перед началом лечения. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации уменьшилась с 39% (плацебо) до 30% и 27% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг соответственно). Через 4 года среднее снижение числа обострений составляло 22% и 29% у пациентов, получавших 22 мкг интерферона бета-1а и 44 мкг интерферона бета-1а соответственно, по сравнению с группой пациентов, получавших в течение 2 лет плацебо, а затем — интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг.

В трехгодичном исследовании у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (3-6,5 баллов по шкале EDSS) с достоверным прогрессированием инвалидизации в течение предшествующих 2 лет и отсутствием обострений в течение предшествующих 8 нед., интерферон бета-1а не оказывал существенного влияния на инвалидизацию, однако частота обострений снизилась на 30 %. При выделении двух групп пациентов (имевших или не имевших обострения заболевания за последние 2 года) в группе «без обострений» не было обнаружено влияния препарата на прогрессирование инвалидизации, тогда как в группе «с обострениями» доля пациентов с прогрессированием в конце исследования снизилась с 70% (плацебо) до 57% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг).

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз

Действие препарата при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе не изучалось.

Фармакокинетика:

Всасывание:

После внутривенного введения здоровым добровольцам концентрация интерферона бета- la подвергается резкому экспоненциальному уменьшению, причем уровни препарата в сыворотке крови оказываются пропорциональными дозе.

Распределение:

После повторных подкожных инъекций препарата Тебериф® в дозе 22 мкг и 44 мкг максимальные концентрации интерферона бета-1а наблюдаются через 8 часов, но значения сильно варьируют.

Метаболизм:

Интерферон бета-1а подвергается метаболизму и выводится печенью и почками.

Выведение:

После повторных подкожных инъекций препарата Тебериф® здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры (площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация (С_mах)) возрастают пропорционально увеличению дозы от 22 мкг до 44 мкг. Период полувыведения составляет от 50 до 60 часов, что коррелирует с процессом кумуляции, наблюдаемым после многократного введения.

Показания:

— Лечение пациентов с первым эпизодом демиелинизации, в основе которого лежит острый воспалительный процесс, если иные диагнозы были исключены, и если существует высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза;

— Лечение пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, у которых заболевание характеризуется двумя или более обострениями за предшествующие два года.

Эффективность не была продемонстрирована у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в отсутствии обострений.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону бета, к другим компонентам препарата.

— Инициация терапии во время беременности.

— Тяжелые депрессивные нарушения и/или суицидальные идеи.

— Возраст до 12 лет.

Беременность и лактация:

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Учитывая потенциальную опасность для плода, пациентки, планирующие беременность или забеременевшие на фоне лечения, должны обязательно сообщить об этом лечащему врачу для решения об отмене препарата. Для пациенток с высокой частотой рецидивов перед началом лечения необходимо сопоставить риск возникновения тяжелого рецидива в случае прекращения приема препарата из-за наступления беременности с возможным повышением вероятности самопроизвольного аборта.

Беременность

Начинать лечение препаратом Тебериф® в период беременности противопоказано. Имеющиеся данные указывают на возможное повышение риска самопроизвольного аборта.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции препарата Тебериф® в грудное молоко отсутствуют. Учитывая вероятность развития серьезных побочных реакций у новорожденных, следует сделать выбор между отменой препарата Тебериф® и прекращением грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Препарат вводят подкожно. Лечение следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения данного заболевания. Лечение препаратом Тебериф® с целью предотвращения развития тахифилаксии и снижения нежелательных реакций рекомендуется начинать с дозы 8,8 мкг и затем в течение 4 недель дозу увеличивать до рекомендованной дозировки согласно приведенной ниже схеме:

При назначении препарата Тебериф® в дозе 44 мкг, начиная с 5-й недели вводится 0,5 мл препарата в данной дозировке. Для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с назначением препарата Тебериф® перед введением и в течение 24 ч после каждой инъекции, рекомендуется назначать жаропонижающее средство (антипиретик).

Первый эпизод демиелинизации

Дозировка интерферона бета-1а для пациентов с первым эпизодом демиелинизации составляет 44 мкг 3 раза в неделю подкожно.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Взрослым и подросткам старше 16 лет рекомендуемая доза препарата обычно составляет 44 мкг 3 раза в неделю. В дозе 22 мкг 3 раза в неделю препарат Тебериф® назначается тем пациентам, которые, по мнению лечащего врача, недостаточно хорошо переносят высокую дозу.

Безопасность и эффективность применения интерферона бета-1а для подкожного применения у подростков в возрасте 12-16 лет до сих пор окончательно не установлена. Данные по безопасности, приведенные в разделе «Побочное действие», не дают возможности дать рекомендации по режиму дозирования для этой группы пациентов. Тем не менее, опубликованные данные позволяют предположить, что профиль безопасности интерферона бета-1а у подростков от 12 до 16 лет, получающих подкожные инъекции препарата в дозе 22 мкг 3 раза в неделю, аналогичен таковому у взрослых. Безопасность и эффективность интерферона бета-1а у детей до 12 лет не установлена, имеются лишь ограниченные сведения, поэтому препарат Тебериф® не следует применять в этой возрастной группе. Препарат следует применять в одно и то же время (желательно вечером), в определенные дни недели, с интервалом не менее 48 ч. Препарат Тебериф® можно использовать только в том случае, если раствор препарата прозрачен или слегка опалесцирует и, если в нем не содержится посторонних частиц. В настоящее время нет четких рекомендаций о том, как долго следует проводить лечение. Рекомендуется оценивать состояние пациентов, как минимум, каждые два года в течение первых 4 лет лечения препаратом Тебериф®, решение о более длительной терапии должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Врач должен довести следующую информацию до пациента:

Чтобы применение препарата Тебериф® было эффективным и безопасным, нужно:

— Применять препарат Тебериф® только под наблюдением опытного врача.

— Для предупреждения некроза внимательно прочтите инструкцию и следуйте ее указаниям. При возникновении реакции в месте инъекции проконсультируйтесь с врачом.

— Не менять дозы препарата без согласования с врачом.

— Не прерывать лечение без согласования с врачом.

— Предупредить врача, если у Вас имеется непереносимость каких-либо лекарственных препаратов.

— В ходе лечения сообщать врачу о любых нарушениях состояниях здоровья. Самостоятельное подкожное введение

Поскольку препарат Тебериф® выпускается в виде предварительно заполненного шприца для подкожного введения, Вы можете безопасно его применять в домашних условиях, как самостоятельно, так и при помощи родственников и друзей. Если возможно, первая инъекция должна быть сделана под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Перед применением препарата Тебериф®, пожалуйста, внимательно прочтите следующую инструкцию:

1. Выберите удобное для Вас время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.

2. Перед введением препарата тщательно вымойте руки водой с мылом.

3. Возьмите одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержите ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха. В случае появления конденсата на поверхности шприца подождите еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится. В случае невозможности хранения невскрытого шприца в холодильнике, допустимо однократное хранение в защищенном от света месте не более 30 суток при температуре не выше 25 °С. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

4. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора или повреждении шприца препарат не следует применять. Если появилась пена, что бывает, когда шприц встряхивают или сильно покачивают, подождите, пока осядет пена.

5. Выберите область тела для инъекции. Препарат Тебериф® вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому используйте места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов (на рис. 1 и 2. указаны рекомендованные области для инъекций):

— Бедра (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);

— Живот (кроме срединной линии и околопупочной области);

— Наружная поверхность плеч;

— Ягодицы (верхний наружный квадрант).

Не следует использовать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз выбирайте новое место для укола, так Вы сможете уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Постоянно меняйте точки инъекций внутри конкретной области.

6. Подготовка к инъекции.

Возьмите подготовленный шприц в руку, которой Вы пишете. Снимите защитный колпачок с иглы.

7. Количество раствора препарата Тебериф®, которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рекомендованной Вашим врачом дозы. Не храните остатки препарата, оставшиеся в шприце, для повторного использования.

В зависимости от дозы, которую прописал Ваш врач, Вам может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости медленно и аккуратно нажимайте на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Давите на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой метки на этикетке шприца.

8. Предварительно продезинфицируйте участок кожи, куда будет введен препарат Тебериф®. Когда кожа обсохнет, слегка соберите кожу в складку большим и указательным пальцами (рис.3).

9. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, введите иглу в кожу под углом 90° (рис. 4). Рекомендуемая глубина введения иглы составляет 6 мм от поверхности кожи. Глубина подбирается в зависимости от типа телосложения и толщины подкожной жировой клетчатки. Вводите препарат, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опустошения).

10. Удалите шприц с иглой движением вертикально вверх, сохраняя прежний угол наклона.

11. К месту инъекции можно приложить сухой стерильный ватный шарик. При необходимости можно заклеить пластырем. Не рекомендуется растирать или массировать место инъекции после введения препарата.

12. Использованные шприцы выбрасывайте только в специально отведенное место, недоступное для детей.

13. Если Вы забыли ввести препарат, сделайте инъекцию немедленно, как только вспомнили об этом. Следующую инъекцию производят через 48 ч. Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не прекращайте применение препарата Тебериф® без консультации с врачом.

Что делать в случае передозировки препаратом Тебериф®

Ни одного случая передозировки до настоящего времени не описано. Однако в случае повышения дозы (увеличения одноразового объема и частоты приема в неделю) немедленно сообщите врачу.

Что делать, если Вы пропустили дозу

Если Вы пропустили дозу, продолжайте инъекции, начиная со следующей по графику. Не вводите двойную дозу.

Коррекция режима дозирования

При повышении верхней границы нормы содержания АЛТ дозу препарата Тебериф® необходимо снизить и постепенно увеличивать после нормализации уровня АЛТ. Временное снижение дозы препарата может потребоваться также при значительной выраженности гриппоподобных симптомов.

Применение у особых групп пациентов

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф® пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, с признаками заболевания печени, с признаками злоупотребления алкоголем, уровнем АЛТ в 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы. Терапию следует прекратить при появлении желтухи или других симптомов нарушения функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Побочные эффекты:

Самые частые нежелательные реакции, наблюдающиеся при лечении интерфероном бета- la, связаны с возникновением гриппоподобного синдрома. Гриппоподобные симптомы бывают особенно выраженными в начале лечения и ослабевают по частоте по мере продолжения лечения. Примерно у 70 % пациентов, принимающих интерферон бета-1а, можно ожидать появления типичного гриппоподобного синдрома в первые шесть месяцев после начала лечения. Примерно у 30 % пациентов возникают реакции в месте инъекции, преимущественно умеренное раздражение или эритема.

Асимптоматическое повышение лабораторных показателей печеночной функции и снижение количества лейкоцитов также являются частыми. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период (помечены *) у пациентов с рассеянным склерозом. Нежелательные реакции перечислены в соответствии с их частотой и системно-органным классом. Для обозначения частоты нежелательных реакций используется общепринятая классификация: очень часто (≥ 1/10 случаев), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100), редко (≥ 1/10,000, < 1/1,000), очень редко (< 1/10,000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании полученных данных)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто: нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Редко: тромботическая микроангиопатия, включающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдром* (является класс-эффектом интерферонов; см. раздел «Особые указания»), панцитопения*.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактические реакции*.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Нечасто: нарушение функции щитовидной железы, наиболее часто проявляющееся в виде гипо- или гипертиреоза (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто: бессимптомное повышение активности трансаминаз в крови.

Часто: значительное повышение активности трансаминаз в крови.

Нечасто: гепатит (с желтухой или без нее)*.

Редко: печеночная недостаточность*, аутоиммунный гепатит*.

Психические нарушения:

Часто: депрессия, бессонница.

Редко: суицидальные попытки (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль.

Нечасто: судороги* (см. раздел «Особые указания»).

Частота неизвестна: преходящие неврологические симптомы (гипестезия, мышечные спазмы, парестезия, затруднения при ходьбе, ригидность мышц), которые могут имитировать обострение рассеянного склероза*.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: поражение сосудов сетчатки (т.е. ретинопатия, «ватные пятна» на сетчатке, обструкция артерии или вены сетчатки)*.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Нечасто: тромбоэмболия*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто: одышка*.

Частота неизвестна: артериальная легочная гипертензия (класс-эффект, см. ниже «Артериальная легочная гипертензия»)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: диарея, рвота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, алопеция*.

Нечасто: крапивница*.

Редко: отек Квинке*, мультиформная эритема*, кожная реакция, напоминающая мультиформную эритему*, синдром Стивенса-Джонсона*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: миалгия, артралгия.

Редко: лекарственная красная волчанка*.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы:

Редко: нефротический синдром*, гломерулосклероз* (см. раздел «Особые указания»).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто: воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, например, кровоподтек, припухлость в месте инъекции, отек, покраснение), гриппоподобные симптомы.

Часто: боль в месте введения, утомляемость, озноб, лихорадка.

Нечасто: некроз в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, инфицирование места инъекции*, усиление потоотделения*.

Редко: флегмона в месте инъекции*.

Дети

Отдельные клинические или фармакокинетические исследования для детей и подростков не проводились. Однако опубликованные данные по применению интерферона бета-1а у подростков от 12 до 16 лет, получавших интерферон бета-1а в дозе 22 мкг 3 раза в неделю подкожно, позволяют предположить, что профиль безопасности препарата Тебериф® в этой группе аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Класс-эффекты

Применение интерферонов связано с потерей аппетита, головокружениями, беспокойством, аритмией, расширением кровеносных сосудов и учащенным сердцебиением, меноррагией и метроррагией.

В ходе лечения интерфероном бета может происходить усиленное образование антител.

Артериальная легочная гипертензия

На фоне применения препаратов интерферона бета регистрировались случаи артериальной легочной гипертензии. Данные случаи регистрировались на разных этапах лечения, в том числе через несколько лет после начала терапии интерфероном бета.

Необходимо информировать врача о любых перечисленных выше нежелательных реакциях, а также о тех, которые не указаны в данной инструкции. При сохранении нежелательных реакций в течение длительного времени или в случае развития тяжелых нежелательных реакций по усмотрению врача допускается временное снижение дозы препарата или прерывание лечения.

Не следует прекращать лечение или изменять дозу без указания лечащего врача.

Передозировка:

При введении пациентом большей чем предписана дозы следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу. При необходимости в случае передозировки пациента следует госпитализировать для дальнейшего наблюдения и проведения поддерживающей терапии.

Взаимодействие:

Специально спланированные клинические исследования по изучению взаимодействия интерферона бета-1а с другими лекарственными средствами не проводились. Однако известно, что в организме людей и животных интерфероны снижают активность цитохром-Р450-зависимых ферментов печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф® одновременно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от цитохромовой Р450 системы печени, например, с противоэпилептическими средствами и некоторыми антидепрессантами.

Систематическое изучение взаимодействия интерферона бета-1а с кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не проводилось. Данные клинических исследований указывают на возможность получения больными рассеянным склерозом интерферона бета-1а и кортикостероидов или АКТГ во время обострений заболевания.

Особые указания:

Пациентов следует проинформировать относительно наиболее частых побочных действий, связанных с приемом интерферона бега, включая гриппоподобные симптомы (см. раздел «Побочное действие»), которые бывают особенно выраженными в начале лечения и уменьшаются по частоте и выраженности по мере продолжения лечения.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Имеется информация о случаях тромботической микроангиопатии, которые проявлялись в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома, включая случаи с летальным исходом. Такие случаи регистрировались в различные периоды времени, от нескольких недель до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета-1а. Рекомендуется проводить мониторинг ранних симптомов, таких как тромбоцитопения, вновь возникающие случаи гипертензии, лихорадка, нарушения со стороны центральной нервной системы (например, спутанное сознание, парез) и снижение почечной функции. Лабораторные данные при предположительном диагнозе ТМА включают снижение числа тромбоцитов, увеличение сывороточной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), вызванное гемолизом и шизоцитами (фрагменты эритроцитов) в мазке крови. Если наблюдаются клинические признаки ТМА, рекомендуется провести определение содержания тромбоцитов; сывороточной ЛДГ, взять мазок крови и оценить почечную функцию. Если диагноз ТМА подтверждается, требуется немедленное лечение (может потребоваться переливание плазмы) и прекращение лечения интерфероном бета-1а.

Депрессии и суицидальные идеи

Препарат Тебериф® должен с осторожностью назначаться пациентам, находящимся или перенесшим депрессивные состояния. Депрессивные и суицидальные состояния с повышенной частотой наблюдаются в группе пациентов, страдающих рассеянным склерозом и принимающих интерферон.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных идей лечащему врачу. Лечение больных, страдающих депрессией, препаратом Тебериф® должно проходить в условиях пристального контроля и предоставления им необходимой помощи. В ряде случаев может встать вопрос о прекращении лечения препаратом.

Судорожный синдром

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф® пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, особенно если течение этого заболевания не полностью контролируется противоэпилептическими препаратами.

Сердечно-сосудистые заболевания

На первых этапах лечения препаратом Тебериф® необходимо строгое наблюдение за пациентами, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как стенокардия, застойная сердечная недостаточность и нарушения ритма. Это наблюдение должно быть направлено на своевременное выявление возможного ухудшения состояния. При заболеваниях сердца гриппоподобные симптомы, связанные с терапией интерфероном бета-1а, могут оказаться серьезной нагрузкой для больных.

Некроз в месте инъекций

Имеются единичные сообщения о некрозе в месте инъекций. Чтобы свести до минимума риск развития некроза необходимо строгое соблюдение правил асептики при выполнении инъекции и смена места введения после каждой инъекции. Необходимо регулярно оценивать технику самостоятельного введения препарата пациентами, особенно при возникновении реакций в месте инъекций. Если отмечается повреждение кожи с отеком и выделением жидкости в месте инъекции, необходимо обратиться к врачу прежде, чем продолжать введение препарата. При множественных повреждениях кожи следует отменить препарат до их заживления. При единичном поражении возможно продолжение терапии препаратом Тебериф®, при условии, что поражение выражено умеренно.

Нарушения функции печени

В клинических испытаниях продемонстрировано бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а у 1-3% пациентов содержание печеночных трансаминаз превышало верхние пределы нормы (ВПН) более чем в 5 раз. При отсутствии клинической симптоматики необходимо контролировать активность АЛТ в плазме до начала применения интерферона бета-1а, в 1-й, 3-й и 6-й месяцы от его начала, а также периодически в ходе дальнейшего лечения. Необходимо снизить дозу препарата, если активность АЛТ превысит в 5 раз верхнюю границу нормы, и постепенно увеличивать дозу после ее нормализации. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф® пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, с признаками заболевания печени, с признаками злоупотребления алкоголем, активностью АЛТ в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы. Терапию препаратом Тебериф® необходимо прекратить при появлении желтухи или других клинических симптомов нарушения функции печени.

Тебериф®, как и другие интерфероны бета, потенциально может вызывать тяжелое поражение печени, в том числе, острую печеночную недостаточность. Тяжелые нарушения функции печени главным образом возникают в первые 6 месяцев терапии. Механизм этих состояний неизвестен, специфические факторы риска не выявлены.

Нарушение функции почек и мочевыводящей системы

Нефротический синдром

В ходе лечения интерфероном бета-1а и другими интерферонами бета могут иметь место случаи нефротического синдрома с различными нефропатиями, включая очаговый сегментарный гломерулосклероз (ОСГС), мембранопролиферативный гломерулонефрит и мембранную гломерулопатию. Случаи имели место как в процессе лечения, так и через несколько лет после его завершения. Рекомендуется проводить периодический мониторинг ранних признаков или симптомов (например, отеки, протеинурия или нарушение функции почек) особенно у пациентов с высоким риском возникновения заболеваний почек. Нефротический синдром требует немедленного лечения и прекращения приема препарата Тебериф®.

Нарушение лабораторных показателей

В дополнение к лабораторным анализам, которые всегда проводятся пациентам с рассеянным склерозом, рекомендуется в 1-й, 3-й и 6-й месяцы с момента начала терапии препаратом Тебериф®, а также, периодически, при отсутствии клинической симптоматики, в ходе дальнейшего лечения определять общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, содержание тромбоцитов, а также проводить биохимическое исследование крови, включая функциональные пробы печени.

Заболевания щитовидной железы

У пациентов, получающих интерферон бета-1а, иногда могут развиваться или усугубляться имеющиеся патологические изменения щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы непосредственно до начала лечения и, при выявлении нарушений, каждые 6-12 мес. с момента его начала. Если до начала лечения функция щитовидной железы в норме, то периодические исследования ее функции не требуются, однако их проведение необходимо при появлении клинических признаков дисфункции щитовидной железы.

Выраженные нарушения функции почек и печени и выраженная миелосупрессия

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Нейтрализующие антитела

У пациентов, получающих интерфероны бета, возможно образование нейтрализующих антител. Клинические данные позволяют предположить, что после 24-48 месяцев лечения интерфероном бета-1а 44 мкг примерно у 13-14% (24% для 22 мкг) пациентов в сыворотке крови появляются нейтрализующие антитела на интерферон бета-1а. Присутствие антител связывают со снижением эффективности лечения, что подтверждается МРТ исследованием и клиническими показателями. Полная клиническая значимость выработки нейтрализующих антител еще недостаточно изучена.

Образование нейтрализующих антител связывают с реакцией на наличие различных форм интерферона бета. Если у пациента недостаточно хороший ответ на терапию препаратом Тебериф®, и это связано с устойчивым наличием нейтрализующих антител, врач должен оценить целесообразность продолжения терапии интерфероном. Использование различных методов для обнаружения антител в сыворотке и определения их характеристик ограничивает возможность сравнения иммуногенности различных препаратов.

Другие формы рассеянного склероза

По неамбулаторным пациентам, страдающим рассеянным склерозом, доступны лишь отдельные данные по безопасности и эффективности препарата. Использование интерферона бета-1а у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом до настоящего времени не изучалось, поэтому препарат не должен применяться при данном заболевании.

Меры предосторожности при применении

Не требует особых мер предосторожности при использовании.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы на проводимую терапию интерферонами (см. «Возможные побочные действия при применении») могут влиять на способность к управлению автомобилем и техникой.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения 22 мкг/ 0,5 мл, 44 мкг/0,5 мл.

Упаковка:

По 0,5 мл в шприцы из бесцветного стекла I гидролитического класса. По 1 шприцу в контурную ячейковую упаковку. По 3 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона. Пачка со шприцами дополнительно комплектуется спиртовыми салфетками в количестве 3 или 12 шт.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «БИОКАД»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Клинико-фармакологическая группа

Интерферон. Препарат, применяемый при рассеянном склерозе

Действующее вещество

— интерферон бета-1а рекомбинантный человеческий (interferon beta-1a)

Форма выпуска, состав и упаковка

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Передозировка

При введении пациентом большей, чем предписано, дозы следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу. При необходимости в случае передозировки пациента следует госпитализировать для дальнейшего наблюдения и проведения поддерживающей терапии.

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

Противопоказано применение препарата в возрасте до 12 лет.

При нарушениях функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью.

При нарушениях функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, признаками заболевания печени, повышением активности АЛТ в 2.5 раза превышающим ВГН.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать. Срок годности — 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Тебериф — инструкция по применению

Регистрационный номер

ЛП-004137

Торговое наименование препарата

Тебериф®

Международное непатентованное наименование

Интерферон бета-1a

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Состав

1 мл раствора содержит:

действующее вещество — интерферона бета-1а рекомбинантного человеческого 44 мкг (12 млн ME) или 88 мкг (24 млн. ME)

вспомогательные вещества — лизина гидрохлорида 27,4 мг, полисорбата-20 0,05 мг, натрия ацетата тригидрата 0,272 мг, уксусной кислоты ледяной до pH 4,2, воды для инъекций до 1,0 мл.

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Цитокин (Интерферон бета-1а)

Код АТХ

L03AB07

Фармакодинамика:

Интерфероны относятся к группе эндогенных гликопротеинов, обладающих иммуномодулирующими, противовирусными и антипролиферативными свойствами. Белковая структура препарата Тебериф® (интерферон бета-1а рекомбинантный человеческий) представляет собой природную аминокислотную последовательность интерферона бета человека, полученную методом генной инженерии с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка и, следовательно, является гликозилированным, как и природный, белком.

Независимо от способа введения, изменения фармакодинамического эффекта связывают с терапией препаратом Тебериф®. После однократной дозы внутриклеточная и сывороточная активность 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы (2’,5’OAS) и сывороточная концентрация бета-2-микроглобулина и неоптерина повышаются в течение 24 часов и затем в течение 2-х дней начинают снижаться. При подкожном и внутримышечном введении ответ на введение препарата Тебериф® полностью идентичен. После 4-х последовательных подкожных инъекций, повторяющихся каждые 48 часов, биологический ответ остается повышенным без признаков привыкания.

Подкожное введение интерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с рассеянным склерозом повышает уровень маркеров биологического ответа (активность 2’,5’-олигоаденилат-синтетазы, концентрация неоптерина и бета-2-микроглобулина в плазме). Время достижения максимальной концентрации после однократного подкожного введения препарата Тебериф® составляет от 24 до 48 часов для неоптерина, бета-2- микроглобулина и 2’,5’OAS, 12 часов для MXI и 24 часа для олигоаденилат-синтетазы 1 (OAS1) и олигоаденилат-синтетазы 2 (OAS2). Подобные пики концентраций для большинства этих маркеров наблюдаются после первого и шестого введений. Механизм действия препарата Тебериф® в организме больных рассеянным склерозом до конца не изучен. Показано, что препарат способствует ограничению повреждений центральной нервной системы (димеилинизация), лежащих в основе заболевания.

Данные клинических исследований

Первый эпизод демиелинизации

В двухлетнем контролируемом клиническом исследовании интерферон бета-1а в рекомендуемой дозировке продемонстрировал эффективность при лечении пациентов с первым эпизодом демиелинизации, предположительно в результате рассеянного склероза. У пациентов, включенных в исследование, отмечалось как минимум 2 асимптомных очага Т2 взвешенных МРТ изображениях размером не менее 3 мм, причем хотя бы один из очагов был овальной формы, перивентрикулярным или инфратенториальным. Другие заболевания, которые могли лучше объяснить симптоматику пациента, чем диагноз рассеянного склероза, были исключены. Было установлено, что интерферон бета-1а 44 мкг при приеме 3 раза в неделю задерживал прогрессирование заболевания у пациентов с первым эпизодом демиелинизации. Снижение риска прогрессирования заболевания составило 52% по сравнению с плацебо.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Безопасность и эффективность интерферона бета-1а были оценены у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом при дозах в диапазоне 11-44 мкг (2-12 млн. ME), вводимых подкожно три раза в неделю. Было показано, что в дозировке 44 мкг интерферон бета-1а снижает частоту (30% в течение 2 лет) и тяжесть обострений у пациентов с двумя и более обострениями в течение последних 2 лет и с оценкой от 0 до 5 по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) перед началом лечения. Доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации уменьшилась с 39% (плацебо) до 30% и 27% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг соответственно). Через 4 года среднее снижение числа обострений составляло 22% и 29% у пациентов, получавших 22 мкг интерферона бета-1а и 44 мкг интерферона бета-1а соответственно, по сравнению с группой пациентов, получавших в течение 2 лет плацебо, а затем — интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг.

В трехгодичном исследовании у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (3-6,5 баллов по шкале EDSS) с достоверным прогрессированием инвалидизации в течение предшествующих 2 лет и отсутствием обострений в течение предшествующих 8 нед., интерферон бета-1а не оказывал существенного влияния на инвалидизацию, однако частота обострений снизилась на 30 %. При выделении двух групп пациентов (имевших или не имевших обострения заболевания за последние 2 года) в группе «без обострений» не было обнаружено влияния препарата на прогрессирование инвалидизации, тогда как в группе «с обострениями» доля пациентов с прогрессированием в конце исследования снизилась с 70% (плацебо) до 57% (интерферон бета-1а 22 мкг и интерферон бета-1а 44 мкг).

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз

Действие препарата при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе не изучалось.

Фармакокинетика:

Всасывание:

После внутривенного введения здоровым добровольцам концентрация интерферона бета- la подвергается резкому экспоненциальному уменьшению, причем уровни препарата в сыворотке крови оказываются пропорциональными дозе.

Распределение:

После повторных подкожных инъекций препарата Тебериф® в дозе 22 мкг и 44 мкг максимальные концентрации интерферона бета-1а наблюдаются через 8 часов, но значения сильно варьируют.

Метаболизм:

Интерферон бета-1а подвергается метаболизму и выводится печенью и почками.

Выведение:

После повторных подкожных инъекций препарата Тебериф® здоровым добровольцам основные фармакокинетические параметры (площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация (С_mах)) возрастают пропорционально увеличению дозы от 22 мкг до 44 мкг. Период полувыведения составляет от 50 до 60 часов, что коррелирует с процессом кумуляции, наблюдаемым после многократного введения.

Показания:

• Лечение пациентов с первым эпизодом демиелинизации, в основе которого лежит острый воспалительный процесс, если иные диагнозы были исключены, и если существует высокий риск развития клинически достоверного рассеянного склероза;
• Лечение пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, у которых заболевание характеризуется двумя или более обострениями за предшествующие два года.

Эффективность не была продемонстрирована у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в отсутствии обострений.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к природному или рекомбинантному интерферону бета, к другим компонентам препарата.
• Инициация терапии во время беременности.
• Тяжелые депрессивные нарушения и/или суицидальные идеи.
• Возраст до 12 лет.

Беременность и лактация:

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными средствами контрацепции. Учитывая потенциальную опасность для плода, пациентки, планирующие беременность или забеременевшие на фоне лечения, должны обязательно сообщить об этом лечащему врачу для решения об отмене препарата. Для пациенток с высокой частотой рецидивов перед началом лечения необходимо сопоставить риск возникновения тяжелого рецидива в случае прекращения приема препарата из-за наступления беременности с возможным повышением вероятности самопроизвольного аборта.

Беременность

Начинать лечение препаратом Тебериф® в период беременности противопоказано. Имеющиеся данные указывают на возможное повышение риска самопроизвольного аборта.

Период грудного вскармливания

Данные об экскреции препарата Тебериф® в грудное молоко отсутствуют. Учитывая вероятность развития серьезных побочных реакций у новорожденных, следует сделать выбор между отменой препарата Тебериф® и прекращением грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Препарат вводят подкожно. Лечение следует начинать под контролем врача-специалиста, имеющего опыт лечения данного заболевания. Лечение препаратом Тебериф® с целью предотвращения развития тахифилаксии и снижения нежелательных реакций рекомендуется начинать с дозы 8,8 мкг и затем в течение 4 недель дозу увеличивать до рекомендованной дозировки

При назначении препарата Тебериф® в дозе 44 мкг, начиная с 5-й недели вводится 0,5 мл препарата в данной дозировке. Для уменьшения гриппоподобных симптомов, связанных с назначением препарата Тебериф® перед введением и в течение 24 ч после каждой инъекции, рекомендуется назначать жаропонижающее средство (антипиретик).

Первый эпизод демиелинизации

Дозировка интерферона бета-1а для пациентов с первым эпизодом демиелинизации составляет 44 мкг 3 раза в неделю подкожно.

Ремиттирующий рассеянный склероз

Взрослым и подросткам старше 16 лет рекомендуемая доза препарата обычно составляет 44 мкг 3 раза в неделю. В дозе 22 мкг 3 раза в неделю препарат Тебериф® назначается тем пациентам, которые, по мнению лечащего врача, недостаточно хорошо переносят высокую дозу.

Безопасность и эффективность применения интерферона бета-1а для подкожного применения у подростков в возрасте 12-16 лет до сих пор окончательно не установлена. Данные по безопасности, приведенные в разделе «Побочное действие», не дают возможности дать рекомендации по режиму дозирования для этой группы пациентов. Тем не менее, опубликованные данные позволяют предположить, что профиль безопасности интерферона бета-1а у подростков от 12 до 16 лет, получающих подкожные инъекции препарата в дозе 22 мкг 3 раза в неделю, аналогичен таковому у взрослых. Безопасность и эффективность интерферона бета-1а у детей до 12 лет не установлена, имеются лишь ограниченные сведения, поэтому препарат Тебериф® не следует применять в этой возрастной группе. Препарат следует применять в одно и то же время (желательно вечером), в определенные дни недели, с интервалом не менее 48 ч. Препарат Тебериф® можно использовать только в том случае, если раствор препарата прозрачен или слегка опалесцирует и, если в нем не содержится посторонних частиц. В настоящее время нет четких рекомендаций о том, как долго следует проводить лечение. Рекомендуется оценивать состояние пациентов, как минимум, каждые два года в течение первых 4 лет лечения препаратом Тебериф®, решение о более длительной терапии должно приниматься лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

Врач должен довести следующую информацию до пациента:

Чтобы применение препарата Тебериф® было эффективным и безопасным, нужно:

• Применять препарат Тебериф® только под наблюдением опытного врача.
• Для предупреждения некроза внимательно прочтите инструкцию и следуйте ее указаниям. При возникновении реакции в месте инъекции проконсультируйтесь с врачом.
• Не менять дозы препарата без согласования с врачом.
• Не прерывать лечение без согласования с врачом.
• Предупредить врача, если у Вас имеется непереносимость каких-либо лекарственных препаратов.
• В ходе лечения сообщать врачу о любых нарушениях состояниях здоровья.

Поскольку препарат Тебериф® выпускается в виде предварительно заполненного шприца для подкожного введения, Вы можете безопасно его применять в домашних условиях, как самостоятельно, так и при помощи родственников и друзей. Если возможно, первая инъекция должна быть сделана под наблюдением квалифицированного медицинского работника.

Перед применением препарата Тебериф®, пожалуйста, внимательно прочтите следующую инструкцию:

1. Выберите удобное для Вас время проведения инъекции. Инъекции желательно делать вечером перед сном.

2. Перед введением препарата тщательно вымойте руки водой с мылом.

3. Возьмите одну контурную ячейковую упаковку с заполненным шприцем из картонной пачки, которая должна храниться в холодильнике, и выдержите ее при комнатной температуре в течение нескольких минут для того, чтобы температура препарата сравнялась с температурой окружающего воздуха. В случае появления конденсата на поверхности шприца подождите еще несколько минут до тех пор, пока конденсат не испарится. В случае невозможности хранения невскрытого шприца в холодильнике, допустимо однократное хранение в защищенном от света месте не более 30 суток при температуре не выше 25 °С. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке.

4. Перед использованием следует осмотреть раствор в шприце. При наличии взвешенных частиц или изменении цвета раствора или повреждении шприца препарат не следует применять. Если появилась пена, что бывает, когда шприц встряхивают или сильно покачивают, подождите, пока осядет пена.

5. Выберите область тела для инъекции. Препарат Тебериф® вводится в подкожную жировую клетчатку (жировой слой между кожей и мышечной тканью), поэтому используйте места с рыхлой клетчаткой вдали от мест растяжения кожи, нервов, суставов и сосудов (на рис. 1 и 2. указаны рекомендованные области для инъекций):

• Бедра (передняя поверхность бедер кроме паха и колена);
• Живот (кроме срединной линии и околопупочной области);
• Наружная поверхность плеч;
• Ягодицы (верхний наружный квадрант).

Не следует использовать для инъекции болезненные точки, обесцвеченные, покрасневшие участки кожи или области с уплотнениями и узелками.

Каждый раз выбирайте новое место для укола, так Вы сможете уменьшить неприятные ощущения и боль на участке кожи в месте инъекции. Внутри каждой инъекционной области есть много точек для укола. Постоянно меняйте точки инъекций внутри конкретной области.

6. Подготовка к инъекции.

Возьмите подготовленный шприц в руку, которой Вы пишете. Снимите защитный колпачок с иглы.

7. Количество раствора препарата Тебериф®, которое нужно ввести при проведении инъекции, зависит от рекомендованной Вашим врачом дозы. Не храните остатки препарата, оставшиеся в шприце, для повторного использования.

В зависимости от дозы, которую прописал Ваш врач, Вам может потребоваться удалить лишний объем раствора препарата из шприца. В случае такой необходимости медленно и аккуратно нажимайте на поршень шприца для удаления лишнего количества раствора. Давите на поршень до тех пор, пока поршень не дойдет до необходимой метки на этикетке шприца.

8. Предварительно продезинфицируйте участок кожи, куда будет введен препарат Тебериф®. Когда кожа обсохнет, слегка соберите кожу в складку большим и указательным пальцами (рис.3).

9. Располагая шприц перпендикулярно месту инъекции, введите иглу в кожу под углом 90° (рис. 4). Рекомендуемая глубина введения иглы составляет 6 мм от поверхности кожи. Глубина подбирается в зависимости от типа телосложения и толщины подкожной жировой клетчатки. Вводите препарат, равномерно нажимая на поршень шприца вниз до конца (до его полного опустошения).

10. Удалите шприц с иглой движением вертикально вверх, сохраняя прежний угол наклона.

11. К месту инъекции можно приложить сухой стерильный ватный шарик. При необходимости можно заклеить пластырем. Не рекомендуется растирать или массировать место инъекции после введения препарата.

12. Использованные шприцы выбрасывайте только в специально отведенное место, недоступное для детей.

13. Если Вы забыли ввести препарат, сделайте инъекцию немедленно, как только вспомнили об этом. Следующую инъекцию производят через 48 ч. Не допускается вводить двойную дозу препарата.

Не прекращайте применение препарата Тебериф® без консультации с врачом.

Что делать в случае передозировки препаратом Тебериф®

Ни одного случая передозировки до настоящего времени не описано. Однако в случае повышения дозы (увеличения одноразового объема и частоты приема в неделю) немедленно сообщите врачу.

Что делать, если Вы пропустили дозу

Если Вы пропустили дозу, продолжайте инъекции, начиная со следующей по графику. Не вводите двойную дозу.

Коррекция режима дозирования

При повышении верхней границы нормы содержания АЛТ дозу препарата Тебериф® необходимо снизить и постепенно увеличивать после нормализации уровня АЛТ. Временное снижение дозы препарата может потребоваться также при значительной выраженности гриппоподобных симптомов.

Применение у особых групп пациентов

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф® пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, с признаками заболевания печени, с признаками злоупотребления алкоголем, уровнем АЛТ в 2,5 раза превышающим верхнюю границу нормы. Терапию следует прекратить при появлении желтухи или других симптомов нарушения функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Побочные эффекты:

Самые частые нежелательные реакции, наблюдающиеся при лечении интерфероном бета- la, связаны с возникновением гриппоподобного синдрома. Гриппоподобные симптомы бывают особенно выраженными в начале лечения и ослабевают по частоте по мере продолжения лечения. Примерно у 70 % пациентов, принимающих интерферон бета-1а, можно ожидать появления типичного гриппоподобного синдрома в первые шесть месяцев после начала лечения. Примерно у 30 % пациентов возникают реакции в месте инъекции, преимущественно умеренное раздражение или эритема.

Асимптоматическое повышение лабораторных показателей печеночной функции и снижение количества лейкоцитов также являются частыми. Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационный период (помечены *) у пациентов с рассеянным склерозом. Нежелательные реакции перечислены в соответствии с их частотой и системно-органным классом. Для обозначения частоты нежелательных реакций используется общепринятая классификация: очень часто (≥ 1/10 случаев), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1,000, < 1/100), редко (≥ 1/10,000, < 1/1,000), очень редко (< 1/10,000), частота неизвестна (не может быть установлена на основании полученных данных)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто: нейтропения, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Редко: тромботическая микроангиопатия, включающая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитико-уремический синдром* (является класс-эффектом интерферонов; см. раздел «Особые указания»), панцитопения*.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: анафилактические реакции*.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Нечасто: нарушение функции щитовидной железы, наиболее часто проявляющееся в виде гипо- или гипертиреоза (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень часто: бессимптомное повышение активности трансаминаз в крови.

Часто: значительное повышение активности трансаминаз в крови.

Нечасто: гепатит (с желтухой или без нее)*.

Редко: печеночная недостаточность*, аутоиммунный гепатит*.

Психические нарушения:

Часто: депрессия, бессонница.

Редко: суицидальные попытки (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль.

Нечасто: судороги* (см. раздел «Особые указания»).

Частота неизвестна: преходящие неврологические симптомы (гипестезия, мышечные спазмы, парестезия, затруднения при ходьбе, ригидность мышц), которые могут имитировать обострение рассеянного склероза*.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: поражение сосудов сетчатки (т.е. ретинопатия, «ватные пятна» на сетчатке, обструкция артерии или вены сетчатки)*.

Нарушения со стороны сосудистой системы:

Нечасто: тромбоэмболия*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто: одышка*.

Частота неизвестна: артериальная легочная гипертензия (класс-эффект, см. ниже «Артериальная легочная гипертензия»)

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: диарея, рвота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, алопеция*.

Нечасто: крапивница*.

Редко: отек Квинке*, мультиформная эритема*, кожная реакция, напоминающая мультиформную эритему*, синдром Стивенса-Джонсона*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: миалгия, артралгия.

Редко: лекарственная красная волчанка*.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы:

Редко: нефротический синдром*, гломерулосклероз* (см. раздел «Особые указания»).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто: воспаление в месте инъекции, реакции в месте инъекции, например, кровоподтек, припухлость в месте инъекции, отек, покраснение), гриппоподобные симптомы.

Часто: боль в месте введения, утомляемость, озноб, лихорадка.

Нечасто: некроз в месте инъекции, припухлость в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, инфицирование места инъекции*, усиление потоотделения*.

Редко: флегмона в месте инъекции*.

Дети

Отдельные клинические или фармакокинетические исследования для детей и подростков не проводились. Однако опубликованные данные по применению интерферона бета-1а у подростков от 12 до 16 лет, получавших интерферон бета-1а в дозе 22 мкг 3 раза в неделю подкожно, позволяют предположить, что профиль безопасности препарата Тебериф® в этой группе аналогичен таковому у взрослых пациентов.

Класс-эффекты

Применение интерферонов связано с потерей аппетита, головокружениями, беспокойством, аритмией, расширением кровеносных сосудов и учащенным сердцебиением, меноррагией и метроррагией.

В ходе лечения интерфероном бета может происходить усиленное образование антител.

Артериальная легочная гипертензия

На фоне применения препаратов интерферона бета регистрировались случаи артериальной легочной гипертензии. Данные случаи регистрировались на разных этапах лечения, в том числе через несколько лет после начала терапии интерфероном бета.

Необходимо информировать врача о любых перечисленных выше нежелательных реакциях, а также о тех, которые не указаны в данной инструкции. При сохранении нежелательных реакций в течение длительного времени или в случае развития тяжелых нежелательных реакций по усмотрению врача допускается временное снижение дозы препарата или прерывание лечения.

Не следует прекращать лечение или изменять дозу без указания лечащего врача.

Передозировка:

При введении пациентом большей чем предписана дозы следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу. При необходимости в случае передозировки пациента следует госпитализировать для дальнейшего наблюдения и проведения поддерживающей терапии.

Взаимодействие:

Специально спланированные клинические исследования по изучению взаимодействия интерферона бета-1а с другими лекарственными средствами не проводились. Однако известно, что в организме людей и животных интерфероны снижают активность цитохром-Р450-зависимых ферментов печени. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф® одновременно с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс, клиренс которых в значительной степени зависит от цитохромовой Р450 системы печени, например, с противоэпилептическими средствами и некоторыми антидепрессантами.

Систематическое изучение взаимодействия интерферона бета-1а с кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не проводилось. Данные клинических исследований указывают на возможность получения больными рассеянным склерозом интерферона бета-1а и кортикостероидов или АКТГ во время обострений заболевания.

Особые указания:

Пациентов следует проинформировать относительно наиболее частых побочных действий, связанных с приемом интерферона бега, включая гриппоподобные симптомы (см. раздел «Побочное действие»), которые бывают особенно выраженными в начале лечения и уменьшаются по частоте и выраженности по мере продолжения лечения.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

Имеется информация о случаях тромботической микроангиопатии, которые проявлялись в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитико-уремического синдрома, включая случаи с летальным исходом. Такие случаи регистрировались в различные периоды времени, от нескольких недель до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета-1а. Рекомендуется проводить мониторинг ранних симптомов, таких как тромбоцитопения, вновь возникающие случаи гипертензии, лихорадка, нарушения со стороны центральной нервной системы (например, спутанное сознание, парез) и снижение почечной функции. Лабораторные данные при предположительном диагнозе ТМА включают снижение числа тромбоцитов, увеличение сывороточной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), вызванное гемолизом и шизоцитами (фрагменты эритроцитов) в мазке крови. Если наблюдаются клинические признаки ТМА, рекомендуется провести определение содержания тромбоцитов; сывороточной ЛДГ, взять мазок крови и оценить почечную функцию. Если диагноз ТМА подтверждается, требуется немедленное лечение (может потребоваться переливание плазмы) и прекращение лечения интерфероном бета-1а.

Депрессии и суицидальные идеи

Препарат Тебериф® должен с осторожностью назначаться пациентам, находящимся или перенесшим депрессивные состояния. Депрессивные и суицидальные состояния с повышенной частотой наблюдаются в группе пациентов, страдающих рассеянным склерозом и принимающих интерферон.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно сообщить о любых симптомах депрессии и/или появлении суицидальных идей лечащему врачу. Лечение больных, страдающих депрессией, препаратом Тебериф® должно проходить в условиях пристального контроля и предоставления им необходимой помощи. В ряде случаев может встать вопрос о прекращении лечения препаратом.

Судорожный синдром

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф® пациентам с эпилептическими припадками в анамнезе, особенно если течение этого заболевания не полностью контролируется противоэпилептическими препаратами.

Сердечно-сосудистые заболевания

На первых этапах лечения препаратом Тебериф® необходимо строгое наблюдение за пациентами, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как стенокардия, застойная сердечная недостаточность и нарушения ритма. Это наблюдение должно быть направлено на своевременное выявление возможного ухудшения состояния. При заболеваниях сердца гриппоподобные симптомы, связанные с терапией интерфероном бета-1а, могут оказаться серьезной нагрузкой для больных.

Некроз в месте инъекций

Имеются единичные сообщения о некрозе в месте инъекций. Чтобы свести до минимума риск развития некроза необходимо строгое соблюдение правил асептики при выполнении инъекции и смена места введения после каждой инъекции. Необходимо регулярно оценивать технику самостоятельного введения препарата пациентами, особенно при возникновении реакций в месте инъекций. Если отмечается повреждение кожи с отеком и выделением жидкости в месте инъекции, необходимо обратиться к врачу прежде, чем продолжать введение препарата. При множественных повреждениях кожи следует отменить препарат до их заживления. При единичном поражении возможно продолжение терапии препаратом Тебериф®, при условии, что поражение выражено умеренно.

Нарушения функции печени

В клинических испытаниях продемонстрировано бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а у 1-3% пациентов содержание печеночных трансаминаз превышало верхние пределы нормы (ВПН) более чем в 5 раз. При отсутствии клинической симптоматики необходимо контролировать активность АЛТ в плазме до начала применения интерферона бета-1а, в 1-й, 3-й и 6-й месяцы от его начала, а также периодически в ходе дальнейшего лечения. Необходимо снизить дозу препарата, если активность АЛТ превысит в 5 раз верхнюю границу нормы, и постепенно увеличивать дозу после ее нормализации. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Тебериф® пациентам с выраженной печеночной недостаточностью в анамнезе, с признаками заболевания печени, с признаками злоупотребления алкоголем, активностью АЛТ в 2,5 раза превышающей верхнюю границу нормы. Терапию препаратом Тебериф® необходимо прекратить при появлении желтухи или других клинических симптомов нарушения функции печени.

Тебериф®, как и другие интерфероны бета, потенциально может вызывать тяжелое поражение печени, в том числе, острую печеночную недостаточность. Тяжелые нарушения функции печени главным образом возникают в первые 6 месяцев терапии. Механизм этих состояний неизвестен, специфические факторы риска не выявлены.

Нарушение функции почек и мочевыводящей системы

Нефротический синдром

В ходе лечения интерфероном бета-1а и другими интерферонами бета могут иметь место случаи нефротического синдрома с различными нефропатиями, включая очаговый сегментарный гломерулосклероз (ОСГС), мембранопролиферативный гломерулонефрит и мембранную гломерулопатию. Случаи имели место как в процессе лечения, так и через несколько лет после его завершения. Рекомендуется проводить периодический мониторинг ранних признаков или симптомов (например, отеки, протеинурия или нарушение функции почек) особенно у пациентов с высоким риском возникновения заболеваний почек. Нефротический синдром требует немедленного лечения и прекращения приема препарата Тебериф®.

Нарушение лабораторных показателей

В дополнение к лабораторным анализам, которые всегда проводятся пациентам с рассеянным склерозом, рекомендуется в 1-й, 3-й и 6-й месяцы с момента начала терапии препаратом Тебериф®, а также, периодически, при отсутствии клинической симптоматики, в ходе дальнейшего лечения определять общий клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, содержание тромбоцитов, а также проводить биохимическое исследование крови, включая функциональные пробы печени.

Заболевания щитовидной железы

У пациентов, получающих интерферон бета-1а, иногда могут развиваться или усугубляться имеющиеся патологические изменения щитовидной железы. Рекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы непосредственно до начала лечения и, при выявлении нарушений, каждые 6-12 мес. с момента его начала. Если до начала лечения функция щитовидной железы в норме, то периодические исследования ее функции не требуются, однако их проведение необходимо при появлении клинических признаков дисфункции щитовидной железы.

Выраженные нарушения функции почек и печени и выраженная миелосупрессия

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с выраженной почечной недостаточностью и миелосупрессией.

Нейтрализующие антитела

У пациентов, получающих интерфероны бета, возможно образование нейтрализующих антител. Клинические данные позволяют предположить, что после 24-48 месяцев лечения интерфероном бета-1а 44 мкг примерно у 13-14% (24% для 22 мкг) пациентов в сыворотке крови появляются нейтрализующие антитела на интерферон бета-1а. Присутствие антител связывают со снижением эффективности лечения, что подтверждается МРТ исследованием и клиническими показателями. Полная клиническая значимость выработки нейтрализующих антител еще недостаточно изучена.

Образование нейтрализующих антител связывают с реакцией на наличие различных форм интерферона бета. Если у пациента недостаточно хороший ответ на терапию препаратом Тебериф®, и это связано с устойчивым наличием нейтрализующих антител, врач должен оценить целесообразность продолжения терапии интерфероном. Использование различных методов для обнаружения антител в сыворотке и определения их характеристик ограничивает возможность сравнения иммуногенности различных препаратов.

Другие формы рассеянного склероза

По неамбулаторным пациентам, страдающим рассеянным склерозом, доступны лишь отдельные данные по безопасности и эффективности препарата. Использование интерферона бета-1а у пациентов с первичным прогрессирующим рассеянным склерозом до настоящего времени не изучалось, поэтому препарат не должен применяться при данном заболевании.

Меры предосторожности при применении

Не требует особых мер предосторожности при использовании.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Побочные реакции со стороны центральной нервной системы на проводимую терапию интерферонами (см. «Возможные побочные действия при применении») могут влиять на способность к управлению автомобилем и техникой.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для подкожного введения 22 мкг/ 0,5 мл, 44 мкг/0,5 мл.

Упаковка:

По 0,5 мл в шприцы из бесцветного стекла I гидролитического класса. По 1 шприцу в контурную ячейковую упаковку. По 3 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона. Пачка со шприцами дополнительно комплектуется спиртовыми салфетками в количестве 3 или 12 шт.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Рассеянный склероз (PC) — хроническое аутоиммунно-воспалительное и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое при отсутствии адекватного патогенетического лечения приводит к быстрому нарастанию неврологических нарушений у пациентов молодого возраста [1, 2]. В последнем десятилетии ХХ века в мире сформировался новый подход к лечению пациентов с РС: появились иммуномодулирующие препараты, которые способны изменить течение заболевания, замедлить его прогрессирование и формирование инвалидизации. Первыми препаратами данной группы были препараты интерферона β (ИФН-β) 1а и 1b и глатирамера ацетат (ГА). Препараты рекомбинантного человеческого ИФН-β на сегодняшний день относятся к «золотому» стандарту терапии РС и применяются практически пожизненно.

Одним из наиболее изученных и эффективных препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) у пациентов с ремиттирующим течением РС (РРС), является высокодозный ИФНβ-1а (применяемый подкожно). Клиническая эффективность высокодозного ИФНβ-1а в отношении уменьшения рецидивов и замедления прогрессирования заболевания доказана в крупномасштабных исследованиях [3—5]. Поскольку в РФ применение референтного препарата для лечения РС требует больших бюджетных затрат, то согласно общемировой тенденции разработки и внедрения в практику аналогов дорогостоящих биологических препаратов с целью повышения доступности терапии компанией ЗАО «БИОКАД» был разработан препарат тебериф (ИФНβ-1а), представляющий собой биоаналог препарата ребиф («Мерк Сероно С.п.А.», Италия).

Этот биоаналог прошел полный цикл доклинических испытаний, включая исследования на лабораторных животных, проведенных в полном соответствии с международными требованиями^​1​᠎. В рамках доклинических испытаний была установлена эквивалентность физико-химических и биологических свойств белковых молекул ИФНβ-1а препарата тебериф и референтного препарата ребиф, а также продемонстрирована идентичность специфической противовирусной активности, специфического иммунотропного действия, фармакокинетических и токсикологических свойств (острая и хроническая токсичности, местно-раздражающее и аллергизирующее действие) данных препаратов^​2​᠎.

Результаты доклинических испытаний позволили приступить к сравнительному изучению фармакокинетики (ФК), фармакодинамики (ФД), эффективности и безопасности этих препаратов в рамках клинических исследований (КИ) I и III фазы с участием человека. Было проведено двойное слепое рандомизированное клиническое исследование ФК, ФД и переносимости I фазы с участием 32 здоровых добровольцев. Его результаты продемонстрировали соответствие профилей ФК и ФД биоаналога тебериф и референтного препарата ребиф после их однократного введения. Оба препарата удовлетворительно переносились и характеризовались наличием типичных для группы ИФН-β нежелательных реакций, таких как гриппоподобные симптомы и местные реакции^​3​᠎.

Согласно рекомендациям EMA и ВОЗ по правилам разработки биоподобных лекарственных препаратов, содержащих ИФН-β^{1, 4}, заключительным этапом клинической разработки является проведение КИ III фазы в целевой популяции пациентов с РРС. Целью К.И. III фазы было установление эквивалентности препаратов тебериф и ребиф по ключевым параметрам эффективности (клиническим и радиологическим), переносимости и безопасности. Проверка гипотезы исследования проводилась через год терапии исследуемыми препаратами. По результатам, полученным в рамках 1-го года исследования, тебериф был зарегистрирован на территории РФ (РУ ЛП-004137, 13.02.17) по показаниям: 1) лечение пациентов с первым эпизодом демиелинизации; 2) лечение пациентов с РРС с обострениями^​5​᠎.

В настоящей статье представлены обобщенные данные 2 лет исследования.

Цель исследования — изучение эффективности, переносимости и безопасности терапии препаратом ИФНβ-1а тебериф, а также анализ переносимости и безопасности переключения с терапии референтным препаратом ребиф на биоаналог тебериф и динамики основных показателей эффективности у пациентов с РРС.

Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, требованиями Федерального законодательства (№ 61-ФЗ от 12.04.10) и правилами Национального стандарта РФ «Надлежащая клиническая практика» (ГОСТ Р 52379−2005), ICH GCP и другими нормативными требованиями^6—8. Набор и лечение пациентов в рамках КИ III фазы биоаналога тебериф проводились на базе 18 исследовательских центров РФ и Украины. Все документы КИ были рассмотрены и одобрены Советом по этике и локальными этическими комитетами всех исследовательских центров.

Дизайн исследования: международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное с использованием активного препарата сравнения ребиф.

Критерии включения: наличие письменного информированного согласия (ИС), возраст от 18 до 55 лет, установленный диагноз РС по критериям МакДоналда 2010 г. [6], с ремиттирующим течением, длительностью не менее 12 мес. Включались пациенты, не имеющие ранее опыта применения ПИТРС, с общим показателем по шкале EDSS от 0 до 5,5 балла и наличием как минимум одного обострения или одного накапливающего парамагнитный контраст очага на МРТ за 12 мес до включения в КИ.

Для определения размера выборки, необходимого для получения достоверных результатов сравнения препаратов тебериф и ребиф по основной конечной точке эффективности, были использованы официальные (регистрационные) данные^​9​᠎ о показателе CUA (англ.: combined unique active — совокупное количество новых очагов, накапливающих гадолинийсодержащее контрастное вещество в Т1-режиме, и новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме без двойного сложения) при применении референтного препарата ребиф. Расчет популяции исследования был произведен по формуле определения размера выборки для гипотезы эквивалентности в параллельных группах при условии равной рандомизации [7]. Согласно произведенным расчетам, итоговый размер выборки составил 163 пациента с учетом вероятности досрочного выбытия больных и проведения 1 промежуточного анализа по завершении 16 нед исследования.

С целью обеспечения максимальной равноценности групп рандомизации предшествовала стратификация в соответствии с количеством обострений за предшествующий год (1 и 2 и более) и количеством очагов, накапливающих контраст в режиме Т1 (до 1 и более 1). Всего были рандомизированы 163 пациента в группы исследуемого препарата (тебериф), препарата сравнения (ребиф) или плацебо.

Выбранные в рамках исследования для препарата тебериф путь введения (подкожный), доза активного вещества (44 мкг ИФНβ-1а), алгоритм титрования и схема лечения (3 раза в неделю) полностью соответствовали утвержденной инструкции по медицинскому применению референтного препарата ребиф^​10​᠎. В случае плохой переносимости препарата во время титрования протоколом исследования допускалось продление периода титрования на 2 нед, суммарно — до 6 нед. В случае если необходимость в снижении дозы возникала на протяжении терапии в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ), допускалось применение препарата в дозе 8 мкг не более 2 нед, в дозе 22 мкг не более 4 нед, при общей длительности периода применения в сниженной дозе не более 4 нед.

В рамках 1-го года исследования (52 нед, включая 4 нед титрования дозы препарата и 48 нед применения в полной дозировке) пациенты, рандомизированные в группу исследуемого препарата/препарата сравнения, получали тебериф/ребиф в слепом режиме. После завершения указанного периода они были переведены в открытый этап, в ходе которого пациенты обеих групп получали тебериф до 100-й недели включительно.

Пациенты группы плацебо получали подкожные инъекции в течение первых 16 нед исследования, включая первые 4 нед титрования, с целью поддержания слепого дизайна. Начиная с 17-й недели пациентов группы плацебо переводили на открытое получение препарата тебериф в течение последующих 52 нед, включая 4-недельный период титрования.

На протяжении 2-летнего периода исследования статистический анализ выполнялся в несколько этапов: он включал проведение промежуточного, итогового и дополнительного анализов. В промежуточном отчете был представлен анализ данных эффективности и безопасности, полученных на протяжении 16 нед наблюдения за всеми включенными в исследование пациентами и охватывал заслепленный период применения исследуемого препарата/препарата сравнения/плацебо. Промежуточный анализ ставил своей целью показать «чувствительность» исследования, т. е. наличие превосходства применения активных препаратов ИФНβ-1а над плацебо.

По окончании первых 52 нед лечения пациентов, включенных в группы препарата тебериф и ребиф, был выполнен итоговый анализ полученных результатов по первичной конечной точке (эффективность) и вторичным конечным точкам (эффективность, безопасность и иммуногенность). Дополнительный отчет (до 104 нед исследования) содержал уточняющую информацию об эффективности и безопасности биоаналога тебериф, что обеспечивало надежную оценку этих параметров с общим периодом наблюдения 2 года. Первичной конечной точкой эффективности являлся показатель CUA после 48 нед заслепленного применения ИФНβ-1а в полной дозе.

Основными вторичными конечными точками оценки эффективности явились:

1) показатели, связанные с обострениями после 16, 52, 100 нед исследования — среднегодовая частота обострений (число подтвержденных обострений в год), доля пациентов без подтвержденных обострений, время до первого обострения и риск развития обострения;

2) динамика показателей МРТ после 16, 52, 100 нед исследования — CUA, доля пациентов без очагов, накапливающих контраст, количество новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме, доля пациентов без новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме, изменение объема очагов в Т2-режиме, изменение объема гипоинтенсивных очагов в Т1-режиме;

3) динамика по шкалам EDSS и MSFC после 52 и 100 нед исследования — вероятность развития стойкого прогрессирования; прогрессирование по шкале MSFC по сравнению с исходным уровнем.

Оценка безопасности осуществлялась в популяции пациентов, получивших хотя бы одно введение исследуемого препарата или препарата сравнения, mITT (англ.: modified intent-to-treat) анализ (n=162), и, согласно конечным точкам оценки безопасности, включала оценку частоты НЯ и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), в том числе НЯ 3—4-й степени тяжести, определение частоты случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития НЯ или СНЯ. Степень тяжести НЯ и лабораторных отклонений оценивалась в соответствии с классификацией СТСАЕ v.4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events)^​11​᠎.

С учетом потенциальной иммуногенности препаратов ИФН, которая во многих случаях связана со снижением ответа на терапию, особый интерес представляло определение в крови пациентов связывающих и нейтрализующих антител (САТ и НАТ), а также концентрации белка МхА (англ.: myxovirus resistance protein 1) как наиболее чувствительного показателя, коррелирующего с образованием НАТ [8]. Забор образцов крови с целью изучения иммуногенности за 2 года исследования в группах теберифа и ребифа выполнялся 12 раз у каждого пациента. Конечные точки иммуногенности анализировались после 16, 52 и 100 нед исследования.

Определение наличия САТ против ИФНβ-1а в сыворотке крови пациентов проводилось с использованием валидированных методов твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Методики определения были разработаны, апробированы и валидированы в лаборатории ЗАО «БИОКАД» (МА-ОДКИЛС-054−0001−00, МА-ОДКИЛС-054−0002−00, ВО ОП-ОДКИЛС-29−152, ОП-ОДКИЛС-29−155). Проводился скрининговый анализ, который позволял выявить образцы сывороток пациентов, сигнал которых выше пороговой точки. Те образцы, которые были определены как положительные, анализировались повторно на этапе подтверждающего анализа. Если сигнал в пробе после инкубации с избытком препарата снижался ниже пороговой точки подтверждающего анализа, это свидетельствовало о специфичности сигнала, т. е. наличии связывающих АТ в пробе. В таком случае образец считался истинно положительным и подвергался определению наличия НАТ. Пороговую точку (СР) рассчитывали для каждого планшета по формуле:

СР=OD_nc+NF,

где OD_nc — оптическая плотность отрицательного контроля на каждом планшете; NF — нормализующий фактор, равный 0,0287.

Методика, позволяющая определять образцы сывороток пациентов, содержащие САТ против ИФНβ-1а и обладающие нейтрализующей активностью, с использованием клеточного метода на культуре клеток Hek-blue IFN-α/β Cells была разработана, апробирована и валидирована в лаборатории аналитических методов ЗАО «БИОКАД» (ДРЛС-НТО-29−229). Принцип метода основан на способности НАТ специфично связывать и нейтрализовать ИФНβ-1а, который в свою очередь запускает JAK-STAT-клеточный сигнальный путь у клеточной линии Hek-blue IFN-α/β Cells. Активацию детектировали благодаря экспрессии репортерного гена, кодирующего секретируемую эмбриональную щелочную фосфатазу (SEAP), в ответ на взаимодействие IFNAR рецептора с ИФН 1-го типа. SEAP накапливался в культуральной среде и детектировался при помощи реагента QUANTI-Blue при 640 нм. Образцы, сигнал которых был ниже пороговой точки (СР), считались положительными, т. е. содержащими нейтрализующие антитела против ИФНβ-1а. Значение С.Р. рассчитывали для каждого планшета с исследуемыми сыворотками по формуле:

СР=OD_nc+NF,

где OD_nc — среднее значение оптической плотности отрицательного контроля, рассчитанное по трем повторам. NF был получен на предвалидационном этапе в результате анализа сывороток, взятых на «нулевой» точке, т. е. до введения препарата. В группе теберифа NF составил 0,888, в группе ребифа — 0,776.

Забор образцов крови проводился на скрининге и далее каждые 4 нед (в течение первых 16 нед): на 4, 8, 12, 16-й неделях после первого введения препаратов ИФНβ-1а/плацебо. Далее забор образцов крови осуществлялся каждые 12 нед (примерно каждые 3 мес): в группах теберифа и ребифа — на 28, 40, 52-й неделях; в группе плацебо/теберифа — на 20, 32, 44, 56 и 68-й неделях; в рамках открытого периода применения препарата тебериф — на 64, 76, 88, 100-й неделях.

Дополнительно в эти же временные точки выполнялся забор крови для оценки концентрации МхА-белка. Концентрация МхА-белка в сыворотке крови определялась с использованием валидированного метода ИФА анализа, разработанного в лаборатории ЗАО «БИОКАД» (МА-ОДКИЛС-000−0002−00, ОП-ОДКИЛС-29−127). Методика ИФА позволяет определять концентрацию МхА-белка в сыворотке крови человека в диапазоне от 0,781 до 50,0 нг/мл. Анализ полученных образцов проводили на микропланшетном спектрофотометре Sunrise («Tecan», Австрия).

Статистический анализ производился с применением языка программирования для статистической обработки данных R, пакета статистических программ Statistica 10.0 («StatSoft», США). При статистическом анализе для сравнения данных, распределенных по нормальному закону распределения, использовались параметрические статистические критерии (двухвыборочный критерий Стьюдента, дисперсионный анализ), для сравнения данных, распределенных по закону, отличному от нормального, — непараметрические (критерии Манна—Уитни, Вилкоксона, Краскела—Уоллиса, Фридмана). Для описания категориальных данных использовались проценты или доли. Статистическое сравнение категориальных данных проводилось с использованием точного теста Фишера или критерия χ^​2​᠎ Пирсона с поправкой Йейтса. Статистическая значимость различий определялась при уровне менее 0,05.

Проверка статистической гипотезы эквивалентности проводилась путем сравнения 95% классического доверительного интервала (ДИ) для разности средних арифметических значений первичного критерия эффективности (CUA через 48 нед) между опытной и контрольной группами и интервала (–0,52; 0,52), где 0,52 — граница эквивалентности, построенная согласно руководству ICH E10 на данных по различию средних арифметических и стандартному отклонению из предыдущих исследований. Попадание Д.И. внутрь предустановленных границ интервала эквивалентности свидетельствует об эквивалентной эффективности опытного препарата тебериф и препарата ребиф.

КИ III фазы продолжалось с 30.01.15 (дата первого стартового визита) по 11.08.17 (дата завершения 104-й недели исследования последним участником). В группе препарата сравнения (ребиф) 1 пациент выбыл до введения препарата по причине отзыва ИС. В общей сложности в исследование были включены 163 пациента с РРС (в соответствии с критериями МакДональда 2010 г.). Получили хотя бы по одному введению исследуемого препарата/препарата сравнения или плацебо 162 пациента: 53 — в группе теберифа, 55 — в группе ребифа, 54 — в группе плацебо.

В течение 1-го года из исследования выбыли 25 пациентов. Из группы теберифа — 7 пациентов: 1 — по причине НЯ (органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство 2-й степени тяжести, не связанное с терапией, по мнению исследователей), 1 — в связи с нарушением процедур протокола, 5 добровольно отозвали И.С. Из группы ребифа в указанный период выбыли 8 пациентов: 1 — по причине НЯ (гипертиреоз 2-й степени тяжести, связанный с терапией, по мнению исследователей), 1 — в связи с нарушением процедур протокола, 1 — в связи с нарушением комплаентности, 5 отозвали ИС, включая выбывшего до 1-го введения препарата. В группе пациентов, получавших первые 16 нед плацебо и переведенных на терапию препаратом тебериф, в течение первых 52 нед досрочно завершили свое участие 10 пациентов: 2 — по причине СНЯ (хронический гепатит В с дельта агентом 3-й степени, не связанный с терапией, по мнению исследователей, и нефротический синдром 3-й степени, связанный с терапией, по мнению исследователей), 1 — в связи с нарушением протокола, 7 отозвали И.С. Таким образом, 1-й год терапии завершили 138 пациентов (46 в группе теберифа, 48 в группе ребифа, 44 в группе плацебо/теберифа)

На протяжении последующих 52—104 нед исследования 6 пациентов в группе теберифа досрочно прекратили свое участие в исследовании: 5 — в связи с отзывом ИС, 1 — в связи с неэффективностью терапии (смена типа течения РС на вторично-прогрессирующий). В группе ребифа/теберифа 5 пациентов досрочно отозвали И.С. Завершили 2-й год терапии по протоколу 40 пациентов в группе теберифа и 43 пациента в группе ребифа/теберифа. В группе плацебо/теберифа ранее завершили исследование (68 нед терапии) 43 пациента. Один пациент отозвал ИС между 52 и 68 нед. Распределение пациентов по группам исследования представлено на рисунке.

Согласно протоколу клинического исследования в рамках итогового и дополнительного отчетов (52 и 104 нед) анализ показателей эффективности, переносимости и безопасности проводился между группами исследуемого препарата и препарата сравнения. Так, в анализ эффективности по первичной и вторичным конечным точкам, представленным динамикой МРТ-показателей, в рамках данных отчетов включены данные 44 пациентов в группе теберифа и 46 — в группе ребифа/теберифа. Из завершивших 52 нед исследования по протоколу этого вида анализа были исключены 4 пациента (по 2 в каждой из групп) ввиду того, что по результатам центрального пересмотра МРТ на скрининге у них были выявлены отклонения от стандартной методики проведения МРТ, в связи с чем проведение валидной оценки снимков было затруднено. Однако данные этих пациентов вошли в анализ эффективности по показателям, связанным с обострениями после 52 нед исследования. Показатели, связанные с обострениями в рамках дополнительного отчета, оценивались у всех участников, завершивших 2-й год исследования: в группе теберифа — 40 пациентов, в группе ребифа/теберифа — 45 (ввиду того, что 2 пациента завершили свое участие в период наблюдения, т. е. после проведения процедур по оценке эффективности их данные были также учтены). В популяцию для оценки безопасности в рамках всех проведенных анализов вошли пациенты, получившие хотя бы одно введение исследуемого препарата, препарата сравнения или плацебо, всего 162 пациента.

В настоящую публикацию включены данные по безопасности, переносимости и эффективности 2-летней терапии препаратом тебериф, а также оценка безопасности и переносимости терапии после переключения с референтного препарата ребиф на биоаналог тебериф. Результаты промежуточного и итогового анализов приведены в краткой форме. Полные данные были представлены в публикации основного периода исследования [9].

Средние значения CUA через 16 нед исследования составили (M±SD) 1,312±2,815 и 1,020±2,005 в группах теберифа и ребифа соответственно, 3,286±5,216 — в группе плацебо. Попарное межгрупповое сравнение показало отсутствие достоверных различий по величине CUA через 16 нед между группами ИФНβ-1а (p=0,898, критерий Манна—Уитни) и достоверные различия в значениях CUA как между группами теберифа и плацебо, так и между группами ребифа и плацебо (р<0,05). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о нарастании МРТ-симптоматики в группе плацебо и отсутствии такой тенденции в группах активных препаратов, а также о сопоставимой эффективности препаратов тебериф и ребиф, превосходящей эффективность плацебо.

Средние значения CUA через 52 нед исследования составили 0,727±1,042 и 0,652±1,059 в группах теберифа и ребифа соответственно. Сравнение величин СUA в 2 исследуемых группах ИФН-β1а не выявило статистически значимых различий как при применении параметрического критерия (p=0,7354; t-критерий Стьюдента), так и при использовании непараметрического критерия (р=0,6798; критерий Манна—Уитни). ДИ для разницы средних арифметических значений CUA между группами теберифа и ребифа составил [–0,3651; 0,5153], что не превышает предустановленной границы эквивалентности 0,52. Попадание Д.И. внутрь предустановленных границ [–0,52; 0,52] свидетельствует об эквивалентности биоаналога тебериф и референтного препарата ребиф. По показателям, связанным с обострениями, также не было выявлено достоверных различий между группами. Так, в группах теберифа и ребифа МРТ-подтвержденные обострения были выявлены у 5 и 4 пациентов соответственно (р=0,7396; двусторонний точный критерий Фишера). Средние значения показателя среднегодовой частоты обострений были сопоставимы в обеих группах: в группе теберифа — 0,130±0,400, в группе ребифа — 0,104±0,371 (р=0,6889; критерий Манна—Уитни).

В рамках 2-го года терапии все пациенты групп исследуемого препарата и препарата сравнения были переведены на открытое применение препарата тебериф. Заключительная оценка показателей МРТ в рамках исследования проводилась на 100-й неделе исследования, т. е. через 96 нед применения ИФНβ-1а в полной дозировке. Согласно полученным результатам, не было выявлено достоверной разницы между показателями МРТ в группе пациентов, получающих терапию теберифом в течение 2 лет, и пациентами, переведенными на биоаналог после 52 нед исследования. При сравнении с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни показателя CUA на 100-й неделе достоверных различий не было обнаружено (р=0,8612).

Объемы гипоинтенсивных очагов в Т1-режиме к 100-й неделе были сопоставимы в исследуемых группах (р=0,3716; критерий Манна—Уитни). Доля пациентов без новых очагов в режимах Т2-ВИ и Т2-FLAIR в группе теберифа составила 56,82%, в группе препарата ребифа/теберифа — 65,22% (р=0,548; критерий χ^​2​᠎ Пирсона с поправкой Йейтса). Сопоставимые данные с отсутствием достоверных различий были получены по доле пациентов без увеличившихся очагов в Т2-ВИ и Т2-FLAIR.

На протяжении 2-го года исследования клинические обострения наблюдались у 7 пациентов в группе теберифа и у 6 — в группе ребифа/теберифа (р=0,9432; критерий χ^​2​᠎ Пирсона). Согласно протоколу исследования, всем пациентам при подозрении на развитие обострения выполнялась МРТ головного мозга с контрастированием до назначения пульс-терапии глюкокортикоидами. В случае, если по результатам МРТ у пациента наблюдались очаги, накапливающие контраст в режиме Т1, это обострение считалось МРТ-подтвержденным. Так, по результатам проведения МРТ головного мозга у пациентов с подозрением на развитие обострения, активные очаги в режиме Т1 были обнаружены у 5 из 7 пациентов в группе теберифа и у 3 из 6 в группе ребифа/теберифа (р=0,4848; двусторонний точный критерий Фишера).

Медиана времени до 1-го обострения в группе теберифа составила 207 сут, в группе ребифа/теберифа — 183 сут (р=1,000; критерий Манна—Уитни). Значения Д.И., рассчитанные для отношений шансов, демонстрировали отсутствие различий в вероятности развития обострения между этими исследуемыми группами (табл. 1).

Медиана значений по шкале EDSS при включении пациентов в исследование составила 2,5 [2,00; 3,00] балла в группе теберифа и 2,5 [2,00; 3,50] балла в группе ребифа, что не имело статистически достоверной разницы. Через 1 год терапии препаратом тебериф или ребиф показатель снизился до 2,0 [1,50; 2,50 и 1,5; 3,00 соответственно] балла и не нарастал в течение всего последующего периода терапии вплоть до 100-й недели. Полученные данные свидетельствуют о стабильном неврологическом статусе пациентов и снижении риска нарастания инвалидизирующих осложнений.

В рамках 1-го года исследования доля пациентов с теми или иными НЯ, связанными с проводимой терапией, была сопоставима как в группе пациентов, получавших терапию биоаналогом тебериф, так и в группе ребифа. Так, хотя бы одно НЯ, связанное с препаратом, в группе исследуемого препарата было отмечено у 33 (62,27%) пациентов из 53, в группе препарата сравнения — у 29 (52,73%) из 55 (р=0,337; двусторонний точный критерий Фишера). НЯ 3-й степени тяжести, связанные с проводимой терапией, в течение первых 52 нед исследования наблюдались у 2 пациентов в каждой из групп. В группе теберифа эти НЯ были представлены повышением активности печеночных трансаминаз, что потребовало снижения дозы препарата, после чего их уровень нормализовался, а также кратковременной тахикардией (2 сут), не потребовавшей назначения дополнительной медикаментозной терапии. В группе ребифа НЯ 3-й степени также характеризовались повышением активности печеночных трансаминаз, потребовавших проведения аналогичных мер, и гриппоподобным синдромом, для купирования которого пациенту были назначены нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

На протяжении 1-го года исследования, как и ожидалось для терапии препаратами ИФНβ-1а, наиболее часто регистрировались гриппоподобный синдром, изолированное повышение температуры тела и местные реакции. Гриппоподобные симптомы с головной болью, лихорадкой, ознобом, мышечными и суставными болями, тошнотой отмечались наиболее часто (более 90% случаев) в течение первых 3 мес терапии в обеих группах. Прием НПВС способствовал уменьшению или регрессу побочных явлений, применение НПВС препаратов потребовалось примерно в 50% случаев. Только у 1 пациента в группе ребифа клинические проявления гриппоподобного синдрома соответствовали 3-й степени тяжести, все остальные случаи были 1—2-й степени. Кроме того, наблюдалось изолированное повышение температуры тела у 7 (13,21%) пациентов группы теберифа и у 6 (10,91%) — группы ребифа (р=0,943), однако, по мнению исследователей, связь с применяемой терапией отсутствовала. Реакции в месте инъекций были предоставлены болью, зудом, отеком, жжением (или различным сочетанием данных симптомов). Все случаи местных реакций были 1—2-й степени тяжести. Менее чем в 10% случаев потребовалось назначение медикаментозной терапии.

Также был зафиксирован ряд лабораторных отклонений в виде нейтропении, лимфопении, тромбоцитопении, повышения уровня АЛТ и АСТ. Как говорилось ранее, 2 случая повышения печеночных трансаминаз (по 1 в каждой группе) были 3-й степени тяжести и потребовали снижения доз препаратов, также был зафиксирован 1 случай нейтропении 3-й степени в группе теберифа, который носил транзиторный характер и не потребовал дополнительной терапии.

Как известно, ИФН могут оказывать разноправленное влияние на функцию щитовидной железы. В рамках 1-го года терапии всего у 2 пациентов (по 1 в каждой из групп) были отмечены проявления гипертиреоза. В группе теберифа гипертиреоз носил субклинический характер, был 1-й степени тяжести и разрешился самостоятельно. В группе ребифа гипертиреоз 2-й степени тяжести стал причиной отмены терапии в рамках исследования.

При анализе показателей в рамках 2-го года терапии биоаналогом тебериф было отмечено, что частота встречаемости тех или иных НЯ, связанных с проводимой терапией, на протяжении 52—104 нед, как и ожидалось для терапии препаратами ИФН, статистически значимо снизилась. Так, в группе пациентов, получавших терапию препаратом тебериф в течение всего исследования, доля пациентов с НЯ, связанными с проводимой терапией, на протяжении 2-го года составила 26,41% (14 пациентов) против 62,27% (33) на 1-м году терапии (р=0,0003; двусторонний точный критерий Фишера). В группе пациентов, переключенных на терапию биоаналогом на 2-м году исследования, — 25,46% (14 пациентов) против 52,73% (29) (р=0,005; двусторонний точный критерий Фишера). НЯ 3-й степени тяжести на протяжении 2-го года были зафиксированы у 1 пациента в каждой из групп и были представлены лабораторными отклонениями в виде нейтропении и лимфопении. Оба отклонения носили транзиторный характер и разрешились самостоятельно.

Важно подчеркнуть, что частота встречаемости таких НЯ, как гриппоподобный синдром и реакция в месте инъекции, свидетельствующих о переносимости терапии препаратами ИФН, в течение 2-го года исследования статистически достоверно снижалась. Эти Н.Я. наблюдались у единичных пациентов, что также свидетельствует в пользу удовлетворительной переносимости терапии и безопасности перевода с референтного препарата на биоаналог.

В табл. 2 представлены

На протяжении всех 2 лет исследования ни у одного пациента в группах препаратов тебериф и ребиф/тебериф не было зарегистрировано связанных с исследуемыми препаратами СНЯ.

Также с целью мониторинга переносимости при переключении с референтного препарата на биоаналог была прицельно рассмотрена частота появления гриппоподобного синдрома и реакции в месте введения, которые развивались у участников в течение первых 3 мес после перевода с препарата ребиф на тебериф. Для доказательства приемлемой удовлетворительной переносимости эти НЯ при переводе сравнивались с НЯ, зарегистрированными в течение первых 3 мес 1-го года терапии препаратом тебериф. Так, в течение первых 3 мес терапии препаратом тебериф гриппоподобный синдром наблюдался у 15 (28,3%) пациентов из 53, при этом 14 (26,42%) случаев были 1-й степени тяжести и 1 (1,89%) — 2-й степени. В течение 2-го года исследования ни у одного пациента в течение первых 3 мес после перевода с терапии референтным препаратом на биоаналог не было отмечено развития гриппоподобного синдрома.

Местные реакции в течение первых 3 мес терапии препаратом тебериф возникли у 14 (26,42%) пациентов из 53, все случаи были 1-й степени тяжести. Лишь у 1 пациента в начале терапии биоаналогом в рамках 2-го года исследования наблюдалась местная реакция 2-й степени тяжести, потребовавшая назначения медикаментозной терапии. Необходимо отметить, что у данного пациента и при терапии препаратом ребиф наблюдалась аналогичная реакция в течение первых месяцев лечения. Частота наблюдаемых местных реакций и гриппоподобного синдрома в рамках исследования, в том числе в течение первых 3 мес терапии препаратом тебириф, не превышала таковую в клиническом исследовании референтного препарата ребиф — PRISMS. По данным литературы [10], местная реакция в течение первых 2 лет исследования наблюдалась у 66% пациентов, принимавших ребиф в дозе 44 мкг, гриппоподобный синдром — у 59%. По результатам другого исследования [11], в течение первых 3 мес терапии препаратом ребиф 44 мкг реакция в месте инъекции составила 61,9%, гриппоподобного синдрома — 27,2%.

На протяжении 1-го года исследования препараты тебериф и ребиф с одинаковой частотой индуцировали выработк?