Ретатрутид инструкция по применению цена

Ретатрутид и Орфорглипрон – вещества, которые дают надежду на эффективное лечение сахарного диабета и ожирения. Результаты исследований показывают, что новые препараты значительно превосходят Оземпик. Что известно о новых лекарствах? Чем они отличаются от Оземпика?

Эволюция лекарств для лечения ожирения

Проблема избыточного веса и ожирения приобрела общемировой характер. И дело далеко не в красоте: лишний вес значительно увеличивает риск развития диабета II типа. В свою очередь, с диабетом связано еще 200 патологических состояний, от поражений кожи до повреждения почек и сердечных заболеваний. И по прогнозам ученых, в ближайшие 30 лет число взрослых с диабетом в мире увеличится более чем в два раза. Способствовать этому в значительной степени будет опять-таки ожирение, поэтому идет активный поиск лекарств, снижающих вес.

Первыми более или менее эффективными средствами в этой области были вещества, влияющие на центр голода в мозге или расщепляющие жиры, поступающие из пищи в ЖКТ. Также предлагались бариатрические операции, прием веществ, заполняющих желудок и др. методы. Но килограммы быстро возвращались, так как не устранялась первопричина — нарушение обмена.

Новый класс лекарств от ожирения основан на открытиях в области лечения сахарного диабета. Сначала их одобряли для снижения сахара, затем специалисты отмечали довольно значительную потерю веса у больных.

Например, таким лекарством был Оземпик — аналог глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), который, к сожалению, так и не успели одобрить для лечения ожирения в России — производитель выводит его с нашего рынка. Зато в Европе и США он произвел настоящий бум, став настолько популярным, что пропал из продажи.

Первые аналоги ГПП-1 имели доказанную эффективность в плане снижения веса — около 5%. Это более высокая потеря килограммов, чем при ранее применявшихся орлистате или налтрексоне. Казалось бы, на этом можно успокоиться и просто нарастить производство Оземпика, но ученые посчитали, что гораздо лучших результатов можно ожидать от препаратов, действующих одновременно на различные рецепторы.

Действительно, следующим эффективным препаратом был тирзепатид (Монжеро), действующий не только на рецептор GLP-1, как семаглутид, но и на рецептор GIP (глюкозозависимый инсулинотропный пептид). Он снижал у больных вес на 22,5% после 72 недель лечения. Механизм действия этого препарата до конца не изучен, тем не менее ученые определили, что блокирование рецептора GIP человека отменяет эффект тирзепатида. Таким образом, был сделан вывод, что этот препарат в первую очередь влияет на секрецию инсулина и не является суперагонистом (вещество, которое связывается с рецептором, активирует его и вызывает реакцию в клетке) рецептора GLP-1.

Новые, еще более эффективные вещества ретатрутид и орфорглипрон позволяют терять 10-25% массы тела. Результат зависит от длительности терапии, дозировки и особенностей препарата.

Ретатрутид – результаты исследований обнадеживают

Ретатрутид был представлен на 83-й научной сессии (2023) Американской диабетической ассоциации в Сан-Диего и был встречен бурными овациями специалистов. 

Этот препарат представляет собой вещество с пептидной структурой и работает, стимулируя сразу 3 типа рецепторов:

• глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП);
• глюкагоноподобный пептид (ГПП-1);
• глюкагонные рецепторы.

Таким образом новый кандидат проявляет тройной агонизм к рецепторам GLP-1, GIP и GCGR (3 x G).

Результаты исследований второй фазы на людях продемонстрировали, что ретатрутид снижает уровень глюкозы в крови и массу тела, и по мнению специалистов, может дать большую пользу при лечении ожирения, чем Оземпик и Ребелсас. 

В исследовании, оценивающем эффективность ретатрутида, приняли участие 338 взрослых с ожирением. Некоторые пациенты получали плацебо, т. е. пустышку, а остальным вводили ретатрутид в дозах 1 мг, 4 мг, 8 мг или 12 мг. Исследование длилось 48 недель. В группе, получавшей самую высокую дозу ретартрутида, пациенты снижали массу тела в среднем на 24%. Напомним, что даже длительные исследования по семаглутиду показывали снижение массы тела не выше 10%. А в случае тирзепатида — 15,7%.

В другом исследовании приняли участие почти 300 пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Часть больных получала ретатрутид (0,5 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг), другие 1,5 мг дутаглутида, третьи плацебо. Через 36 недель оказалось, что те, кто использовал самую высокую дозу ретартрутида, потеряли в среднем 17% массы тела. 

Что касается безопасности ретатрутида, это вещество характеризуется схожими с семаглутидом побочными эффектами. После его применения может возникнуть тошнота, диарея и запор и т. д. Но легкого пути к похудению никто и не обещал.

Аплодисменты экспертов были обусловлены не только эффективностью ретатрутида для похудения. Препарат у людей с диабетом II типа снижал уровень гликированного гемоглобина примерно на 2 процентных пункта.

Гликогемоглобин образуется, когда молекулы глюкозы присоединяются к гемоглобину, достигая более высоких уровней у людей с повышенным уровнем сахара. Показатель отражает уровень глюкозы в последние 2-3 месяца, что обусловлено длительной, 120-дневной жизнью эритроцитов. Снижение этого показателя всего на 1% вызывает снижение риска:

• ампутации или смерти из-за заболеваний периферических сосудов — на 43%;
• развития ишемической болезни сердца — на 37%;
• смерти, связанной с сахарным диабетом — на 21%;
• инфаркта — на 12%.

Около 80% пациентов, принимавших новый препарат, достигли целевого уровня 7% HbA1c. Также пациенты, принимавшие 12 мг ретатрутида в течение 48 недель, имели среднее снижение уровня триглицеридов на 40% и снижение холестерина ЛПНП на 22%. 

Помимо этого, ретатрутид в течение 24 недель, в каждой группе больных, получавших еженедельные дозы 8 и 12 мг, вызывал полное обезжиривание печени примерно у 80% пациентов. Жировая болезнь печени определялась как не менее 10% объема жира в печени. Через 48 недель этот эффект был заметен уже у 90% пациентов.

Орфорглипрон – что известно о нем?

Орфорглипрон также обладает доказанным эффектом похудения. Но в отличие от ретатрутида, это не пептидное вещество, стимулирующее рецепторы GLP-1 и секрецию инсулина поджелудочной железой. 

Благодаря тому, что орфорглипрон не имеет пептидной структуры, его легче получить. Также новый препарат имеет форму таблеток, поэтому по прогнозам, он будет намного дешевле, чем вещества с тем же эффектом, но в виде инъекций, требующие специальной дозирующей шприц-ручки и специальной температуры при хранении и перевозках.

Что касается эффективности орфоглипрона, то это тоже довольно эффективный препарат. У пациентов с ожирением и с заболеваниями, связанными с ожирением, за исключением диабета, получавших орфорглипрон в таблетках 45 мг (одна таблетка в день), через 36 недель средняя потеря веса составила 14,7%.

В другом исследовании изучались результаты почти четырехсот пациентов с диабетом 2 типа с ожирением. Они принимали орфорглипрон 3 мг, 12 мг, 24 мг, 36 мг и 45 мг, дутаглутид 1,5 мг или плацебо. Через 26 недель, больные из группы, которая принимала самую высокую дозу орфорглипрона, потеряли в среднем 10,1 кг.

Когда появятся в продаже ретатрутид и орфорглипрон

Новые препараты для похудения очень нужны, поэтому первый вопрос, который возникает у больных с ожирением, когда и где их можно будет купить. В случае ретатрутида и орфорглипрона придется подождать, так как необходимы дальнейшие исследования для подтверждения их эффективности и безопасности. В настоящее время ведется набор для участия в 3-й фазе испытаний ретатрутида.

Актуальность 

Ретатрутид (LY3437943) представляет собой агонист глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида, глюкагон-подобного пептида-1 и рецепторов глюкагона.

Целью исследования было оценить эффективность и безопасность ретатрутида у пациентов с ожирением. 

Методы

Выполнено двойное-слепое рандомизированное исследование фазы 2 с включением взрослых пациентов с индексом массы тела (ИМТ) 30 и более кг/м2 или ИМТ 27-30 кг/м2 и как минимум одним осложнением, ассоциированным с избыточной массой тела. 

Пациенты были рандомизированы в отношении 2:1:1:1:1:2:2 в группу ретаглутида (1 мг, 4 мг (начальная доза 2 мг), 4 мг (начальная доза 4 мг), 8 мг (начальная доза 2 мг), 8 мг (начальная доза 4 мг) или 12 мг (начальная доза 2 мг) или плацебо (подкожные инъекции 1 раз в неделю на протяжении 48 недель). 

В качестве первичной конечной точки рассматривали изменение веса к 24 неделе. В качестве вторичных конечных точек рассматривали изменение ИМТ к 48 неделе, снижение веса на 10% и 15%.

Результаты

• Участниками исследования стали 338 пациентов, 51% – мужчины. 
• Изменение веса к 24 неделе составило: −7,2% на фоне 1 мг ретатрутида, −12.9% на фоне 4 мг ретатрутида, −17,3% на фоне 8 мг ретатрутида и −17,5% на фоне 12 мг ретатрутида, по сравнению с −1,6% на фоне плацебо. 
• На 48 неделе изменение веса составило −8,7% на фоне 1 мг ретатрутида, −17.1% на фоне 4 мг ретатрутида, −22,8% на фоне 8 мг ретатрутида и −24,2% на фоне 12 мг ретатрутида, по сравнению с −2,1% на фоне плацебо. 
• Снижение веса на 5% и более, на 10% и более и на 15% и более наблюдалось у 92%, 75% и 60%, соответственно, на фоне 4 мг ретатрутида, у 100%, 91% и 75%, соответственно, на фоне 8 мг, у 100%, 93% и 83%, соответственно, на фоне 12 мг и у 27%, 9% и 2% на фоне плацебо.
• По данным анализа безопасности, наиболее частыми побочными явлениями ретатрутида являлись гастроэнтерологические побочные эффекты, они носили дозозависимый характер. Также наблюдалось дозозависимое повышение ЧСС.

Заключение

Ретатрутид, агонист глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида, глюкагон-подобного пептида-1 и рецепторов глюкагона достоверно снижает вес у пациентов с ожирением. 

Источник: Ania M. Jastreboff, Lee M. Kaplan, Juan P. Frías, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. NEJM. June 26, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972.

Предоставляя свои персональные данные Пользователь даёт согласие на обработку, хранение и использование своих персональных данных на основании ФЗ № 152-ФЗ «О персональных данных» от 27.07.2006 г. в следующих целях:

• Осуществление клиентской поддержки, а именно выполнение заказа обратного звонка на сайте Дорожной клинической больницы https:// phag-rostov.ru, далее просто «Клиника».
• Осуществление удалённой консультации Пользователя путём переписки по электронной почте.
• Получения Пользователем информации о новостях Клиники.
• Осуществление обратной связи по вопросам претензий клиентов путём переписки по электронной почте, либо телефонной связи.
• Проведения аудита и прочих внутренних исследований с целью повышения качества предоставляемых Клиникой услуг.

Под персональными данными подразумевается любая информация личного характера, позволяющая установить личность Пользователя/Покупателя такая как:

• Фамилия, Имя, Отчество
• Адрес электронной почты

Персональные данные Пользователей хранятся исключительно на электронных носителях и обрабатываются с использованием автоматизированных систем, за исключением случаев, когда неавтоматизированная обработка персональных данных необходима в связи с исполнением требований законодательства.

Клиника обязуется не передавать полученные персональные данные третьим лицам, за исключением следующих случаев:

• По запросам уполномоченных органов государственной власти РФ только по основаниям и в порядке, установленным законодательством РФ
• Стратегическим партнерам, которые работают с Клиникой для предоставления продуктов и услуг, или тем из них, которые помогают Клинике реализовывать продукты и услуги потребителям. Мы предоставляем третьим лицам минимальный объем персональных данных, необходимый только для оказания требуемой услуги или проведения необходимой транзакции.

Клиника оставляет за собой право вносить изменения в одностороннем порядке в настоящие правила, при условии, что изменения не противоречат действующему законодательству РФ. Изменения условий настоящих правил вступают в силу после их публикации на Сайте.

Диабет и ожирение являются распространенными заболеваниями, которым сопутствуют опасные и многочисленные осложнения. Поиск новых лекарств от этих состояний сохраняет актуальность. Компания EliLilly and Co. разработала новый препарат против диабета 2 типа — ретатрутид, который является тройным агонистом рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона, и приходит на смену уже хорошо известным препаратам как семаглутид и тирзепатид. В обзоре приведена история разработки ретатрутида, рассмотрен механизм действия, описано клиническое исследование 1 фазы и сравнение с агонистом рецепторов GLP-1 дулаглутидом у пациентов с диабетом 2 типа, а также приведены мнения экспертов об исследовании, текущем состоянии и перспективах препарата.

Диабет, ожирение, терапевтические мишени и структуры лекарственных препаратов

Диабет характеризуется высоким уровнем глюкозы в крови и является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых, глазных, почечных и нервных заболеваний. Диабетом в мире страдают 422 миллиона человек и ежегодно от него умирают 1,5 миллиона больных [1]. Индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м²считается ожирением, ему подвержено 650 миллионов человек. Ожирение является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, остеоартрита и некоторых видов рака. Несмотря на наличие широкого спектра лекарственных препаратов для лечения диабета 2 типа, высокий уровень смертности свидетельствует о необходимости совершенствования лечения. Лишь несколько препаратов показали эффективность при ожирении, поэтому поиск новых лекарств не теряет актуальности. 

В настоящее время лечение диабета и/или ожирения включает агонисты рецепторов GLP-1 и агонисты рецепторов GLP-1/GIP, но не агонисты рецепторов глюкагона. GLP-1 и GIP — это инкретины; гормоны кишечника, выделяемые в ответ на прием пищи. Они увеличивают стимулированный приемом пищи выброс инсулина. GLP-1 также подавляет выброс глюкагона при гипергликемии или эугликемии, снижает потребление пищи и замедляет опорожнение желудка. Агонисты рецепторов GLP-1 (например, семаглутид,  лираглутид и дулаглутид) используются для лечения диабета и ожирения [2]. Представителем препаратов, которые воздействуют как на рецепторы GIPR, так и GLP-1R, является тирзепатид. В настоящее время проходит клинические испытания новый, потенциально более эффективный пептид — ретатрутид, который служит тройным агонистом рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона.

Рисунок 1 — Структурная формула семаглутида, тирзепатида и ретатрутида (синим — общие фрагменты трех препаратов; фиолетовым — общие для тирзепатида и ретатрутида; красным — модификации для повышения стабильности)

Семаглутид (Semaglutide, Ozempic, Rybelsus, CAS 910463-68-2) — созданный в 2012 году компанией Novo Nordisk (Дания) агонист рецептора GLP-1, гипогликемический агент для лечения ожирения и диабета 2 типа, подавляющий чувство голода. Механизм действия семаглутида основан на химическом сходстве с глюкагоноподобным пептидом-1 человека (GLP-1) [3, 4]. Подробнее семаглутид рассмотрен в предыдущем обзоре. По сравнению с GLP-1, семаглутид содержит две замены аминокислот: аланин и лизин — на α-аминоизомасляную кислоту и аргинин, соответственно (Рис. 1). Замена аланина стабилизирует молекулу по отношению к дипептидилпептидазе-4 (DPP4). Ацилирование длинноцепочечной алифатической дикислотой усиливает связывание с альбумином, пролонгируя присутствие лекарства в крови. Период полураспада семаглутида достигает 165–184 часа (~1 неделя).

Тирзепатид (Tirzepatide, Мунджаро; CAS 2023788-19-2) — пептид, разработанный компанией Eli Lilly and Co. в 2016 году [5], с остатком двухосновной жирной кислоты C20, прикрепленным через линкер на лизине [6]. Последовательность содержит две неприродных аминокислоты положениях 2 и 13 (Aib, α-аминоизомасляная кислота) (Рис. 1). Структура препарата обеспечивает воздействие как на рецепторы GIPR, так и GLP-1R; t½ ~5 дней. Подробнее о тирзепатиде можно прочитать в нашем обзоре.

Ретатрутид (Retatrutide, LY3437943; CAS 2381089-83-2) был разработан в начале 2020-ых гг. компанией Eli Lilly and Co. на основе GIP и представляет собой пептид из 39 аминокислот, устойчивый к расщеплению DPP4 — ферментом, расщепляющим GLP-1 и GIP. Пептид, сконструирован из пептидной основы GIP для достижения тройной агонистической активности по отношению к GCGR (рецепторы глюкагона), GIPR и GLP-1R. Последовательность пептидной основы ретатрутида содержит три некодирующих аминокислотных остатка в положениях 2, 20 и 13 (Рис. 1). Aib2 обеспечивает стабильность против расщепления DPP4, точно так же, как и в молекулах семаглутида и тирзепатида. Aib20 способствует оптимальной активности и фармакокинетическому профилю GIP. αMeL13 (α-метил-L-лейцин) способствует оптимальной активности глюкагона и GIP — в предыдущих разработках такой замены не проводилось. Основа конъюгирована с мотивом жирной дикислоты C20 через линкер на остатке лизина в положении 17, что в качестве фармакокинетической стратегии позволяет связывать альбумин для увеличения периода полураспада, обеспечивая при этом желаемые фармакологические свойства: t½ составило ~6 дней. Аналогичная стратегия ранее применялась во время разработки семаглутида и тирзепатида.

Таким образом, для всех трех препаратов характерно наличие цепочки Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile (Рис. 1), введение неприродных аминокислот Aib и, для ретатрутида, αMeL, которые повышают стабильность молекулы и период полураспада. Длинные жирнокислотный фрагмент обеспечивает длительное пребывание препаратов в крови от 5 до 7 дней. Семаглутид действует только на GLP-1, тирзепатид — на рецепторы GIPR и GLP-1R, а ретатрутид — на GCGR, GIPR и GLP-1R, что должно повысить его эффективность при сопоставимых дозировках и периоде полураспада. Взаимодействие с рецептором GLP-1 повышает секрецию инсулина, индуцируемую глюкозой. GIP стимулирует высвобождение глюкагона во время голодания и гипогликемических состояний, а также способствует расщеплению липидов. Рецепторы GIP присутствуют в центрах аппетита в гипоталамусе. Стимуляция этих рецепторов снижает потребление пищи и массу тела у мышей, но агонисты рецепторов GIP сами по себе не используются в терапевтических целях. Однако двойной агонист рецепторов GLP-1 и GIP — тирзепатид, оказался более эффективным, чем семаглутид [7]. Это связано с дополнительной стимуляцией рецепторов GIP тирзепатидом по сравнению со стимуляцией рецепторов GLP-1 семаглутидом. Если к этому добавить воздействие на GCGR, как в случае ретатрутида, эффективность должна возрасти. Глюкагон, вырабатываемый поджелудочной железой, стимулирует свои рецепторы (GCGR) в печени между приемами пищи для расщепления гликогена до глюкозы (гликогенолиз), активации превращения аминокислот в глюкозу (глюконеогенез), а также для усиления окисления жирных кислот и липолиза. Глюкагон также стимулирует секрецию инсулина при гипергликемических состояниях, снижает аппетит и увеличивает энергозатраты, а также снижает моторику желудочно-кишечного тракта. Недавно было показано, что глюкагон также может стимулировать рецепторы GIP и усиливать секрецию GLP-1 [8]. Глюкагон в основном используется внутривенно при лечении тяжелой гипогликемии у людей, не употребляющих инсулин. В настоящее время агонисты глюкагоновых рецепторов сами по себе не используются терапевтически. Однако было высказано предположение, что глюкагон может дополнить преимущества агонистов рецепторов GLP-1 и GIP [9]. Далее рассмотрена история клинической разработки ретатрутида, который является полным агонистом человеческих рецепторов глюкагона, GLP-1 и GIP со значениями EC₅₀ 1,9 нМ, 0,78 нМ и 0,0037 нМ, соответственно [10].

История разработки ретатрутида 

Первые данные о ретатрутиде и его биологической активности на животных и здоровых добровольцах опубликованы в 2021 году [11, 12]. Эффекты ретатрутида были изучены на генетически модифицированных мышах и показали, что препарат может улучшать толерантность к глюкозе либо через рецепторы GLP-1, либо через рецепторы GIP. У мышей с ожирением, вызванным диетой, ретатрутид снижал массу тела, уровень глюкозы в крови, инсулина в плазме и триглицеридов в печени. При дозе 10 нмоль/кг ретатрутид уменьшал массу тела и потребление калорий больше, чем тирзепатид, что может быть связано с дополнительной стимуляцией рецепторов глюкагона ретатрутидом. У обезьян ретатрутид 0,05 мг/кг увеличивал частоту сердечных сокращений и снижал систолическое и диастолическое артериальное давление [10]. В исследовании 1 фазы (NCT03841830) на здоровых добровольцах максимальные концентрации ретатрутида были достигнуты через 12–42 часа, а t½ составило ~6 дней. Ретатрутид снижал массу тела и аппетит. Наиболее частыми нежелательными явлениями, вызванными лечением (НПЛ), были желудочно-кишечные, включая рвоту, вздутие живота и тошноту. Ретатрутид увеличивал частоту пульса, что соответствует результатам, полученным для дулаглутида и семаглутида [10].

Клинические испытания

Клиническое исследование ретатрутида фазы 1 (NCT03841630) проводилось с марта по июль 2019 года и финансировалось Eli Lilly and Company, которая принимала участие во всех аспектах исследования. В эксперимент вошли 47 здоровых участников, из которых 45 получили по крайней мере 1 дозу ретатрутида или плацебо. Шесть уровней дозировок ретатрутида в диапазоне от 0,1 мг до 6 мг были изучены на 6 когортах участников, рандомизированных 6:2 на прием ретатрутида или плацебо. Ретатрутид показал профиль безопасности и переносимости, сходный с другими инкретинами и предполагал дозирование один раз в неделю. Результаты тестирования визуальной аналоговой оценки аппетита (VAS) свидетельствовал о снижении аппетита. Дозы 0,3 мг ретатрутида и выше привели к общему увеличению показателей VAS по сравнению с исходным уровнем с 40~50 до 60~70 баллов (т.е. снижение аппетита), причем максимум пришелся на 2-й и 3-й день. Средняя общая оценка аппетита снизилась после 3-го дня и возвращалась к исходному уровню к 15-му дню после приема. О нежелательных явлениях сообщили 44 (97,8%) участника, из которых 23 (51,1%) были связанны с лечением в рамках исследования. Смертей или серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Наиболее часто регистрируемыми были желудочно-кишечные расстройства, включая рвоту, вздутие живота и тошноту. Систолическое и диастолическое артериальное давление обычно снижалось по сравнению с исходным уровнем в течение первых 8 часов после приема дозы, после чего возвращались к исходному уровню к 29 дню.

Испытание ретатрутида фазы 1b в 2019–2020 годах проведено у участников с сахарным диабетом 2 типа (NCT04143802) [9, 13]. Для участия в двойном слепом, плацебоконтролируемом, рандомизированном исследовании были отобраны 72 испытуемых, средний возраст 58 лет, имеющие сахарный диабет 2 типа со средним уровнем HbA1c 8,7%, ИМТ 32 кг/м², без прогрессирующих осложнений диабета и не принимающие других лекарств от диабета, кроме метформина. Ограничения в период пандемии COVID-19 нарушили ход исследования. Так, из 15 человек в группе плацебо только 7 завершили исследование; в группе дулаглутида 1,5 мг завершили исследование только 2. В группе ретатрутида 0,5 мг ни один человек не завершил лечение, 1/9 — в группе ретатрутида 1,5 мг. Завершение лечения для высоких доз ретатрутида: 11/11 при использовании ретатрутида 3 мг и 3/6 мг, и 10/12 при поэтапном увеличении дозы ретатрутида 3/6/9/12 мг. Введение препарата проводилось один раз в неделю подкожно в течение 12 недель: в группе 3/6 мг испытуемые получали 3 мг в течение 4 недель, затем 6 мг в течение 8 недель; 3/6/ 9/12 — 3 мг в течение 2 недель, затем 6 мг в течение 2 недель, 9 мг в течение 4 недель и, наконец, 12 мг в течение 4 недель [9]. Нежелательные желудочно-кишечные явления, вызванные лечением, наблюдались чаще при применении дулаглутида 1,5 мг и самой высокой дозы ретатрутида: плацебо — 33%, дулаглутид — 60%, ретатрутид 3/6/9/12 мг — 83% [9]. Дулаглутид и ретатрутид 3, 3/6 и 3/6/9/12 мг снижали уровень глюкозы в плазме крови, а при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе понижали AUC глюкозы (0–2 ч). Через 78 дней дулаглутид снизил уровень HbA1c на ~1,0% по сравнению с исходным. При применении ретатрутида наблюдалось более значительное уменьшение: до ~1,9%. Ретатрутид также снижал AUC глюкагона (0–2 ч) [9]. Дулаглутид практически не влиял на массу тела, но ретатрутид 3, 3/6, 3/6/9/12 мг снижал массу тела до ~9 кг через 85 дней. Аппетит снижался как при приеме ретатрутида, так и дулаглутида. Более высокие дозы ретатрутида снижали уровень ЛНП-, ЛПВП- и ЛПОНП-холестерина и триглицеридов, тогда как дулаглутид этого не делал. Высокие дозы ретатрутида также понижали диастолическое и систолическое артериальное давление, но увеличивали частоту пульса [9].

Результаты показывают, что профиль безопасности ретатрутида подобен другим препаратам на основе инкретинов, и что тройной агонизм рецепторов GIP, GLP-1 и глюкагона является перспективным вариантом лечения диабета и ожирения. Снижение артериального давления при применении ретатрутида также соответствует другим препаратам на основе инкретинов и является потенциально полезным. Однако увеличение частоты пульса может не принести пользы, что необходимо оценивать в течение более длительных периодов лечения, и этому посвящены дальнейшие испытания [9].

Ограничения исследования NCT04143802 включают небольшой размер выборки, который дополнительно сократился из-за ограничений COVID-19. Другими серьезными ограничениями являются короткое время и выбор препарата сравнения.

Мнения экспертов

Эксперты отнеслись к результатам испытаний с оптимизмом, хотя и с некоторыми оговорками [14]. Действие глюкагона в сочетании с GLP-1 и GIP может давать новые метаболические преимущества, такие как увеличение энергозатрат и метаболическая «гибкость» [9], но это нуждается в дальнейших уточнениях. В обсуждении авторы исследования фазы 1b рассматривают агонисты рецепторов глюкагона и GLP-1 (например, котадутид, JNJ64565111) как препараты, родственные ретатрутиду. При использовании двойного агониста нелегко определить, обусловлены ли эффекты агонизмом рецепторов глюкагона или нет.

В клиническом исследовании фазы 1b с ретатрутидом препаратом сравнения был агонист рецепторов GLP-1 дулаглутид в дозе 1,5 мг, который также является продуктом компании Eli Lilly. Однако с ретатрутидом необходимо проводить другие сравнительные испытания в рамках клинических исследований. Например, две дозы другого агониста рецепторов GLP семаглутида (0,5 и 1 мг) оказались лучше, чем дулаглутид (0,75 и 1,5 мг) в снижении HbA1c и массы тела у пациентов с диабетом 2 типа [4]. Таким образом, если ретатрутид собирались сравнивать с агонистом рецепторов GLP-1, то, вероятно, это должен был быть семаглутид. Семаглутид производится компанией Novo Nordisk, которая не приняла участие в сравнительном исследовании.

Другим подходящим сравнением, вероятно, будет тирзепатид, имеющий близкую ретатрутиду структуру молекулы (Рис. 1), также от Eli Lilly. Тирзепатид превосходит агонист рецепторов GLP-1 семаглутид у пациентов с диабетом 2 типа, неадекватно контролируемым метформином, как показано в открытом 40-недельном исследовании фазы 3 с участием 1879 человек. Тирзепатид (5, 10 и 15 мг) вызвал большее снижение уровня HbA1c и массы тела, чем семаглутид (1 мг) [7]. Тирзепатид также продемонстрировал снижение массы тела у 2539 человек с ожирением в плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 [15]. 

Таким образом, эффективность и безопасность ретатрутида необходимо проверить в сравнении с тирзепатидом у пациентов с диабетом 2 типа и/или ожирением. Такое исследование также поможет выяснить, добавляет ли агонизм рецепторов глюкагона при использовании ретатрутида значительные преимущества по сравнению с двойным агонизмом GLP-1 и GIP при использовании тирзепатида. Кроме того, тирзепатид уже одобрен FDA для лечения диабета 2 типа [16], а также ускоренно проходит процедуру одобрения для лечения ожирения [17]. Возможно, ретатрутид окажется более эффективным, чем тирзепатид, однако сравнение семаглутида или тирзепатида с ретатрутидом на конец июня 2023 года не представлено на сайте ClinicalTrials.gov[18], хотя на данный момент в базе содержится 11 испытаний, включая 5 незавершенных или только набирающих добровольцев.

Текущие испытания ретатрутида

Сравнение с дулаглутидом у лиц с диабетом повторяется в завершенном клиническом исследовании фазы 2, проходившем в 2021–2022 годах. Однонедельный прием ретатрутида сравнивают с плацебо и дулаглутидом у участников с диабетом 2 типа (NCT04867785), используя 4 дозы ретатрутида в течение 43 недель у 281 испытуемого, не достигшего гликемического контроля, несмотря на диету и физические упражнения или стабильную дозу метформина. Результаты исследования пока не опубликованы. 

Ретатрутид также изучается у людей, страдающих ожирением: исследование 2-й фазы однонедельного приема ретатрутида по сравнению с плацебо у участников, страдающих ожирением или имеющих избыточный вес с сопутствующими заболеваниями, связанными с весом (NCT04881760, 2021–2022 гг.), длится более 18 месяцев. В исследовании фазы 1b ретатрутида использовалось 6 доз: 0,5, 1,5, 3, 6, 9 и 12 мг, и было бы полезно узнать, какие дозы переходят на стадию 2. Однако на сайте clinicaltrials.gov не указаны 4 дозы ретатрутида, которые используются в клинических испытаниях фазы 2. К настоящему моменту исследование NCT04881760 завершено, но результаты не опубликованы.

Для исследования ретатрутида фазы 3 у пациентов с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями (TRIUMPH-3; NCT05882045) в настоящие время идет набор добровольцев. Детали медицинского вмешательства не приведены.

Заключение

Расширение понимания того, как контролируется аппетит и уровень сахара в крови, и рецепторы, которые регулируют эти физиологические пути, привело к появлению многообещающего числа мишеней для лечения диабета и ожирения. Препараты, воздействующие на некоторые из этих рецепторов, уже одобрены, а многие другие находятся на разных стадиях разработки. Одновременное воздействие на несколько рецепторов, например, на GLP-1, GIP и глюкагона, может улучшить результаты лечения. Кроме того, унимолекулярная природа этих соединений, а не множество отдельных препаратов, нацеленных каждый на свой рецептор, может повысить приемлемость лечения для пациентов.

Результаты исследований показали эффективность ретатрутида как в лечении диабета 2 типа, так и в борьбе с ожирением. Однако ограничения испытаний и помехи, внесенные пандемией COVID-19 оставляют некоторые вопросы. Поскольку роль стимуляции рецепторов глюкагона в лечении диабета 2 типа и/или ожирения плохо определена и нуждается в уточнении, неясно, какие именно преимущества несет агонист рецепторов глюкагона. Ретатрутид может превосходить агонист рецепторов GLP-1 дулаглутид в снижении уровня глюкозы в плазме крови и массы тела, но другой агонист рецепторов GLP-1 — семаглутид — более эффективен, чем дулаглутид, и может иметь сходную с ретатрутидом эффективность. Ретатрутид также необходимо сравнить с другим препаратом компании Eli Lilly, комбинированным агонистом рецепторов GLP-1 и GIP — тирзепатидом. Безопасность и эффективность ретатрутида должна быть определена в более крупных и длительных исследованиях. 

Таким образом, в настоящее время остается неясным, насколько большим шагом вперед в лечении диабета и ожирения является разработка ретатрутида. Вероятно, последующие кинические исследования прольют свет на эти вопросы.

1.         World Health Organisation. Diabetes. 2023; Available from: https://www.who.int/health-topics/diabetes#tab=tab_1.

2.         Perdomo, C.M., Cohen, R.V., Sumithran, P., Clément, K., Frühbeck, G., Contemporary medical, device, and surgical therapies for obesity in adults. The Lancet, 2023. 401(10382): p. 1116-1130. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02403-5.

3.         Lau, J., Bloch, P., Schäffer, L., Pettersson, I., Spetzler, J., Kofoed, J., Madsen, K., Knudsen, L.B., McGuire, J., Steensgaard, D.B., Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide. Journal of medicinal chemistry, 2015. 58(18): p. 7370-7380.

4.         Pratley, R.E., Aroda, V.R., Lingvay, I., Lüdemann, J., Andreassen, C., Navarria, A., Viljoen, A., Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial.The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2018. 6(4): p. 275-286. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30024-X.

5.         US 9474780 B2, 2016.

6.         Coskun, T., Sloop, K.W., Loghin, C., Alsina-Fernandez, J., Urva, S., Bokvist, K.B., Cui, X., Briere, D.A., Cabrera, O., Roell, W.C., Kuchibhotla, U., Moyers, J.S., Benson, C.T., Gimeno, R.E., D’Alessio, D.A., Haupt, A., LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism, 2018. 18: p. 3-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009.

7.         Frías, J.P., Davies, M.J., Rosenstock, J., Pérez Manghi, F.C., Fernández Landó, L., Bergman, B.K., Liu, B., Cui, X., Brown, K., Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine, 2021. 385(6): p. 503-515.

8.         Cabrera, O., Ficorilli, J., Shaw, J., Echeverri, F., Schwede, F., Chepurny, O.G., Leech, C.A., Holz, G.G., Intra-islet glucagon confers β-cell glucose competence for first-phase insulin secretion and favors GLP-1R stimulation by exogenous glucagon. Journal of Biological Chemistry, 2022. 298(2). DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101484.

9.         Urva, S., Coskun, T., Loh, M.T., Du, Y., Thomas, M.K., Gurbuz, S., Haupt, A., Benson, C.T., Hernandez-Illas, M., D’Alessio, D.A., Milicevic, Z., LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. The Lancet, 2022. 400(10366): p. 1869-1881. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5.

10.       Coskun, T., Urva, S., Roell, W.C., Qu, H., Loghin, C., Moyers, J.S., O’Farrell, L.S., Briere, D.A., Sloop, K.W., Thomas, M.K., Pirro, V., Wainscott, D.B., Willard, F.S., Abernathy, M., Morford, L., Du, Y., Benson, C., Gimeno, R.E., Haupt, A., Milicevic, Z., LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism, 2022. 34(9): p. 1234-1247.e1239. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.013.

11.       Coskun, T., Moyers, J.S., Roell, W.C., O’Farrell, L., Regmi, A., Ruan, X., Showalter, A.D., Sloop, K., Wainscott, D.B., Willard, F.S., 679-P: the novel GIP, GLP-1, and glucagon triple receptor agonist LY3437943 exhibits robust efficacy in preclinical models of obesity and diabetes. Diabetes, 2021. 70(Supplement_1).

12.       Urva, S., Du, Y.U., Thomas, M.K., Milicevic, Z., Coskun, T., Benson, C., Loghin, C., 104-OR: novel GIP/GLP-1/glucagon receptor agonist LY3437943: a first-in-human dose study in healthy subjects. Diabetes, 2021. 70(Supplement_1).

13.       Urva, S., O’Farrell, L., Du, Y., Loh, M.T., Hemmingway, A., Qu, H., Alsina-Fernandez, J., Haupt, A., Milicevic, Z., Coskun, T., The novel GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist retatrutide delays gastric emptying. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2023. n/a(n/a). DOI: https://doi.org/10.1111/dom.15167.

14.       Doggrell, S.A., Is retatrutide (LY3437943), a GLP-1, GIP, and glucagon receptor agonist a step forward in the treatment of diabetes and obesity? Expert Opinion on Investigational Drugs, 2023. 32(5): p. 355-359. DOI: 10.1080/13543784.2023.2206560.

15.       Jastreboff, A.M., Aronne, L.J., Ahmad, N.N., Wharton, S., Connery, L., Alves, B., Kiyosue, A., Zhang, S., Liu, B., Bunck, M.C., Stefanski, A., Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine, 2022. 387(3): p. 205-216. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038.

16.       US Food & Drug Administration. FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. 2022; Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetes.

17.       Lilly receives U.S. FDA Fast Track designation for tirzepatide for the treatment of adults with obesity, or overweight with weight-related comorbidities. 2022; Available from: https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-receives-us-fda-fast-track-designation-tirzepatide.

18.       ClinicalTrials.gov. Search Results. 2023; Available from: https://clinicaltrials.gov/search?intr=LY3437943.

По предварительным оценкам, к 2035г четверть населения земного шара будет страдать ожирением, что определяет несомненную актуальность поиска новых подходов к лечению ожирения. Современный тренд в медикаментозном лечении ожирения предполагает использование агентов, воздействующих на гуморальную регуляцию обмена веществ в ответ на воздействие нутриентами. Новый агент ретатрутид (LY3437943) является агонистом стразу трех регулярторных молекул: глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, глюкагоноподобного пептида 1, а также рецепторов к глюкагону. В исследовании 2 фазы у пациентов с сахарным диабетом препарат продемонстрировал высокую эффективность и безопасность. К настоящему моменту стали доступны результаты рандомизированного исследования 2 фазы, в котором оценивалась эффективность и безопасность разных доз ретатрутида у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ ≥ 27 кг/м2) и ожирением без сопутствующего сахарного диабета.

Пациенты получали ретатрутид в дозах от 1 до 12 мг или плацебо 1 раз в неделю подкожно в течение 12 недель. Было включено 338 пациентов, средний ИМТ 37 кг/м2. Среднее изменение массы тела через 24 недели в группах ретатрутида составило -7,2% в группе 1 мг, -12,9% в группе 4 мг, -17,3% в группе 8 мг и -17,5% в группе 12 мг по сравнению с -1,6% в группе плацебо. Через 48 недель среднее изменение массы тела в группах ретатрутида составило -8,7% в группе 1 мг, -17,1% в группе 4 мг, -22,8% в группе 8 мг и — 24,2% в группе 12 мг по сравнению с -2,1% в группе плацебо. Через 48 недель снижение массы тела на 5% и более, 10% и более и 15% и более наблюдалось у 92%, 75% и 60% участников, принимавших 4 мг ретатрутида; 100%, 91% и 75% тех, кто получил 8 мг; 100%, 93% и 83% тех, кто получил 12 мг; и 27%, 9% и 2% тех, кто получал плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группах ретатрутида были желудочно- кишечные; эти явления были дозозависимыми, в основном были легкой или средней степени тяжести и частично смягчались при снижении дозы. Дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений на фоне ретатрутида достигло пика через 24 недели и затем уменьшилось. Частота серьезных неблагоприятных событий не различалась между принимающими ретатрутид и плацебо.

Лечение ретатрутидом ассоциировалось с улучшением кардиометаболических показателей, включая систолическое и диастолическое артериальное давление и уровни гликозилированного гемоглобина, глюкозы натощак, инсулина и липидов (за исключением холестерина липопротеинов высокой плотности). На 48-й неделе у 72% участников, имевших исходный преддиабет в группах ретатрутида, уровень гликемии вернулся к норме в сравнении с 22% участников в группе плацебо. Улучшение артериального давления в течение 48-недельного периода лечения привело к прекращению приема по крайней мере одного антигипертензивного препарата у 41% участников группы 8 мг и у 30% участников группы 12 мг.

По материалам:

Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML; Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023 Jun 26 doi: 10.1056/NEJMoa2301972.

https://www.nejm.org/

Текст: Шахматова О.О.