Сунитиниб натив инструкция по применению цена

Сунитиниб-натив — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004193

Торговое наименование препарата

Сунитиниб-натив

Международное непатентованное наименование

Сунитиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

На 1 капсулу:

Описание

Дозировка 12,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, корпус желтого цвета, крышечка желтого цвета.

Дозировка 25 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус оранжевого цвета, крышечка оранжевого цвета.

Дозировка 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, корпус красно-коричневого цвета, крышечка красно-коричневого цвета.

Содержимое капсул — порошок или гранулы от желтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ

L01

Фармакодинамика:

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (> 80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFβ, VEGRF2 и КIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo, и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT), in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.

Фармакокинетика:

Всасывание

Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (С_mах) составляет 6-12 часов (Т_mах) после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

Распределение

Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет 95% и 90% соответственно без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения в тканях (Vd/F) составляет 2230 л.

Метаболизм

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4, фермент цитохрома Р450, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC).

При повторном ежедневном применении происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови составляет 62,9-101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Выведение

После однократного перорального приема период полувыведения (Т_1/2) сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 и 80-110 часов соответственно. Сунитиниб выводится в основном с калом (61%). Через почки выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов примерно 16% от введенной дозы сунитиниба. Общий клиренс при приеме внутрь достигает 34-62 л/час.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст, вес, клиренс креатинина, раса, пол или оценка согласно классификации Восточной объединенной группы онкологов (шкала ECOG) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику сунитиниба и его активного метаболита.

Масса тела и качество жизни: популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы сунитиниба в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG.

Пол: имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30% ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Пациенты с нарушениями функции почек

После приема разовой дозы сунитиниба его концентрация в плазме крови пациентов, страдающих почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Несмотря на то, что сунитиниб не выводится из организма пациентов гемодиализом, его концентрация в плазме крови у пациентов, страдающих почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и находящихся на гемодиализе, оказалась на 47% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

После приема разовой дозы сунитиниба значения его концентрации в плазме крови пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью), пациентов, страдающих печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс Б по шкале Чайлд-Пью) и пациентов с нормальной функцией печени были одинаковы.

Показания:

— Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;

— распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;

— распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами;

— нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к сунитинибу или любому другому компоненту препарата;

— беременность и период грудного вскармливания;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность сунитиниба не установлена);

— печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.

С осторожностью:

Сунитиниб следует с осторожностью применять пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические лекарственные средства, или пациентам с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.

Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.

Беременность и лактация:

Применение сунитиниба при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин. Во время и в течение по крайней мере трех месяцев после прекращения терапии препаратом Сунитиниб-натив необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости

Рекомендуемая доза препарата Сунитиниб-натив составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения, или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами

Рекомендуемая доза препарата Сунитиниб-натив составляет 50 мг в сутки внутрь в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Полный цикл терапии составляет, таким образом, 6 недель.

Нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания

Рекомендуемая доза препарата Сунитиниб-натив составляет 37,5 мг ежедневно без перерыва.

Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Пациент должен принять обычную назначенную дозу на следующий день.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности суточная доза препарата Сунитиниб-натив может быть уменьшена или увеличена на 12,5 мг и должна составлять не более 75 мг и не менее 25 мг для пациентов с гастроинтестинальными и почечноклеточными опухолями. В зависимости от индивидуальной непереносимости может потребоваться временное прекращение приема препарата Сунитиниб-натив.

Для пациентов с нерезектабельными или метастатическими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы доза препарата Сунитиниб-натив должна составлять не более 50 мг в сутки.

При появлении признаков прогрессирования заболевания применение препарата Сунитиниб-натив следует прекратить.

Следует избегать одновременного применения препарата Сунитиниб-натив с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться уменьшение суточной дозы препарата Сунитиниб-натив минимум до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и минимум до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Также следует избегать совместного применения препарата Сунитиниб-натив с потенциальными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. В случаях, когда это сделать нельзя, может потребоваться увеличение суточной дозы препарата Сунитиниб-натив, которое должно проводиться поэтапно, на 12,5 мг (до 87,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 62,5 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы), основываясь на тщательном мониторировании переносимости препарата.

Применение у детей: эффективность и безопасность применения препарата Сунитиниб-натив у детей не установлена.

Применение у пациентов пожилого и старшего возраста: коррекции дозы не требуется. Применение у пациентов с нарушениями функции печени: у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности (класс А, В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Сунитиниб-натив не требуется. Пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Сунитиниб-натив не рекомендован.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек: у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени (в том числе при проведении гемодиализа) не требуется коррекции начальной дозы препарата Сунитиниб-натив. Дальнейший подбор дозы у данной категории пациентов следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

Побочные эффекты:

Наиболее важными серьезными побочными явлениями, связанными с лечением сунитинибом, являлись: тромбоэмболия легочной артерии (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%), повышение артериального давления (0,4%), почечная недостаточность, сердечная недостаточность, перфорация кишечника.

Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с лечением сунитинибом (отмеченными у более чем 20% пациентов), являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения, нарушение вкуса и анорексия.

Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях сунитиниба по крайней мере у > 5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системно-органным классам, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные явления расположены в порядке уменьшения степени тяжести.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» ≥10 %; «часто» ≥ 1 % и < 10 %, «нечасто» ≥0,1 % и < 1 %, «редко» ≥ 0,01 % < 0,1 %, «очень редко» — < 0,01 %.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто — лейкопения, лимфопения, снижение концентрации гемоглобина; нечасто — панцитопения.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит (в том числе афтозный), мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль во рту, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, снижение аппетита, кровоточивость десен, дисфагия, изъязвления слизистой оболочки полости рта, хейлит, боль в области заднего прохода, геморрой, ректальное кровотечение, отрыжка; нечасто — панкреатит; редко — желудочно-кишечные перфорации.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто — алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит, нарушение роста ногтей, окрашивание кожи в желтый цвет, гиперкератоз, акне, гиперпигментация кожи, экзема; редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия, мышечный спазм, боль в спине, мышечная слабость.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны сердца: часто — снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ); нечасто — сердечная недостаточность, в том числе хроническая, нарушение функции левого желудочка, перикардиальный выпот; редко — удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий по типу «пируэт».

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — повышение артериального давления; часто — венозные тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен), «приливы» крови.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — хроматурия (изменение окраски мочи); нечасто — острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель; часто — одышка, гортанно-глоточные боли, плевральный выпот, сухость слизистой оболочки полости носа; нечасто — кровохарканье.

Нарушения со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышение слезоотделения, периорбитальный отек, отек век.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности липазы в сыворотке крови; часто — повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности креатинфосфокиназы и амилазы в сыворотке крови, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови, уменьшение массы тела.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, повышенная утомляемость; часто — грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, обезвоживание, боль в области грудной клетки; нечасто — кровотечения из опухолей, замедленное заживление ран; редко — синдром лизиса опухоли (в некоторых случаях с летальным исходом).

У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог, в некоторых случаях с летальным исходом.

Результаты постмаркетинговых исследований сунитиниба

Во время применения сунитиниба после его регистрации были зафиксированы следующие нежелательные явления:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: сообщается о случаях тромбоэмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны эндокринной системы: в клинических исследованиях сунитиниба и во время постмаркетингового применения сунитиниба были зафиксированы редкие случаи гипертиреоза с переходом в гипотиреоз; нечасто — тиреоидит.

Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Инфекционные и паразитарные заболевания: сообщалось о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершилась летальным исходом. Инфекции, развивавшиеся на фоне применения сунитиниба, являются обычными для онкологических больных {часто — респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), абсцесс (например, ротовой полости, области гениталий, аноректальной области, кожных покровов, конечностей, висцеральный абсцесс), нечасто — сепсис/септический шок). Часто инфекции могут иметь бактериальную (например, интраабдоминальные, остеомиелит), вирусную (например, назофарингит, герпес ротовой полости) или грибковую (например, кандидоз ротовой полости, кандидоз пищевода) природу. Отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита, включая поражение промежности, иногда с летальным исходом.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Также имеются сообщения о случаях образования свищей, иногда связанных с некрозом и/или регрессией опухоли, некоторые из которых завершились летальным исходом. Сообщалось о случаях развития некроза челюсти на фоне применения сунитиниба. Большинство пациентов имели факторы риска развития некроза челюсти, такие как внутривенное введение бисфосфонатов и/или предшествующее лечение зубов, требовавшее инвазивного вмешательства.

Нарушения со стороны нервной системы: имеются сообщения о случаях расстройств вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом. Сообщается о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома.

Нарушения со стороны сердца: сообщалось о случаях кардиомиопатии, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Нарушения со стороны сосудов: имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе. Были получены сообщения о случаях кровотечений, иногда смертельных, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей и кровоизлияния в головной мозг.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: имеются сообщения о редких случаях гангренозной пиодермии, мультиформной эритемы, токсического эпидермального некролиза.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: эзофагит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит.

Передозировка:

При передозировке сунитинибом лечение симптоматическое, специфического антидота не существует. При необходимости рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка.

Взаимодействие:

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови Совместное применение разовой дозы сунитиниба с ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом, повышает С_mах и AUC_0-∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 49% и 51% соответственно.

Применение сунитиниба совместно с другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению его концентрации. Следует избегать совместного приема ингибиторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, снижает С_mах и AUC_0-∞ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 23% и 46% соответственно.

Применение сунитиниба совместно с другими индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба. Следует избегать совместного приема индукторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо увеличить дозу сунитиниба на 12,5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87,5 мг при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и 62,5 мг при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Особые указания:

Лечение препаратом Сунитиниб-натив следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

В начале каждого цикла терапии препаратом Сунитиниб-натив следует проводить полный анализ гематологических показателей.

Геморрагии, опухолевые кровотечения

Имеются сообщения о случаях возникновения кровотечений, иногда с летальным исходом, включая желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из дыхательных путей, опухоли, мочевыводящих путей и кровоизлияния в головной мозг. Эти явления могут возникать неожиданно, а в случае опухолевых очагов в легких проявляться в форме тяжелого или жизнеугрожающего кровохарканья или легочного кровотечения. Имеются сообщения о развитии легочного кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб по поводу почечноклеточного рака, гастроинтестинальных опухолей или немелкоклеточного рака легких.

Важно: сунитиниб не предназначен для лечения немелкоклеточного рака легких.

Периодически необходимо проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер. При сопутствующей терапии антикоагулянтами следует следить за показателями свертываемости крови. Носовое кровотечение, связанное с терапией сунитинибом, было самым частым типом кровотечений у пациентов с солидными опухолями и возникало в 8% случаев. Оно отмечалось в половине случаев у пациентов с геморрагическими осложнениями.

Нарушение функции сердца

Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы (РТК) и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом, таких как инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения или транзиторные ишемические нарушения, или легочная эмболия, большему риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с лечением. При назначении препарата Сунитиниб-натив этой категории пациентов следует тщательно оценить соотношение риск/польза.

Во время терапии препаратом Сунитиниб-натив пациентов следует периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН). ФВЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения. При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями ФВЛЖ менее 50% или уменьшении этого показателя более чем на 20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу препарата Сунитиниб-натив рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

Удлинение интервала QT

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (коррекция Фредерика). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме. До начала терапии и в процессе лечения сунитинибом рекомендуется ЭКГ-контроль.

Артериальная гипертензия

Пациентов следует обследовать на предмет повышения артериального давления, используя стандартные методы контроля. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии сунитинибом. Терапию возобновляют, как только удается купировать артериальную гипертензию.

Дисфункция щитовидной железы

Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами во время терапии сунитинибом на предмет развития дисфункции щитовидной железы. Пациенты с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы должны проходить лабораторный контроль. Также рекомендуется фоновое исследование лабораторных показателей функции щитовидной железы у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом. Лечение пациентов с гипотиреозом проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии сунитинибом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения сунитинибом может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Так как при применении сунитиниба могут возникать тошнота и рвота, следует предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные средства.

Нарушения функции поджелудочной железы

Во время лечения препаратом Сунититниб-натив периодически необходимо проверять активность липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита необходим регулярный медицинский контроль.

Симптомы обратимой задней лейкоэнцефалопатии

Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или признаками/симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии, такими как повышение артериального давления, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, следует контролировать стандартными методами, включая контроль артериального давления. В случае появления этих симптомов на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием препарата Сунитиниб-натив. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

Тромботическая микроангиопатия

При возникновении тромботической микроангиопатии рекомендуется временное прекращение лечения сунитинибом. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению лечащего врача.

Нарушение функции почек

Рекомендуется фоновое исследование функции почек до начала лечения, а также мониторинг показателей функции почек во время терапии сунитинибом. Безопасность приема сунитиниба у больных с протеинурией средней или тяжелой степени тяжести не оценивалась. У пациентов с нефротическим синдромом лечение сунитинибом следует прекратить.

Нарушение функции печени

Во время терапии сунитинибом отмечались случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом. Следует контролировать показатели функциональных «печеночных» тестов (аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, концентрацию билирубина) до начала терапии сунитинибом, во время каждого цикла терапии и при наличии клинических показаний. При развитии побочных эффектов со стороны функции печени 3 и 4 степени следует приостановить прием препарата. В случае, если симптомы гепатотоксичности не разрешаются, применение препарата следует отменить.

Гематологические нарушения

Имеются сообщения о снижении количества нейтрофилов 3 и 4 степени тяжести (в 13,1% и 0,9% случаев, соответственно). Снижение количества тромбоцитов 3 и 4 степени тяжести отмечали в 4% и 0,5% случаев, соответственно. Перечисленные случаи не являлись кумулятивными, обычно были обратимыми и не приводили к отмене терапии. В некоторых случаях отмечалось развитие фатального кровотечения в сочетании с тромбоцитопенией.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты с большой опухолевой массой (до начала лечения сунитинибом) должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, так как у них имеется наибольший риск развития синдрома лизиса опухоли.

Замедленное заживление ран

На фоне применения сунитиниба отмечались случаи замедленного заживления ран. В случае необходимости проведения обширного хирургического вмешательства рекомендуется временная приостановка приема препарата. Имеются ограниченные данные о времени после операции, по окончании которого можно возобновить терапию. Таким образом, решение о возобновлении терапии следует принимать на основании оценки состояния раны после операции.

Остеонекроз челюсти

На фоне применения сунитиниба отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большая часть случаев отмечалась у пациентов на фоне внутривенного введения бисфосфонатов, прием которых является фактором риска развития остеонекроза челюсти. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сунитиниба и внутривенных форм бисфосфонатов.

Кроме того, инвазивные процедуры по поводу заболеваний полости рта также являются факторами риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом терапии сунитинибом следует провести стоматологическое обследование пациента. У пациентов, принимающих сунитиниб, ранее получавших внутривенную терапию бисфосфонатами, следует по возможности избегать инвазивных процедур в полости рта.

Реакции гиперчувствительности и ангионевротический отек

В случае развития ангионевротического отека в результате реакции гиперчувствительности следует прекратить терапию сунитинибом и назначить стандартное лечение.

Образование свищей

При образовании свищей терапию сунитинибом следует прекратить. Имеются ограниченные данные о применении сунитиниба после образования свищей.

Кардиомиопатия

В постмаркетинговых исследованиях сунитиниба отмечались случаи нарушения сердечной функции (иногда с летальным исходом), такие как сердечная недостаточность, кардиомиопатия, нарушения функции миокарда. На основании данной информации предполагается, что применение сунтиниба может повышать риск развития кардиомиопатии. У пациентов, получавших лечение сунитинибом, не было других факторов риска развития кардиомиопатии, кроме действия самого сунитиниба.

Влияние на фертильность

На основании результатов доклинических исследований сунитиниба можно сделать вывод, что терапия сунитинибом может отрицательно сказаться на фертильности мужчин и женщин. Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии сунитинибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Нет данных о влиянии препарата Сунитиниб-натив на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития нежелательных реакций со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, органов зрения или нервной системы при применении препарата Сунитиниб-натив следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы, 12,5 мг, 25 мг и 50 мг.

Упаковка:

По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой ламинированной печатной и пленки поливинилхлоридной.

По 28 или 30 капсул в банки из полиэтилентерефталата, укупоренные крышками из полиэтилена.

По 4 контурные ячейковые упаковки, по 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Общество с ограниченной ответственностью «Натива» (ООО «Натива»), Московская область, г.о. Красногорск, п. Мечниково, влд. 4, стр. 2, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Натива»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

 Наиболее часто (>20%): усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, астения. У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией сунитинибом, были усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота, анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость вo рту; часто — боль вo рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто — панкреатит; редко — желудочно-кишечные перфорации.

Дерматологические реакции: очень часто — изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри, изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто — алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия; в редких случаях (в большинстве случаев при наличии факторов риска) — миопатия и/или рабдомиолиз в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия; в отдельных случаях — расстройства вкусовой чувствительности, включая агевзию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД; часто — понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто — сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко — удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа «пируэт»; в отдельных случаях — кардиомиопатия вплоть до летального исхода.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — хроматурия (изменение окраски мочи); в отдельных случаях — протеинурия, нефротический синдром; имеются сообщения о случаях нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из которых завершились летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовое кровотечение; часто — одышка, гортанно-глоточные боли; сообщается о случаях эмболии легочной артерии, иногда с летальным исходом.

Со стороны эндокринной системы: редко — гипертиреоз с переходом в гипотиреоз.

Со стороны системы кроветворения: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Аллергические реакции: сообщается о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Инфекции и инвазии: в отдельных случаях — серьезные инфекции (на фоне нейтропении или без), часть из которых завершились летальным исходом.

Прочие: очень часто — астения, повышенная утомляемость, повышение активности липазы в сыворотке крови; часто — слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение в сыворотке крови активности КФК и активности амилазы; нечасто — кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Русское название

Сунитиниб.

Латинское название

Sunitinibum (род. Sunitinibi).

Химическое название

N-[2-(Диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид (в виде малата).

Брутто-формула

C22H27FN4O2

Фармакологическая группа вещества

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ.

Код CAS

341031-54-7

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — D.

Типовая клинико-фармакологическая статья¹

Фармдействие. Ингибирует рецепторы различных тирозинкиназ (более 80), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Мощный ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (альфа и бета), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (1, 2 и 3), рецептора фактора стволовых клеток, рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3, рецептора колониестимулирующего фактора 1R и рецептора нейротрофического глиального фактора.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается при приеме внутрь. TCmax — 6–12 ч. Объем распределения 2230 л. Метаболизируется при участии CYP3A4, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23–37% от величины AUC. Css сунитиниба и его активного метаболита достигаются через 10–14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его активного метаболита в плазме составляет 62,9–101 нг/мл. Связь сунитиниба и его метаболита с белками плазмы — 95 и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. T1/2 сунитиниба и его активного метаболита — 40–60 и 80–110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3–4-кратное накопление сунитиниба и 7–10-кратное накопление его основного метаболита. Общий клиренс при приеме внутрь — 34–62 л/ч. Выводится с калом (61%), с мочой (16% — в виде неизмененного препарата и метаболитов).

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (эффективность и безопасность не установлена).

С осторожностью. Удлинение интервала QT в анамнезе, одновременный прием антиаритмических ЛС или мощных ингибиторов CYP3A4 (могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме), аритмия, брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная/печеночная недостаточность.

Дозирование. Внутрь, обычно по 50 мг в день в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 нед (режим 4/2). Суточная доза — 25–87,5 мг. Полный цикл терапии — 6 нед.

Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Необходимо принять обычную назначенную дозу препарата на следующий день.

Побочное действие. Легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%), повышение АД (0,4%).

Венозная тромбоэмболия у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком (легочная эмболия (4 ст.) и тромбоз глубоких вен (3 ст.)) — 2%, у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями — 3%.

В 20% случаях: усталость, диарея, тошнота, стоматит, диспепсия (в т.ч. рвота), изменение окраски кожи, нарушение вкуса, анорексия.

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто и часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто — лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диспепсия, гастралгия; очень часто или часто — анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль во рту, гастро-эзофагеальный рефлюкс; нечасто — панкреатит; редко — желудочно-кишечная перфорация.

Со стороны кожных покровов: очень часто — изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; очень часто или часто — изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто — алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.

Со стороны ССС: очень часто — повышение АД; часто — снижение фракции выброса ЛЖ, венозная тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто — ХСН, в т.ч.застойная, нарушение функции ЛЖ, редко — удлинение интервала QT, мерцание и трепетание желудочков по типу «пируэт».

Со стороны мочевыделительной системы: часто — изменение окраски мочи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто или часто — носовое кровотечение; часто — одышка, боль в гортани, глотке.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, повышение концентрацию ТТГ.

Прочие: очень часто — астения; очень часто или часто — повышение активности липазы; часто — слезотечение, снижение массы тела, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение КФК и амилазы; нечасто — кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Передозировка. Лечение: симптоматическое, индукция рвоты, промывание желудка, специфического антидота нет.

Взаимодействие. Кетоконазол (ингибитор CYP3A4) повышает Cmax и AUC сунитиниба и его активного метаболита на 49% и 51% соответственно. Др. ингибиторы CYP3A4 (в т.ч.ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин или грейпфрутовый сок) повышают концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного приема с ингибиторами CYP3A4 или выбирать препарат с минимальной ингибирующей активностью в отношении CYP3A4.

Рифампицин (индуктор CYP3A4) снижает Cmax и AUC на 23% и 46% соответственно. Др. индукторы CYP3A4 (в т.ч. дексаметазон, фенитоин, карбмазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) могут снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного приема с индукторами CYP3A4 или выбирать альтернативный препарат с минимальной индуцирующей активностью в отношении CYP3A4.

Особые указания. Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми ЛС.

В начале каждого цикла терапии следует проводить полный анализ гематологических показателей, т.к. возможно кровотечение из опухоли.

Во время терапии пациентов следует периодически наблюдать с целью выявления симптомов ХСН; фракцию выброса ЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии и периодически во время лечения. При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями фракции выброса ЛЖ менее 50% или уменьшении этого показателя более 20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QT, поэтому до начала терапии и в процессе лечения рекомендуется ЭКГ-контроль.

Во время лечения необходим контроль АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии. Терапию возобновляют, как только удается нормализовать АД.

У пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо контролировать функцию щитовидной железы.

Во время лечения может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого), также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Во время лечения необходимо контролировать активность липазы и амилазы в сыворотке крови.

Пациентам с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии (внутричерепная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту), необходим контроль, включая АД. В случае появления судорог или симптомов обратимой задней лейкоэнцефалопатии на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием препарата.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 мес после его прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения; распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами; нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Противопоказания

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст; повышенная чувствительность к сунитинибу.

Дозировка

Принимают внутрь. Доза составляет 25-75 мг/сут. Схема лечения зависит от показаний и клинической ситуации.

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация