Сибутрамин инструкция отзывы врачей по применению

Сибутрамин (sibutramine) – анорексигенный препарат, который применяется в медицине в качестве средства, создающего ощущение ложного насыщения. Это производное амфетамина, который, как многие знают, является одним из самых распространенных наркотиков в мире.

Препараты с сибутрамином для похудения наиболее часто можно увидеть сегодня на полках в аптеках.

Характеристика

Препараты на основе сибутрамина применяются для лечения ожирения у больных с избыточной массой тела в составе комплексной терапии. Однако в Европе применение лекарства было приостановлено с 2010 года, так как были выявлены негативные последствия его употребления и высокий риск побочных действий. Сердечно-сосудистые заболевания имеет большинство жителей планеты, однако именно этой категории граждан препарат принимать нельзя, согласно списку противопоказаний.

Однако, что остановит девушку, желающую всем сердцем похудеть? Ни один врач, ни один побочный эффект, ни даже то, что лекарство может вызвать наркотическую зависимость. В стремлении сбросить вес многие люди идут на риск, однако иногда он слишком велик и не стоит поставленной цели. В статье вы узнаете, все о сибутрамине, что это за вещество, какие у него побочные эффекты, вызывает ли зависимость, запрещен в России или нет.

Изначально препараты, в которых содержится сибутрамин, создавались как антидепрессант, однако вскоре было выявлено и другое его действие – анорексигенное, что неудивительно, так как основа данного вещества – производное амфетамина, который девушки нередко используют, чтобы похудеть, несмотря на то, в нашей стране данное вещество запрещено. Препараты, содержащие сибутрамин, влияют на аппетит и снижают массу тела человека. С одной стороны, это довольно полезное свойство, однако влияние на организм сибутрамина довольно спорное и вызывает массу вопросов и споров среди сторонников и противников его применения.

Разберемся, какие побочные эффекты сибутрамина наиболее частые, чем грозит регулярное употребление препарата, можно ли применять его без рецепта.

Фармакологическое действие

Действие препарата в большей степени анорексигенное, оно подавляет голод и при этом повышает температуру тела человека, что приводит к ускоренному сжиганию жира, а также к уменьшению объемов употребляемой пищи и формированию жировой прослойки. Лечение сибутрамином ожирения действительно эффективно, вес уходит довольно быстро. Однако, как у любых антидепрессантов, у этого препарата есть побочные эффекты.

Особенность данного вещества в том, что оно не вызывает психостимулирующего эффекта, а активизирует бета-адренорецепторы и ингибирует обратный захват нейромедиаторов головного мозга, в частности, серотонина и дофамина, «гормонов радости». На снижение веса влияет понижение уровня холестерина и мочевой кислоты, а также повышение уровня липопротеинов.

Несколько фактов: при употреблении незначительно повышается артериальное давление и пульс, лекарство усваивается на 78%, максимальная концентрация возникает через 1,5-2 часа. Его переработка осуществляется главным образом в печени, продукты распада обнаруживаются в крови в течение 4 суток.

Почему сибутрамин – запрещенный препарат? В чем его опасность?

Как воздействует данный медикамент на организм худеющего человека? Есть ли «подводные камни» его употребления? Как и любое другое лекарство, оно имеет свои особенности и побочные эффекты. Разберемся далее, почему запрещен сибутрамин, и в каких препаратах содержится.

Его содержат:

• Редуксин;
• Линдакса;
• Голдлайн;
• Меридиа;
• Талия;
• Слимия.

Легальность

Сибутрамин и препараты, созданные на его основе, с 2008 года входят в список сильнодействующих веществ и подлежат строгому учету. Некоторые из них являются допингом. В нашей стране препараты с сибутрамином без рецептов купить невозможно.

Побочные эффекты

• жажда, сухость во рту;
• головные боли;
• головокружения;
• тахикардия;
• повышение давления;
• бессонница;
• геморрой;
• нарушение стула.

Однако довольно часто помимо этих довольно безобидных последствий вызывает и довольно тяжелые осложнения со стороны здоровья, при возникновении которых стоит сразу же прекратить прием данного препарата.

Наиболее частыми побочными эффектами применения сибутрамина являются:

• гипертония;
• ишемия;
• булимия;
• анорексия;
• расстройства психики;
• нарушение работы ЖКТ:
• негативное влияние сибутрамина на потенцию;
• привыкание и непреодолимая тяга к капсулам;
• депрессия, тревога;
• обморок, потеря сознания;
• анемия.

Довольно часто люди самостоятельно начинают принимать препарат, без рецепта врача, бесконтрольный прием без учета противопоказаний приводят к довольно тяжелым последствиям со стороны организма человека, желающего похудеть. Только врач после ряда обследований может назначить пациенту тот или иной препарат в определенной дозировке и на определенный срок.

Наркотическая зависимость и абстинентный синдром

Несмотря на то, что многие люди не видят опасности в средствах для похудения, они могут принести довольно значимый вред организму. Среди побочных действий не значится лекарственная или наркотическая зависимость, однако синдром отмены при резком прекращении препарата возникает, так как он воздействует на нейромедиаторы и головной мозг. Абстиненция может выражаться в ухудшении настроения, отклонениями в психике и поведении, обжорстве, нарушением психоэмоционального фона, неврологическими расстройствами, тревожностью, раздражительностью, болью в груди.

Чтобы избавиться от тяжелых симптомов, врачи советуют постепенно снижать суточную дозировку препарата до полной отмены.

Что делать, если случилась передозировка?

В случае, если человек не соблюдал рекомендации, данные врачом, самостоятельно продлил курс лечения и повысил суточную дозировку, риск передозировки довольно велик. На сегодняшний день антидота не существует. При передозировке лекарства возникает целый комплекс негативных последствий. Это и головная боль, и резкое повышение давления, и слабость в мышцах, и тахикардия.

Если у вас или вашего близкого человека возникли данные симптомы, необходимо срочно вызвать на дом скорую наркологическую помощь. Если вы хотите получить качественную помощь от профессионалов своего дела, вызывайте на дом врачей Центра Здоровой Молодежи, мы работаем как в Москве и области, так и имеем сеть центров по всей стране. У вас также есть возможность получить бесплатную анонимную консультацию врача-нарколога.

Что делать до приезда специалиста:

• давать больному много воды, чай и кофе не подойдут;

• постараться вызвать рвоту и очистить желудок;

• принять активированный уголь, смекту или другой адсорбент.

После оказания первой помощи врачи госпитализируют пострадавшего в стационар, не проводят детоксикационные и лечебные процедуры до полной нормализации состояния здоровья.

Кому нельзя принимать лекарство?

У каждого медпрепарата есть свой список противопоказаний, который необходимо изучить. В данном случае запрещен прием средства людям с тяжелыми заболеваниями внутренних органов: сердца, почек, печени, мочеполовой системы. Среди основных противопоказаний выделяют:

• пожилой возраст;
• несовершеннолетие;
• беременность и период кормления;
• гипертония;
• глаукома;
• булимия;
• наркомания;
• алкоголизм.

Сибутрамин совершенно несовместим с алкоголем, такое сочетание вызывает непредсказуемые побочные действия, а также ускорение развития зависимостей и угнетение нервной системы.

При употреблении препаратов обратите внимание на инструкцию, не принимайте таблетки без назначения врача!

Эффективность

Данный медпрепарат действительно эффективен в борьбе с лишним весом, что доказывают многочисленные исследования. В примеру, результатами эксперимента, в котором приняли участие 605 человек с ожирением, стало то, что через 2 года вес людей снизился втрое, их талия стала тоньше в 2 раза, чем у людей, которые принимали препарат-пустышку. Однако далеко не все могут удержать достигнутый результат, в 20% случаев лишний вес возвращается после лечения.

Исследования доказывают и то, что сибутрамин довольно опасен для людей при регулярном применении, так риск развития заболеваний сердца (инфаркт, инсульт) увеличивается более чем на 15%. Из группы испытуемых спасать жизнь в реанимации пришлось 1,5 % людей, у которых имели место сердечно-сосудистые осложнения. Однако в процентном соотношении количество людей с заболеваниями сердца и сосудов в группах, принимавших препарат и тех, кто принимал плацебо, было равным.

Состав

1 капсуле содержится 15 мг активного вещества сибутрамина гидрохлорида моногидрата.

Форма выпуска

Капсулы.

Фармакологическое действие

Анорексигенное.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат сибутрамин эффективно ингибирует обратный захват нейромедиаторов из синаптической щели, тем самым заметно уменьшая уровень аппетита и, соответственно, количество каждодневной пищи.

Препарат увеличивает термогенез и влияет на бурую жировую ткань. Благодаря его воздействию в организме человека происходит процесс образования активных метаболитов, которые еще более эффективно ингибируют обратный захват серотонина и норадреналина.

В процессе активного снижения веса в сыворотке крови увеличивается концентрация ЛПВП, снижается уровень триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты.

В процессе лечения данным средством может незначительно подниматься артериальное давление в покое, а также пульс. После его приема всасывание из ЖКТ происходит на 77%.

Если препарат употребляется в процессе приема пищи, Cmax метаболитов снижается на 30%, при этом на три часа увеличивается время ее достижения.

Вследствие ряда реакций образуются неактивные метаболиты, которые в основном выводятся из организма через почки.

Показания к применению

Для комплексной поддерживающей терапии препарат назначают пациентам с алиментарным ожирением, у которых индекс массы тела превышает 30 кг/м2.

Применяется при алиментарном ожирении с ИМТ 27 кг/м2 и больше, которое сочетается инсулиннезависимым сахарным диабетом либо дислипопротеинемией.

Противопоказания

Препарат сибутрамин не следует применять при наличии следующих состояний: высокая чувствительность, органические предпосылки к ожирению, серьезные нарушения в питании (булимия либо анорексия), психические болезни, синдром де ла Туретта.

Нельзя применять препарат при параллельной терапии ингибиторами МАО либо при их применении на протяжении двух недель до начала приема данного ЛС, приеме ингибиторов обратного захвата серотонина, приеме любых препаратов, воздействующих на ЦНС, снотворных средств, препаратов, которые содержат триптофан, иных ЛС для снижения веса центрального действия.

Противопоказан данный препарат также при болезнях сердечно-сосудистой системы, артериальной гипертензии (в случае, если АД наблюдается более чем 145/90 мм рт. ст), тиреотоксикозе, цереброваскулярных заболеваниях, тяжелых нарушениях в работе печени, почек, феохромоцитоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, закрытоугольной глаукоме, беременности и грудном кормлении.

Препарат ограничен к применению детям и подросткам, которым еще не исполнилось 18 лет, и людям, старше 65 лет, а также при эпилепсии и моторно-вербальном тике.

Побочные действия

В качестве побочных эффектов в процессе исследований наиболее часто возникали головные боли, сухость во рту, инсомния, анорексия, запор.

Реже может проявиться гриппоподобный синдром, боли в спине, груди, шее, аллергические проявления.

Осторожно назначают сибутрамин при аритмии в анамнезе, холелитиазе, хронической недостаточности кровообращения, болезнях коронарных артерий, артериальной гипертензии, неврологических нарушениях, нарушениях в функционировании печени, почек легкой и средней тяжести, при наличии в анамнезе моторных и вербальных тиков.

Женщины, пребывающие в детородном возрасте, должны обязательно использовать средства для предохранения от зачатия во время лечения данным препаратом.

Побочные эффекты в процессе терапии могут возникнуть в первые четыре недели использования препарата. Они в основном не являются тяжелыми. Со временем они становятся менее выраженными.

В работе ЦНС может возникнуть бессонница, инсомния, сухость во рту, головокружение, нервозность, парестезия, беспокойство, изменение во вкусе, тревога, боль в ухе.

В работе сердечно-сосудистой системы проявляется тахикардия, повышение АД, вазодилатация.

В работе ЖКТ может возникнуть анорексия, гастрит, диспепсия, запор, также иногда может проявляться тошнота, обострение геморроя.

В работе респираторной системы может возникнуть ринит, синусит, фарингит, кашель, ларингит.

Также в качестве побочных эффектов могут проявиться сыпь на коже, потливость, акне, дисменорея, инфекции мочевыводящих путей, вагинальный кандидоз.

Сибутрамин, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат сибутрамин необходимо употреблять один раз в день, утром, при этом обильно запивая водой и не разжевывая.

Начальная доза должна составить 10 мг, но если препарат плохо воспринимается, то дозу можно снизить наполовину. Если должного эффекта при этом не наблюдается, то дозу при хорошей переносимости средства можно повысить до 15 мг в сутки спустя четыре недели.

Лечение данным препаратом может длиться один год.

Передозировка

При передозировке возможно увеличение побочных эффектов.

Рекомендуется промыть желудок, применить активный уголь, вызвать врача.

Условия продажи

Требуется рецепт.

Условия хранения

В темном, сухом, недоступном для детей месте при температуре не более 25 градусов по Цельсию.

Срок годности

Не более двух лет.

Особые рекомендации

В процессе лечения нужно постоянно проводить контроль артериального давления и частоты сердечных сокращений. Особенно тщательно к контролю состояния следует отнестись больным с артериальной гипертензией. Если дважды при контрольном измерении уровень АД превысил 145/90 мм рт.ст., то прием ЛС приостанавливается.

Препарат может повлиять на способность работать с опасными механизмами и водить транспортные средства. Женщины, пребывающие в детородном возрасте в процессе приема препарата сибутрамин должны в обязательном порядке использовать защитные контрацептивные средства. Во время лечения не рекомендуют употреблять алкоголь.

Лечение данным ЛС рекомендуется в том случае, когда все иные меры, предпринятые для снижения веса, остались неэффективными. Терапия должна проходить под тщательным контролем специалиста.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналогами являются препараты: Голдлайн, Редуктил, Сибутрекс, Меридиа, Линдакса.

Отзывы

Препарат эффективен по показаниям к применению.

Цена Сибутрамина, где купить

Препарат под названием Сибутрамин не доступен на данный момент в аптеках. Можно купить только препараты, в которых содержится данное активное вещество.

Сибутрамин

Наркотическая зависимость в наши дни намного ближе, чем кажется. Даже тот, кто следит за собственным здоровьем, избегает плохих компаний и понимает весь вред, который могут причинить наркотики, может оказаться под воздействием запрещенного препарата. И зачастую – сам того не подозревая. Подобного рода опасность таят обычные, на первый взгляд, таблетки для похудения, в состав которых входит сибутрамин. Положительные отзывы о действиях сибутрамина в некоторых препаратах были написаны без понимания всего масштаба вреда для организма. Некогда весьма популярные, они уже больше десяти лет считаются запрещенными, но некоторые производители продолжают их выпуск, скрывая в инструкции наличие данного вещества, подвергая опасности здоровье тех, кто решился на применение. 

Человек, купивший препарат, лишен выбора, который так или иначе делают те, кто употребляет запрещенные вещества сознательно. Но в конечном итоге получает полноценную зависимость.

Давайте разберемся, в том, что это за вещество — сибутрамин. Это химическое соединение, разработанное в качестве лекарственного средства. Фармакологический указатель относит его к группе «регуляторов аппетита». При создании, за основу был взят широко известный амфетамин. Медицина относила его к группе препаратов для лечения ожирения, и некоторое время его применяли по рецепту врача. Но результат не оправдал ожиданий, и Всемирная гастроэнтерологическая ассоциация сделала вывод, что применение сибутрамина всего лишь умеренно эффективно, а риск его употребления чаще всего не оправдан. После появления отзывов о побочных эффектах препарат, известный за рубежом как sibutramine, запретили.

Помимо риска сердечно-сосудистых заболеваний, он вызывает:

• головокружение;
• тошноту, рвоту;
• боли в груди;
• боли в суставах;
• головную боль;
• депрессию;
• апатию;
• сонливость;
• повышенное давление;
• сыпь.

Но ведь до тех пор, пока врачи не разобрались, что такое сибутрамин на самом деле, рецепты на него активно выписывали. И даже сейчас его можно найти в инструкции по составу некоторых лекарств.

Действие на организм

Сибутрамин является ингибитором повторного захвата серотонина (норэпинефрина), и в этом смысле похож на антидепрессанты третьего поколения. Основное влияние препарат оказывает на чувство голода и насыщения. После его применения значительно уменьшается аппетит. Достаточно съесть минимальное количество пищи, чтобы почувствовать сытость. Обычно отказ от еды требует огромной силы воли, но психика, угнетенная препаратом, легко справляется с этой задачей. Вдобавок появляется потребность сжигать энергию.

Уменьшается потребность во сне: начинает казаться, что четырех часов вполне достаточно, чтобы полноценно отдохнуть. Химически вызванная эйфория и постоянный позитивный настрой не позволяют провести полноценный самоанализ и понять, что препарат полностью подменяет настоящие эмоции и чувства.

Тем временем, масса тела снижается, а мозг уже не контролирует процесс, что может привести к заболеванию, известному как анорексия.

Но это далеко не все последствия, к которым может привести употребление препарата. Что это за вещество – сибутрамин – медики поняли далеко не сразу. Ведь у пациентов действительно наблюдалось снижение веса. Меньшее, чем от изменения образа жизни (5,0 против 6,7), да и общее влияние всего на 5% превышает значение плацебо (поэтому препарат так и остался среди незапатентованных). Длительные исследования позволили сделать однозначный и неутешительный вывод.

Сибутрамин – это химическое соединение, которое вызывает привыкание

Стабильно хорошее настроение, яркие, позитивные эмоции, беспричинная эйфория, ощущение, что все проблемы остались позади и никогда больше не вернутся – так реагирует психика на «лекарство». Естественно, когда действие заканчивается, реальность возвращается и кажется совершенно неприглядной. Так возникает постоянная тяга к препарату. Как с любым наркотиком, дозу приходится увеличивать, ведь организм со временем привыкает, становится более устойчивым.

Чрезмерное употребление препарата вызывает привыкание. Перед употреблением проконсультируйтесь с врачом.

Удивительная выносливость сменяется слабостью, стойкость – тахикардией, возбуждение – головокружением, а радость – депрессией. Организм не требует еды – часть мозга, которая отвечает за насыщение, отключена. Единственной радостью кажется купить и употребить таблетки. Препарат подгоняет, подхлестывает, заставляет энергично двигаться, быть активным. Но физический и психологический ресурс уже исчерпан. Развиваются состояния, похожие на манию, и психика такого удара может и не выдержать.

Употребление сибутрамина формирует полноценную зависимость. Но курс лечения может вернуть человека к прежней жизни, чтобы снова испытывать яркие, живые эмоции, а не их химический суррогат. Управлять собственной жизнью, а не временем приема таблеток. Снова стать свободным.

Законодательно купить сибутрамин в свободная продаже или по рецептам нельзя с 2007 года, однако множество иностранных производителей, в основном из Китая, включают это вещество в состав препаратов для похудения. Поэтому, выбирая лекарственное средство, не нужно слепо следовать отзывам, а необходимо проконсультироваться с врачом, взвесить риски и тщательно прочитать инструкцию.

DOI: 10.14341/OMET2015318-24

Сибутрамин: эффективность и безопасность применения в рутинной клинической практике

Романцова Т.И.*

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова МЗ РФ,

кафедра эндокринологии лечебного факультета (ректор — член-корр. РАН, профессор, д.м.н. П.В. Глыбочко)

В мае 2015 г. в Дублине состоялся 17-й Европейский конгресс по эндокринологии. В рамках секции «Ожирение» были представлены предварительные результаты наблюдательной программы «ПримаВера» в виде устного доклада. Данная статья представляет собой краткий обзор литературы, отражающий вопросы механизма действия, эффективности и безопасности сибутрамина, а также включает расширенный вариант основных положений доклада. Ключевые слова: ожирение, энергетический баланс, регуляция аппетита, моноамины, сибутрамин, Редуксин.

Sibutramine: efficacy and safety of prescribing in routine clinical practice Romantsova T. I.*

I.M. Sechenov’s First Moscow State Medical University; Trubetskaya st., 8/2, Moscow, Russia, 119992

The 17th European Congress of endocrinology was held in Dublin in May 2015. Within the section «Obesity» the preliminary results of the observational program «PRIMAVERA» in the form of an oral report were presented. This article presents a brief review of the literature, reflecting the issues of mechanism of action, efficacy and safety of sibutramine and also includes an extended version of the main provisions of the report.

Keywords: obesity, energy balance, appetite regulation, monoamines, sibutramine, Reduxin.

*Автор для nepenucKu/Correspondence author — romantsovatatiana@rambler.ru DOI: 10.14341/0MET2015318-24

18

о

CM

S

c;

0

из

Z£

m ^

S m S

1 m

CL

В настоящее время в мире 2,1 млрд человек имеют избыточную массу тела и ожирение, в том числе 671 млн — непосредственно ожирение. Распространенность избыточной массы тела и ожирения среди взрослого населения планеты составляет 37%, у детей — 14%. За последние три десятилетия распространенность ожирения в целом возросла на 27,5% у взрослых, на 47,1% — у детей. Среди экономически развитых государств лидером являются США: избыточный вес наблюдается у 67,4% жителей (160 млн человек); треть населения (78 млн) страдают ожирением. Среди стран Евросоюза лидирующую позицию занимает Великобритания: индекс массы тела (ИМТ), превышающий нормальные значения, имеют 63,6% населения страны (31 млн), ожирение — 25,8% (13 млн).

С учетом численности населения, в Российской Федерации количество пациентов вдвое больше, чем в Великобритании: распространенность избытка веса составляет 59,2% (68 млн), непосредственно ожирения — 24,1% (28 млн) [1].

Темпы распространения ожирения во всех странах сопоставимы с эпидемией, тем не менее, выбор препаратов для лечения ожирения крайне ограничен, разработка новых лекарственных средств продвигается медленно. В первую очередь, это обусловлено

не столько трудностями в создании эффективного препарата для снижения массы тела, сколько сложностями в гарантии его безопасности.

Центральная нервная система получает информацию о состоянии энергетического статуса организма от периферических органов с помощью метаболических, эндокринных и нейрональных сигналов. На основании анализа поступившей информации формируются адекватные реакции, направленные на обеспечение долгосрочного контроля (поддержание массы тела) и краткосрочного контроля (инициация, продолжение либо прекращение приема пищи) гомеостаза [2—5]. В реализации гомеостатических механизмов участвуют прежде всего гипоталамус и ствол, эти регионы мозга взаимодействуют с кортико-лимбическими структурами, обеспечивающими гедонистический (когнитивный, мотивационный и эмоциональный) контроль пищевого поведения (система награды, reward system). У человека церебральная система награды включает несколько отделов неокортекса (орбитофронталь-ная кора, островковая доля коры, поясная извилина), старую лимбическую кору (гиппокамп, миндалина), полосатое тело (прилежащие ядра, бледный шар), гипоталамус (латеральная и перифорникальная зоны), вентральную тегментальную область [6—8].

DOI: 10.14341/OMET2015318-24

Серотонин

ЩМГ

Норадреналин

V

Ч

ин

Дофамин

/

з -V. ■

Постсинаптический синдром

Интернейроны: 5П» -для норадренергических нейронов

Интернейроны: 5ГТЖ -для норадренергических нейронов

Рис. 1. Реципрокные взаимоотношения норадренергических, серотонинергических, дофаминергических нейронов, отражающие их функциональную взаимосвязь. Ряд взаимосвязей — моносинаптические, некоторые включают интернейроны, продуцирующие гамма-амино-масляную кислоту. Символы: окружности со стрелками — транспортеры обратного захвата моноаминов, точки — нейротрансмиттеры, знаки (+; -) внутри окружностей — соответственно, активация либо блокада возбуждения нейронов.

В регуляции массы тела задействовано множество эффекторных систем (нейропептидов, моноаминов, опиоидов, эндоканнабиноидов и др.), тесно взаимодействующих между собой как на центральном, так и на периферическом уровне. В связи с этим разработка селективного лекарственного препарата, воздействующего лишь на сугубо определенный вид рецепторов и строго очерченную зону его локализации, чрезвычайно проблематична. Попытка воздействия на одну из моноаминовых систем неизбежно влечет изменения функциональной активности других ней-ротрансмиттерных систем [9] (рис. 1).

На сегодняшний день для долгосрочной терапии в странах Евросоюза зарегистрированы 3 препарата: орлистат (Xenical, Alli), лираглутид 3 мг (Saxenda), комбинация налтрексон/бупропион (Mysimba). В США разрешение для длительного применения получили 5 препаратов: орлистат, лираглутид 3 мг (Saxenda), лор-касерин (Belviq), комбинации налтрексон/бупропион (Contrave), фентермин/топирамат (Qsymia). В качестве краткосрочной терапии (применение не более 12 недель) в США используются дериваты амфетамина фен-термин (Adipex) и диэтилпропион (Tenuate).

За исключением орлистата, снижающего абсорбцию жира в кишечнике, механизм снижения массы тела указанных препаратов основан преимущественно на их анорексигенном действии (табл. 1).

В Российской Федерации для долгосрочной терапии одобрены орлистат (длительность применения 4 года) и сибутрамин (1 год). Эффективность и безопасность еще одного препарата — диетресса (активные вещества — антитела к каннабиноидным рецепторам 1 типа) — к настоящему времени изучены крайне слабо, не уточнено конкретное влияние на различные звенья эндоканнабиноидной системы. Согласно утвержденной инструкции, длительность применения диетрессы составляет 3 месяца.

Механизм действия сибутрамина

Сибутрамин является ингибитором обратного захвата моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина) с относительно слабым потенциалом действия. Тем не менее, в процессе всасывания препарат распадается на 2 активных основных метаболита — десметил-сибутрамин и дидесметилсибутрамин. Оба метаболита обладают выраженным ингибирующим эффектом в отношении обратного захвата норадреналина и серо-тонина, в меньшей степени — дофамина. Показатели концентрации полумаксимального ингибирования 1С50 для десметилсибутрамина и дидесметилсибутрамина по отношению к указанным моноаминам составляют соответственно 4; 44; 1 нМ и 13; 140; 8,9 нМ; соответствующие значения 1С50 для сибутрамина составляют 0,35; 2,8; 1,2 цМ. Оба активных метаболита превосходят сибутрамин по фармакокинетике (высокая, длительная экспозиция в плазме), что в целом определяет их главенствующую роль в реализации эффектов препарата [12].

Среди трех моноаминов наиболее выраженным влиянием на аппетит обладает серотонин (5-гидрокси-триптамин, 5-ГТ). В модуляции пищевого поведения принимает участие целый ряд рецепторов 5-ГТ, включая 5-ГТ1А, 5-ГТ1 в, 5-ГТ6 и др. Основными рецепторами, обеспечивающими анорексигенные эффекты, являются 5-ГТ1В и 5-ГТ2С. При реализации гомеоста-тического (т.е. направленного на поддержание постоянства внутренней среды) контроля ключевой мишенью серотонина является меланокортиновая си-

Препараты, назначаемые для лечения ожирения [10, 11] Таблица 1

Препарат Механизм действия Снижение массы тела (длительность исследования) Основные побочные эффекты и предостережения

Фентермин* Дериват амфетамина — норадренергический, дофаминергический симпатомиметик 3,6 кг (2-24 недели) Повышение АД, ЧСС, эйфория, привыкание

Диэтилпропион* Дериват амфетамина — норадренергический, дофаминергический симпатомиметик 3 кг (6-52 недели) Повышение АД, ЧСС, эйфория, привыкание

Орлистат Ингибитор желудочно-кишечных липаз 2,9-3,4 кг (1 год) Снижение абсорбции жиро-растворимых витаминов, учащение дефекаций, стеаторея

Лоркасерин* Агонист серотонинергических рецепторов 5-НТ2-С 3,6 кг (1 год) Головная боль, головокружение слабость, тошнота, запоры

Налтрексон/бупропион* Блокада опиоидных рецепторов/блокада обратного захвата норадреналина, дофамина 4,8% (1 год) Головная боль, головокружение, рвота, запоры, бессонница

Фентермин/топирамат* Модуляция ГАМК-рецепторов/усиление продукции норадреналина 6,6 кг — 8,6 кг (1 год) Парестезии, головокружение, бессонница, запоры

Лираглутид 3 мг* Агонист рецепторов ГПП-1 5,8 кг (1 год) Тошнота, рвота, головная боль, панкреатит

19

*- не зарегистрированы в Российской Федерации для лечения ожирения

О

см

S

с;

0

из щ

^

S щ

S

1 щ

CL

I

DOI: 10.14341/OMET2015318-24

20

о

см

S

с;

0

из

UJ UJ

S

1

UJ CL

стема. В дугообразных ядрах гипоталамуса серотонин вызывает деполяризацию нейронов, продуцирующих анорексигенные нейромедиаторы проопиомелано-кортин (ПОМК) и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт (КАРТ). В указанных пулах нейронов сосредоточены рецепторы 5-НТ2С. Это приводит к повышению продукции а-меланоцитостимулирующего гормона (а-МСГ), активации его рецепторов МК4, и, соответственно, снижению количества принимаемой пищи. На нейронах дугообразных ядер, продуцирующих орексигенные медиаторы нейропептид У (НПУ) и агути-подобный белок (АПБ), экспрес-сированы рецепторы 5-НТ1В. Серотонин индуцирует гиперполяризацию этого пула клеток, устраняя блокирующее действие агути-подобного белка и гамма-аминомасляной кислоты на выработку а-МСГ. Серотонинергические волокна, транспортеры серо-тонина и его рецепторы локализованы во всех зонах системы награды, обеспечивающей гедонистический (эмоциональный и когнитивный) контроль энергообмена [13—15].

Норадреналин-содержащие волокна направляются от ствола мозга к гипоталамусу. Активация а!-, р2-и в3-адренорецепторов снижает объем принимаемой пищи, в то время как стимуляция а2-адренорецепторов повышает аппетит. В клетках паравентрикулярных ядер содержание норадреналина при приеме пищи постепенно повышается. Введение в эту зону клонидина (агониста рецепторов а2) стимулирует прием пищи, микроинъекции агантагонистов подавляют его. Помимо паравентрикулярных ядер, основными мишенями норадреналина в процессе контроля пищевого поведения являются вентромедиальная и перифорни-кальная зоны гипоталамуса [16].

Влияние дофамина на прием пищи определяется подтипом рецепторов и свойствами конкретных регионов мозга. На уровне гипоталамуса дофамин участвует в гомеостатической регуляции энергообмена: в области дугообразных ядер и латеральной гипоталамической зоны подавляет аппетит, в области вентромедиальных ядер — стимулирует. В составе мезокортиколимбической системы дофамин обеспечивает нормальную функцию системы награды, включая процессы научения, формирования рабочей памяти, предопределения награждающих свойств пищи и мотивации к ее приему. У больных морбидным ожирением количество рецепторов Д2 в области полосатого тела обратно пропорционально индексу массы тела. Предположительно, в развитии ожирения важную роль играет снижение активности дофаминер-гической системы; патологическое переедание является закономерной компенсаторной реакцией, направленной на преодоление дефицита дофамина [17].

Путем взаимодействия с рецепторами серотонина 5-ГТ1А, 5-ГТ1В, 5-ГТ2С; рецепторами норадреналина а[, р2, а также дофаминергическими рецепторами (Д2) сибутрамин способствует формированию чувства насыщения. Препарат оказывает влияние на структуры центральной нервной системы, задействованные в регуляции как гомеостатического, так и гедонистического контроля энергообмена. Это подтверждено на основании современных методов исследования

Гомеостатическая регуляция Г Гипоталамус Л

Гедонистическая регуляция

t k

Система награды

СИБУТРАМИН

Прием пищи

Снижение объема белой жировой ткани

Активация бурой жировой ткани

Физиологическое влияние

Ингибирующее влияние

Рис. 2. Основные мишени сибутрамина.

пищевого поведения, в том числе с применением нейроимиджинга — функциональной нейровизуали-зации головного мозга с помощью позитронно-эмис-сионной томографии (ПЭТ) и функциональной МР-томографии (фМРТ) [18-21].

Открытие присутствия бурой жировой ткани у взрослого человека, а также возможности трансдифференциации белой жировой ткани в бежевую сделало термогенные адипоциты объектом пристального внимания исследователей как потенциальной мишени фармакотерапии ожирения. Активация бурой жировой ткани способствует окислению липидов, повышению утилизации глюкозы [22, 23]. Классическим активатором термогенных клеток является норадре-налин. Последние исследования показали, что активация бурых и бежевых адипоцитов происходит также под влиянием центральных серотонинергиче-ских нейронов. Селективное удаление центральных 5-ГТ нейронов приводит к нарушению терморегуляции, накоплению липидов в бурой жировой ткани (т.е. ее «побелению»), снижению преобразования белых адипоцитов в бежевые («побурения»), выраженному нарушению терморегуляции. Эти изменения сопровождались снижением экспрессии генов, необходимых для обеспечения термогенеза, в том числе гена белка, разобщающего окислительное фосфорилирова-ние, UCP-1 [24].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Экспериментальные исследования показали, что си-бутрамин повышает активность бурой жировой ткани у грызунов в 18 раз [25]. Усиление термогенеза на фоне применения сибутрамина устраняет характерное при снижении массы тела замедление скорости основного обмена, что вносит дополнительный вклад в достижение отрицательного энергобаланса (рис. 2).

Сердечно-сосудистая безопасность

сибутрамина

Для лечения ожирения в США сибутрамин был зарегистрирован в 1997 г., в европейских странах — в 1999 г . (Meridia®, Reductil®). В ходе клинических исследований было установлено, что в целом препарат имеет

DOI: 10.14341/OMET2015318-24

надежный профиль безопасности, поскольку не провоцирует развитие легочной гипертензии и патологии клапанного аппарата сердца в отличие от фенфлюрамина, дексфенфлюрамина, ряда других серотонинергических препаратов. С другой стороны, в связи со спецификой механизма действия, сибутрамин может вызвать умеренное повышение частоты сердечных сокращений (в среднем на 3—7 уд/мин) и артериального давления (в среднем на 2—3 мм рт.ст.) [26, 27].

Это послужило причиной внесения в 2002 г. в инструкцию дополнительных противопоказаний к применению сибутрамина для пациентов с ИБС, перенесенным инсультом, сердечной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, неконтролируемой артериальной гипертензией. Таким образом, инструкция предусматривала множество позиций, в том числе:

♦ противопоказания с учетом состояния сердечно-сосудистой системы;

♦ возрастные ограничения (до 65 лет);

♦ продолжительность терапии (1 год);

♦ необходимость контроля не только возможных побочных эффектов, но и эффективности в отношении

снижения массы тела.

Проведенные в дальнейшем многочисленные исследования показали, что снижение массы тела на фоне си-бутрамина сопровождается уменьшением содержания в крови провоспалительных цитокинов, улучшением чувствительности тканей к инсулину, нормализацией метаболизма глюкозы и липидного профиля, устранением эндотелиальной дисфункции [28—30].

Отношение к сибутрамину существенно изменилось после завершения рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial), стартовавшего в 2003 г. на базе 300 центров, локализованных в 16 странах. Целью исследования явилась оценка влияния снижения массы тела, индуцированной применением сибутрамина, на сердечно-сосудистые исходы (частоту приступов стенокардии, инфарктов, нарушений мозгового кровообращения, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний) у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Для достижения цели критериями включения было наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и/или СД 2 типа в сочетании как минимум с одним дополнительным фактором кардиоваскуляр-ного риска, возраст от 55 лет и старше. Выборку составили 10 742 пациента с ИМТ от 27 до 45, а также с ИМТ 25—27 при окружности талии от 102 см у мужчин и от 88 см у женщин. У многих больных сибутрамин применялся в течение 6 лет, средняя продолжительность составила 3,4 года.

По итогам отчета, опубликованного в 2010 г., среднее снижение массы тела составило 3,8% на фоне приема сибутрамина, 1,8% — на фоне плацебо. Частота инфарктов, инсультов в группе больных, получавших сибутрамин, была на 16% выше по сравнению с плацебо (ОШ=1,16 [95% ДИ 1,03-1,31], р=0,02) при сопоставимой частоте случаев общей и сердечно-сосудистой смерти [31]. В 2010 г. препарат был выведен с рынка Евросоюза и США.

Необходимо отметить, что ни один из пациентов в конечном итоге не получал препарат согласно утвержденной инструкции. Вопреки инструкции по применению сибутрамина:

• 97% больных исходно имели ССЗ;

• у 33% больных возраст превышал 65 лет;

• продолжительность терапии пятикратно превышала допустимую;

• лечение продолжалось без учета стартовой эффективности в отношении динамики массы тела.

В 2012 г. были опубликованы результаты повторного анализа исследования SCOUT. Для уточнения влияния сибутрамина на риск сердечно-сосудистых осложнений все пациенты были распределены на 3 подгруппы в зависимости от тяжести исходной сердечно-сосудистой патологии — легкая, средняя, тяжелая. Было установлено, что снижение массы тела на 3—10 кг, отмеченное после годового этапа терапии, сопровождалось достоверным снижением риска сердечно-сосудистой смерти в течение последующих 4—5-лет во всех трех подгруппах. Повышение частоты инфарктов, инсультов на фоне применения сибутрамина отмечалось за счет группы не-респондеров [32].

Выводы пересмотра результатов SCOUT были учтены авторитетными международными медицинскими организациями и отражены в современных рекомендациях по фармакотерапии ожирения [33, 34]. Помимо мониторинга побочных эффектов препаратов, крайне необходим мониторинг их стартовой эффективности в отношении снижения массы тела. Для большинства препаратов критерием стартовой эффективности является снижение массы тела не менее, чем на 5% за 3 месяца применения, в противном случае лекарственное средство отменяется; лираглутид 3 мг отменяется, если за 4 месяца его применения динамика массы тела составила менее 4% от исходных значений [10].

Всесторонний анализ базы данных исследования SCOUT экспертами в области ожирения проводится до настоящего времени, результаты вносят дополнительный вклад в международный опыт ведения больных ожирением с сердечно-сосудистой патологией [35-40].

С учетом специфических особенностей исследования SCOUT, ряд исследователей сочли необходимым проведение дополнительных крупномасштабных ретроспективных исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности сибутрамина.

В частности, в 2012 г. исследователи из Германии и Великобритании опубликовали результаты ретроспективного исследования безопасности си-бутрамина в реальной клинической практике. В исследование было включено 6181 больных из ФРГ и 7264 — из Великобритании. Суммарно выборка включала свыше 13 тысяч пациентов, получавших либо не получавших сибутрамин. Частота сердечно-сосудистых событий на фоне применения сибутрамина была не выше, чем в контрольной группе [41].

В мае 2015 г. опубликованы результаты когортного британского исследования, в котором проведена оценка сердечно-сосудистых исходов при назначении сибутрамина в рутинной клинической практике. В пре-

21

о

см

S

с;

0

из £

UJ UJ

S

1

UJ CL

DOI: 10.14341/OMET2015318-24

22

о

см

S

с;

0

из

UJ UJ

S

1

UJ CL

дисловии к работе авторы отмечают: «Применение си-бутрамина в большинстве стран прекратилось в 2010 г. после исследования SCOUT, в ходе которого был определен повышенный риск инфарктов и инсультов на фоне препарата vs плацебо у больных с сердечнососудистыми заболеваниями. В реальной клинической практике сибутрамин, назначаемый согласно исходно утвержденной инструкции, не должен был применяться у таких пациентов, т.о. значимость результатов SCOUT для всемирной популяции больных ожирением весьма спорна».

Выборка составила 23 927 пациентов, получавших сибутрамин, в группу контроля включили 77 047 человек, получавших орлистат. Установлено, что показатели смертности от любой причины не были ассоциированы с назначением сибутрамина (ОР 0,67, 95% доверительный интервал 0,34—1,32). Более высокая частота инфарктов миокарда, инсультов на фоне приема сибутрамина (ОР 1,69; 95% доверительный интервал 1,12—2,56) отмечалась лишь среди больных, исходно имевших сердечно-сосудистые заболевания, что еще раз подчеркивает значимость назначения препарата с учетом инструкции. При отсутствии исходной сердечно-сосудистой патологии риск осложнений на фоне приема обоих препаратов был сопоставимым. Авторы пришли к выводу, что сибутрамин мог бы и дальше применяться в клинической практике как вполне надежный препарат для лечения ожирения у больных без сердечно-сосудистой патологии, соответственно, решение об отмене сибутрамина регуля-торными органами было вынесено необоснованно [42].

Предварительные результаты программы

ПримаВера

Редуксин — российский дженерик препарата Meridia (Reductil). Эффективность и безопасность Редуксина изучались в ходе исследований на базе ведущих клинических центров, а также в процессе наблюдательной программы «Весна» с участием свыше 34 тысяч больных по всем регионам РФ [43—46]. С 2012 г. проводится многоцентровая наблюдательная программа «ПримаВера». В настоящее время в программу включено 98 774 пациентов с ожирением. В программе задействовано 3095 врачей, представляющих 1272 медицинских учреждения из 142 городов Российской Федерации. К маю 2015 г. предварительные результаты включали данные о 16 515 пациентах, в том числе 13 192 (82%) женщин и 2896 (18%) мужчин. Средний возраст выборки составил 40 лет±10,4 года. Сопутствующие заболевания отмечались у 19% человек (n=3088). Среди них сахарным диабетом 2 типа страдали 39,2% больных. Различные метаболические нарушения встречались в 22,6% случаев. Часть пациентов (11,9%) имела патологию желудочно — кишечного тракта, гинекологические заболевания (9,4%), заболевания щитовидной железы (6,2%), суставов (5,3%), другую патологию (5,4%). Сибутрамин назначался в суточной дозе 10—15 мг. Доза препарата составила 10 мг у 54,3% больных (n=5829), получавших его в течение 6 месяцев и у 56,9% (n=2772) — в течение года;

Рис. 3. Эффективность терапии редуксином. остальным пациентам доза была увеличена до 15 мг. Визиты пациентов к врачу осуществлялись каждые две недели на протяжении первых трех месяцев терапии, затем ежемесячно.

Через 6 месяцев лечения масса тела снизилась на 14 кг, окружность талии уменьшилась на 10 см. Через год лечения эти показатели составили соответственно 19 кг и 15 см. Таким образом, результативность терапии была пропорциональна ее длительности: лечение в течение 12 месяцев в 1,4 раза эффективнее, чем полугодовой курс (рисунок 3).

DOI: 10.14341/OMET2015318-24

Алгоритм мониторинга терапии включал оценку ответа на лечение, частоту и выраженность побочных эффектов, включая динамику показателей сердечно-сосудистой системы. Критериями отмены препарата являлось отсутствие снижения массы тела на 5% от исходных значений через 3 месяца либо прибавка массы тела свыше 3 кг в последующий период терапии, а также повышение показателей АД на 10 мм рт.ст., частоты сердечных сокращений на 10 уд/мин, зарегистрированные в ходе 2 последовательных визитов.

Ответ на терапию через 3 месяца (снижение массы тела на 5% и более от исходных значений) отмечен у 92,4% больных (n=14,865). Нежелательные явления зарегистрированы у 2,5% больных (n=397). Наиболее часто встречались сухость во рту, головная боль, бессонница. Повышение АД отмечено у 0,2% больных, частоты пульса — у 0,1%. Серьезных нежелательных явлений не было. В среднем по выборке через год лечения частота сердечных сокращений оставалась стабильной: исходно показатели составили 73,28 уд/мин, в динамике 72,34 уд/мин. Показатели систолического и диастоличе-ского давления снизились в среднем на 2 мм рт. ст. (исходно систолическое давление составило 122,7 мм рт. ст., диастолическое — 77,9 мм рт. ст.; в динамике соответственно 119,82 мм рт. ст. и 75,39 мм рт. ст. Отмены препарата вследствие побочных эффектов не потребовалось.

С целью оценки качества жизни в программе использовался опросник The Well-Being Questionnaire, 12 — Item (WB-Q 12). Опросник W-BQ12 изначально был разработан в 1982 г. как метод оценки выраженности депрессивного состояния, беспокойства, а также различных аспектов эмоционального благополучия и предназначался для исследования Всемирной организацией здравоохранения новых схем лечения

диабета. Впоследствии он был валидирован и для пациентов с ожирением. Снижение массы тела в рамках программы «ПримаВера» привело к статистически значимому уменьшению частоты негативных переживаний больных. Отмечено повышение уровня эмоционального благополучия, активности и качества жизни пациента в 1,8 раза.

Предварительные результаты программы «ПримаВера» были представлены на 17-м Европейском конгрессе эндокринологов в виде устного доклада в рамках секции «Ожирение» [47].

Заключение

Все зарегистрированные на сегодняшний день препараты для снижения массы тела имеют определенный спектр побочных эффектов, что предопределяет необходимость их мониторинга, включая динамику показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений, поведенческих реакций и др.

В связи с этим, комментируя результаты исследования SCOUT, один из ведущих экспертов в области изучения ожирения профессор Arya Sharma (Канада) отмечает: «Учитывая распространенность и гетерогенность ожирения, наивно предполагать, что то или иное лекарство будет эффективным для 100% больных, либо надеяться, что каждый больной способен одинаково хорошо переносить данное лекарственное средство. Если препарат эффективен и безопасен всего лишь у 15% пациентов, необходимо понимать, что это миллионы людей, которые в выигрыше от данного вида лечения. Безусловно, всегда существует потенциальная опасность ошибки: прием лекарственного средства больными, которым оно противопоказано. Но я глубоко сомневаюсь, что когда-либо будет разработан препарат, абсолютно безопасный для его повсеместного (в том числе «ошибочного») применения» [48].

Литература

1. Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet. 2014;384(9945):766-81. doi: 10.1016/s0140-6736(14)60460-8

2. Morton GJ, Meek TH, Schwartz MW. Neurobiology of food intake in health and disease. Nature Reviews Neuroscience. 2014;15(6):367-78. doi: 10.1038/nrn3745

3. Gautron L, Elmquist Joel K, Williams Kevin W. Neural Control of Energy Balance: Translating Circuits to Therapies. Cell. 2015;161(1 ):133-45. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.023

4. Richard D. Cognitive and autonomic determinants of energy homeostasis in obesity. Nature Reviews Endocrinology. 2015;11(8):489-501. doi: 10.1038/nrendo.2015.103

5. Begg DP, Woods SC. The endocrinology of food intake. Nature Reviews Endocrinology. 2013;9(10):584-97. doi: 10.1038/nrendo.2013.136

6. Kenny Paul J. Reward Mechanisms in Obesity: New Insights and Future Directions. Neuron. 2011;69(4):664-79. doi: 10.1016/j.neuron.2011.02.016

7. Alonso-Alonso M, Woods SC, Pelchat M, Grigson PS, Stice E, Farooqi S, et al. Food reward system: current perspectives and future research needs. Nutrition Reviews. 2015;73(5):296-307. doi: 10.1093/nutrit/nuv002

8. Kringelbach ML. The pleasure of food: underlying brain mechanisms of eating and other pleasures. Flavour. 2015;4(1):20. doi: 10.1186/s13411-014-0029-2

9. Blier P. Rational site-directed pharmacotherapy for major depressive disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2013;17(07):997-1008. doi: 10.1017/s1461145713000400

10. Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, McDonnell ME, Murad MH, Pagotto U, et al. Pharmacological Management of Obesity: An Endocrine Society Clinical Practice

Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015;100(2):342-62. doi: 10.1210/jc.2014-3415

11. Jones BJ, Bloom SR. The New Era of Drug Therapy for Obesity: The Evidence and the Expectations. Drugs. 2015;75(9):935-45. doi: 10.1007/s40265-015-0410-1

12. Li Y-W, Langdon S, Pieschl R, Strong T, Wright RN, Rohrbach K, et al. Monoamine reuptake site occupancy of sibutramine: Relationship to antidepressant-like and thermogenic effects in rats. European Journal of Pharmacology. 2014;737:47-56. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.03.024

13. Khorassani FE, Misher A, Garris S. Past and present of antiobesity agents: Focus on monoamine modulators. American Journal of Health-System Pharmacy. 2015;72(9):697-706. doi: 10.2146/ajhp140034

14. Voigt J-P, Fink H. Serotonin controlling feeding and satiety. Behavioural brain research. 2015;277:14-31.

15. R. Araujo J, Martel F. Sibutramine Effects on Central Mechanisms Regulating Energy Homeostasis. Current Neuropharmacology. 2012;10(1):49-52. doi: 10.2174/157015912799362788

16. Kintscher U. Reuptake inhibitors of dopamine, noradrenaline, and serotonin. Appetite Control: Springer; 2012. p. 339-47.

17. Volkow ND, Wang G-J, Baler RD. Reward, dopamine and the control of food intake: implications for obesity. Trends in Cognitive Sciences. 2011;15(1):37-46. doi: 10.1016/j.tics.2010.11.001

18. van de Giessen E, Mcllwrick S, Veltman D, van den Brink W, Booij J. Obesity an Addiction? Imaging of Neurotransmitter Systems in Obesity. 2014:641-56. doi: 10.1007/978-3-642-40384-2_27

23

о

CM

S

с; о

из <

s

LU

s

I LU CL

DOI: 10.14341/OMET2015318-24

24

о

см

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

19. Pratt WE, Connolly ME. Contrasting effects of systemic and central sibutramine administration on the intake of a palatable diet in the rat. Neuroscience Letters. 2010;484(1):30-4. doi: 10.1016/j.neulet.2010.08.011

20. Talbot PS, Bradley S, Clarke CP, Babalola KO, Philipp AW, Brown G, et al. Brain Serotonin Transporter Occupancy by Oral Sibutramine Dosed to Steady State: A PET Study Using 11C-DASB in Healthy Humans. Neuropsychopharmacology. 2009;35(3):741-51. doi: 10.1038/npp.2009.182

21. Fletcher PC, Napolitano A, Skeggs A, Miller SR, Delafont B, Cambridge VC, et al. Distinct Modulatory Effects of Satiety and Sibutramine on Brain Responses to Food Images in Humans: A Double Dissociation across Hypothalamus, Amygdala, and Ventral Striatum. Journal of Neuroscience. 2010;30(43):14346-55. doi: 10.1523/ jneurosci.3323-10.2010

22. Chondronikola M, Volpi E, Borsheim E, Porter C, Annamalai P, Enerback S, et al. Brown Adipose Tissue Improves Whole-Body Glucose Homeostasis and Insulin Sensitivity in Humans. Diabetes. 2014;63(12):4089-99. doi: 10.2337/db14-0746

23. Betz MJ, Enerbäck S. Human Brown Adipose Tissue: What We Have Learned So Far. Diabetes. 2015;64(7):2352-60. doi: 10.2337/db15-0146

24. McGlashon Jacob M, Gorecki Michelle C, Kozlowski Amanda E, Thirnbeck Caitlin K, Markan Kathleen R, Leslie Kirstie L, et al. Central Serotonergic Neurons Activate and Recruit Thermogenic Brown and Beige Fat and Regulate Glucose and Lipid Homeostasis. Cell Metabolism. 2015;21 (5):692-705. doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.008

25. Connoley IP, Liu Y-L, Frost I, Reckless IP, Heal DJ, Stock MJ. Thermogenic effects of sibutramine and its metabolites. British Journal of Pharmacology. 1999;126(6):1487-95. doi: 10.1038/sj.bjp.0702446

26. Scheen AJ. Cardiovascular Risk-Benefit Profile of Sibutramine. American Journal Cardiovascular Drugs. 2010;10(5):321 -34. doi: 10.2165/11584800-000000000-00000

27. Haslam D. Sibutramine: gone, but not forgotten. Practical Diabetes International. 2010;27(3):96-7. doi: 10.1002/pdi.1453

28. Tziomalos K, Krassas GE, Tzotzas T. The use of sibutramine in the management of obesity and related disorders: an update. Vascular health and risk management. 2009;5:441.

29. Scheen AJ. Sibutramine on Cardiovascular Outcome. Diabetes Care. 2011;34(Supplement_2):S114-S9. doi: 10.2337/dc11-s205 Filippatos TD, Kiortsis DN, Liberopoulos EN, Mikhailidis DP, Elisaf MS. A review of the metabolic effects of sibutramine. Current Medical Research and Opinion. 2005;21(3):457-66. doi: 10.1185/030079905×38132 James WPT, Caterson ID, Coutinho W, Finer N, Van Gaal LF, Maggioni AP, et al. Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes in Overweight and Obese Subjects. New England Journal of Medicine. 2010;363(10):905-17. doi: 10.1056/NEJMoa1003114

32. Caterson ID, Finer N, Coutinho W, Van Gaal LF, Maggioni AP, Torp-Pedersen C, et al. Maintained intentional weight loss reduces cardiovascular outcomes: results from the Sibutramine Cardiovascular OUTcomes (SCOUT) trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012;14(6):523-30. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01554.x

33. Jordan J, Nilsson PM, Kotsis V, Olsen MH, Grassi G, Yumuk V, et al. Joint scientific statement of the European Association for the Study of Obesity and the European Society of Hypertension. Journal of Hypertension. 2015;33(3):425-34. doi: 10.1097/hjh.0000000000000473

34. Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Oppert J-M, Halford JCG, Frhbeck G. 2014 EASO Position Statement on the Use of Anti-Obesity Drugs. Obesity Facts. 2015:166-74. doi: 10.1159/000430801

35. Andersson C, van Gaal L, Caterson ID, Weeke P, James WPT, Couthino W, et al. Relationship between HbA1c levels and risk of cardiovascular adverse outcomes and all-cause mortality in overweight and obese cardiovascular high-risk women and men with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012;55(9):2348-55. doi: 10.1007/s00125-012-2584-3

30,

31

36. Abbate A, Skak-Nielsen H, Torp-Pedersen C, Finer N, Caterson ID, Van Gaal L, et al. Uric Acid as a Risk Factor for Cardiovascular Disease and Mortality in Overweight/Obese Individuals. PLoS ONE. 2013;8(3):e59121. doi: 10.1371/journal.pone.0059121

37. Ghotbi AA, Kober L, Finer N, James WPT, Sharma AM, Caterson I, et al. Association of Hypoglycemic Treatment Regimens With Cardiovascular Outcomes in Overweight and Obese Subjects With Type 2 Diabetes: A substudy of the SCOUT trial. Diabetes Care. 2013;36(11):3746-53. doi: 10.2337/dc13-0027

38. Seimon RV, Espinoza D, Ivers L, Gebski V, Finer N, Legler UF, et al. Changes in body weight and blood pressure: paradoxical outcome events in overweight and obese subjects with cardiovascular disease. International Journal of Obesity. 2014;38(9):1165-71. doi: 10.1038/ijo.2014.2

39. Jorgensen ME, Torp-Pedersen C, Finer N, Caterson I, James WPT, Legler UF, et al. Association between serum bilirubin and cardiovascular disease in an overweight high risk population from the SCOUT trial. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2014;24(6):656-62. doi: 10.1016/j.numecd.2013.12.009

40. Seimon RV, Espinoza D, Finer N, James WPT, Legler UF, Coutinho W, et al. Changes in body weight and pulse: outcome events in overweight and obese subjects with cardiovascular disease in the SCOUT trial. International Journal of Obesity. 2014;39(5):849-57. doi: 10.1038/ijo.2014.211

41. Tyczynski JE, Oleske DM, Klingman D, Ferrufino CP, Lee WC. Safety Assessment of an Anti-Obesity Drug (Sibutramine). Drug Safety. 2012;35(8):629-44. doi: 10.1007/bf03261960

42. Hayes JF, Bhaskaran K, Batterham R, Smeeth L, Douglas I. The effect of sibutra-mine prescribing in routine clinical practice on cardiovascular outcomes: a cohort study in the United Kingdom. International Journal of Obesity. 2015;39(9):1359-64. doi: 10.1038/ijo.2015.86

43. Бугрова С.А, Берковская М.А., Комшилова К.А. Опыт применения препарата Редуксин (сибутрамин) у больных с метаболическим синдромом. // Ожирение и метаболизм. — 2007. — №. 4. — С. 34-39. [Butrova SA, Berkovskaya MA, Komshilova KA. Opyt primeneniya preparata Reduksin (sibutramin) u bol’nykh s metabolicheskim sindromom. Obesity and metabolism. 2007;4(4):34-39] doi:HYPERLINK «http://dx.doi.org/10.14341/2071-8713-5004» 10.14341/20718713-5004

44. Романцова Т.И., Полубояринова И.В. Роик О.В. Динамика состояния жировой ткани по данным MP-томографии у больных ожирением на фоне лечения Редуксином. // Ожирение и метаболизм. — 2012. — Т. 9. — №. 4. — С. 39-43. [Romantsova TI, Poluboyarinova IV, Roik OV. Dynamics of adipose tissue changes measured by MRI in obese patients during Reduxin treatment. Obesity and metabolism. 2012;9(4):39-43.] doi:HYPERLINK «http://dx.doi.org/10.14341/2071-8713-5128″10.14341/2071-8713-5128

45. А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова, Н.В. Маркина, М.А. Гарбузова.Параметры эндотелиальной функции и инсулинорезистентности больных метаболическим синдромом до и после снижения массы тела. // Ожирение и метаболизм. — 2008. — №. 1. — C. 18-22. [Mkrtumyan AM, Biryukova EV, Markina NV, Garbuzova MA. Parameters of endothelial function and insulin resistance in patients with metabolic syndrome before and after weight loss. Obesity and metabolism. 2008;5(1):18-22.] doi: HYPERLINK «http://dx.doi.org/10.14341/omet2008118-22» 10.14341/omet2008118-22

46. Аметов А. С. Эффективное лечение ожирения-путь борьбы с эпидемией Diabetus mellipidus. // Эффективная фармакотерапия. Медицинский совет. -2013. — №. 2. — С. 78-83. [Ametov A S. Effektivnoe lechenie ozhireniya-put’ bor’by s epidemiey Diabetus mellipidus. Effektivnaya farmakoterapiya. Meditsinskiy sovet. 2013; 2:78-83].

47. Dedov I., Melnichenko G., Romantsova T., Zhuravleva M. Preliminary analysis of the PRIMAVERA Study: reduxine safety monitoring in patients with alimentary obesity. 17th European Congress of Endocrinology, 16-20 May 2015. Endocrine Abstracts, OC11.5

48. Sharma A. SCOUTing for Obesity Treatments. http:www.drsharma.ca/scouting-for-obesity-treatments.

S О

из <

Романцова ТИ.

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова МЗ РФ, кафедра эндокринологии лечебного факультета E-mail: romantsovatatiana@rambler.ru

UJ

S I

UJ CL

За последние годы в подходах к терапии ожирения произошли значительные изменения. Пересмотрены сами принципы лечения этого распространенного хронического заболевания, которое по определению должно быть пожизненным. Показано, что нецелесообразно в погоне за идеальными формами тела стараться любыми способами и как можно скорее избавиться от излишнего веса.

Лечение ожирения в первую очередь необходимо направить на предупреждение заболеваемости и увеличение продолжительности жизни пациентов. То есть нужно стремиться к достижению так называемой здоровой массы тела, именно той массы, при которой происходит улучшение или нормализация метаболических нарушений, которую пациент может относительно легко достичь и удержать в течение длительного времени. На сегодняшний день считается клинически значимой и приносящей реальную пользу для здоровья снижение массы тела на 5–10% в течение 4–6 месяцев. При таком подходе, как правило, потеря веса составляет 0,5 –1,0 кг в неделю и преимущественно за счет жировой ткани, реже происходят рецидивы. Причем такое снижение массы тела не требует резкого изменения пищевых привычек и образа жизни пациента. Систематичность наблюдения – не менее важный принцип лечения, особенно на этапе поддержания массы тела. Удержание достигнутой в процессе похудания массы тела является наиболее трудновыполнимой задачей в лечении ожирения. Большинству пациентов для сохранения мотивации и продолжения лечения необходимы постоянное наблюдение и поддержка лечащего врача. Опыт многих центров, которые занимаются лечением ожирения, показывает, что именно систематичность наблюдения оказывает подчас решающую роль в успехе борьбы за поддержание достигнутого в ходе лечения веса и предотвращение его повторной прибавки. Следование пациентом тем рекомендациям по изменению образа жизни и характера питания, которые дал ему врач, обычно со временем ухудшается. В этой связи в терапии ожирения большая роль отводится специальному обучению пациентов, направленному на повышение мотивации и формирование их активной позиции в лечении. Ожирение характеризуется избыточным, патологическим накоплением жировой ткани в организме. На сегодняшний день многие рассматривают ожирение, как состояние дисфункции жировой ткани.

В последние годы показано, что жировая ткань – не только “депо” энергии и место, где происходит метаболизм стероидных гормонов, но и активный эндокринный орган. Установлено, что жировая ткань выделяет более 20 биологически активных веществ, которые участвуют в регуляции потребления пищи, расхода энергии, нейроэндокринных функций, процессов метаболизма. Очевидным доказательством того, что жировая ткань имеет прямое отношение к развитию всех тех нарушений, которые имеют место при ожирении, является тот факт, что при снижении массы тела улучшаются показатели метаболизма и уменьшается вероятность развития тяжелых сопряженных заболеваний.

Ожирение – это результат длительно существующего положительного энергетического баланса, когда поступление энергии с пищей превышает энергетические траты организма. Поэтому все методы лечения ожирения, как немедикаментозные, так и медикаментозные, направлены на уменьшение поступления энергии с пищей и/или увеличение расхода энергии.

Основа лечения ожирения – сбалансированное рациональное питание: гипокалорийное в фазе снижения и эукалорийное на этапе поддержания массы тела. Это регулярный прием пищи с правильным распределением калорийности в течение суток, и, разумеется, ограничение поступления жиров. Жир является наиболее калорийной составляющей пищи, обладает низкой насыщающей способностью и плохо метаболизируется в организме. В последние годы также показано, что избыточное поступление жиров с пищей способствует развитию инсулинорезистентности. Доля жиров в рационе должна составлять не более 30%, углеводов – 55% суточной калорийности, ограничиваются продукты с высоким гликемическим индексом. Увеличение физической активности имеет очень большое значение для увеличения расхода энергии. Кроме того, физическая активность способствует уменьшению абдоминально–висцерального жира, того метаболически активного жира, который играет важную роль в развитии и прогрессировании синдрома инсулинорезистентности.

Целесообразность использования фармакотерапии в лечении ожирения в настоящее время не вызывает сомнений. При применении только немедикаментозных методов лечения нередко не удается достичь желаемых результатов. Медикаментозная терапия при ожирении нужна так же, как при любом другом хроническом заболевании. В принципе любой пациент с ожирением имеет право на медикаментозную поддержку, другое дело – пока такой поддержки мы ему предоставить не можем. Так, если для лечения артериальной гипертонии в распоряжении врача имеется очень широкий арсенал антигипертензивных средств, то для лечения ожирения в настоящее время сертифицировано только 2 препарата. Поэтому вопрос о назначении фармакологического лечения в каждом случае решается индивидуально.

Одним пациентам предпочтительнее назначать в период поддержания массы тела, другим – при нарастании массы тела, а некоторым пациентам медикаментозное лечение следует проводить в самом начале.

Фармакотерапия прежде всего необходима для повышения эффективности немедикаментозных методов лечения. Применение медикаментозной терапии облегчает соблюдение рекомендаций по питанию, способствует более быстрому и эффективному снижению массы тела, а также помогает удержать достигнутую массу тела и предотвратить развитие рецидива. Препараты для лечения ожирения обязательно должны иметь известный механизм действия, быть безопасными при длительном применении и иметь лишь слабые, преходящие побочные эффекты.

Медикаментозная терапия назначается больным с индексом массы тела (ИМТ) > 30 и с ИМТ > 27 кг/м2 – при наличии абдоминального ожирения, либо факторов риска или уже развившихся сопряженных заболеваний, а также при наследственной предрасположенности к ним.

Фармакотерапия не назначается детям до 16 лет, т.к. не проводились соответствующие исследования по безопасности применения препаратов для лечения ожирения у детей. Не применяются фармакопрепараты при беременности и лактации.

Современным препаратом центрального механизма действия нового поколения для лечения ожирения является сибутрамин (Меридиа, “Knoll AG”, Германия). Фармакологическое действие препарата состоит в селективном торможении обратного захвата нейромедиаторов – серотонина и норадреналина из синаптической щели. Вследствие такого двойного действия быстро достигается чувство насыщения и снижается количество потребляемой пищи, при этом вследствие усиления термогенеза увеличивается расход энергии. То есть сибутрамин действует на обе стороны энергетического баланса, способствуя снижению массы тела. Препарат выгодно отличается по механизму действия от препаратов группы амфетаминов и фенфлурамина: не влияет на допаминергическую систему и на высвобождение моноаминов из нервных окончаний.

В крупных многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях эффективности применения препарата, включавших 6000 пациентов, клинически значимое снижение массы тела (і5%) было достигнуто в течение года у 82% пациентов. Снижение массы тела сопровождалось положительными сдвигами со стороны липидного и углеводного обменов. Была отмечена безопасность и хорошая переносимость сибутрамина. Побочные реакции носили преходящий характер и были слабо выражены: сухость во рту, запоры, отсутствие аппетита, бессонница, повышение систолического и диастолического давления в среднем на 2–3 мм рт.ст., увеличение числа сердечных сокращений на 3–5 уд. в мин.

Недавно были опубликованы результаты длительного мультицентрового (8 европейских медицинских центров) рандомизированного плацебоконтролированного исследования клинической эффективности применения сибутрамина с целью снижения и поддержания массы тела в течение в течение 2 лет (STORM – Sibutramine Trial in Obesity Reduction and Maintenance).

В исследование были включены пациенты (n=605) в возрасте 17–65 лет с ИМТ 30–45 кг/м2. Сибутрамин назначался в суточной дозе 10 мг с рекомендациями по соблюдению умеренно гипокалорийного питания и увеличению физической активности. В течение первой фазы исследования (6 месяцев) – стадия снижения массы тела, 93% исследуемых потеряли >5% исходной массы тела и 54% – более 10%. В среднем снижение массы тела составляло 11,3±5,5 кг (приблизительно 11% от исходной).

Во вторую фазу исследования (18 месяцев) – стадия поддержания массы тела – были включены пациенты, снизившие массу тела > 5% (n=467). Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для приема препарата сибутрамин или плацебо, соответственно. Рекомендации по соблюдению диеты и выполнению физических нагрузок сохранялись в обеих группах. Дозу препарата увеличивали до 15 мг. Если через 6 месяцев отмечалось увеличение массы тела более чем на 1 кг, при продолжающемся увеличении массы тела суточную дозу сибутрамина увеличивали до 20 мг. К окончанию исследования в группе сибутрамина 69% пациентов сохраняли снижение массы тела на 5% от исходной, 46% удерживали 10%-ное снижение массы тела и 27% удерживали достигнутую в фазе снижения массу тела. Снижение массы тела составило 10,2 кг. Отмечено незначительное увеличение массы тела – на 1,1 кг. В контрольной группе 16% пациентов удерживали і 80% достигнутой в процессе снижения массы тела, а на фоне сибутрамина – 43% больных. Масса тела в группе плацебо увеличилась на 6,6 кг и снижение массы тела к окончанию исследования составило 4,7 кг. Среднее различие в массе тела между группами составило 5,5 кг. Окружность талии на фоне приема сибутрамина уменьшилась в среднем на 9,2 см и на 4,5 см на плацебо. Результаты исследования представлены на рисунках 1–4.

У больных с ожирением и дислипидемией на фоне лечения сибутрамином отмечалось снижение уровня общего холестерина (в среднем на 13,5%), триглицеридов (на 14,7%), повышение уровня ХС ЛПВП (на 21%). Снижались также уровни инсулина и С–пептида (на 14,9 и 15,4%, соответственно). Из 51 пациента с артериальной гипертензией, участвовавших в исследовании, 31 принимали сибутрамин в течение 2 лет. Как правило, проводимая антигипертензивная терапия не требовала изменений, за исключением 4 пациентов из группы принимавших сибутрамин. В двух случаях доза антигипертензивных препаратов была увеличена и в двух – снижена. Отмечались незначительные побочные эффекты: бессонница (8% пациентов), тошнота (7%), сухость во рту (9%), увеличение артериального давления (0,1–2,3 мм рт.ст.) и частоты сердечных сокращений (4,1 уд.мин.).

Открытое исследование эффективности и переносимости сибутрамина проведено в 8 российских клинических центрах. В течение 12 недель 160 пациентов с ожирением (ИМТ 27,7–50 кг/м2) получали препарат по 10–15 мг/сут на фоне умеренно гипокалорийного питания и увеличения физической активности. Среди этих пациентов 10 обследованных имели сахарный диабет 2 типа: 9 получали таблетированные сахароснижающие препараты, 1 – инсулинотерапию.

У 12 больных зарегистрирована артериальная гипертония, 9 из них получали антигипертензивную терапию. В результате лечения снижение массы тела > 5% от исходной было достигнуто у 88,1% больных, в том числе і10% – у 25%. В среднем масса тела снизилась на 10,91±2,12 кг. Не ответили на лечение 9 больных, у 10 снижение массы тела составило < 5%. Окружность талии (ОТ) уменьшилась в среднем на 6,42±0,17 см. Снижение массы тела и висцеральной жировой ткани (по показателю ОТ) сопровождалось улучшением показателей липидного обмена: снижением уровней общего холестерина на 5,4%, ХС ЛПНП на 4,5% (табл. 1). У 35 пациентов с гиперхолестеринемией уровень общего холестерина нормализовался (5,7±0,34 и 4,4±0,41 ммоль/л, соответственно). У больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа масса тела уменьшилась в среднем на 6,78±3,42 кг (6,9%), ОТ – на 6,25±2,11 см. Нормализовались показатели углеводного обмена: содержание глюкозы плазмы натощак снизилось на 22,6%, уровень HbA_1c – на 21,7%. Наблюдались положительные изменения показателей липидного обмена: нормализовались уровни триглицеридов и общего холестерина, уменьшилось содержание ХС ЛПНП (табл. 2). Существенных изменений АД и частоты сердечных сокращений отмечено не было. У 12 больных артериальной гипертонией исходное систолическое АД равнялось 135,22±3,48 мм рт.ст., диастолическое – 85,4±7,8 мм рт.ст. На фоне лечения значимых изменений систолического и диастолического АД отмечено не было (133,31±3,87 и 86,7±7,9 мм рт.ст., соответственно). Изменений антигипертензивной терапии не требовалось. Переносимость препарата была хорошей, лишь у 5,6% больных отмечались преходящие легко выраженные нежелательные явления (сухость во рту, запоры), исчезавшие в течение первых 2–3 недель лечения.

Просмотреть таблицу 2

Сибутрамин также способствовал выработке правильных привычек питания и облегчал пациентам соблюдение рекомендаций по питанию: отмечалось сокращение объема потребляемой пищи, снижалась частота незапланированных приемов пищи, исчезала потребность в вечерних приемах пищи.

Таким образом, включение сибутрамина (Меридиа) в комплексное лечение больных ожирением позволяет эффективно снижать и длительно поддерживать массу тела, осуществлять компенсацию метаболических нарушений и улучшить ближайший и отдаленный прогноз больных.

Сибутрамин –

Меридиа (торговое название)

(Knoll AG)