Ривоксар 20 мг инструкция по применению

Описание

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного препарата (Листок-вкладыш)

Торговое наименование

Ривоксар

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг

Фармакотерапевтическая группа

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан.

Код АТХ В01AF01

Показания к применению

— профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака.

— лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Перечень сведений необходимых до начала применения

Противопоказания

— гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

— активное клинически значимое кровотечение

— нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга

— сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера

— заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью.

— беременность и период лактации

— лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp — лактазы, мальабсорцией глюкозы-галактозы

Необходимые меры предосторожности при применении

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ривоксара, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется использовать Ривоксар с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ривоксара должен быть прекращен.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ривоксар по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения.

Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемииПри необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение препаратом Ривоксар не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.

Почечная недостаточность

У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять Ривоксар при лечении больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ривоксара не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Необходимо с осторожностью применять Ривоксар пациентам с почечной недостаточностью одновременно с приемом других лекарственных препаратов, повышающих концентрацию ривароксабана в плазме.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривоксар не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривоксара пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.

Пациенты, получающие лечение Ривоксар в сочетании с АСК или Ривоксар и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ривоксар, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

· врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями

· неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

· другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)

· сосудистая ретинопатия

· бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривоксар не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения Ривоксар у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ривоксар у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ривоксар у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС).

Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину −1).

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ со стентированием

Клинические данные доступны из интервенционного исследования с целью оценки безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности в этой популяции ограничены. Данные о пациентах с инсультом / транзиторной ишемической атакой (ТИА) отсутствуют.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривоксар не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ривоксар при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. Данные клинического опыта применения ривароксабана в дозе 20 мг отсутствуют.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.

Однако точные сроки достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестны.

Извлечение эпидурального катетера и на основании общих характеристик ФК, должно пройти не ранее чем через 18 часов у молодых пациентов и через 26 часов у пожилых пациентов, после назначения последней дозы ривароксабана. Ривоксар не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение Ривоксар следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ривоксар 10 мг следует, по возможности прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием Ривоксар следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ривоксар содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо — галактозная мальабсорбция не должны принимать этот лекарственный препарат.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Ривоксара у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривоксар не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение Ривоксара и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней Смакс ривароксабана в 1.7/1.6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ривоксара не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана — с участием CYP3A4 или гликопротеина Р — в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1.5 раза и Смакс. ривароксабана в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1.8 раз и Смакс. в 1.6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2.0 раза и Смакс в 1.6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривоксар.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривоксара совместно с другими антикоагулянтами.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ривоксара и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ривоксар.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому не следует назначать ривароксабан совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Специальные предупреждения

Во время беременности или лактации

Беременность

Безопасность и эффективность Ривоксара при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ривоксар.

Лактация

Безопасность и эффективность Ривоксара у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ривоксар имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендуемая и максимальная дозы препарата составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ривоксар и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза Ривоксар для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ривоксар 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ривоксар в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ривоксар 20 мг один раз в сутки.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ривоксар

Для пациентов, находящихся на лечении инсульта и на профилактике системной эмболии прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤3.0 следует начать лечение Ривоксар.

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤2.5 следует начать лечение Ривоксар.

При переходе пациентов с АВК, после приема Ривоксар значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривоксар, и поэтому не должно использоваться с этой целью.

Переход с Ривоксара на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривоксара на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ривоксара может способствовать повышению МНО. При переходе с Ривоксара на АВК, Ривоксар следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ривоксара и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ривоксара. После прекращения применения Ривоксара достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ривоксар

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ривоксар следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ривоксара на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ривоксар и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ривоксара.

Метод и путь введения

Для приема внутрь

Ривоксар можно принимать независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривоксар можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема раздробленной таблетки Ривоксар 15 мг или 20 мг, доза должна быть принята немедленно после приема пищи.

Раздробленную таблетку Ривоксар можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ривоксар следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует принимать вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. После приема раздробленной таблетки Ривоксар 15 мг или 20 мг, доза должна быть принята немедленно после энтерального питания.

Длительность лечения

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально — после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.

Торговое наименование

Ривоксар

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма, дозировка 

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг

Фармакотерапевтическая группа

Кровь и органы кроветворения. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ В01AF01

Показания к применению

— профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака.

— лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Перечень сведений необходимых до начала применения

Противопоказания

— гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

— активное клинически значимое кровотечение

— нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно имевшая место язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или подозрение на варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга

— сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера

— заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью.

— беременность и период лактации

— лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp — лактазы, мальабсорцией глюкозы-галактозы

Необходимые меры предосторожности при применении

На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.

Риск кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ривоксара, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуетсяиспользовать Ривоксар с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ривоксара должен быть прекращен.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении препаратом Ривоксар по сравнению с лечением АВК. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и, если целесообразно, может иметь ценность лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения.

Эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемииПри необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение препаратом Ривоксар не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xa фактора может оказаться полезным.

Почечная недостаточность

У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Необходимо с осторожностью применять Ривоксар при лечении больных с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Применение Ривоксара не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Необходимо с осторожностью применять Ривоксар пациентам с почечной недостаточностью одновременно с приемом других лекарственных препаратов, повышающих концентрацию ривароксабана в плазме.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ривоксар не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ривоксара пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторыобратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.

Пациенты, получающие лечение Ривоксар в сочетании с АСК или Ривоксар и АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин, должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает имеющийся риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечения

Ривоксар, так же, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:

·       врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями

·       неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

·       другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс)

·       сосудистая ретинопатия

·       бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривоксар не следует использовать для тромбопрофилактики у пациентов, недавно перенесших транскатетерную замену аортального клапана (TAVR). Безопасность и эффективность применения Ривоксар у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии Ривоксар у такой популяции пациентов отсутствуют. Не рекомендуется лечение препаратом Ривоксар у таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС).

Пациентам, с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину -1).

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ  со стентированием

Клинические данные доступны из интервенционного исследования с целью оценки безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые подвергаются ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности в этой популяции ограничены. Данные о пациентах с инсультом / транзиторной ишемической атакой (ТИА) отсутствуют.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривоксарне рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ривоксар при данных клинических ситуациях не была установлена.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции. Пациентов следует часто контролировать для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, получающих антикоагулянты или пациентов, которым предстоит антикоагулянтная терапия для тромбопрофилактики. Данные клинического опыта применения ривароксабана в дозе 20 мг отсутствуют.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый.

Однако точные сроки достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестны.

Извлечение эпидурального катетера и на основании общих характеристик ФК, должно пройти не ранее чем через 18 часов у молодых пациентов и через 26 часов у пожилых пациентов, после назначения последней дозы ривароксабана. Ривоксар не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение Ривоксар следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозировке при инвазивных процедурах и хирургических вмешательствах, кроме планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава 

Если требуется проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ривоксар 10 мг следует, по возможности прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сопоставлении со срочностью вмешательства.

Прием Ривоксар следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, если по оценке лечащего врача позволяет клиническая ситуация и достигнут адекватный гемостаз.

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временной взаимосвязи с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев такие реакции проявляются в течение первых недель лечения. При появлении первых признаков тяжелой кожной сыпи (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек прием ривароксабана следует отменить.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ривоксар содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо — галактозная мальабсорбция не должны принимать этот лекарственный препарат.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Ривоксара у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ривоксар не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р

Совместное применение Ривоксара и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг два раза в сутки) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней Смаксривароксабана в 1.7/1.6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Cледовательно, применение Ривоксара не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.

Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме.

К примеру, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1.5 раза и Смакс.ривароксабана в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Смакс ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.

У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1.8 раз и Смакс. в 1.6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2.0 раза и Смакс в 1.6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска (для пациентов с почечной недостаточностью).

Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с Ривоксар.

Антикоагулянты 

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении Ривоксара совместно с другими антикоагулянтами.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) / ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

При совместном применении Ривоксара и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НВПС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота массивных или не массивных, клинически значимых кровотечений.

Варфарин

Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (реагент Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект Ривоксар.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне C0 ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Индукторы CYP3A4

Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) так же может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Поэтому не следует назначать ривароксабан совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Другое сопутствующее лечение

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия ривароксабана с пищей не наблюдалось.

Лабораторные параметры

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) благодаря его механизму действия.

Специальные предупреждения

Во время беременности или лактации

Беременность

Безопасность и эффективность Ривоксара при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через гематоплацентарный барьер, беременным женщинам ривароксабан противопоказан.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Ривоксар.

Лактация

Безопасность и эффективность Ривоксара у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому ривароксабан противопоказан во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Ривоксар имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендуемая и максимальная дозы препарата составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять Ривоксар   и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Рекомендованная доза Ривоксардля начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ривоксар 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.     

При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ривоксарв профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ривоксар 20 мг один раз в сутки.  

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ривоксар

Для пациентов, находящихся на лечении инсульта и на профилактике системной эмболии прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤3.0 следует начать лечение Ривоксар.

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и по достижению МНО до ≤2.5 следует начать лечение Ривоксар.

При переходе пациентов с АВК, после приема Ривоксарзначения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривоксар, и поэтому не должно использоваться с этой целью. 

Переход с Ривоксара на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривоксара на АВК. В связи с этим, необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ривоксара может способствовать повышению МНО. При переходе с Ривоксара на АВК, Ривоксарследует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ривоксара и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ривоксара.После прекращения применения Ривоксарадостоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ривоксар

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ривоксар следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ривоксара на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ривоксар и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ривоксара.

Метод и путь введения

Для приема внутрь

Ривоксар можно принимать независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ривоксар можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально. После приема раздробленной таблетки Ривоксар 15 мг или 20 мг, доза должна быть принята немедленно после приема пищи.

Раздробленную таблетку Ривоксар можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ривоксар следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует принимать вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. После приема раздробленной таблетки Ривоксар 15 мг или 20 мг, доза должна быть принята немедленно после энтерального питания.

Длительность лечения

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение: специфический антидот ривароксабана, противодействующий фармакодинамическому эффекту ривароксабана отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ривоксар, ограничен. Повторное введение рФVIIa должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от доступности на локальном уровне, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулолога.

Не ожидается, что протамина сульфат и витамин К будут оказывать влияние на противосвертывающую активность Ривоксар.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ривоксар.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ривоксар,отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в сутки (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ривоксар для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ривоксар в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в сутки пациенту следует немедленно принять Ривоксар и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованным режимом.

Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации, пропущенной ранее дозы.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Ограниченные данные о применении Ривоксара у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ривоксар в этой группе больных. Применение Ривоксара не рекомендуется у больных с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Не требуется коррекция дозы Ривоксар у больных с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин.

При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:

— при профилактике инсульта системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки.

— для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА  пациенты должны принимать 15 мг два раза  в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.

При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в сутки не требуется коррекция дозы Ривоксар.

Печеночная недостаточность

Применение Ривоксара противопоказано у больных с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения возрастает с повышением возраста пациента.

Масса тела

Не требуется коррекции дозы.

Пол

Не требуется коррекции дозы.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность Ривоксара у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Поэтому Ривоксар не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты, перенесшие кардиоверсию

Ривоксар назначают или продолжают терапию у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

Для чреспищеводной эхокардиограммы (TEE) управляемой кардиоверсии у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение Ривоксар следует начинать, по крайней мере, за 4 часа до кардиоверсии, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию. Для всех пациентов подтверждение должно быть получено до начала лечения кардиоверсии, что пациент принял Ривоксар, как это предписано. Решения о начале и продолжительности лечения должны учитывать установленные рекомендации по антикоагулянтному лечению пациентов, перенесших кардиоверсию.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт снижения дозы Рвиоксар 15 мг один раз в день (или Ривоксар 10 мг один раз в день для пациентов с умеренной почечной недостаточностью [клиренс креатинина 30–49 мл / мин]) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с не клапанной фибрилляцией предсердий, которым требуется пероральная антикоагуляция и которые подвергаются ЧКВ со стентированием.

Обратитесь за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до  < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто

— анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

Нечасто

— тромбоцитоз (в том числе повышенное число тромбоцитов)А

— тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто

— аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический  отек

Очень редко

— анафилактические реакции, включая анафилактический шок

Нарушения со стороны нервной системы

Часто

— головокружение, головная боль

Нечасто

— внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок

Нарушения со стороны органа зрения

Часто

— кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто

— артериальная гипотензия, гематома

Нечасто

— тахикардия

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

— носовое кровотечение, кровохарканье

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто

— десневое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и животе, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА

Нечасто

— сухость во рту

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

— повышение уровня трансаминаз

Нечасто

— нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глютамилтрансферазы (ГГТА) в крови

Редко

— желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него), холестаз, гепатит, включая гепатоцеллюлярное повреждение

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

— зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния

Нечасто

— крапивница

Очень редко

— синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром 

Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Часто

— боли в конечностяхА

Нечасто

— гемартроз

Редко

— кровоизлияние в мышцы

Неизвестно:

— компартмент-синдром вследствие кровотечения

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

— кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и меноррагия B), почечная недостаточность (в том числе повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)А

Неизвестно:

 — почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии

Общие расстройства и нарушения в месте введения

 Часто

— лихорадкаА, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая утомляемость и астению)

Нечасто

— плохое самочувствие, в том числе недомогание

Редко

— локальный отекА

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто

— повышение уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ)А, липазыА, амилазыА

Травмы, отравления и осложнения процедур

Часто

— кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раныА

Редко

— сосудистая псевдоаневризма (наблюдалась как «нечастые» при профилактике атеротромботических  событий  у пациентов  после  острого коронарного  синдрома  (после чрезкожного  вмешательства  на коронарных  сосудах))

А наблюдались у взрослых пациентов при проведении профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного или тазобедренного суставов

B наблюдались как «очень частые» при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидива у женщин в возрасте <55 лет

Описание некоторых побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия Ривоксара, применение его может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.

Кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении Ривоксаром в сравнении с лечением антагонистами витаминаK (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.

Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли в груди или стенокардия.

При применении Ривоксара вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество – ривароксабан (микронизированный) 20 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102),

лактоза гранулированная (лактозы моногидрат SD), натрия кроскармеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (Е5) (гипромеллоза), полоксамер 188 (микронизированный), магния стеарат,

Состав оболочки: Оpadry 04F250010 Red (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 / гипромеллоза, макрогол / полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172))

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, с пленочным покрытием темно-красного цвета, с оттиском «R4» с одной стороны.

Форма выпуска и упаковка

По 14 или 20 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой.

По 2 (для фасовки № 28) или 5 (для фасовки № 100) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Саудалық атауы

Ривоксар

Халықаралық патенттелмеген атауы

Ривароксабан

Дәрілік түрі, дозасы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 20 мг

Фармакотерапиялық тобы

Қан және қан түзу ағзалары. Тромбозға қарсы препараттар. Ха факторының тікелей тежегіштері. Ривароксабан.

АТХ коды В01AF01

Қолданылуы

— іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, гипертензия, ≥ 75 жас, қант диабеті, алдыңғы инсульт немесе транзиторлы ишемиялық шабуыл сияқты бір немесе бірнеше қауіп факторлары, жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар ересек пациенттерде инсульт пен жүйелік эмболияның профилактикасында.

— ересектерде терең веналар тромбозы  (ТВТ) мен өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ, ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының профилактикасы үшін.

Қолданудың басталуына дейін қажетті мәліметтер тізбесі

Қолдануға болмайтын жағдайлар

—        әсер етуші затына немесе препараттың қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

—        клиникалық тұрғыдан белсенді, елеулі қан кету.

—        асқазан-ішек жолының бұрыннан бар немесе жуырда пайда болған ойық жарасы, қан кету қаупі жоғары қатерлі жаңа түзілімдердің болуы, мидың немесе жұлынның жуырда алған жарақаты, миға, жұлынға немесе көзге жақын арада жүргізілген хирургиялық араласым, жақын арада  болған бассүйекішілік қан құйылу, өңеш веналарының варикозды кеңеюі диагнозының анықталуы немесе соған күдіктену, артерия-веналық даму аномалиялары, қантамыр аневризмалары немесе жұлынның немесе мидың ірі қантамырларының патологиясы сияқты ауқымды қан кетудің елеулі қауіп факторы болып саналатын бұзылыс немесе жағдай.

—        фракцияланбаған гепарин (ФБГ), төмен молекулалы гепариндер (эноксапарин, далтепарин және т.б.), гепарин туындылары (фондапаринукс және т.б.), пероральді антикоагулянттар (варфарин, дабигатран этексилаты, апиксабан және т.с.с.) сияқты  кез келген басқа антикоагулянттармен қатарлас емдеу, басқа антикоагулянттық емге көшудің немесе ФБГ венаның немесе артерияның орталық катетерінің өткізгіштігін қамтамасыз ету үшін қажетті дозаларда енгізілетін ерекше жағдайларынан басқасында 

—        Чайлд-Пью бойынша В және С класты бауыр циррозы бар пациенттерді қоса, клиникалық тұрғыдан елеулі қан кетудің даму қаупімен байланысты коагулопатиямен қатар жүретін бауыр ауруы

—        жүктілік және лактация кезеңі

—        тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, Lapp — лактаза ферментінің тапшылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы бар адамдар

Қолдану кезіндегі қажетті сақтық шаралары

Барлық емдеу кезеңі бойына антикоагуляттармен емдеудің бекітілген тәжірибесі аясында клиникалық қадағалау жүргізу ұсынылады.

Қан кету қаупі

Басқа антикоагулянттарды қолданғандағы сияқты, Ривоксар препаратын қолдану аясында, қан кету белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Ривоксар препаратын қан кету қаупі жоғары пациенттерді емдеуде сақ болып пайдалану ұсынылады. Ауыр қан кету дамыған жағдайда, Ривоксар препаратын қабылдау тоқтатылуы тиіс.

Клиникалық зерттеулерде шырышты қабықтардан қан кетулер (мысалы, мұрыннан, қызыл иектен, асқазан-ішектен және қынаптан патологиялық және құйылып келетін  етеккірлік қан кетуді қоса, несеп-жыныс жүйесінен) мен анемия көбінесе, КДА емімен салыстырғанда, Ривоксар препаратымен ұзақ уақыт емдеген кезде байқалған. Сәйкесінше, стандартты клиникалық тексеруге қосымша, және егер, талапқа сай болса, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық жолмен анықтаудың және айқын қан кетудің клиникалық тұрғыдан елеулілігі мөлшерін анықтаудың маңызы болуы мүмкін.

Пациенттердің төменде сипатталған бірнеше тобында қан кетудің даму қаупі жоғары.

Ол пациенттер емдеу басталған сәттен бастап, қан кету мен анемияның белгілері мен симптомдарын анықтауы үшін дәрігердің мұқият қадағалауында болуы тиіс. Гемоглобин деңгейінің немесе артериялық қысымның түсініксіз төмендеуі жағдайында, қан кету көзін іздеу қажет.

Ривоксар препаратымен емдеу экспозициясына дағдылы мониторинг жүргізуді қажет етпейтіндігіне қарамастан, жекелеген жағдайларда, ривароксабанның экспозициясы туралы білу клиникалық шешім қабылдауға көмектесуі мүмкін кезде, мысалы, артық дозалануы мен шұғыл операция жағдайында, ривароксабанның Xa факторына қарсы белсенділігін калибровкаланған сандық тестінің  көмегімен өлшеу пайдалы болуы мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин) науқастарда ривароксабанның қан плазмасындағы концентрациялары едәуір жоғарылауы (орташа алғанда 1.6 есе) мүмкін, бұл қан кетулер қаупінің жоғарылауына алып келуі ықтимал.

Ривоксар препаратын бүйректің жеткіліксіздігі бар, креатинин клиренсі 15-29 мл/минут науқастарды емдеуде сақтықпен қолдану қажет. Креатинин клиренсі <15 мл/минут науқастарда Ривоксар препаратын қолдану ұсынылмайды.

Ривоксар препаратын бүйректің жеткіліксіздігі бар, ривароксабанның плазмадағы концентрациясын арттыратын басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде ем қабылдап жүрген пациенттерге сақтықпен қолдану қажет.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Ривоксар препаратын азолдық топтың зеңге қарсы препараттарымен (мысалы, кетоконазолмен, итраконазолмен, вориконазолмен және позаконазолмен) немесе АИТВ протеазасы тежегіштерімен (мысалы, ритонавирмен) жүйелі ем қабылдап жүрген пациенттерде қолдану ұсынылмайды. Бұл дәрілік препараттар CYP3A4 пен Р гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылады. Соның салдары ретінде, аталған дәрілік препараттар ривароксабанның плазмадағы концентрациясын клиникалық тұрғыдан елеулі деңгейге дейін (орташа алғанда 2.6 есе) арттыруы мүмкін, бұл қан кетулердің даму қаупін арттырады.

Ривоксар препаратын гемостазға ықпал ететін дәрілік препараттарды, мысалы, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілерді (ҚҚСД), ацетилсалицил қышқылын (АСҚ) және тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін немесе серотонинді кері қармаудың селективті тежегіштерін  (СКҚСТ) және серотонин мен норэпинефринді кері қармаудың селективті тежегіштерін  (СНКҚСТ) қабылдап жүрген пациенттерге тағайындағанда сақ болу қажет. Асқазан-ішек жолының ойық жара ауруының даму қауіпі бар пациенттерге, сәйкесінше профилактикалық ем жүргізу мәселесін қарастыру керек.

Ривоксар препаратын АСҚ біріктіріп немесе Ривоксар және АСҚ плюс клопидогрел/ тиклопидин қабылдап жүрген пациенттер, егер қан кету қаупінен пайдасы асып түскен жағдайларда ғана  ҚҚСП ұзақ емді қабылдауы тиіс.

Қан кетудің дамуының басқа қауіп факторлары

Тромбозға қарсы басқа препараттар сияқты, Ривоксар препаратын қан кету қаупі жоғары, атап айтқанда, төмендегідей жағдайлары бар пациенттерді емдеуде пайдалану ұсынылмайды:

·       қан кетулермен байланысты туа біткен немесе жүре пайда болған бұзылулар

·       бақылауға келмейтін ауырартериялық гипертония

·       асқазан-ішек жолының белсенді ойық жараларсыз, қан кетулермен асқынуы мүмкін басқа аурулары (мысалы,ішектің қабыну аурулары, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальді рефлюкс)

·       қантамырлық ретинопатия

·       анамнездегібронхоэктаздар немесе өкпеден қан кету

Жүректің жасанды клапаны бар пациенттер

Ривоксар препаратын жуырда қолқа клапанының катетерішілік алмастырылуын (TAVR) бастан өткерген пациенттерде тромбопрофилактика үшін пайдаланбау керек. Ривоксар препаратын жүректің жасанды клапаны бар пациенттерде қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелмеген, сәйкесінше, пациенттердің мұндай популяциясында Ривоксар препаратының талапқа сай антикоагулянттық әсері туралы деректер жоқ.

Ондай пациенттерде Ривоксар препаратымен ем жүргізу ұсынылмайды.

Антифосфолипидтік синдромы (АФС) бар пациенттер.

Анамнезінде тромбоз болған, антифосфолипидтік синдром диагнозы қойылған пациенттерге, ривароксабанды қоса, тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянты тағайындау ұсынылмайды. Тікелей әсер ететін пероральді антикоагулянттармен емдеу, әсіресе, антифосфолипидтік антиденелердің барлық үш типі (жегілік антикоагулянт, кардиолипинге антиденелер жәнебета-2-гликопротеин-1-ге антиденелер) оң пациенттерде К дәруменінің антагонистерімен емдеумен салыстырғанда, қайталанатын тромбоз құбылыстары жиілігінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін.

Стенттеумен ТАКА өткерген жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы  бар пациенттер

Клиникалық деректер стенттеумен ТАКА жүргізілетін жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы  бар пациенттерде қауіпсіздікті бағалау мақсатында интервенциялық зерттеуден қол жетімді. Бұл популяциядағы тиімділік туралы деректер шектеулі. Инсульт / транзиторлы ишемиялық шабуыл (ТИШ) бар пациенттер туралы деректер жоқ.

ӨАТЭ бар, тромболизисті немесе өкпенің эмболэктомиясын қажет ететін гемодинамикалық тұрақсыз пациенттер 

Ривоксар препаратын ӨАТЭ және гемодинамика тұрақсыздығы бар немесе тромболизис немесе өкпенің эмболэктомиясын жүргізуге болатын пациенттерде фракцияланбаған гепариннің баламасы ретінде қолдану ұсынылмайды, өйткені Ривоксарпрепаратының аталған клиникалық жағдайлар кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Нейроаксиальді (эпидуральді/жұлынға жасалатын) анестезия

Нейроаксиальді (жұлынға жасалатын/эпидуральді) анестезияны немесе жұлынға жасалатын/эпидуральді пункцияны жүргізуде, тромбоэмболиялық асқынулардың профилактикасы үшін тромбозға қарсы дәрілерді қабылдап жүрген пациенттер эпидуральді немесе жұлындағы гематоманың даму қаупіне ұшырайды, ол ұзаққа созылатын немесе тұрақты салдануды туғызуы мүмкін.

Ондай құбылыстардың даму қаупі тұрақты эпидуральді катетерлерді пайдаланғанда немесе гемостазға ықпал ететін препараттарды бірге қабылдағанда одан сайын жоғарылай түседі. Қауіп жарақаттайтын немесе қайталанған эпидуральді немесе жұлынға жасалатын пункциядан кейін де артуы мүмкін.

Пациенттерде неврологиялық бұзылулардың (мысалы, аяқтардың ұюы немесе әлсіздігі, қуықтың немесе ішектің дисфункциясы) белгілері мен симптомдарының анықталуына қатысты жиі мониторинг жүргізу қажет. Неврологиялық ауытқулар анықталған жағдайда, пациентке шұғыл диагностика және ем жүргізу қажет. Дәрігер антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттерде, және тромбопрофилактика үшін антикоагулянттармен емдеу жоспарланған пациенттерде нейроаксиальді араласымды жүргізбес бұрын, қаупімен салыстырғандағы ықтимал пайдасын ескеруі тиіс. Ривароксабанды 20 мг дозада қолданудың клиникалық тәжірибесінің деректері жоқ.

Ривароксабанды бір мезгілде қолдану аясында эпидуральді/жұлынға жасалатын анестезияны және/немесе жұлын пункциясын жүргізумен астасқан қан кету қаупінің ықтималдығын төмендету мақсатында, ривароксабанның фармакокинетикалық бейінін ескеру керек. Эпидуральді катетерді орнатуды немесе алып тастауды немесе люмбальді пункцияны ривароксабанның антикоагулянттық әсері әлсіз деп бағаланған кезде жүргізген дұрыс.

Алайда, әр  пациентте антикоагулянттық жеткілікті төмен әсерге қол жеткізудің нақты мерзімі белгісіз.

Эпидуральді катетерді шығару және ФК жалпы сипаттамалары негізінде жас пациенттерде кемінде 18 сағаттан және егде жастағы пациенттерде ривароксабанның соңғы дозасын тағайындағаннан кейін 26 сағаттан соң өтуі тиіс. Ривоксарды эпидуральді катетер алынғаннан кейін 6 сағаттан ерте тағайындауға болмайды.

Жарақаттық пункция жағдайында Ривоксарды тағайындауды 24 сағатқа кейінге қалдыру керек.

Ұршық немесе тізе буындарын жоспарлы эндопротездеуден басқа, инвазиялық емшаралар мен хирургиялық араласымдар кезіндегі дозалау жөніндегі нұсқаулар 

Егер инвазиялық емшараны немесе хирургиялық араласымды жүргізу қажет болса, Ривоксар 10 мг препаратын қабылдауды, мүмкін болса, араласымға дейін кемінде 24 сағат бұрын және дәрігер шығарған клиникалық шешімнің негізінде тоқтату керек.

Егер емшараны кейінге қалдыруға болмайтын болса, қан кету қаупінің жоғарылығын араласымның шұғыл қажеттілігімен салыстыра отырып бағалау керек.

Егер емдеуші дәрігердің бағалауы бойынша, клиникалық жағдай мүмкіндік берсе және талапқа сай гемостазға қол жеткізілсе, Ривоксар препаратын қабылдауды инвазиялық емшарадан немесе хирургиялық араласымнан кейін барынша тезірек қайта бастау керек.

Егде жастағы пациенттер

Пациенттің жас шамасы ұлғайған сайын қан кету қаупі арта түседі.

Тері реакциялары

Маркетингтен кейін ривароксабанды қолданудың уақытпен өзара байланыстылығын қадағалау барысында Стивенс-Джонсон синдромын /уытты эпидермалық некролизді және DRESS-синдромды қоса, терінің ауыр реакциялары туралы хабарланған. Көріп тұрғанымыздай, пациенттерде ондай реакциялардың көрініс беруінің анағұрлым жоғары қаупі емнің басында болады: көпшілік жағдайларда алғашқы белгілері емдеудің алғашқы апталары ішінде туындайды. Тері бөртпесінің ауыр түрі (яғни, бөртпенің жайылуы, күшеюі, және/немесе күлбіреуіктердің түзілуі) немесе шырышты қабықтар тарапынан аса жоғары сезімталдықтың кез келген белгілері пайда болған жағдайда,  ривароксабанды қабылдауды тоқтату керек.

Қосымша заттар туралы ақпарат

Ривоксар  препаратының құрамында лактоза бар. Галактоза жақпаушылығының сирек тұқым қуалайтын қиындықтары, Lapp лактаза тапшылығы немесе глюкоза — галактоза мальабсорбциясы бар пациенттер бұл дәрілік препаратты қабылдамауы тиіс.

Педиатрияда қолданылуы

Ривоксардың 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қол жетімді деректер жоқ. Сондықтан Ривоксарды 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

CYP3A4 пен Р гликопротеин тежегіштерімен өзара әрекеттесуі

Ривоксар препараты мен кетоконазолды (тәулігіне 1 рет 400 мг) немесе ритонавирді (тәулігіне екі рет 600 мг) бірге қолдану ривароксабанның орташа тепе теңдік AUC 2.6/2.5 есе жоғарылауына және ривароксабанның орташа Смакс 1.7/1.6 есе жоғарылауына алып келген, бұл препараттың фармакодинамикалық әсерлерінің едәуір күшеюімен қатар жүрген, ол қан кетулердің даму қаупінің жоғарылауына әкеп соқтыруға қабілетті. Cәйкесінше, Ривоксар препаратын кетоконазол, итраконазол, вориконазол және позаконазол сияқты зеңге қарсы азолдық препараттармен, немесе АИТВ протеазасы тежегіштерімен жүйелі ем қабылдап жүрген пациенттерге қолдану ұсынылмайды. Ол заттар CYP3A4 пен Р гликопротеиннің күшті тежегіштері болып табылады.

Ривароксабанның шығарылу жолдарының тек біреуін – CYP3A4 немесе Р гликопротеиннің қатысуымен жүретін жолын қатты бәсеңдететін дәрілік заттар – ривароксабанның плазмадағы концентрациясын азғантай дәрежеде арттырады деп күтіледі.

Мысалы, CYP3A4 күшті тежегіші және Р гликопротеиннің орташа тежегіші болып саналатын кларитромицин (тәулігіне 2 рет 500 мг), ривароксабанның орташа AUC 1.5 есе және Смакс. 1.4 есе жоғарылауын туғызған. Кларитромицинмен өзара әрекеттесуі пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан елеулі болмауы ықтимал, бірақ жоғары қауіп тобындағы пациенттерде елеулі болуы ықтимал (бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін).

CYP3A4 пен гликопротеин Р орташа бәсеңдететін эритромицин (тәулігіне 3 рет 500 мг), ривароксабанның орташа AUC пен Смакс  1.3 есе жоғарылауын туғызған. Эритромицинмен өзара әрекеттесуі, жоғары қауіп тобындағы пациенттерде елеулі болуы мүмкін.

Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицинді (тәулігіне 3 рет 500 мг) қабылдау, бүйрек функциясы қалыпты адамдармен салыстырғанда, ривароксабанның орташа AUC 1.8 есе және Смакс.1.6 есе жоғарылауын туғызған.

Бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде эритромицинді қолдану, бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, орташа AUC 2.0 есе және Смакс 1.6 есе жоғарылауын туғызған. Эритромициннің әсері бүйрек жеткіліксіздігінің ықпалын толықтырады.

CYP3A4 орташа тежегіші болып саналатын флуконазол (тәулігіне бір рет 400 мг), ривароксабанның орташа AUC 1.4 есе және орташа Cmax 1.3 есе жоғарылауына алып келеді. Флуконазолмен өзара әрекеттесуі пациенттердің көпшілігінде клиникалық тұрғыдан маңызды болмауы ықттмал, бірақ жоғары қауіп тобындағы пациенттерде елеулі болуы мүмкін (бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін).

Дронедаронды қолдану жөніндегі қолда клиникалық бар деректер шектеулі, сондықтан оны Ривоксармен бірге қолданбаған дұрыс.

Антикоагулянттар

Эноксапарин (бір реттік 40 мг дозасы) мен ривароксабанды (бір реттік 10 мг дозасы) біріктіріп қолданғаннан кейін, Ха факторға қарсы әсерінің күшейгені байқалған, ол қан ұюы тестілерінің (протромбин уақыты, ІБТУ) қосымша өзгерістерімен қатар жүрмеген. Эноксапарин ривароксабанның фармакокинетикасына әсер етпеген.

Қан кетулер қаупінің жоғарылығына байланысты, пациенттер Ривоксар препаратын басқа антикоагулянттармен бірге қолданғанда сақтық танытуы керек.

Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД) / тромбоциттер агрегациясының тежегіштері

15 мг ривароксабан мен 500 мг дозадағы напроксенді бірге тағайындаудан кейін, қан кету уақытының клиникалық тұрғыдан елеулі ұзаруы байқалмаған. Дегенмен, жекелеген адамдарда фармакодинамикалық әсері айқынырақ болуы мүмкін.

Ривоксар мен 500 мг дозадағы ацетилсалицил қышқылын бірге қолданғанда, клиникалық тұрғыдан елеулі фармакокинетикалық және фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

Ривароксабан 15 мг мен клопидогрел (300 мг екпінді дозасы, содан соң
75 мг демеуші дозасын тағайындаумен) арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесу анықталған жоқ, алайда, кейбір пациенттерде қан кету уақытының тромбоциттер агрегациясымен және Р-селектин деңгейімен немесе GPIIb/IIIa рецепторлары деңгейімен өзара байланыссыз едәуір ұзарғаны анықталды.

ҚҚСД  (ацетилсалицил қышқылын қоса) мен тромбоциттер агрегациясының тежегіштерін бір мезгілде тағайындағанда сақтық таныту керек, өйткені, аталған препараттар, әдетте, қан кету қаупін арттырады.

Серотонинді/серотонин-норэпинефринді кері қармаудың селективті тежегіші (СКҚСТ/ СНКҚСТ)

Басқа антикоагулянттармен жағдайдағы сияқты, СКҚСТ немесе СНКҚСТ-мен бірге қолданған жағдайда, олардың тромбоциттерге әсеріне байланысты, пациенттер қан кетудің жоғарылау қаупіне ұшырауы ықтимал. Ривароксабанның клиникалық бағдарламасында бір мезгілде  пайдаланғанда,  барлық емдеу топтарында ауқымды және шағын, клиникалық тұрғыдан елеулі, көп немесе көп емес қан кетулер жиілігінің жоғарырақ болғаны байқалды.

Варфарин

Пациенттердің К дәруменінің антагонисі варфариннен (ХҚҚ 2.0-ден 3.0-ге дейін) ривароксабан (20 мг) немесе ривароксабаннан (20 мг) варфаринге ауысуы, протромбин уақытын/ХҚҚ (Неопластин реагенті) әсерлерін қарапайым жиынтықтау кезінде күтіге болатынынан көбірек дәрежеде ұзартқан (ХҚҚ жекелеген мәндері 12-ге жетуі мүмкін), ал ІБТУ-ге, Ха фактор белсенділігінің және тромбиннің эндогенділік ықтималдылығының бәсеңдеуіне әсері аддитивті болды.

Мұндай өтпелі кезеңде ривароксабанның фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда, варфариннің әсері болмайтын қажетті тестілер ретінде, Ха факторға қарсы белсенділікті анықтауды, PiCT және HepTest® пайдалануға болады.

Варфаринді тоқтатқаннан кейін 4-інші күннен бастап, барлық талдаулардың нәтижелері (соның ішінде ПУ, ІБТУ, Ха фактор белсенділігі мен ТЭЫ (тромбиннің эндогенділік ықтималдылығын) тежеуі) тек Ривоксардың әсерін көрсетеді.

Өтпелі кезеңде варфариннің фармакодинамикалық әсерлерін зерттеу қажет болған жағдайда, ривароксабанның C0(ривароксабанның алдыңғы дозасын қабылдағаннан кейін 24 сағаттан соң) аясында ХҚҚ анықтауды пайдалануға болады, өйткені, аталған мерзімде ривароксабанның бұл тестке әсері ең аз болады.

Варфарин мен Ксарелто арасында фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ.

CYP3A4 индукторлары

Ривароксабан мен CYP3A4 күшті индукторы рифампицинді бірге тағайындау ривароксабанның орташа AUC шамамен 50%-ға төмендеуіне және оның фармакодинамикалық әсерлерінің параллель азаюына алып келген. Ривароксабанды CYP3A4 басқа күшті индукторларымен (мысалы, фенитоинмен, карбамазепинмен, фенобарбиталмен немесе шілтерлі шайқураймен) бірге қолдану да ривароксабанның плазмадағы концентрацияларының төмендеуіне алып келуі мүмкін.

Сондықтан, пациентті тромбоз белгілері мен симптомдарына қатысты мұқият қадағаламай тұрып ривароксабанды CYP3A4 күшті индукторларымен бірге тағайындамау керек.

Басқа қатарлас ем

Ривароксабан мен мидазолам (CYP3A4 субстраты), дигоксин (Р гликопротеинінің субстраты) немесе аторвастатин (CYP3A4 пен Р гликопротеинінің субстраты) немесе омепразол (протондық помпа тежегіші) арасында клиникалық тұрғыдан елеулі фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер. Ривароксабан CYP цитохромының, CYP3A4 сияқты негізгі изоферменттерін тежемейді және индукцияламайды. Ривароксабанның тамақпен клиникалық маңызды өзара әрекеттесуі байқалған жоқ.

Зертханалық параметрлер

Ривароксабан өзінің әсер ету механизміне байланысты қан ұюының параметрлеріне (ПУ, ІБТУ, HepTest) әсер етеді деп күтіледі.

Арнайы сақтандырулар

Жүктілік немесе лактация кезінде

Жүктілік

Ривоксар жүкті әйелдерді емдеу кезіндегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Жануарларға жүргізілген эксперименттерден репродуктивтік уыттылығы көрсетілген. Репродуктивтік уыттылығының ықтималдылығын, қан кету қаупін және, ривароксабанның гематоплацентарлық бөгет арқылы өтетіндігінің дәлелдерін ескере келе, жүкті әйелдерге ривароксабанды қолдануға болмайды.

Ұрпақ өрбітуге қабілеттілігі сақталған әйелдер Ривоксар препаратымен емделу кезінде жүктілік басталуынан сақтануы керек.

Лактация

Ривоксардың бала емізіп жүрген әйелдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Жануарлардан алынған деректер ривароксабанның емшек сүтімен бөлініп шығатындығын көрсетеді. Сондықтан, ривароксабанды емшек емізу кезінде қолдануға болмайды. Емшек емізуді тоқтату, не болмаса емдеуді тоқтату/емделуден бас тарту туралы шешім қабылдануы тиіс.

Препараттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері 

Ривоксардың автокөлік және механизмдерді басқару қабілетіне әсері елеусіз. Бас айналуы немесе естен тану жағдайлары туралы хабарланған. Ондай реакциялар байқалған пациенттер, автокөлік немесе механизмдерді басқарудан бас тартуы керек.

Қолдану жөніндегі нұсқаулар

Дозалау режимі  

Инсульт және жүйелі эмболия профилактикасы

Препараттың ұсынылатын және ең жоғары дозасы 20 мг тәулігіне 1 рет құрайды. Инсульт пен жүйелік эмболияның профилактикасыныңартықшылығы қан кету қаупінен басым болған жағдайда емдеуді ұзақ уақыт жалғастыру керек.

Егер кезекті дозаны қабылдауды өткізіп алса, пациент дереу Ривоксарды қабылдауы және келесі күні препаратты ұсынылған режимге сәйкес жүйелі қабылдауды жалғастыруы тиіс. Бұрын өткізіп алған дозаны өтеу үшін қабылданатын дозаны екі есе арттырмаған жөн.

Терең веналар тромбозы (ТВТ) мен өкпе артериясының тромбоэмболиясын (ӨАТЭ) емдеу, сондай-ақ ересектердегі ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының профилактикасы

Ривоксар препаратының  жедел ТВТ немесе ӨАТЭ бастапқы емі үшін ұсынылатын дозасы алғашқы 3 аптасы бойына тәулігіне екі рет 15 мг құрайды, содан кейін ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының емі мен профилактикасын жалғастыру үшін тәулігіне бір рет 20 мг Ривоксар препараты қабылданады.

Қысқамерзімді (кемінде 3 айлық) емді елеулі транзиторлық қауіп факторлары (мысалы, жуырда бастан өткерген ауқымды операциялық араласымдар немесе жарақат) түрткі болған ТВТ мен ӨАТЭ бар пациенттерде қарастыру керек. Ұзағырақ емдеуді елеулі транзиторлық қауіп факторларымен байланыссыз туындаған ТВТ немесе ӨАТЭ, анамнезінде елеулі транзиторлық қауіп факторлары түрткі болмаған ТВТ немесе ӨАТЭ немесе ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануы бар пациенттерде қарастыру керек.     

ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының ұзаққа созылатын профилактикасына (ТВТ немесе ӨАТЭ кемінде 6 ай бойы емдеуден кейін) көрсетілім болған жағдайда, ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 10 мг құрайды. Асқынған қатарлас аурулардың немесе Ривоксарпрепаратымен тәулігіне бір рет 10 мг профилактикалық дозасында ұзақ емдеу аясында ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануының болуы сияқты ТВТ немесе ӨАТЭ қайталануының қаупі жоғары пациенттер Ривоксар препаратының 20 мг дозасын тәулігіне бір рет қабылдауды қарастыруы керек.  

К дәруменінің антагонистерінен (КДА) Ривоксар препаратына ауысу

Инсультті емдеуде және жүйелік эмболияның профилактикасында жүрген пациенттер үшін КДА қабылдауды тоқтату керек және ХҚҚ ≤3.0 дейін жеткеннен кейін Ривоксар емін бастау керек

ТВТ мен ӨАТЭ-ден емделіп жүрген және ТВТ мен ӨАТЭ қайталануының профилактикасы жүргізіліп жатқан пациенттерде КДА қабылдауды тоқтату керек, және ХҚҚ ≤2,5 дейін жеткен кезде Ривоксар емін бастауы керек.

Пациенттер КДА-дан ауысқан кезде, Ривоксарпрепаратын қабылдағаннан кейін ХҚҚ мәндері жалған жоғарылайды. ХҚҚ Ривоксар препаратының антикоагулянттық белсенділігін анықтау үшін жарамсыз және сондықтан да, аталған мақсатта пайдаланылмауы тиіс.

Ривоксардан К дәруменініңантагонистеріне (КДА) ауысу

Ривоксар препаратынан КДА-ға ауысқан кезде антикоагулянттық әсері жеткіліксіз болуы мүмкін. Соған байланысты, мұндай басқа антикоагулянтқа ауысу кезінде үздіксіз жеткілікті антикоагулянттық әсермен қамтамасыз ету қажет. Ривоксар препараты ХҚҚ жоғарылауына ықпал етуі мүмкіндігін айта кету керек. Ривоксар препаратынан КДА-ға ауысқан кезде, Ривоксар препаратын ХҚҚ≥2,0 көрсеткішіне жеткенге дейінКДА-мен бір мезгілде қабылдау керек. Ауысу кезеңінің алғашқы екі күні ішінде КДА стандартты бастапқы дозасын қолданып, артынан ХҚҚ анықтаудың негізіндегі КДА дозасын тағайындау керек. Ривоксар мен КДА бір мезгілде қабылдаған кезде, ХҚҚ Ривоксар препаратының алдыңғыдозасын қабылдағаннан кейін және келесі дозасын қабылдаудың алдында 24 сағаттан ерте анықтамау керек. Ривоксар препаратын қолдануды тоқтатқаннан кейін ХҚҚ нақты анықтауды препараттың соңғы дозасын қабылдағаннан кейін кемінде 24 сағаттан соң жүргізуге болады.

Парентеральді антикоагулянттардан Ривоксар препаратына ауысу

Парентеральді антикоагулянттарды қабылдап жүрген пациенттер үшін, следует отменить парентеральді антикоагулянтты тоқтату және Ривоксар препаратын қабылдауды парентеральді препараттың (мысалы, төмен молекулалы гепариннің) келесі жоспарлы енгізілу сәтіне дейін 0-2 сағат бұрын немесе парентеральді препаратты үздіксіз енгізу тоқтатылған сәтте (мысалы, фракцияланбаған гепаринді вена ішіне енгізу) бастау керек.

Ривоксар препаратынан парентеральді антикоагулянттарға ауысу

Ривоксар препаратын тоқтату және Ривоксар препаратының келесі дозасы қабылдануы тиіс сәтте парентеральді антикоагулянттың алғашқы дозасын енгізу керек.

Енгізу әдісі және жолы

Ішке қабылдауға арналған

Ривоксар препаратын тамақтануға байланыссыз қабылдауға болады.

Таблеткаларды бүтіндей жұта алмайтын пациенттер үшін, Ривоксар таблеткасын ұнтақтауға және тура қабылдар алдында сумен немесе алма езбесі сияқты жеңіл тағаммен араластыруға және ішу арқылы қабылдауға болады.  Ривоксар 15 мг немесе 20 мг ұсақталған таблетканы қабылдағаннан кейін дозаны ас ішкеннен кейін дереу қабылдау керек.

Ұсақталған Ривоксар таблеткасын асқазан зонды арқылы енгізуге болады. Ривоксар препаратын  қолданар алдында асқазанда зондтың бар екендігіне көз жеткізу керек. Ұсақталған таблетканы судың аздаған мөлшерімен бірге асқазан зонды арқылы енгізу керек, содан кейін оны сумен жуып-шаю қажет. Ривоксар 15 мг немесе 20 мг ұсақталған таблетканы қабылдағаннан кейін доза энтеральді тамақтанудан кейін дереу қабылдануы тиіс.

Емдеудің ұзақтығы

Емдеудің ұзақтығы мен дозасы жекелей – емдеудің қан кету қаупіне қатысты пайдасын мұқият бағалағаннан кейін таңдалуы тиіс.

Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар

600 мг дейінгі ривароксабанды қабылдағанда, қан кетулердің немесе басқа жағымсыз реакциялардың дамуынсыз артық дозалануының сирек жағдайлары тіркелген. Сіңірілуінің шектеулілігіне байланысты, препараттың 50 мг тең және одан жоғары емдік дозаларын қолданғанда, оның қан плазмасындағы экспозициясының ары қарай жоғарылауынсыз, концентрациясының төмен деңгейлі платосының дамуы күтіледі.

Емі:ривароксабанның фармакодинамикалық әсеріне қарсы тұратын ривароксабанның спецификалық антидоты жоқ. Артық дозаланған жағдайда, ривароксабанның сіңірілуін азайту үшін, белсендірілген көмірді пайдалануға болады. Қан плазмасы ақуыздарымен қарқынды байланысуын ескере отырып, диализ жүргізу кезінде ривароксабан шығарылмайды деп күтілуде.

Қан кетулер кезіндегі тактика

Егер ривароксабанды қабылдап жүрген пациентте, қан кету түріндегі асқыну туындаса, препараттың келесі қабылдануын кейінге шегеру немесе, қажет болған жағдайда, тоқтату керек. Ривароксабанның жартылай шығарылу кезеңі шамамен 5-13 сағатты құрайды. Емдеу қан кетудің ауырлығы мен орналасқан орнына байланысты жекелей тағайындалуы тиіс. Қажет болған жағдайда, механикалық компрессия (мысалы, мұрыннан қан кетудің ауыр жағдайларында), қан кетуді тоқтатуға арналған емшаралармен хирургиялық гемостаз, сұйықтықтың орнын толтыру сияқты сәйкесінше симптоматикалық емді және гемодинамикалық демеу шараларын, қан препараттарын (қатарлас анемияның немесе коагулопатияның болуына байланысты, эритроциттер массасын немесе жаңадан мұздатылған плазманы) немесе тромбоциттерді құюды пайдалануға болады.

 Егер жоғарыда атап келтірілген шаралардан кейін қан кету тыйылмаса, протромбин кешені концентраты (ПКК), белсендірілген протромбин кешені концентраты (БПКК) немесе рекомбинантты VIIa факторы (рФVIIa) сияқты арнайы прокоагулянттық препараттарды тағайындалуы мүмкін. Алайда, қазіргі кезде Ривоксар қабылдап жүрген пациенттерде аталған препараттарды қолдану тәжірибесі шектеулі. Қан кету динамикасының жағымдылығына байланысты, рФVIIa қайтадан енгізу және титрлеу қарастырылуы тиіс.   Жергілікті деңгейде қолжетімділігіне байланысты, ауқымды қан кету жағдайында, коагулолог маманмен кеңесу мәселесін шешіп алу керек.

Протамин сульфаты мен К дәрумені Ривоксардың ұюға қарсы әсеріне ықпалы күтілмейді.

Ривоксар қабылдап жүрген пациенттерде транексам қышқылын қолдану тәжірибесі шектеулі, және аминокапрон қышқылы мен апротининді қолдану тәжірибесі жоқ.

Ривоксар қабылдап жүрген пациенттерде десмопрессин сияқты жүйелі гемостатикалық препараттарды пайдаланудың тәжірибесі немесе талапқа сай болатындығына ғылыми негіз жоқ. Қан плазмасы ақуыздарымен қарқынды байланысатындығын ескерсек, ривароксабан диализ жүргізген кезде шығарылмайды деп күтіледі.

Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар

Егер тәулігіне екі рет 15 мг дозасын қабылдау кезінде (емдеудің 1-21 күндері) кезекті дозасын қабылдау жіберіліп алса, пациент тәуліктік 30 мг дозасының түсімін қамтамасыз ету үшін Ривоксар препаратын дереу қабылдауы тиіс. Ол үшін Ривоксар препаратының 15 мг дозадағы 2 таблеткасын бір мезгілде қабылдауға болады. Келесі күні ұсынылған режимге сәйкес, препаратты тәулігіне 2 рет 15 мг дозада жүйелі түрде қабылдауды жалғастыру керек.

Егер тәулігіне 1 рет 20 мг дозасын қабылдау кезінде препаратты қабылдау жіберіліп алса, пациент тәуліктік 20 мг дозасының түсімін қамтамасыз ету үшін Ривоксар препаратын дереу қабылдауы тиіс. Келесі күні ұсынылған режимге сәйкес, препаратты тәулігіне 20 мг дозада жүйелі түрде қабылдауды жалғастыру керек. Осының алдында жіберіп алған дозасының орнын толтыру үшін қабылданатын дозасын арттырмау керек.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек жеткіліксіздігі

Ривоксар препаратының бүйректің ауыр жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 15-29 мл/мин) науқастарда қолданылуы туралы шектеулі деректер, ривароксабанның плазмадағы деңгейінің едәуір жоғарылағанын көрсетіп отыр. Осыған байланысты науқастардың бұл  тобында Ривоксар препаратын сақ болып қолдану керек. Ривоксарды  креатинин клиренсі <15 мл/мин науқастарда қолдану ұсынылмайды.

Креатинин клиренсі 50-80 мл/мин бүйректің жеңіл жеткіліксіздігі немесе креатинин клиренсі 30-49 мл/мин  бүйректің орташа жеткіліксіздігі бар  науқастарда Ривоксар дозасын түзету қажет емес. 

Бүйректің орташа жеткіліксіздігінде (клиренс креатинині 30-49 мл/мин) немесе бүйректің ауыр жеткіліксіздігінде (клиренс креатинині 15-29 мл/мин) ұсынылатын доза келесіні құрайды:

— жүрекшелердің клапандық емес фибрилляциясы бар пациенттерде жүйелі эмболия инсультының профилактикасы кезінде ұсынылатын доза тәулігіне бір рет 15 мг құрайды.

— ТВТ немесе ӨАТЭ емдеу, қайталап ТВТ мен ӨАТЭ профилактикасы үшін пациенттер алғашқы 3 апта бойы тәулігіне екі рет 15 мг қабылдауы тиіс. Содан соң ұсынылатын дозасы тәулігіне бір рет 20 мг құрайды. Дозасын тәулігіне бір рет 20 мг-ден тәулігіне бір рет 15 мг дейін төмендетуді пациенттегі қан кетудің бағаланған қаупі ТВТ мен ӨАТЭ қайталануы қаупінен асып түсетін жағдайда қарастыру керек. Тәулігіне бір рет 15 мг пайдалану жөніндегі нұсқау фармакокинетикалық модельдеуге негізделген және аталған жай-күйдің клиникалық жағдайларында зерттелмеген.  

Препарат күнделікті тәулігіне 1 рет 10 мг дозада  ұсынылған кезде   Ривоксардозасын түзету қажет емес.        

Бауыр жеткіліксіздігі

Ривоксар препаратын Чайлд-Пью жіктемесі бойынша бауырдың B және C класты циррозын қоса, коагулопатиямен және клиникалық тұрғыдан елеулі қан кетудің даму қаупімен жүретін бауыр аурулары бар науқастарда қолдануға болмайды.

Егде жастағы пациенттер

Дозасын түзету қажет емес. Қан кету қаупі пациенттің жасының ұлғаюымен артады

Дене салмағы

Дозасын түзету қажет емес.

Жыныс

Дозасын түзету қажет емес.

Балалар мен жасөспірімдер

Ривоксаропрепаратының балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдердегі қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Деректер жоқ. Сондықтан, Ривоксар препаратын балалар мен 18 жасқа дейінгі жасөспірімдерде қолдану ұсынылмайды.   

Кардиоверсия өткерген пациенттер

Кардиоверсия қажет болуы мүмкін пациенттерде ривоксар тағайындайды немесе емді жалғастырады.

Бұрын антикоагулянттар алмаған пациенттерде басқарылатын кардиоверсияның өңештің эхокардиограммасы (TEE) үшін Ривоксар емін талапқа сай антикоагуляцияны қамтамасыз ету үшін кардиоверсиядан кемінде 4 сағат бұрын бастаған жөн. Барлық пациенттер үшін пациент тағайындалғандай Ривоксарды қабылдағанын растауды кардиоверсияны емдеу басталғанға дейін алу керек. Емдеудің басталуы мен ұзақтығы туралы шешімдер кардиоверсия өткерген пациенттерді антикоагулянттық емдеу бойынша белгіленген ұсынымдарды ескеруі тиіс.

Стенттеумен ТАКА (тері арқылы коронарлық араласулар)  өткерген жүрекшелердің  клапандық емес фибрилляциясы  бар пациенттер

Стенттеумен ТАКА жүргізілетін және пероральді антикоагуляция талап етілетін, жүрекшелердің  клапандық емес фибрилляциясы  бар пациенттерде ең көбі 12 ай бойы P2Y12 тежегішіне қосымша Рвиоксар 15 мг күніне бір рет (немесе бүйректің орташа жеткіліксіздігі   [креатинин клиренсі 30–49 мл / мин] бар пациенттер үшін Ривоксар 10 мг күніне бір рет) дозасын төмендетудің шектеулі тәжірибесі бар.

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медициналық қызметкер кеңесіне жүгініңіз

ДП стандартты қолдану кезінде көрініс беретін жағымсыз реакциялар сипаттамасы және осы жағдайда қабылдау  керек шаралар

Жағымсыз құбылыстардың жиілігін анықтау мынадай критерийлерге сәйкес жүргізіледі: өте жиі (≥1/10), жиі (≥1/100-нан < 1/10 дейін), жиі емес (≥1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥1/10000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес)

Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар

Жиі

— анемия (тиісті зертханалық параметрлерді қоса алғанда)

Жиі емес

— тромбоцитоз (оның ішінде тромбоциттер санының артуы) А

— тромбоцитопения

Иммундық жүйе тарапынан бұзылулар

Жиі емес

— аллергиялық реакция, аллергиялық дерматит, ангионевроздық ісіну және аллергиялық ісіну

Өте сирек

— анафилаксиялық шокты қоса, анафилаксиялық реакциялар

Жүйке жүйесі тарапынан бұзылулар

Жиі

— бас айналуы, бас ауыруы

Жиі емес

— миішілік және бассүйекішілік қан кетулер, естен тану

Көру органы тарапынан бұзылулар

Жиі

— көзге қан құйылу (конъюнктиваға қан құйылуды қоса)

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан бұзылулар

Жиі

— артериялық гипотензия, гематома

Жиі емес

— тахикардия

Тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы мүшелері тарапынан бұзылулар

Жиі

— мұрыннан қан кету, қан түкіру

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылулар

Жиі

— қызыл иектен қан кету, асқазан-ішектен қан кету (ректальді қан кетуді қоса), асқазан-ішек жолы мен іштің ауыруы, диспепсия, жүрек айну, іш қатуА, диарея, құсуА

Жиі емес

— ауыздың құрғауы

Бауыр және өт шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Жиі

— трансаминазалар деңгейінің жоғарылауы

Жиі емес

— бауыр функциясының бұзылуы, билирубин, сілтілі фосфатазаА, қандағы гамма- глютамилтрансфераза (ГГТА) деңгейлерінің жоғарылауы

Сирек

— сарғаю, конъюгацияланған билирубин деңгейінің жоғарылауы (аланинтрансферазаның қатарлас жоғарылауы кезінде немесе онсыз), холестаз, гепатит, гепатоцеллюлярлы зақымдануды қоса алғанда

Тері және тері асты тіндері тарапынан бұзылулар

Жиі

— қышыну (жайылған қышынудың жиі емес жағдайларын қоса), бөртпе, экхимоздар, тері және тері астындағы қан кетулер

Жиі емес

— есекжем

Өте сирек

— Стивенс-Джонсон синдромы / уытты эпидермальді некролиз, DRESS-синдромы 

Қаңқа бұлшықеттері және дәнекер тін тарапынан бұзылулар

Жиі

— аяқ-қолдың ауыруыА

Жиі емес

— гемартроз

Сирек

— бұлшықетке қан құйылу

Белгісіз:

— қан кету салдарынан компартмент-синдром

Бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан бұзылулар

Жиі

— урогенитальді жолдан қан кету (оның ішінде гематурия және меноррагияB), бүйрек жеткіліксіздігі (оның ішінде қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы) А

Белгісіз:

— гипоперфузияның дамуы үшін жеткілікті қан кету салдарынан бүйрек жеткіліксіздігі/жедел бүйрек жеткіліксіздігі

Жалпы бұзылулар және енгізу орнындағы бұзылулар

 Жиі

— қызбаА, шеткері ісінулер, жалпы көңіл-күйдің нашарлауы (қажығыштық пен астенияны қоса)

Жиі емес

— өзін нашар сезіну, оның ішінде дімкәстік

Сирек

— жергілікті ісінуА

Зертханалық және аспаптық деректер

Жиі емес

— лактатдегидрогеназа (ЛДГ) А, липаза А, амилаза А деңгейінің жоғарылауы

Жарақаттар, уланулар және емшаралардың асқынулары

Жиі

— жүргізілген емшаралардан кейін қан кетулер ( оның ішінде операциядан кейінгі анемия және жарадан қан кету), көгеру, жарадан бөлінді бөлінуіА

Сирек

— қантамырлық псевдоаневризма (жедел коронарлық синдромнан кейін (коронарлық тамырларға тері арқылы араласудан кейін) пациенттерде атеротромбоздық оқиғалардың профилактикасы кезінде «сирек» ретінде байқалды)

А ересек пациенттерде тізе немесе ұршық буындарын эндопротездеуден кейін ВТЭ профилактикасын жүргізу кезінде байқалды

B ТВТ, ӨАТЭ емдеуде және <55 жастағы әйелдерде олардың қайталануының профилактикасында «өте жиі» ретінде байқалды

 Кейбір жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Ривоксардың фармакологиялық әсер ету механизмін ескерсек, оны қолдану кез келген ағзалар мен тіндерден жасырын немесе айқан қан кету қаупінің жоғарылауымен қатар жүруі мүмкін, ол геморрагиядан кейінгі анемияға әкеп соқтыруы ықтимал. Белгілері, симптомдары мен ауырлығы (өлім жағдайларын қоса) орналасуы мен ауырлық дәрежесіне немесе қан кетудің және/немесе анемияның ауқымдылығына байланысты ауытқып тұрады.

Шырышты қабықтардан (мысалы, мұрыннан, қызыл иектен, асқазан-ішектен, қынаптан патологиялық қан кету мен етеккірдің күшеюін қоса, несеп-жыныс жолынан) қан кетулер мен анемия K дәруменінің антагонистерімен (КДА) емдеумен салыстырғанда, Ривоксармен ұзақ уақыт емдеген кезде  жиі байқалды. Сәйкесінше, талапқа сай клиникалық тексеруге қосымша, қажет болған жағдайда, жасырын қан кетуді анықтау үшін гемоглобин/гематокрит деңгейін зертханалық жолмен анықтау және айқын қан кетудің клиникалық маңыздылығын сандық тұрғыдан бағалау маңызды болуы мүмкін.

Қан кетудің даму қаупі пациенттердің кейбір, мысалы, бақыланбайтын ауыр артериялық гипертензиясы бар және/немесе гемостазға әсер ететін препараттармен қатарлас ем қабылдап жүрген топтарында жоғарылауы мүмкін. Етеккірлік қан кетулер ұзағырақ және қарқындырақ болуы мүмкін. Геморрагиялық асқынулар әлсіздікпен, бозарумен, бас айналуымен, бас ауыруымен, түсініксіз ісінумен, ентігумен немесе түсініксіз шок жағдайымен көрініс беруі мүмкін. Кей жағдайларда, анемияның салдарынан кеуде ауыруы сияқты миокард ишемиясы симптомдары немесе стенокардия байқалған.

Ривоксарды қолданғанда ауыр қан кетудің салдарынан компартмент-синдром және гипоперфузия нәтижесіндегі бүйрек жеткіліксіздігі сияқты белгілі асқынулар да тіркелген. Сондықтан, антикоагулянттарды қабылдап жүрген кез келген пациенттің жағдайын бағалағанда, қан құйылу мүмкіндігін қарастыру керек.

Қосымша мәліметтер

Дәрілік препарат құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – ривароксабан (микрондалған) 20 мг,

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза (типі 102), түйіршіктелген лактоза (SD лактоза моногидраты), натрий кроскармеллозасы, гидроксипропилметилцеллюлоза (Е5) (гипромеллоза), полоксамер 188 (микрондалған), магний стеараты,

қабығының құрамы: Оpadry 04F250010 Red(гидроксипропил- метилцеллюлоза 2910/гипромеллоза, макрогол/полиэтиленгликоль, титанның қостотығы (Е 171), темірдің қызыл тотығы (Е 172))

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, екі беті дөңес, күңгірт-қызыл түсті үлбірмен қапталған, бір жағында «R4» бедері бар таблеткалар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 14 немесе 20 таблеткадан салынған.

2 (№ 28 орам үшін) немесе 5 (№ 100 орам үшін) пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау мерзімі

3 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамасында, 25 °С -ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы