Рибоциклиб инструкция при раке молочной

Кискали — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-004670

Торговое наименование:

Кискали

Международное непатентованное иди группировочное наименование:

рибоциклиб

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующие вещество: рибоциклиб (в виде рибоциклиба сукцината) — 200.00 мг (254,40 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 67,44 мг, гипролоза низкозамещенная — 48.12 мг, кросповидон (тип А) — 42,04 мг, магния стеарат — 14.82 мг, кремния диоксид коллоидный — 3,18 мг;

оболочка: премикс оболочки белый — 16.804 мг, премикс оболочки черный — 0,249 мг, премикс оболочки красный — 0,146 мг;

премикс оболочки белый: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая;

премикс оболочки черный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид черный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая; премикс оболочки красный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

Описание: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светлого серовато-фиолетового цвета, со скошенными краями. На одной стороне нанесена гравировка «RIC», на другой — «NVR».

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.

Код ATX: L01XE42

Фармакологические свойства

Механизм действия

Рибоциклиб — селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и уменьшению клеточной пролиферации в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, это коррелировало с ингибированием фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и антиэстрогенных средств (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня.

Фармакодинамика

По данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы СОК4/циклин-О1 и СЭКб/циклин-ОЗ в концентрации 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкмоль (16,9 нг/мл), которая обеспечивает 50% ингибирование (IC50) соответственно.

В исследованиях на клетках рибоциклиб ингибирует СОК4/6-зависимую пролиферацию pRb при средней IC50, составляющей 0,06 мкмоль (26 нг/мл). Рибоциклиб вызывает остановку перехода клеток из Gl-фазы в S-фазу клеточного цикла, что определяется с помощью проточной цитометрии при средней IC50, составляющей 0,11 мкмоль (47.8 нг/мл). Рибоциклиб также ингибирует клеточную пролиферацию, измеренную с помощью захвата бромодезоксиуридина (BrdU) при значении IC50, составляющем 0,8 мкмоль (34,8 нг/мл). Сходные значения IC50, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферации подтверждают, что блокада фосфорилирования pRb рибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из Gl-фазы в S-фазу с последующим ингибированием клеточной пролиферации. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER), рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с ER-отрицательным.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были собраны серии электрокардиограмм (ЭКГ) проведенных трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился, в общей сложности, у 267 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг, включая 193 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600 мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc.

После приема в рекомендуемой дозе 600 мг рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22,87 мсек [90% Доверительный Интервал (ДИ): 21.6. 24,1J при среднем значении максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) в равновесном состоянии 2237 нг/мл (см. раздел «С осторожностью»).

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры рибоциклиба были изучены у пациентов с распространенными солидными опухолями или лимфомами после приема внутрь суточных доз от 50 мг до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы 400 мг ежедневно (8 дней).

Всасывание

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами Сmax рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, Тmax). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С max И ПЛОЩАДИ ПОД КрИВОЙ “концентрация-время” (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон: от 0,972 до 6,40).

Влияние пищи

По сравнению с приемом натощак, прием внутрь рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (Сmax среднее геометрическое отклонение (СГО): 1.00; 90% ДИ: 0,898, 1.11; AUCinf СГО: 1,06; 90%ДИ: 1,01, 1,12) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Распределение

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [^|4С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или N- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и Ml (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9,39%, 8,60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6%, 19.8% и 17,9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17,3% и 12,1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9% и 3,74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (<2,78% принятой дозы).

Выведение

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32,0 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25,5 л/ч (66% CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного периода полувыведения рибоциклиба из плазмы крови (Т1/2) находится в пределах от 29,7 до 54.7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба, 91,7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней;

в основном выведение происходило через кишечник (69,1%), 22,6% дозы выводилось почками.

Линейностъ/нелинейностъ

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Сmax и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степенями тяжести коррекция дозы не требуется, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени исследования не проводились. По данным популяционного фармакокинетического анализа включавшего 77 пациентов с нормальной функцией почек (расчетная СКФ>90 мл/мин/1,73 м²), 76 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию рибоциклиба.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза 400 мг. По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, нарушение функции печени легкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (СГО: 1.50 для Сmax; 1,32 для AUCinf) и тяжелой степени тяжести (СГО: 1,34 для Сmax; 1,29 для AUCinf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, нарушения функции печени легкой степени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Влияние возраста, пола и расы

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на системную

экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы. Пациенты в возрасте >65 лет

Из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс легрозол), 150 (44,9%) пациентов были в возрасте >65 лет и 35 (10,5%) пациентов были в возрасте >75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

Показания к применению

Препарат Кискали показан для лечения женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы:

— в комбинации с ингибитором ароматазы в первой линии эндокринной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кискали у пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT (синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Исследованиях на животных

В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов беременные животные получали перорально рибоциклиб в дозах до 1000 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза.

Для организма беременных крыс доза 1000 мг/кг/сут была летальной. При дозе 300 мг/кг/сут наблюдалась незначительная, не являющаяся негативной, тенденция к снижению прибавки массы тела таких животных и фетотоксичность, о которой свидетельствует снижение массы тела плодов в сочетании с изменениями скелета, которые рассматривались как временные и/или связанные с более низкой массой тела плодов. При дозах 50 или 300 мг/кг/сут отсутствовало влияние на эмбриофетальную смертность или нежелательное воздействие на морфологию плода. При изучении воздействия на беременных крыс считалось, что доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOAEL), составляла 300 мг/кг/сут. При изучении воздействия на эмбриофетальное развитие считалось, что доза, при которой не наблюдалось эффектов (NOEL), составляла 50 мг/кг/сут.

У кроликов при дозах >30 мг/кг/сут отмечено нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие, что проявлялось увеличением числа аномалий плода (пороков развития, внешних аномалий, изменения внутренних органов и скелета) и роста плода (снижение массы тела плода). Эти данные включали уменьшение долей легких, развитие дополнительных сосудов на дуге аорты, диафрагмальную грыжу, отсутствие добавочной доли или (частичное) слияние долей легких, уменьшение добавочной доли легкого (30 и 60 мг/кг), экстра/рудиментарное 13-е ребро, деформация подъязычной кости, уменьшение числа фаланг большого пальца. Данных о эмбриофетальпой смертности выявлено не было. NOEL для беременного животного составляла не менее 30 мг/кг/сут, для эмбриофетального развития — составляла 10 мг/кг/сут.

При дозе 300 мг/кг/сут у крыс и 30 мг/кг/сут у кроликов, системная экспозиция в организме беременного животного (AUC) составляла 13 800 нг х ч/мл и 36 700 нг х ч/мл, что было в 1,5 раза ниже, чем достигавшаяся у пациентов при максимальной рекомендуемой дозе 600 мг/сут.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности <1%) во время терапии препаратом Кискали и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения препаратом Кискали следует провести тест на возможную беременность.

Фертильность

Изучение фертильности у крыс не проводилось, однако в токсикологических исследованиях сообщалось об атрофических изменениях в семенниках у крыс и собак при экспозиции, которая была меньше или эквивалентна экспозиции у человека при максимальной рекомендуемой ежедневной дозе 600 мг/сут, на основании AUC. Не имеется достаточных клинических данных о влиянии препарата Кискали на фертильность. Потенциальное влияние препарата Кискали на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных препарат Кискали может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Кискали следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Режим дозирования

Общая целевая популяция

Рекомендуемая доза препарата Кискали для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно с препаратом Кискали следует принимать летрозол в дозе 2,5 мг или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром.

Применение препарата Кискали не зависит от приема пищи. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Кискали или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Таблетки препарата Кискали следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).

Коррекция дозы

Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата

Кискали.

Указания по снижению (при необходимости) рекомендуемой дозы при НЛР перечислены в таблице 1.

Таблица 1 Указания но изменению рекомендуемой дозы при НЛР

*Если требуется дальнейшее снижение дозы ниже 200 мг/сут, следует отменить препарат

В таблицах 2. 3, 4 и 5 представлены рекомендации по временной отмене приема, снижению дозы или полной отмене препарата Кискали для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае.

Таблица 2 Изменение дозы и применение при гематологической токсичности

★Нейтропения 3 степени с единственным эпизодом лихорадки >38,3 С (или) выше 38’С в течение более часа и/или сопровождающаяся инфекцией

Градация степени токсичности согласно СТСАЕ 4.03 версии СТСАЕ=Общая терминология критериев для оценки нежелательных явлений.

Таблица 3 Изменение дозы и применение при генатобилиарной токсичности

Таблица 4 Изменение дозы и применение при удлинении интервала QT

Таблица 5 Изменение дозы и применение при других проявлениях токсичности*

Изменение дозы препарата Кискали при использовании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Кискали с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии в сочетании с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Кискали следует уменьшить до 200 мг 1 раз/сут. При отмене мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Кискали следует изменить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) до дозы, которая применялась перед началом применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Кискали у пациентов данной категории.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании исследований нарушений функции печени с участием здоровых добровольцев и пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени, установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью соответственно), рекомендованная начальная доза составляет 400 мг. Применение препарата Кискали у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось. Применение у пациентов в возрасте 18 лет и младше

Данные по применению препарата Кискали у пациентов в возрасте 18 лет и младше ограничены, безопасность и эффективность у данной категории пациентов не установлена. Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше

Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

Общая оценка профиля безопасности препарата Кискали основана на данных, полученных у 898 пациентов: 568 из них получали препарат Кискали в рекомендуемой дозе 600 мг по схеме лечения (1-21 дни 28-дневного цикла), и в том числе 381 пациент, который получал препарат Кискали в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг в сутки.

Данные по безопасности, приведенные ниже, получены в клиническом исследовании III фазы с участием 668 женщин в постменопаузе, рандомизированных в соотношении 1:1 для терапии препаратом Кискали в комбинации с летрозолом или плацебо в комбинации с летрозолом.

Медиана продолжительности терапии комбинации препарата Кискали с летрозолом составляла 13 месяцев, при этом 58,1% пациентов получали данное лечение >12 месяцев. Уменьшение дозы в связи с нежелательными явлениями (НЯ), независимо от причины, имело место у 44,6% пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с летрозолом и у 3% пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном НЯ, сообщалось у 7,5% пациентов.

получавших препарат Кискали в комбинации с летрозолом, и 2,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с летрозолом. Наиболее частыми НЯ, которые привели к досрочному прекращению лечения комбинацией препарата Кискали с летрозолом, были повышение активности АЛТ (2,7%), повышение активности ACT (2,4%) и рвота (1,5%).

О летальных исходах на фоне лечения, независимо от причины, сообщалось в 3 случаях (0,9%) у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1 случаем (0,3%) у пациентов, получавших лечение плацебо в комбинации с летрозолом. Причины смерти при лечении препаратом Кискали в комбинации с летрозолом включали по одному случаю в каждой группе: по показаниям исследования, смерть (по неизвестной причине) и внезапная смерть (при развитии гипокалиемии III степени и удлинения интервала QT II степени). В одном случае летальный исход был связан с показаниями исследования в группе плацебо в комбинации с летрозолом. Наиболее частыми НЛР (о которых сообщалось с частотой >20% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, головная боль, боль в спине, тошнота, утомляемость, диарея, рвота, запор, алопеция и кожная сыпь.

Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (о которых сообщалось с частотой >2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия, рвота, тошнота, утомляемость и боль в спине.

Сводная таблица ИЛР по данным клинического исследования III фазы

НЛР в клиническом исследовании III фазы (Таблица 6) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» — >10%. «часто» — >1 — <10%, «нечасто» — >0,1% — <1%, «редко» — >0,01 — <0,1%, «очень редко» — <0,01%, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Таблица 6 НЛР, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы

Описание отдельных НЛР

Нейтропения

В исследовании III фазы нейтропения была наиболее часто репортируемым отклонением по данным лабораторных исследований. В зависимости от степени тяжести нейтропении, контроль осуществлялся с помощью мониторинга лабораторных показателей, временной отмены приема препарата и/или изменения дозы. Частота досрочного прекращения приема препарата в связи с нейтропенией была низкой (0,9%).

Гепатобилиарная токсичность

В клиническом исследовании III фазы проявления гепатобилиарной токсичности чаще возникали у пациентов в группе, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, по сравнению с группой, получавшей плацебо в комбинации с летрозолом (24,0% против 13,6% соответственно), при этом о НЯ 3/4 степени чаще сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом (11,4% против 3,6% соответственно). О временной отмене приема и/или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщалось у 8,4% пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, главным образом, из-за повышения активности АЛТ (5.7%) и/или повышения активности ACT (4,5%). Досрочное прекращение лечения в группе пациентов, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, обусловленное нарушениями ФТП, гепатотоксичностью отмечалось в 3,0% и 0.6% случаев соответственно.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании III фазы у 7,5% пациентов из группы, получавших лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом и у 2,4% пациентов из группы, получавших плацебо в комбинации с летрозолом наблюдалось не менее одного случая удлинения интервала QT (в т.ч. удлиненный интервал QT на ЭКГ, синкопе). Сообщалось о временной отмене приема в сочетании с коррекцией дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе (обморока) у 0,9% пациентов, получавших лечение препаратом препаратом Кискали в комбинации с летрозолом.

Централизованный анализ данных ЭКГ (среднее значение по данным 3-х ЭКГ) показал, что у 11 пациентов (3,3%) и 1 пациента (0,3%) наблюдалось не менее 1 случая удлинения QTcF >480 мсек после начала лечения в группе, получавшей лечение препаратом Кискали в комбинации с летрозолом, и в группе, получавшей лечение плацебо в комбинации с летрозолом, соответственно. Среди пациентов с удлинением интервала QTcF >480 мсек, медиана времени до появления симптома составила 15 дней и данные изменения были обратимы при временной отмене и/или уменьшении дозы.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

О случаях передозировки препаратом Кискали у человека не сообщалось. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев мощного ингибитора изофермента CYP3A4 ритонавира и рибоциклиба отмечалось увеличение экспозиции последнего в 3,21 раза. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин. индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир. телитромицин, верапамил и вориконазол. Следует рассмотреть возможность альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать изофермент CYP3A, необходимо также контролировать НЛР у пациентов.

При невозможности избежать одновременного приема препарата Кискали с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу препарата Кискали до 200 мг. Клинические данные по коррекции этой дозы отсутствуют. При отмене мощного ингибитора прием препарата Кискали следует возобновить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3 А) в дозе, применяемой до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A. Рекомендуемая коррекция дозы нс может быть оптимальной для всех пациентов из-за межиндивидуальной вариабельности, поэтому рекомендуется тщательный контроль НЛР. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата Кискали, дозу следует изменить, или временно отменить лечение до разрешения признаков токсичности препарата.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампина и рибоциклиба экспозиция последнего в плазме крови снижалась на 89%. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A. включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericumperforatum). Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств, с отсутствующей или выраженной минимально способностью вызывать индукцию изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3.80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Использование физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК) позволяет предположить, что применение препарата Кискали в клинической дозе 600 мг, как ожидается, увеличит AUC мидазолама в 5,2 раза. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Кискали и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента С YP1А2 кофеина с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20% (в 1,20 раза), по сравнению с приемом только кофеина. В клинически значимой дозе 600 мг, моделирование с использованием РВРК-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты изофермента CYP1А2 (увеличение AUC <в 2 раза).

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р- гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Пищевые взаимодействия

Препарат Кискали можно принимать с пищей или натощак.

По сравнению с приемом натощак, применение рибоциклиба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высокими содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (СmaxСГО: 1,00; 90% ДИ: 0.898, 1,11; AUC_inf СГО: 1,06; 90% ДИ: 1,01, 1,12).

Лекарственные средства, влияющие на pH желудочного сока

Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата Кискали с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не оценивалось в клинических исследованиях; однако ни при популяционном фармакокинетическом анализе, ни при моделировании с использованием РВРК-моделей нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Прогнозируемое лекарственное взаимодействие

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT

Следует избегать одновременного применения препарата Кискали с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый.

Особые указания

Нейтропения

У пациентов, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, наиболее частой НЛР была нейтропения (74,3%), снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 59,6% пациентов.

Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализизации или уменьшения до <3 степени) составляла 15 дней в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, у 1,5% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии препаратом Кискали следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема препарата Кискали, уменьшение дозы или полная отмена препарата (см. Таблица 2 раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы препарата Кискали не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Кискали до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Кискали до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм³ с единственным эпизодом лихорадки >38,3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата Кискали следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Гепатобилиарная токсичность

В клиническом исследовании III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (10,2% против 1,2%) и активности ACT (6,9% против 1,5%) 3 или 4 степени в группах, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом и в сочетании плацебо плюс летрозол соответственно.

В клиническом исследовании III фазы и исследовании lb фазы при терапии препаратом Кискали в комбинации с летрозолом увеличение активности АЛТ или активности ACT 3 или 4 степени наблюдалось в 83,8% (31/37) случаев в течение первых 6 месяцев лечения. Как сообщалось, в большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. Среди пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, медиана времени до развития этой реакции составляла 57 дней в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или <2 степени) составляла 24 дня в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Одновременное повышение активности АЛТ или активности ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН. с нормальной концентрацией щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 4 (1,2%) пациентов; у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 дней после отмены препарата

ФТП следует проводить до начала терапии препаратом Кискали. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали (см. Таблица 3 раздела «Способ применения и дозы»). Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ >3 степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2хВТН представлены следующие изменения дозы и указания по применению:

При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >ВГН до 3 *ВГН) коррекция дозы препарата Кискали не требуется.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими <2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от <ВГН до 3хВГН) — если развивается 2 степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от>3 до 5хВГН), препарат Кискали следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в той же дозе. Если 2 степень развивается повторно, следует возобновить применение препарата Кискали в дозе, сниженной до следующего уровня.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 5хВГН) — если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата Кискали не требуется.

У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от >5 до 20*ВГН) — применение препарата Кискали следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3 степень развивается повторно, то препарат следует отменить.

У пациентов с развитием 4 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT >20><ВГН) препарат Кискали следует отменить.

Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза, следующие изменения дозы и указания по применению:

У пациентов при концентрации общего билирубина >2хВГН на фоне активности АЛТ и/или ACT >3хВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат Кискали следует отменить.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании III фазы обзор данных ЭКГ (по среднему значению из трех ЭКГ) показал, что у 1 пациента (0,3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 9 пациентов (2,7%) отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой maxикардии типа «пируэт» не сообщалось.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискачи следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом терапии препаратом Кискали необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc. включая:

— синдром удлинения интервала QT;

— неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия;

— изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата Кискали с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали (см. Таблица 4 раздела «Способ применения и дозы»).

При удлинении на ЭКГ QTcF>480 мсек:

— Лечение препаратом Кискали следует отменить.

— Если интервал QTcF уменьшается до <481 мсек, следует возобновить применение препарата в той же дозе.

— Если интервал QTcF вновь увеличился до >481 мсек, то применение препарата Кискали следует прервать до длины QTcF <4 81 мсек, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При длине QTcF >500 мсек не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры:

— временно прекратить лечение препаратом Кискали.

— если QTcF сократился до <4 81 мсек, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При удлинении интервала QTcF до более чем 500 мсек или наличии изменений более чем на 60 мсек от исходного значения в сочетании с желудочковой maxикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени, препарат Кискали следует окончательно отменить.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг. По 14 или 21 таблетке в блистер из ПТФХЭ/ПВХ и алюминиевой фольги или из ПА/Ал/ПВХ и алюминиевой фольги. По 3 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Препарат не применять по истечении срока годности.

Условия ОТПУСКА

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland

Производитель

Производство готовой лекарственной формы

Новартис Сингапур Фармасьюгикал Мэньюфекчуринг ПТЕ. ЛТД, Туас-Бей-лейн 10, 637471 Сингапур, Сингапур / Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd., 10 Tuas Bay Lane, 637461, Singapore, Singapore

Первичная упаковка

Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ, Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия / Novartis Pharma Produktions GmbH. Oflinger Str. 44, 79664 Wehr. Germany

Вторичная упаковка I выпускающий контроль качества

Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ, Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия / Novartis Pharma Produktions GmbH, Oflinger Str. 44, 79664 Wehr, Germany

Общество с ограниченной ответственностью «СКОПИНСКИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД» («ООО «СКОПИНФАРМ»), Рязанская обл., Скопинский район, Успенское сельское поселение, севернее с. Успенское, Россия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить ПРЕТЕНЗИИ II ИНФОРМАЦИЮ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЯХ МОЖНО 110 СЛЕДУЮЩЕМУ

АДРЕСУ В РОССИИ:

ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

тел. (495) 967 12 70
факс (495) 967 12 68

В случае упаковки в РФ направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно также но следующему адресу:

ООО «СКОПИНФАРМ» 391800, Россия. Рязанская область, Скопинский район, с. Успенское.
Тел.+7 (49156) 2-03-09
Тел./факс: +7 (49156) 2-28-44

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

© О.А. Павликова, Д.В. Пасынков, Л.Х. Мухаматгалеева, О.О. Пасынкова, И.В. Клюшкин, А.Л. Федоров, 2022

УДК 618.19-006.66-08

 О.А. Павликова^1,2, Д.В. Пасынков^1,2,4, Л.Х. Мухаматгалеева^1,2, О.О. Пасынкова², И.В. Клюшкин³, А.Л. Федоров²

¹ГБУ Республики Марий Эл «Республиканский онкологический диспансер», г. Йошкар-Ола

²ФГБОУ ВО «Марийский государственный университет», г. Йошкар-Ола

³ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Казань

⁴Казанская государственная медицинская академия ― филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

 Павликова Ольга Аркадьевна — кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии ГБУ Республики Марий Эл «Республиканский онкологический диспансер»

424037, г. Йошкар-Ола, ул. Осипенко, д. 22, тел. +7-926-729-43-15, e-mail: pavlikova.olga@mail.ru, SPIN-код: 6591-5244, ORCID ID: 0000-0003-3089-8256 

Реферат

Введение. Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенная злокачественная опухоль среди женщин. В настоящее время имеется богатый арсенал противоопухолевых лекарственных препаратов для лечения данной патологии, но часто в клинической практике мы сталкиваемся с таким феноменом как резистентность опухоли к проводимому лечению. С данной проблемой при гормон-зависимом HER2-негативном (HER2-) РМЖ помогают справиться ингибиторы циклин-зависимых киназ, представителем которых является рибоциклиб.

Материал и методы. Представлено описание случая клинического применения рибоциклиба при рефрактерном к предшествующей эндокринной терапии метастатическом гормон-зависимом HER2- РМЖ.

Результаты. Применение рибоциклиба у описанной пациентки обеспечило частичный ответ длительностью более 16 месяцев, ассоциированный с улучшением качества жизни.

Выводы. Рибоциклиб удобен в применении, хорошо переносится и способен сохранять и даже улучшать качество жизни пациентов с метастатическим гормон-зависимым HER2- РМЖ, что представлено в клиническом случае.

Ключевые слова: рак молочной железы, ингибиторы CDK4/6, рибоциклиб, длительный частичный ответ.

 Введение

Проблема рака молочной железы (РМЖ) актуальна в настоящее время. В течение последних десятилетий РМЖ в структуре заболеваемости и смертности занимает лидирующие позиции, и в последние годы в мире он вышел на первое место в структуре заболеваемости среди представителей обоего пола, опередив рак легкого. В 2020 г. в мире выявлено порядка 2,3 млн новых случаев РМЖ (11,7%) и около 285 тыс. летальных исходов, обусловленных данным заболеванием. В Российской Федерации (РФ) в 2019 г. среди женского населения выявлено 73 918 новых случаев РМЖ (21,2%), что также соответствует 1 месту в структуре заболеваемости. Среднегодовой прирост за период с 2009 по 2019 гг. составил 2,69%, а за последние 10 лет — 31,6%. В 2019 г. в РФ зарегистрировано 21 720 смертей от РМЖ [1].

Гормон-позитивный (HR+) HER2-негативный (HER2-) РМЖ — преобладающий биологический подтип как среди ранних стадий и местнораспространенных форм заболевания, так и среди метастатического рака, на долю которого приходится 60-70% всех РМЖ. Доказано многоцентровыми рандомизированными исследованиями, что эффективность противоопухолевой гормонотерапии HR+ РМЖ не уступает таковой химиотерапии. В настоящее время актуальной является проблема поиска эффективных режимов эндокринной терапии, особенно в сложных клинических ситуациях: при метастатическом поражении и в гормонорезистентных случаях [2].

Проблемой является прогрессирование HR+ HER2- РМЖ на фоне адъювантной эндокринной терапии. Это происходит вследствие развития резистентности к проводимому лечению. Первичная резистентность — это рецидив болезни в течение 2 лет адъювантной гормонотерапии или прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после начала эндокринной терапии метастатического РМЖ (мРМЖ). Вторичная резистентность — это рецидив заболевания через 2 года после начала адъювантной гормонотерапии или рецидив в течение 12 месяцев после окончания адъювантной эндокринной терапии, или прогрессирование через 6 месяцев после начала гормонотерапии мРМЖ [3]. Выделяют следующие причины развития резистентности: низкий уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (до 10%), наличие мутации гена рецепторов эстрогенов, изменение активности ферментов, метаболизирующих тамоксифен, активация сигнальных каскадов, стимулирующих деление клеток (циклина D, CDK 4/6, PI3K, mTOR) [4].

Как известно, рост люминальных опухолей зависит от экспрессии циклина D1 — прямой транскрипционной цепи эстрогенового рецептора. Циклин D1 активирует CDK4 и CDK6. Образующийся комплекс D1 + CDK4/6 фосфорилирует супрессорный белок ретинобластомы (Rb), и происходит переход клетки из фазы G1 в S-фазу, тем самым запускается клеточный цикл. Таким образом, рост HR+ HER2- РМЖ и развитие гормонорезистентности связаны с взаимодействием циклин D1-CDK4/6-Rb, что требует блокады CDK4/6 [5].

Наиболее известны три представителя ингибиторов CDK4/6: палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб. Рибоциклиб представляет собой селективный ингибитор CDK4 и CDK6. Препарат блокирует фосфорилирование Rb, подавляет передачу сигнала Е2F, задерживает клеточный цикл в точке перехода G1-S. Обладает цитотоксическим действием [6].

Целью данной статьи является описание клинического случая метастатического гормон-зависимого HER2-негативного РМЖ с развившейся резистентностью к проводимой эндокринной терапии и последующей длительной ремиссией на фоне комбинированной терапии рибоциклибом и ингибиторами ароматазы.

 Клинический случай

Пациентке К., 1962 года рождения (59 лет; сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь 3 стадии, риск 3; ожирение 2 степени) в 2016 году был установлен диагноз муцинозной карциномы правой молочной железы T_4вN₀M₀ (G3), IIIB стадия, рецепторы эстрогенов — 8 баллов, рецепторы прогестерона — 5 баллов, Her2 — 2+, индекс пролиферации (Ki67) >20%. Результат флуоресцентной гибридизации in situ — отрицательный. В 2016-2017 гг. проведено комбинированное лечение. На первом этапе проведена неоадъювантная химиотерапия (в режиме CAF, 8 курсов) со слабоположительным ответом опухоли на лечение.

На втором этапе лечения выполнена радикальная мастэктомия по Маддену справа. Рекомендована дистанционная лучевая терапия на область послеоперационного рубца, зон лимфооттока, от проведения которой пациентка отказалась.

С марта 2017 г. по август 2018 г. проводилась эндокринная терапия тамоксифеном. Прогрессирование констатировано в июле 2018 г. (через 17 месяцев по окончании адъювантного лечения), когда был выявлен метастаз в головку плечевой кости (с мягкотканным компонентом размером 79х52х45 мм), осложненный патологическим переломом. Клинически: болевой синдром (интенсивность по визуальной аналоговой шкале [ВАШ] 4-7 баллов). С июля 2018 г. пациентка использовала лонгету для фиксации левой руки, функция конечности нарушена. Пациентке была предложена трепан-биопсия метастатического очага, от которой она отказалась. В результате было принято решение продолжить лечение по данным ИГХ первичной опухоли.

С августа 2018 г. по май 2020 г. проводилась гормонотерапия анастрозолом (1 мг/сутки), бисфосфонатами (золедроновая кислота 4 мг, внутривенно, каждые 28 дней). От дистанционной лучевой терапии на очаг метастатического поражения пациентка отказалась. В апреле 2020 г. вновь констатировано прогрессирование (метастазы в лобковую кость, 6 ребро справа, позвонки и кости таза). Продолжена терапия бисфосфонатами (золедроновая кислота, 4 мг, внутривенно, 1 раз в месяц).

С мая 2020 г. по ноябрь 2020 г. проводилась гормонотерапия фулвестрантом (500 мг 2 раза — в первый месяц терапии, 500 мг 1 раз в 28 дней — впоследствии). Прогрессирование зафиксировано в ноябре 2020 г., когда выявлены множественные метастазы в кости свода черепа, в лобно-теменной области слева и в теменной области справа с интракраниальным распространением и признаками прорастания мозговой оболочки. На тот момент в головке левой плечевой кости определялся литический очаг с мягкотканым компонентом размером до 127 мм (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерная томограмма от 22.10.2020: в головке левого плеча определяется литический очаг с мягкотканым компонентом размером до 127 мм (стрелки)

Fig. 1. Computed tomography image (22.10.2020) shows the lytic lesion with the soft tissue component in the humeral head up to 127 mm in size (arrows)

В ноябре 2020 г. назначена комбинация летрозол (внутрь, 2,5 мг, ежедневно) + рибоциклиб (внутрь, 600 мг, 1-21 дни, цикл — 28 дней), проведено 3 курса (до января 2021 г.), затем продолжена терапия комбинацией анастрозол (внутрь, 1 мг, ежедневно) + рибоциклиб (в том же режиме). Пациентка отмечала уменьшение хронического болевого синдрома (интенсивность по ВАШ — 3 балла). В течение 1-2 курсов терапии наблюдался синдром цитолиза (повышение трансаминаз до 70 ЕД/л, общего билирубина до 37,12 мкмоль/л, что соответствовало 1 (легкой) степени печеночной токсичности по шкале CTCAE). После приема гепатопротекторов показатели нормализовались. После 5 курса терапии отмечена активность в левом плечевом суставе, пациентка перестала пользоваться лонгетой для фиксации левой руки, восстановился объем движений. При компьютерной томографии (КТ) от 25.03.2021 суммарный наибольший размер трех маркерных очагов (в головке левого плеча, теле позвонка Т₈ и заднем отрезке IV ребра справа, включая мягкотканные компоненты) уменьшился до 121 мм (по сравнению с 186 мм — по данным КТ от 22.10.2020, то есть на 35%, что соответствует частичному ответу согласно критериям RECIST 1.1). При этом наибольший размер мягкотканого компонента в области головки левого плеча уменьшился до 95 мм (рис. 2, 3).

Рис. 2. Компьютерная томограмма от 25.03.2021: уровень среза соответствует таковому на рис. 1. Отмечается обызвествление мягкотканого компонента в области головки левого плеча и уменьшение его размера до 95 мм (стрелки)

Fig. 2. Computed tomography image (25.03.2021, the slice level corresponds to the one on the fig. 1) shows the calcification of the soft tissue component in the humeral head and decrease its size to 95 mm (arrows)

Рис. 3. Внешний вид пациентки в апреле 2021 г. Левое плечо увеличено в размере за счет плотной несмещаемой безболезненной опухоли размером более 10 см

Fig. 3. Patient appearance (April, 2021). The left shoulder is enlarged due to the large non-movable mass sized more than 10 cm

После проведения 16 курсов терапии, согласно данным последней КТ от 13.10.2021, констатирован частичный ответ с уменьшением мягкотканого компонента в области головки левого плеча до 90 мм (рис. 4). По клиническим, биохимическим анализам, коагулограмме — без отклонений.

Рис. 4. Внешний вид пациентки в октябре 2021 г. Отмечается положительная динамика за счет уменьшения опухоли верхней трети левого плеча и увеличения объема движений в суставе

Fig. 4. Patient appearance (October, 2021) demonstrates the shrinkage of the left shoulder lesion associated with the increase of the joint motion range

Однако, к сожалению, после последнего курса терапии в режиме анастрозол + рибоциклиб, в конце ноября 2021 г. у пациентки развилась верифицированная инфекция вирусом COVID-19, осложнившаяся тяжелой полисегментарной двусторонней пневмонией с последующим летальным исходом, не связанным с опухолевым процессом. На этот момент признаков прогрессирования заболевания не отмечалось, а достигнутый ответ сохранялся.

Таким образом, несмотря на развитие резистентности к проводимой эндокринной терапии тамоксифеном, анастрозолом и фулвестрантом, при добавлении к препарату эндокринной терапии ингибитора CDK4/6 рибоциклиба был достигнут контроль заболевания на протяжении 16 месяцев. При этом отмечалось еще и улучшение качества жизни пациентки: активизация левой верхней конечности за счет уменьшения опухолевой массы метастатического очага.

 Обсуждение

Выбор лечебной тактики при мРМЖ зависит от многих факторов: пациента (возраста, функции яичников, общего состояния, социального статуса); опухоли (экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, статуса HER2, степени дифференцировки, индекса пролиферации), герминальных мутаций (BRCA, CHEK, PIC3CA); заболевания (локализации метастазов, опухолевой нагрузки, клинических проявлений заболевания) и предшествующего лечения, что необходимо учитывать при выборе лекарственного агента (исходя из его механизма действия, токсичности, доступности, стоимости, способа введения и т.д.).

В настоящее время выделяется HER2-low подтип РМЖ (низкий уровень экспрессии HER2 (HER2 1+, HER2 2+ с невыявленной гибридизацией in situ). Установлено, что чаще HER2-low РМЖ ассоциирован с рецептор-негативным статусом (HR-) по сравнению с HER2-low/HR+ подтипом (13,7% против 1,2%, соответственно). Для категории пациентов с HER2-low РМЖ в настоящее время рассматриваются новые стратегии лечения. В частности, у пациентов с обогащенным HER2 1+ и HER2 2+ подтипом РМЖ рассматривается вопрос о добавлении к терапии таргетного агента (трастузумаба). В то же время, в исследованиях MONALEESA показана эффективность добавления ингибиторов CDK4/6 при HER2-обогощенном подтипе РМЖ (в отличие от базального) в виде снижения риска прогрессирования и увеличения общей выживаемости. Поэтому требуется тщательный отбор пациентов для извлечения наибольшей пользы от персонализированного лечения [7, 8].

мРМЖ включает в себя первично выявленные (5-20% случаев) и рецидивирующие формы (80-95%). Среди мРМЖ выделяют олигометастатическую болезнь, костное поражение, висцеральное поражение, смешанное поражение (метастазы в кости + висцеральные метастазы), висцеральный криз, смешанное поражение с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС). Лечебная стратегия напрямую зависит от формы поражения. При олигометастатической болезни после системной терапии акцент делается на локорегиональной терапии. При метастазах в кости, характеризующихся медленным течением заболевания, требуется добавление к системной терапии остеомодифицирующего агента; висцеральные метастазы (без криза) характеризуются уже более агрессивным течением болезни, смешанная форма метастатической болезни – также более агрессивный фенотип. Висцеральный криз представляет собой тяжелую дисфункцию органов вследствие опухолевого поражения, характеризуется очень агрессивным течением, опасным для жизни пациента, и требует проведения «быстро работающей» системной химиотерапии, а при смешанном метастатическом поражении с поражением ЦНС требуется локорегиональное лечение метастазов головного мозга в дополнение к системной терапии [9].

Согласно рекомендациям RUSSCO 2021, в качестве адъювантной эндокринной терапии в настоящее время используется один из следующих режимов: тамоксифен (20 мг/сутки внутрь, ежедневно) в течение 5 лет (у больных в пре- и постменопаузе); ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сутки или анастрозол 1 мг/сутки, или эксеместан 25 мг/сутки, внутрь, ежедневно) в течение 5 лет у больных в стойкой менопаузе или режимы переключения. В последнее время для лечения рецидивного и метастатического HR+ HER2 РМЖ появилась возможность использования ингибиторов CDK4/6, в частности, рибоциклиба, в сочетании с эндокринной терапией [4].

Рибоциклиб назначается в дозе 600 мг/сутки (таблетки по 200 мг) внутрь в первой половине дня, в 1-21 дни (3 недели) 28-дневного курса. При развитии неприемлемой токсичности удобна схема редукции дозы препарата до 400 и 200 мг/сутки, при этом доказано сохранение эффективности проводимого лечения [2, 5, 6, 10].

В исследованиях MONALEESA-3 и MONALEESA-7 при комбинировании рибоциклиба с эндокринной терапией в качестве 1 и 2 линий лечения у женщин как в пост-, так и в пре-, и в перименопаузе зарегистрировано увеличение общей выживаемости и снижение риска смерти на 28% и 30%; при метастазах в печень риск смерти снижался на 37% и 47%, и при развитии эндокринной резистентности отмечалось снижение риска смерти на 30% и 41%, соответственно, в группах комбинирования рибоциклиба с фулвестрантом и ингибиторами ароматазы, соответственно. Показана высокая эффективность препарата при метастазах в головной мозг. При применении рибоциклиба медиана общей выживаемости у пациентов моложе 40 лет достигала 51,3 месяца, старше 40 лет — 58,8 месяца. При использовании рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом медиана общей выживаемости составила 53,7 месяца и 67,6 месяца, а с ингибиторами ароматазы — 58,7 месяца (MONALEESA-7) и 63,9 месяца (MONALEESA-3). При метастазах в печень данный показатель составил 36,1 месяца (MONALEESA-3) [11-15]. Однако исследований, посвященных использованию рибоциклиба в терапии 3 и последующих линий, в настоящее время не опубликовано.

 Заключение

Таким образом, ингибиторы CDK4/6 — это новая веха в лечении HR+ HER2- РМЖ, а рибоциклиб — один из ярких представителей данной группы препаратов, который занимает достойное место в системе противоопухолевой лекарственной терапии РМЖ.

 Информация о финансировании:

Данная статья не имела финансовой поддержки.

Информация о конфликте интересов:

Авторы указали на отсутствие потенциального конфликта интересов.

 Литература

1. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. — М., 2020.
2. Sledge G.W. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor -Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy — MONARCH 2 A Randomized Clinical Trial // JAMA Oncol. — 2020. — 6 (1). — P. 116-124.
3. Cardoso F., Senkus E., Costa A. et al. 4^th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4) // Annals of Oncology. — 2018. — 29. — P. 1634-1657.
4. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии. Часть 1. — М.: RUSSCO, 2021. — C. 119-158
5. Turner N.C., Slamon D.J., Ro J., et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer // N. Engl. J. Med. — 2018. — 379. — P. 1926-36. DOI: 10.1056/NEJMoa1810527
6. Tripathy D., Im S.-A., Marco C., et al. Abstract PD2-04: Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. Proceedings of the 2020 San Antonio Breast Cancer Virtual Symposium; 2020 Dec 8-11; San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021; 81(4 Suppl).
7. Agostinetto E., Rediti M., Fimereli D., et al. HER2-Low Breast Cancer: Molecular Characteristics and Prognosis // Cancers. — 2021. — 13. — 2824. https://doi.org/10.3390/cancers13112824
8. Zhang H., Katerji H., Turner B.M. HER2-low breast cancers: incidence, HER2 staining patterns, clinicopathologic features, MammaPrint and BluePrint genomic profiles // Modern Pathology. — 2022. — 35. — P. 1075-1082. https://doi.org/10.1038/s41379-022-01019-5
9. Mayer E.L., Dueck A.C., Martin M. Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study // Lancet Oncol. — 2021. — 22, 2. — P. 212-222.
10. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3 // J. Clin. Oncol. — 2018 Aug 20. — 36 (24). — P. 2465-2472. doi: 10.1200/JCO.2018.78.9909.
11. Slamon D.J., Neven P., Chia S.K.L., et al. MONALEESA-3: A randomized double-blind, placebo-controlled study of ribociclib in combination with fulvestrant for the treatment of men and postmenopausal women with hormone receptor positive, HER2-negative, advanced breast cancer who have received no or only one line of prior endocrine treatment // Journal of Clinical Oncology. — 2021. — 39, 15_suppl. — P. 1001-1001.
12. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris III H.A., et al. Overall survival (OS) results from the Phase III MONALEESA-2 (ML)-2 trial of postmenopausal patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2– negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB) // Annals of Oncology. — 2021. — 32 (suppl_5). — P. S1283-S1346. DOI: 10.1016/annonc/annonc741.
13. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A., et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer // Ann Oncol. — 2018 Jul 1. — 29 (7). — P. 1541-1547. doi: 10.1093/annonc/mdy155.
14. Im S.-A., Lu Y.-S., Bardia A., et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer // N. Engl. J. Med. — 2019. — 381. — P. 307-316. DOI: 10.1056/NEJMoa1903765.
15. Cristofanilli M., Rugo H.S., Im S.-A., et al. Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3 Trial Of Fulvestrant (Faslodex (Registered)). With Or Without Pd-0332991 (Palbociclib) +/- Goserelin In Women With Hormone Receptor-positive, Her2-negative Metastatic Breast Cancer Whose Disease Progressed After Prior Endocrine Therapy // Journal of Clinical Oncology. — 2021. — 39, 15_suppl. — 1000-1000. — P. S1278-S1381.

L01XE42 Рибоциклиб (Ribocyclib)

DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-10-72-80

Рибоциклиб в лечении гормонопозитивного ИБР2-негативного рака молочной железы

И.П. ГАНЬШИНА1, Д.А. ФИЛОНЕНКО1, О.О. ГОРДЕЕВА1, Е.В. ЛУБЕННИКОВА1, И.В. КОЛЯДИНА2, А.А. МЕЩЕРЯКОВ1

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации: 115478, Россия, г. Москва, Каширское шоссе, д. 23

2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации: 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Информация об авторах:

Ганьшина Инна Петровна — к.м.н., ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: +7(499) 32492-54; e-mail: ganshinainna77@mail.ru Филоненко Дарья Александровна — к.м.н., врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Гордеева Ольга Олеговна — врач-онколог отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации Лубенникова Елена Владимировна — к.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации Колядина Ирина Владимировна — д.м.н., ведущий научный сотрудник, профессор

кафедры онкологии и паллиативной медицины Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации Мещеряков Андрей Альбертович — д.м.н., заместитель директора по учебной работе, и.о. заведующего отделением химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Бло-хина» Министерства здравоохранения Российской Федерации

РЕЗЮМЕ

Рак молочной железы устойчиво занимает лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных заболеваний. Чрезвычайно актуальным остается вопрос лечения метастатического рака молочной железы, когда целью является не только продление жизни пациентки, но и сохранение ее качества. За последнее время в связи с достижениями молекулярной диагностики появилась возможность использовать несколько новых классов препаратов. Одной из таких групп стали CDK4/6-ингибиторы, демонстрирующие высокую эффективность в первой линии лечения люминального метастатического рака молочной железы. В данном обзоре мы представляем данные последних регистрационных исследований и описание наблюдений из собственного клинического опыта.

Ключевые слова: рак молочной железы, рибоциклиб, гормонотерапия

Для цитирования: Ганьшина И.П., Филоненко Д.А., Гордеева О.О., Лубенникова Е.В., Колядина И.В., Мещеряков А.А. Рибоциклиб в лечении гормонопозитивного HER2-негативного рака молочной железы. Медицинский совет. 2019; 10: 72-80. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701X-2019-10-72-80.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ribociclib for the treatment of hormone-positive HER2-negative breast cancer

Inna P. GANSHINA1, Darya A. FILONENKO1, Olga O. GORDEEVA1, Elena V. LUBENNIKOVA1, Irina V. KOLYADINA2, Andrei A. MESHERYAKOV1

1 Federal State Budgetary Institution «Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation 115478, Russia, Moscow, Kashirskoye Shosse, 23

2 Federal State Budgetary Educational Institution of Additional Professional Education «Russian Medical Academy of Continuing Professional Education» of the Ministry of Health of the Russian Federation: 125993, Russia, Moscow, Barrikadnaya St., 2/1, b. 1

Author credentials:

Ganshina Inna Petrovna — Cand. of Sci. (Med.), Lead Researcher, Department of Chemotherapy and Combination Treatment of Malignant Tumours, Federal State Budgetary Institution «Blokhin Russian Cancer Research

Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation; tel.: +7(499) 324-92-54; e-mail: ganshinainna77@mail.ru Ganshina Darya Aleksandrovna — Cand. of Sci. (Med.), Lead Researcher, Department of

Chemotherapy and Combination Treatment of Malignant Tumours, Federal State Budgetary Institution «Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Gordeeva Olga Olegovna — Oncologist, Department of Chemotherapy and Combination Treatment of Malignant Tumours, Federal State Budgetary Institution «Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Lubennikova Elena Vladimirovna — Cand. of Sci. (Med.), Lead Researcher, Department of Chemotherapy and Combination Treatment

of Malignant Tumours, Federal State Budgetary Institution «Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation Kolyadina Irina Vladimirovna — Dr. of Sci. (Med.), Lead Researcher, Professor, Chair for Oncology and Palliative Medicine, Federal State Budgetary Educational Institution of Additional Professional Education «Russian Medical Academy of Continuing Professional

Education» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Mescheryakov Andrei Albertovich — Dr. of Sci. (Med.), Lead Researcher, Deputy Director for Studies, Acting Head of Department of Chemotherapy and Combination Treatment of Malignant Tumours, Federal State Budgetary Institution «Blokhin Russian Cancer Research Center» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Breast cancer steadily holds leading market positions in the malignancy morbidity and mortality pattern. The treatment of metastatic breast cancer remains an extremely topical issue, when its aim is not only to prolong the patient’s life, but also to preserve its quality. Due to advances in molecular diagnostics, it has become possible to use several new classes of drugs in recent times. CDK4/6 inhibitors that demonstrate high efficacy in the first-line therapy for luminal metastatic breast cancer is one of these groups. This review presents data from recent registration studies and a description of observations from our own clinical experience.

Keywords: breast cancer, ribociclib, endocrinotherapy

For citing: Ganshina I.P., Filonenko D.A., Gordeeva O.O., Lubennikova E.V., Kolyadina I.V., Meshcheryakov A.A. Ribociclib for the treatment of hormone-positive HER2-negative breast cancer. Meditsinsky Sovet. 2019; 10: 72-80. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-10-72-80.

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

Современная классификация злокачественных новообразований основывается не только на анатомической локализации опухоли, но и на молекулярно-генетических характеристиках. Эти данные позволяют определить фенотип опухоли и спрогнозировать течение болезни, а также подобрать высокоспецифичное и эффективное лечение. Так, выделение группы HR-позитив-ных опухолей молочной железы и применение гормонотерапии позволило существенно снизить токсичность проводимого лечения с сохранением его эффективности. В дальнейшем особый класс составили HER2-позитивные опухоли молочной железы, результаты лечения которых явились настоящим прорывом. Новейшими маркерами чувствительности к современной терапии относятся PD-L1, TILs, MSI. Так, при выявлении MSI возможно назначение пембролизумаба вне зависимости от локализации опухоли, а высокая экспрессия PD-L1 дает возможность использовать атезолизумаб в лечении метастатического трижды негативного рака молочной железы. Таким образом, мы пришли к пониманию, что рак молочной железы представляет собой гетерогенную группу заболеваний, имеющих разный прогноз и требующих различных подходов в лечении.

Следует отметить, что среди всех фенотипов рака молочной железы подавляющее большинство относится к люминальным HER2-отрицательным подтипам (определяется экспрессия рецепторов эстрогенов и/или прогестерона) и составляет примерно 70% [1]. Наличие рецепторов эстрогена и/или прогестерона в опухоли, с одной стороны, определяет чувствительность опухоли к эндо-кринотерапии, с другой — более благоприятный прогноз.

Выбор между эндокринотерапией и химиотерапией зачастую является сложной задачей для клинициста.

Проведен метаанализ, в котором сравнили химиотерапию и гормонотерапию в первой линии лечения мРМЖ [2]. В исследование было включено 6 265 женщин, из которых

2 733 (43,6%) получили в первой линии лечения эндокри-нотерапию, 3 532 (56,4%) — химиотерапию. Медиана ОВ в группе гормонотерапии составила 60,78 мес., в группе химиотерапии — 49,64 мес., медиана ВБП в группе гормонотерапии — 15,18 мес., в группе химиотерапии — 4,63 мес. Однако разница была статистически недостоверна. Таким образом, было показано, что гормонотерапия как минимум не уступает по эффективности химиотерапии в первой линии лечения метастатического РМЖ (рис. 1).

При одинаковой эффективности гормонотерапия имеет благоприятный профиль токсичности и тем самым позволяет сохранить качество жизни больных, что и определило стандарт первой линии лечения люминального HER2-отрицательного подтипа мРМЖ при отсутствии висцерального криза.

Стандартная 1-я линия лечения ингибиторами арома-тазы позволяет достичь медианы ВБП 10-13 месяцев, что несколько улучшило результаты лечения тамоксифеном (ВБП составляла от 6 до 9 мес.). В исследовании FALCON применение фулвестранта в качестве I линии лечения увеличило медиану времени до прогрессирования до 16,6 мес. против 13,8 мес. для анастрозола. Кроме того, при проведении подгруппового анализа было показано, что для больных без висцеральных метастазов медиана ВБП составила 22,3 мес. по сравнению с 13,8 мес. для больных с висцеральными метастазами [3].

Тем не менее, несмотря на достигнутые результаты в лечении, эти преимущества не привели к статистически значимому улучшению общей выживаемости больных метастатическим раком молочной железы, которая составляет в среднем 3 года.

Актуальность поиска новых препаратов для лечения гормоночувствительного рака молочной железы обусловлена не только высокой распространенностью этого подтипа, но и часто обсуждаемой в последнее время про-

• Рисунок 1. Сравнение ОВ и ВБП в группе гормонотерапии и химиотерапии

• Figure 1. Comparison of OS and PFS in the group of endocrinotherapy and chemotherapy

CÛ

s

*

3

VO

О

Logrank p<0,0001

36 48 60 72

Время (месяцы)

химиотерапия ± ЭТ

о

си

Logrank p<0,0001

12 24

Время (месяцы)

эндокринотерапия

химиотерапия ± ЭТ

эндокринотерапия

блемой гормонорезистентности. Такая резистентность может быть как первичной (изначальное отсутствие чувствительности опухоли к блокаде гормональных рецепторов), так и вторичной. Вторичная резистентность может реализовываться как за счет мутаций гормональных рецепторов (например, ESR1), так и за счет активации других сигнальных путей. Таким образом, на данный момент существует необходимость поиска новых мишеней, блокада которых, наряду с гормонотерапией, позволит улучшить результаты лечения пациентов с гормоно-чувствительным раком молочной железы.

Одним из ярких примеров успешного применения комбинации гормонотерапии с ингибитором mTOR стал эверолимус (ингибитор mammalian target of rapamycin), который улучшил результаты лечения мРМЖ, резистентного к нестероидным ингибиторам ароматазы. Добавление эверолимуса к экземестану, по сравнению с одним экземестаном, достоверно увеличивало ВБП: отношение рисков (ОР) — 0,43; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,35-0,54; р < 0,001, однако эта стратегия существенно не увеличила OB [4].

Настоящим прорывом в области гормонотерапии при люминальном Ь^2-отрицательном мРМЖ стало открытие механизмов регуляции клеточного цикла с участием

циклинзависимых киназ (cycLin-dependent kinase, CDK). Это открытие было удостоено Нобелевской премии 2001 г. в области медицины [5] и в итоге привело к созданию первого ингибитора CDK палбоциклиба, который в комбинации с летрозолом или фулвестрантом принципиально улучшил результаты 1-й и 2-й линий эндокринотерапии, назначаемой при люминальном Ь^2-отрицательном мРМЖ.

На сегодняшний день в мире разработаны и успешно завершили клинические исследования три препарата: палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб. Регистрационные исследования и показания к применению препаратов на основании инструкций FDA суммированы в таблице 1.

FDA одобрено применение всех трех препаратов как в пременопаузе, так и в менопаузе.

Для России доступны к применению палбоциклиб и рибоциклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы либо с фулвестрантом. Применение любого вида эндокринотерапии, кроме тамоксифена, возможно только при наличии менопаузы, которая может быть естественной или искусственно созданной. Существует две стратегии для выключения функции яичников у больных в премено-паузе: лекарственное выключение функции яичников с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона либо хирургическое удаление.

Таблица 1. CDK4/6-ингибиторы, показания к применению на основании инструкций FDA Table 1. CDK4/6-inhibitors, indications for use on the basis of FDA instructions

Препарат Исследование (N) Менструальный статус Линия лечения, показания в инструкции Препарат- партнер

Палбоциклиб PALOMA 2 [6] PALOMA 3 [7] 666 521 Менопауза Пременопауза/менопауза 1-я линия 1-2-я линия (после 1-й линии гормонотерапии) Летрозол Фулвестрант

Рибоциклиб MONALEESA-2 [8] MONALEESA-3 [9] MONALEESA-7 [10] 668 493 672 Менопауза Менопауза Пременопауза/менопауза 1-я линия 1-2-я линия (после 1-й линии гормонотерапии) 1-2-я линия (после 1-й линии химиотерапии) Летрозол Фулвестрант Тамоксифен Летрозол Анастрозол Гозерелин

Абемациклиб MONARCH-3 [11] MONARCH-2 [12] 493 669 Менопауза Пременопауза/менопауза 1-я линия 1-2-я линия (после 1-й линии гормонотерапии) Летрозол Анастрозол Фулвестрант

• Таблица 2. Характеристика больных, включенных в исследование MONALEESA-2

• Table 2. Characteristics of patients enrolled in the MONALEESA-2 study

Характеристики Группа рибоциклиба (n = 334) Группа плацебо (n = 334)

Медиана возраста 62 (23-91) 63 (29-88)

Статус ECOG • 0 • 1 205 (61,4) 129 (38,6) 202 (60,5) 132 (39,5)

Статус рецепторов • ЭР + • ПР + 332 (99,4) 271 (81,1) 333 (99,7) 278 (83,2)

Заболевание de novo 114 (34,1) 113 (33,8)

Безрецидивный период с момента окончания адъю-вантной терапии • «12 месяцев • >12 х«24 месяцев • >24 месяцев • Неизвестно 4 (1,2) 14 (4,2) 202 (60,5) 0 10 (3,0) 15 (4,5) 195 (58,4) 1 (0,3)

Предшествующая (нео) адъ-ювантная химиотерапия 146 (43,7) 145 (43,4)

Предшествующая (нео) адъю-вантная гормонотерапия • Анастрозол • Эксеместан • Гозерелин • Летрозол • Тамоксифен • Другое 175 (52,4) 47 (14,1) 19 (5,7) 6 (1,8) 34 (10,2) 140 (41,9) 2 (0,6) 171 (51,2) 42 (12,6) 25 (7,5) 3 (0,9) 25 (7,5) 145 (43,4) 4 (1,2)

Количество зон поражения • 0 • 1 • 2 • И 2 (0,6) 100 (29,9) 118 (35,3) 114 (34,1) 1 (0,3) 117 (35,0) 103 (30,8) 113 (33,8)

Локализация метастазов • Молочная железа • Кости • Только костные метастазы • Висцеральное поражение (печень, легкие и др.) • Лимфатические узлы • Другое 8 (2,4) 246 (73,7) 69 (20,7) 197 (59,0) 133 (39,8) 35 (10,5) 11 (3,3) 244 (73,1) 78 (23,4) 196 (58,7) 123 (36,8) 22 (6,6)

РЕГИСТРАЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РИБОЦИКЛИБА В ПЕРВОЙ ЛИНИИ ГОРМОНОТЕРАПИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ЛЮМИНАЛЬНОГО ИЕЯ2-ОТРИЦАТЕЛЬНОГО РМЖ

Исследование MONALEESA-2

MONALEESA-2 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 3-й фазы по сравнению комбинации «рибоциклиб + летрозол» с «летрозол + плацебо» в первой линии лечения у женщин в менопаузе с диссеминированным люминальным HER2-негативным РМЖ. В исследование было включено 668 женщин, 334 были рандомизированы в группу «рибоциклиб + летрозол», 334 — в группу «летрозол + плацебо», характеристика больных суммирована в таблице 2 [8].

Первичной конечной целью исследования было ВБП. При медиане наблюдения 26,4 мес. медиана ВБП в группе «рибоциклиб + летрозол» составила 25,3 мес. по сравнению с контрольной группой — 16 мес. (рис. 2а), медиана ОВ в группе «рибоциклиб + летрозол» не достигнута, в группе «летрозол + плацебо» — 33 мес. (рис. 2b).

Объективный ответ в группе «рибоциклиб + летрозол» — 42,5%, в группе «летрозол + плацебо» — 28,7%, в то время как у больных с измеряемыми проявлениями болезни частота объективного ответа составила 54,5% в исследуемой группе против 38,8% в контрольной группе.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при использовании рибоциклиба были нейтропения (74,3% против 5,2%, 3-4-й степени, 59,3% против 0,9%), тошнота (51,5% против 28,5%), слабость (36,5% против 30,0%) и диарея (35,5% против 22,1%). Из побочных эффектов 3-4-й степени были отмечены гипертензия (9,9% против 10,9%), повышение АЛТ (9,3% против 1,2%), повышение АСТ (5,7% против 1,2%). Несмотря на высокую частоту нейтропений 3-4-й ст., фебрильная нейтропения отмечена только у 5 пациентов (1,5%) в исследуемой группе. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мсек у 9 пациентов (2,7%) в исследуемой группе, чего не наблюдалось в группе сравнения. У 57,5% больных в исследуемой группе потребовалась редукция дозы хотя бы на 1 дозовый уровень в связи с побочными эффекта-

Рисунок2. Сравнение ВБП (а), сравнение ОВ (b) в группе «рибоциклиб + летрозол» и «летрозол + плацебо» Figure 2. Comparison of PFS (a), comparison of OS (b) in the group ribocyclic + letrozole and letrozole + placebo

a.

S хь

фи 60 —

Й- SI ф ф

\OfD 40 —

cû

Оценка риска рибоциклиб + летрозол

плацебо + летрозол

14 16 18 20 22 24

Время (месяцы)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11

334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7

b.

рибоци I + летрозол n =334

летрозол n = 334

0.746 (0.517-1.078)

2 4 6 8 10

12 14 16 18 20

Время (месяцы)

22 24 26 28 30 32 34 36

Оценка риска

рибоциклиб 334 327 323 321 315 310 304 302 299 291 284 266 191 123 63 25 9 2 0 + летрозол

плацебо + 334 329 326 322 316 312 306 299 293 286 282 259 185 107 57 22 8 1 0 летрозол

9 80-

80 —

60 —

40-

7 20-

50 (15.0)

66 (19.8)

20-

безрециди

NR (NR-NR)

(95% CI)

рисков (95% CI)

0-

0-

0

2

0

ми, частота редукции дозы в контрольной группе составила 7,9%.

Таким образом, исследование МОЫА_ЕЕБА-2 показало преимущество применения комбинации «рибоциклиб + летрозол» по сравнению с «летрозол + плацебо», спектр побочных эффектов соответствовал выявленным в предыдущих клинических исследованиях.

На основании результатов этого исследования рибоциклиб был разрешен к применению в первой линии лечения у больных с диссеминированным люминальным Е^2-негативным подтипом РМЖ у женщин в менопаузе. Следующим этапом изучения рибоциклиба было применение у больных в пременопаузе.

Исследование МОЫА1ЕЕБА-7

МОЫА_ЕЕБА-7 — это крупное многоцентровое рандомизированное исследование 3-й фазы по изучению рибоциклиба у женщин с диссеминированным люми-нальным Е^2-негативным подтипом РМЖ в пременопа-узе [10]. Это первое исследование, дизайн которого подразумевал включение пациенток только в пременопаузе. Терапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы

• Таблица 3. Характеристика больных, включенных в исследование MONALEESA-7

• Table 3. Characteristics of patients enrolled in the MONALEESA-7 study

Характеристики Группа рибоциклиба (n = 335) Группа плацебо (n = 337)

Медиана возраста 43 (25-58) 45 (29-58)

Статус ECOG • 0 • 1 • 2 245 (73) 87 (26) 0 255 (76) 78 (23) 1 (<)

Статус рецепторов

• ЭР + 331 (99) 335 (99)

• ПР + 290 (87) 288 (85)

Заболевание de novo 136 (41) 134 (40)

Безрецидивный период с

момента окончания адъю-

вантной терапии 23 (7) 13 (4)

• «12 месяцев 176 (53) 190 (56)

• >24 месяцев

Предшествующая (нео) адъ-

ювантная эндокринотерапия 208 (62) 196 (58)

• Нет 127 (38) 141 (42)

• Да

Количество зон поражения

• 0 1 (<1) 0

• 1 112 (33) 117 (35)

• 2 106 (32) 99 (29)

• ¿3 116 (35) 121 (36)

Локализация метастазов: • Мягкие ткани • Кости • Только костные метастазы • Висцеральное поражение • Лимфатические узлы • Кожа 25 (7) 251 (75) 81 (24) 193 (58) 142 (42) 8 (2) 21 (6) 247 (73) 78 (23) 188 (56) 158 (47) 8 (2)

• Таблица 4. ВБП в различных лечебных группах

• Table 4. PFS in various treatment groups

Группа ВБП, мес.

Тамоксифен + рибоциклиб 22,1

Тамоксифен + плацебо 11,0

Ингибиторы ароматазы + рибоциклиб 27,5

Ингибиторы ароматазы + плацебо 13,8

(анастрозол или летрозол) в комбинации с рибоцикли-бом/плацебо проводилась на фоне выключения функции яичников гозерелином. На первом этапе допускалось проведение индукционной химиотерапии. Предшествующая гормонотерапия по поводу метастатической болезни не разрешалась. В исследование было включено 672 пациентки, 335 — рандомизировано в группу «рибоциклиб + ингибиторы ароматазы/тамоксифен», 337 включено в контрольную группу (ингибиторы ароматазы/ тамоксифен + плацебо). Характеристики больных суммированы в таблице 3.

Первичной конечной целью исследования было ВБП. При медиане наблюдения 19,2 мес. по оценке исследователей ВБП в исследуемой группе составило 23,8 мес., в контрольной группе — 13 мес. При центральной независимой оценке ВБП в группе гормонотерапии с рибоци-клибом не достигнуто, в группе только гормонотерапии -11,1 мес. (рис. 3).

При анализе по подгруппам в зависимости от используемого агента гормонотерапии было показано преимущество рибоциклиба в комбинации с ингибиторами ароматазы по сравнению с комбинацией «рибоциклиб + тамоксифен» в ВБП: 27,5 против 22,1 мес. соответственно, результаты суммированы в таблице 4.

Объективный ответ в группе «рибоциклиб + гормонотерапия» составил 41% (ПР — 2%, ЧР — 39%) при медиане длительности ответа 21,3 мес., в группе только гормонотерапии — 30% (ПР — 2%, ЧР — 28%) при медиане длительности ответа 17,5 мес. Наиболее частым побочным эффектом в исследуемой группе была нейтропе-ния — у 76% всех степеней (1-2-я степень — 15%, 3-я степень — 51%, 4-я степень — 10%), при этом частота фебрильной нейтропении в группе рибоциклиба составила 2%, в то время как в группе плацебо — 1%. Удлинение интервала ОТсЕ — специфический побочный эффект на фоне терапии рибоциклибом. Удлинение ОТсЕ более 480 мсек было отмечено у 7% больных в группе рибоциклиба и у 1% больных в группе плацебо, среди этих больных у 1% и менее 1% соответственно было отмечено удлинение более чем на 500 мсек. В целом увеличение интервала ОТсЕ более чем на 60 мсек по сравнению с началом лечения отмечено у 10% больных в исследуемой группе, у 2% больных в группе плацебо. Интересно, что при применении комбинации «рибоциклиб + тамоксифен» удлинение ОТсЕ встречалось чаще, чем при применении комбинации «рибоциклиб + ингибиторы ароматазы»: 16% против 7%. Ни у одного из

• Рисунок 3. Время до прогрессирования, 1 — оценка исследователя, 2 — центральная оценка

• Figure 3. Time to progression, 1 — assessment of the investigator, 2 — central assessment

A

100

Группа рибоциклиба Группа плацебо

ОР 0,55 (95% CI 0,44-0,69); p<0,000

Время (месяцы)

Оценка риска

группа рибоциклиба 335 (0) 301 (9) 264 (12) 264 (15) 245 (20) 235 (23) 219 (25) 178 (55) 136 (88) 90 (124) 54 (156) 40 (170) 20 (187) 3 (202) 1 (203) 0 (204) группа плацебо 337 (0) 273 (12) 248 (15) 230 (19) 207 (21) 183 (25) 165 (27) 124 (50) 94 (72) 62 (97) 31 (121) 24 (128) 13 (138) 3 (147) 1 (149) 0 (150)

B

100

отношение рисков 0-43 (95% CI 0-29-0-63)

а 40-

0

16 18 20 Время (месяцы)

Оценка риска

группа рибоциклиба 133 (0) 115 (8) 105 (10) 100 (12) 90 (16) 87 (18) 85 (19) 64 (36) 46 (52) 32 (63) 23 (70) 16 (77) 9 (84) 2 (91) 1 (92) 0 (93) группа плацебо 134 (0) 130 (9) 91 (10) 76 (13) 69 (14) 61 (17) 52 (19) 38 (31) 29 (36) 21 (42) 11 (52) 7 (56) 5 (57) 1 (61) 0 (62) 0 (62)

пациентов удлинение интервала QTcF не сопровождалось клиническими симптомами и аритмиями, не отмечались случаи развития пируэтной тахикардии.

Совместное применение увеличивает риск удлинения QT, что может приводить к жизнеугрожающим нарушениям ритма. На наш взгляд, с учетом представленных данных применение рибоциклиба в комбинации с тамокси-феном требует особой осторожности.

Таким образом, исследование MONALEESA-7 — первое исследование 3-й фазы по изучению комбинации гормонотерапии и рибоциклиба у женщин в пременопаузе. На основании результатов этого исследования рибоциклиб был зарегистрирован FDA для женщин в пременопаузе в комбинации с тамоксифеном и нестероидными ингибиторами ароматазы (летрозол, анастрозол) при условии выключения функции яичников гозерелином.

На БАВСБ-2018 представлены данные подгруппового анализа с учетом возраста больных, получающих рибоци-клиб/плацебо в комбинации с нестероидными ингибиторами ароматазы (<40 лет, п = 144, £40 лет, п = 351). ВБП в исследовательской группе больных <40 не достигнута, в группе плацебо — 10,8 мес. (Е^ 0,435). ВБП в исследовательской группе £40 лет составила 27,5 мес. против 19,1 мес. (Е^ 0,625). Это позволило сделать выводы об эффективности комбинации рибоциклиба с нестероидными ингибиторами ароматазы в независимости от возраста больных [13]. В другой работе проведен подгрупповой анализ в зависимости от уровня биомаркеров (к1-67, ^а!.

р16,ССЫЭ1, С0КЫ2А, ЕБ^). Авторы делают вывод, что преимущество ВБП в группе рибоциклиба по сравнению с группой плацебо наблюдалось вне зависимости от исходного уровня биомаркеров [14].

0

• Рисунок4. Метаболический эффект по ПЭТ-КТ на фоне терапии «рибоциклиб + анастрозол»

• Figure 4. Metabolic PET/CT imaging during ribociclib + anastrozole therapy

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациентка К. 1973 года рождения (34 года на момент установки диагноза) в 2007 г. на фоне лактации (третьи роды) самостоятельно обнаружила опухолевый узел в левой молочной железе и узел в левой подмышечной области. При обследовании установлен диагноз рака левой молочной железы Т2М1М0, 11В стадия, размер первичной опухоли 3 см, в аксиллярной области слева увеличенный лимфоузел до 2 см, цитологически верифицирован. При гистологическом и ИГХ исследованиях — инвазив-ный протоковый рак, РЭ 215 Н баллов, РП — 20 Н баллов, Ь^2/пеи 1+. С августа по сентябрь 2007 г. проведено 4 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме РАС (док-сорубицин, циклофосфан, 5-ФУ) с клиническим эффектом — уменьшение плотности опухолевого узла в молочной железе, размеры без динамики. В декабре 2007 г. выполнена резекция левой молочной железы, при гистологическом исследовании — инфильтративный протоковый рак с признаками лечебного патоморфоза 3-й степени, без признаков ангионевротической и периневральной инвазии, в 6 л/у без признаков опухолевого роста.

В адъювантном режиме проведено 3 курса химиотерапии паклитакселом в 3-недельном режиме, далее пациентка получала гормонотерапию «золадекс + тамок-сифен». Прием тамоксифена самостоятельно завершила после 2 месяцев приема, терапия золадексом проводилась в течение 2 лет, затем самостоятельно прекратила. Проведена лучевая терапия на оставшуюся часть левой молочной железы, буст на ложе удаленной опухоли, левую парастернальную зону, на левую шейно-надклю-чичную и подмышечную зону.

Через 11 лет, в августе 2018 г., появились жалобы на головные боли, опухолевое образование на волосистой части головы, боли в левом тазобедренном суставе, в

нижне-грудном отделе позвоночника. При обследовании по данным ПЭТ-КТ в сентябре 2018 г. выявлены множественные метастазы во всех группах лимфатических узлов и литические метастазы в костях скелета. По данным МРТ головного мозга от сентября 2018 г. множественные очаги в своде черепа, наиболее крупный в теменной области до 4,8 х 1,2 см с распространением на твердую мозговую оболочку, и нельзя исключить наличие распространенности в синус, в лобной кости до 1,2 см, в задних отделах сагиттального синуса справа до 1,6 см. С обезболивающей целью в сентябре 2018 г. проводилась паллиативная лучевая терапия на крыло левой подвздошной кости, левую половину крестца, РОД 4 Гр до СОД 20 Гр. В сентябре 2018 г. выполнена двухсторонняя овариоэктомия, при гистологическом исследовании выявлены метастазы рака молочной железы в яичники, выполнено иссечение надключичного л/у справа, при гистологическом исследовании — инфильтративный протоковый рак, РЭ 8 баллов. РП — 7 баллов, HER2-. С октября 2018 г. проводилась терапия рибоциклибом с анастрозолом. При обследовании в декабре 2018 г. на фоне лечения отмечена положительная динамика, метаболический ответ по ПЭТ-КТ, уменьшение размеров метастазов (рис. 4, табл. 5).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В настоящее время пациентка продолжает терапию без признаков прогрессирования заболевания и клинически значимых нежелательных явлений. Болевой синдром полностью купирован в течение 4 недель лечения, пациентка вернулась к обычному ритму жизни.

• Таблица 5. Эффект лечения по ПЭТ-КТ, динамика за сентябрь — декабрь 2018 г.

• Table 5. PET-CT-based treatment response, the dynamics for September — December 2018

ПЭТ-КТ 09/2018 12/2018

Локализация метастазов Размер, SUV Размер, SUV

Внутригрудные лимфатические узлы (л/у):

Надключичные л/у с 2 сторон 1,5 см, SUV — 13,44 1,0 см, SUV — 2,05

Цепочка паратрахеальных паравазальных л/у справа 1,7 см, SUV — 8,86 (множественные) 0,8 см, SUV — 1,69 (единичные)

Л/у кпереди от ВПВ 1,0 см, SUV — 5,7 0,5 см, SUV — 1,86

Бифуркационные л/у 2,5 см, SUV — 8,06 1,9 см, SUV — 1,86

Параэзофагеальный л/у 1,9 см, SUV — 6,93 0,6 см, SUV — 1,84

В корне левого легкого SUV — 5,8 SUV — 2,97

В корне правого легкого SUV — 4,52 SUV -не отмечается

В костях:

В теменной области SUV — 17,02 SUV — 2,69

Стернальный конец правой ключицы SUV — 14,96 SUV — 2,02

Подвздошная кость справа SUV — 17,05 SUV — 1,83

Подвздошная кость слева SUV — 11,1 SUV — 1,52

Диафиз правой плечевой кости SUV — 8,51 SUV — 1,25

Диафиз правой бедренной кости SUV — 12,03 SUV — 2,36

9РИСАРГ

рибоциклиб

При диагнозе HR+ HER2- рРМЖ Первое — эффективность!1

— Быстрый* и продолжительный эффект в ПЕРВОЙ линии, независимо от второго компонента комбинации или статуса менопаузы135

— Продолжительный и стабильный эффект в ПЕРВОЙ линии у широкого спектра женщин с висцеральными метастазами2

— Удвоение медианы ВБП при сохранении или улучшении качества жизни в Зх исследованиях III фазы1

ВЫ НЕ ПРОСТО

ДОСТИГАЕТЕ

ЦЕЛИ,

ВЫ МЕНЯЕТЕ ЖИЗНИ

Краткое описание препарата Рисарг

Примечание: Перед назначением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полным темпам инструкции го меднопскому применению. Рибоциюмб. Таблетку, покрытые пленочкой оболочкой (то), 200 мг. Показания к применение.

Препарат Рисарг показан для лечения положительного по гормональным рецепторам OHR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местораспространенного или метастатического рака молочной железы а комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантому женщин в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее. Дмы и способ применения. Рекомендуемая доза препарата Рисарг составляет 600 мг (3 ТПО х 200 мг) внутрь 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим перерывом на 7 дней, что составляет полный цикл в 28 дней. Прошвопокамния. Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата. Детский возраст до 18 лег (эффективность и безопасность не доказана). Беременность и период грудного вскармливания Продул рождения и мары предосторожности. Наиболее часто отмечалась нейтропения,Отмечалось повышение активности АлАт и АсАт. В зависимости от степени повышения активности аминстранефераз может потребоваться временная отмена препарата Рисарг, уменьшение его дозы или егФокончзтельная отмена. На фоне применения препарата Рисарг отмечалось удлинение интервала QT. Нежелателыане лекарственные реакции Очень часто (г 10%): инфекция, нейтропения, лейкопения, анемия, пониженный аппетит, головная боль, головокружение, одышка, кашель, боль в спине, тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, боль в животе, алопеция, сыпь, зуд, утомляемость, периферический отек, астения, лихорадя, нарушение биохимических показателей функции печени, пониженное число лейкоцитов пониженное число нейтрофилоч, пониженный гемоглобин, пониженное число лимфоцитов пониженное числотромбоцитов, повышенная активность аспартататнстрансферазц, повышенный креятинин, повышенный билирубин, пониженный уровень фосфора снюкение концентрации гамма-ГТ,снюкение уровня альбумину снижен иеуроаня глюкозы а сыворотке крови. Взаимодействия. Следует избегать одновременного применения таких препаратов как кларнтромициц, и ндинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, свквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол, фенитоин, рифамл ицин, карбамазепин и зверобой (Hypericum perforatum), алфентанил, циклоспорин дигидрозргспамичэрготамин, эаеролимус; фентанид, пимотид, хинидин, сиролимус, такролимус; амиодарон, дизопирамед, прокэинэмид, хинидин и соталол, хлорохин, палофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, лееофлогсацин, азитромицин, галоперндол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид, ондансетрон,тамоксифен. Следует избегать употребления грейпфрутов или фейпфрутового сока.

Но сравнению с НСИА или фулвестраитом.

1. Beck Я, Wheatley-Prlce Р, Neven Р, etal. Patient-reported outcomes with rlboddlb-based therapy In hormone receptor-positive, HER2-negat1ve advanced breast cancer Results from the phase 3 MONALEESA-2, -3, and -7 Dials. Presented at 2018 San Antonio Breast CancerSymposium; December4-8,2018iSan Antonio.Texas. Abstract P6-18-14.1 Yandley D, Chan A, Nusch, A etal. Rlboctcllb+endocrine therapy In patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer presenting with visceral metastases: Subgroup analysis of Phase III MONALEESAbialsL Presented at the San Antonio Breast CancerSymposium (SABCS) (Abstract #P6-1 B-07) on Decembers, 2018.201В Ml 9(7)304-915.3. Kortobagyi GN, Stemmer SM, Bums HA, etal. Updated results (тот MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribocldlb plus letrozoie versus placebo plus letraaole In hormone receptor-positive, HER2-negatlve advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):154M547.4.Slamon DJ, Neven P,ChIaS, etal. Phase III Randomized Study of Hboddlb and Fulvestrant In Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negattve Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018 Aug 2036Q4W465-2472 5. Tripathy D, Im SA. Colleoni M, et aL Ribocldlb plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 201В Jul;19(7)304-915.

Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий. Реклама.

(Ь NOVARTIS

ООО«НовартиеФариа», 125315, г. Москва. Ленинградский пр-т, д. 72. корп. 3 Тел.: +7 (495) 967-12-70, факс: +7 (495) 967-12-68, WWW.novartis.ru 1145259/Risarg/A4/03.19/1

<f РИСАРГ

рибоциклиб

Вашему вниманию представляем обновленные данные по клиническому наблюдению пациентки 1990 года рождения с метастатическим раком молочной железы, которое впервые было представлено в 2018 г. [15]. Впервые обнаружила узловое образование в правой молочной железе в июле 2017 г. на фоне лактации. При обследовании в октябре 2017 г. по месту жительства был установлен и верифицирован диагноз «рак правой молочной железы Т4Ы1М1, метастазы в костях, легких». При обследовании в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина -инфильтративный рак неспецифического типа 2-й степени злокачественности. ИГХ: ЭР — 8б, ПР — 3б, Ь^2/пеи -1+, К167-50%. В октябре 2017-го выполнена лапароскопическая тубовариэктомия в плане комплексного лечения. Тогда же начато введение бисфосфонатов. По данным КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза обнаружены следующие проявления заболевания: узел в правой молочной железе, метастазы в подмышечных лимфатических узлах, метастазы в костях (ТИ11-12, 1_2-3, 1_5), множественные метастазы в легких.

В ноябре 2017 г. пациентка начала лечение с включением рибоциклиба и летрозола. В плановом порядке на фоне лечения пациентке была проведена вертебропла-стика ТИ11. По данным контрольного обследования после 3-го курса лечения зафиксирована выраженная положительная динамика со стороны очагов в легких, также отмечалось снижение плотности пальпируемого образования в молочной железе, уменьшение его размеров. При последнем обследовании в мае 2019 г. сохраняется достигнутый эффект лечения (рис. 5). Из токсичности препаратов отмечены нейтропения II ст., алопеция I ст., сыпь II ст., периферическая нейропатия I ст. Нежелательные явления существенно не влияют на социальную и физическую активность пациентки. Таким образом, в течение полутора лет сохраняется стабилизация заболевания у

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

Рисунок5. КТ органов грудной клетки Figure 5. Chest CT scan

молодой пациентки с висцеральным поражением, планируется продолжение лечения.

В завершение нашего обзора необходимо отметить, что рибоциклиб является представителем нового класса препаратов — ингибиторов СЭК4/6. Как показали проведенные рандомизированные клинические исследования, включение рибоциклиба в различные режимы гормонотерапии метастатического Ь^2-негативного рака молочной железы с экспрессией стероидных рецепторов позволило существенно улучшить показатели выживаемости, частоту объективного ответа, его продолжительность и частоту клинической пользы. Выигрыш в отношении выживаемости без прогрессирования болезни при добавлении рибоци-клиба к стандартной эндокринотерапии в первой и второй линиях отмечался во всех подгруппах, независимо от клинических характеристик, возраста, а также экспрессии молекулярных маркеров, отвечающих за развитие гормо-норезистентности. В то же время нежелательные явления, связные с приемом препарата, были предсказуемы, управляемы и обратимы, что позволяет проводить лечение эффективно и безопасно. ф

Поступила/ЯесетеС 29.05.2019

Anderson W.F., Chatterjeen N., ErshLer W. et al. Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat. 2002 Nov;76(1):27-36.

Jacquet E., Lardy-Cleaud A., Pistilli B., Franck S. et al. Endocrine therapy or chemotherapy as first-line therapy in hormone receptorepositive HER2-negative metastatic breast cancer patients. European Journal of Cancer. 2018;95:93-101.

Robertson J.F., Bondarenko I.M., Trishkina E. et

al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg

for hormone receptor-positive advanced breast

cancer (FALCON): an international, randomised,

double-blind, phase 3 trial. Lancet.

2016;388(10063):2997.

Baselga J., Campone M., Piccart M. et al.

Everolimus in postmenopausal hormone-

receptor-positive advanced breast cancer. N

Engl J Med. 2012;366:520-29.

The Nobel Prize in Physiology or Medicine

2001. Avaiable at: www.nobelprize.org/nobel_

prizes/medicine/laureates/2001.

Finn R.S., Martin M., Rugo H.S., Jones S. et al.

Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast

Cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925.

Cristofanilli M., Turner N.C., Bondarenko I. et al.

Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant

plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(4):425. Epub 2016 Mar 3.

8. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A. et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol. 2018;29(7):1541.

9. Slamon DJ., Neven P., Chia S. et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3.J Clin Oncol. 2018;36(24):2465. Epub 2018 Jun 3.

10. Tripathy D., Im S.-A., Colleoni M. et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19:904-15.

11. Johnston S., Martin M., Di Leo A. et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced

breast cancer. Breast Cancer. 2019;5:5.

12. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., Sohn J. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2-Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875. Epub 2017 Jun 3.

13. Tripathy D., Campos-Gomez S., Lu Y-S., Franke F. et al. Ribociclib with a non-steroidal aromatase inhibitor and goserelin in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-7 age subgroup analysis. SABCS. 2018;abstr.

14. Bardia A, Colleoni M, Campos-Gomez S, Jung KH et all. Ribociclib with endocrine therapy for premenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Biomarker analyses from the phase III randomized MONALEESA-7. SABCS. 2018;abstr.

15. Жукова Л.Г., Ганьшина И.П., Гордеева О.О., Лубенникова Е.В. Рибоциклиб в 1-й линии терапии гормоночувствительного рака молочной железы. Современная онкология. 2018;2:38-41. [Zhukova L.G., Ganshina I.P., Gordeeva O.O., Lubennikova E.V. Ribociclib in the first-line therapy for hormone-sensitive breast cancer. Sovremennaya Onkologia. 2018;2:38-41.] (In Russ).

7