Refluxaid таблетки инструкция по применению цена

Обеспечение эффективного контроля над желудочной секрецией — одно из главных условий успешной терапии так называемых «кислотозависимых» заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В клинической и поликлинической практике в настоящее время для ингибирования соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка чаще всего используются блокаторы Н2-рецепторов гистамина второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений, несколько реже — ингибиторы протонного насоса (омепразол, рабепразол), а для нейтрализации уже выделенной в полость желудка соляной кислоты — антацидные препараты. Антацидные препараты иногда применяются в лечении больных, страдающих так называемыми «кислотозависимыми» заболеваниями, в сочетании с Н2-блокаторами рецепторов гистамина; иногда в качестве терапии по «требованию» в сочетании с ингибиторами протонного насоса. Одна или две «разжеванные» антацидные таблетки не оказывают значительного эффекта [10] на фармакокинетику и фармакодинамику фамотидина, применяемого в дозе 20 мг.

Между этими медикаментозными препаратами существуют определенные различия, перечислим основные из них: различные механизмы действия; скорость наступления терапевтического эффекта; продолжительность действия; разная степень эффективности их терапевтического действия в зависимости от времени приема препарата и приема пищи; стоимость медикаментозных препаратов [1]. Вышеперечисленные факторы не всегда учитываются врачами при лечении больных.

В последние годы в литературе все чаще обсуждаются вопросы фармакоэкономической эффективности использования в терапии «кислотозависимых» заболеваний различных медикаментозных препаратов, применяющихся по той или иной схеме [2, 7]. Стоимость обследования и лечения больных особенно важно учитывать в тех случаях, когда больные в силу особенностей заболевания нуждаются в продолжительном лечении [4, 6], например при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Это весьма распространенное заболевание, обследование и лечение таких пациентов требуют значительных расходов.

Как известно, у большей части больных ГЭРБ отсутствуют эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита. Однако по мере прогрессирования ГЭРБ появляются патологические изменения слизистой оболочки пищевода. Симптомы этого заболевания оказывают на качество жизни такое же воздействие, что и симптомы других заболеваний, включая и ишемическую болезнь сердца [5]. Замечено [8] отрицательное воздействие ГЭРБ на качество жизни, особенно на показатели боли, психическое здоровье и социальную функцию. У больных, страдающих ГЭРБ, высок риск появления пищевода Барретта, а затем и аденокарциномы пищевода. Поэтому при первых же клинических симптомах ГЭРБ, особенно при возникновении эндоскопических признаков эзофагита, необходимо уделять достаточное внимание своевременному обследованию и лечению таких больных.

В настоящее время лечение больных ГЭРБ проводится, в частности, препаратом фамотидин (гастросидин) в обычных терапевтических дозировках (по 20 мг или по 40 мг в сутки). Этот препарат обладает рядом достоинств: удобство применения (1-2 раза в сутки), высокая эффективность в терапии «кислотозависимых» заболеваний, в том числе и по сравнению с антацидными препаратами [9], а также большая безопасность по сравнению с циметидином. Однако наблюдения показали [1], что в ряде случаев для повышения эффективности терапии целесообразно увеличение суточной дозы гастросидина, что, по некоторым наблюдениям [1], снижает вероятность появления побочных эффектов по сравнению с использованием в повышенных дозах блокаторов Н2-рецепторов гистамина первого (циметидин) и второго (ранитидин) поколений. Преимущество фамотидина [11] перед циметидином и ранитидином заключается в более продолжительном ингибирующем эффекте на секрецию соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка.

Существуют и другие преимущества блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидина или фамотидина) перед ингибиторами протонного насоса; в частности, назначение этих препаратов на ночь позволяет эффективно использовать их в лечении больных из-за отсутствия необходимости соблюдать определенную «временную» связь между приемом этих препаратов и пищи. Назначение некоторых ингибиторов протонного насоса на ночь не позволяет использовать их на полную мощность: эффективность ингибиторов протонного насоса снижается, даже если эти препараты приняты больными вечером и за час до приема пищи. Однако суточное мониторирование рН, проведенное у больных, лечившихся омезом (20 мг) или фамотидином (40 мг), свидетельствует [3] о том, что продолжительность действия этих препаратов (соответственно 10,5 ч и 9,4 ч) не перекрывает период ночной секреции, и в утренние часы у значительной части больных вновь наблюдается «закисление» желудка. В связи с этим необходим и утренний прием этих препаратов.

Определенный научно-практический интерес вызывает изучение эффективности и безопасности использования фамотидина и омеза (омепразола) в более высоких дозировках при лечении больных, страдающих «кислотозависимыми» заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Нами изучены результаты клинико-лабораторного и эндоскопического обследования и лечения 30 больных (10 мужчин и 20 женщин), страдающих ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита. Возраст больных — от 18 до 65 лет. При поступлении в ЦНИИГ у 30 пациентов выявлены основные клинические симптомы ГЭРБ (изжога, боль за грудиной и/или в эпигастральной области, отрыжка), у 25 больных наблюдались клинические симптомы, в основном ассоциируемые с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (чувство быстрого насыщения, переполнения и растяжения желудка, тяжесть в подложечной области), обычно возникающие во время или после приема пищи. Сочетание тех или иных клинических симптомов, частота и время их возникновения, а также интенсивность и продолжительность у разных больных были различными. Каких-либо существенных отклонений в показателях крови (общий и биохимический анализы), в анализах мочи и кала до начала терапии не отмечено.

При проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у 21 больного выявлен рефлюкс-эзофагит (при отсутствии эрозий), в том числе у 4 больных обнаружена рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки и у одного больного — щелевидная язва луковицы двенадцатиперстной кишки (5 больных страдали язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом). Кроме того, у одной больной обнаружена пептическая язва пищевода на фоне рефлюкс-эзофагита и у 8 больных — эрозивный рефлюкс-эзофагит. У всех больных, по данным ЭГДС, обнаружена недостаточность кардии (в сочетании с аксиальной грыжей пищеводного отверстия диафрагмы или без нее).

В лечении таких пациентов использовался гастросидин (фамотидин) в дозировке 40-80 мг в сутки в течение 4 недель (первые 2-2,5 недели лечение проводилось в стационаре ЦНИИГ, в последующие 2 недели пациенты принимали гастросидин в амбулаторно-поликлинических условиях). Терапию гастросидином всегда начинали и продолжали при отсутствии выраженных побочных эффектов, пациентам назначали по 40 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель; лишь при появлении диареи и крапивницы дозировку гастросидина уменьшали до 40 мг в сутки.

Исследование было выполнено с учетом критериев включения и исключения больных из исследования согласно правилам клинической практики.

При проведении ЭГДС определяли НР, используя быстрый уреазный тест (один фрагмент антрального отдела желудка в пределах 2-3 см проксимальнее привратника) и гистологическое исследование биопсийного материала (два фрагмента антрального отдела в пределах 2-3 см проксимальнее привратника и один фрагмент тела желудка в пределах 4-5 см проксимальнее угла желудка). При обследовании больных при необходимости проводили УЗИ органов брюшной полости и рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта. Полученные данные, включая и выявленные побочные эффекты, регистрировали в истории болезни.

В период проведения исследования больные дополнительно не принимали ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-рецепторов гистамина или другие так называемые «противоульцерогенные» препараты, включая антацидные препараты и средства, содержащие висмут. 25 из 30 пациентов (84%) из-за наличия клинических симптомов, ассоциируемых чаще всего с нарушением моторики верхних отделов пищеварительного тракта, дополнительно получали прокинетики: домперидон (мотилиум) в течение 4 недель или метоклопрамид (церукал) в течение 3-4 недель.

Лечение больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита всегда начинали с назначения им гастросидина по 40 мг 2 раза в сутки (предполагалось, что в случае появления существенных побочных эффектов доза гастросидина будет уменьшена до 40 мг в сутки). Через 4 недели от начала лечения (с учетом состояния больных) при наличии клинических признаков ГЭРБ и (или) эндоскопических признаков эзофагита терапию продолжали еще в течение 4 недель. Через 4-8 недель по результатам клинико-лабораторного и эндоскопического обследования предполагалось подвести итоги лечения больных ГЭРБ.

При лечении больных гастросидином (фамотидином) учитывались следующие факторы: эффективность гастросидина в подавлении как базальной и ночной, так и стимулированной пищей и пентагастрином секреции соляной кислоты, отсутствие изменений концентрации пролактина в сыворотке крови и антиандрогенных эффектов, отсутствие влияния препарата на метаболизм в печени других лекарственных средств.

По результатам анализа обследования и лечения больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита в большинстве случаев терапия была признана эффективной. На фоне проводимого лечения у больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом (при отсутствии эрозий и пептической язвы пищевода) основные клинические симптомы исчезали в течение 4-12 дней; у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом боль за грудиной постепенно уменьшалась и исчезала на 4-5-й день от начала приема гастросидина; у больной с пептической язвой пищевода на фоне рефлюкс-эзофагита — на 8-й день.

Двое из 30 больных (6,6%) через 2-3 дня от начала лечения отказались от приема гастросидина, с их слов, из-за усиления болей в эпигастральной области и появления тупых болей в левом подреберье, хотя объективно состояние их было вполне удовлетворительным. Эти больные были исключены из исследования.

По данным ЭГДС, через 4 недели лечения у 17 пациентов из 28 (60,7%) исчезли эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита, у 11 — отмечена положительная динамика — уменьшение выраженности эзофагита. Поэтому в дальнейшем этих больных лечили гастросидином в амбулаторно-поликлинических условиях в течение еще 4 недель по 40 мг 2 раза в сутки (7 больных) и по 40 мг 1 раз в сутки (4 больных, у которых ранее была снижена дозировка гастросидина).

Весьма спорным остается вопрос — рассматривать ли рефлюкс-эзофагит, нередко наблюдаемый при язвенной болезни (чаще всего при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки), как осложнение этого заболевания или же считать его самостоятельным, сопутствующим язвенной болезни заболеванием? Наш многолетний опыт наблюдений показывает, что, несмотря на некоторую связь ГЭРБ и язвенной болезни (их относительно частое сочетание и даже появление или обострение рефлюкс-эзофагита в результате проведения антихеликобактерной терапии), все же язвенную болезнь и ГЭРБ (в том числе и в стадии рефлюкс-эзофагита) следует считать самостоятельными заболеваниями. Мы неоднократно наблюдали больных с частыми обострениями ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита (при наличии у них рубцово-язвенной деформации луковицы двенадцатиперстной кишки). Последнее обострение язвенной болезни (с образованием язвы в луковице двенадцатиперстной кишки) у этих больных отмечалось 6-7 и более лет назад (значительно реже, чем рецидивы ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита), однако при очередном обострении язвенной болезни с образованием язвы в луковице двенадцатиперстной кишки всегда при эндоскопическом исследовании выявляли и рефлюкс-эзофагит. Мы уверены, что при наличии современных медикаментозных препаратов лечить неосложненную язвенную болезнь значительно легче, чем ГЭРБ: период терапии при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки занимает значительно меньше времени по сравнению с терапией ГЭРБ; да и в период ремиссии этих заболеваний пациенты с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки чувствуют себя более комфортно, в то время как больные ГЭРБ вынуждены для улучшения качества жизни отказываться от приема значительно большего количества продуктов и напитков.

При обследовании (через 8 недель лечения) трое из 11 больных по-прежнему предъявляли жалобы, ассоциированные с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Трое больных при хорошем самочувствии отказались от проведения контрольной ЭГДС через 8 недель. По данным ЭГДС, у 7 из 8 больных отмечено исчезновение эндоскопических признаков эзофагита (в том числе у одной больной — заживление пептической язвы пищевода).

Определение НР проводилось у всех 30 больных: в 11 случаях выявлена обсемененность НР слизистой оболочки желудка (по данным быстрого уреазного теста и гистологического исследования материалов прицельных гастробиопсий). Антихеликобактерная терапия в период лечения больным ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита не проводилась.

При оценке безопасности проведенного лечения каких-либо значимых отклонений в лабораторных показателях крови, мочи и кала отмечено не было. У 4 больных (13,3%), у которых ранее наблюдался «нормальный» (регулярный) стул, на 3-й день лечения гастросидином (в дозе 40 мг 2 раза в сутки) был отмечен, с их слов, «жидкий» стул (кашицеобразный, без патологических примесей), в связи с чем доза гастросидина была уменьшена до 40 мг в сутки. Через 10-12 дней после снижения дозы стул нормализовался без какой-либо дополнительной терапии. Интересно отметить, что еще у 4 больных, которые ранее страдали запорами, на фоне проводимого лечения стул нормализовался на 7-й день. У 3 из 30 больных (10%) на 3-4-й день приема гастросидина появились высыпания на коже туловища и конечностей (крапивница). После уменьшения дозировки гастросидина до 40 мг в сутки и проведения дополнительного лечения диазолином (по 0,1 г 3 раза в день) высыпания на коже исчезли.

Проведенные исследования показали целесообразность и эффективность терапии ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита гастросидином по 40 мг 2 раза в сутки, особенно при лечении больных с выраженными болевым синдромом и изжогой. Такое лечение может успешно проводиться в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях. Изучение отдаленных результатов проведенного лечения позволит определить продолжительность периода ремиссии этого заболевания и целесообразность лечения гастросидином в качестве «поддерживающей» терапии или же терапии «по требованию».

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

НОВОСТИ

Пероральное применение гиалуроновой кислоты для лечения пациентов с неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью: патогенетическое обоснование и результаты применения.

Миркин Я.Б. директор по научной работе сети клиник «УРО-ПРО», mirkin@urolife.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) вызывается ретроградным забросом содержимого желудка в пищевод и является одним из наиболее распространенных заболеваний ЖКТ в современном мире. По различным оценкам от ГЭРБ страдает 20% — 40% взрослой популяции. Основными симптомами ГЭРБ являются изжога, отрыжка кислым/горьким, боли в эпигастрии и регургитация. Существуют также внепищеводные проявления ГЭРБ — например, боли за грудиной, респираторные или ларингологические симптомы.

При эндоскопическом исследовании у 60% пациентов с типичной симптоматикой ГЭРБ не выявляется видимых повреждений слизистой (неэрозивная рефлюксная болезнь, НЭРБ). Пациенты с НЭРБ обычно характеризуются пролонгированной экспозицией желудочного сока на слизистую пищевода и/или увеличением количества эпизодов рефлюкса.

Причины рефлюкс-эзофагита до конца не выяснены. С одной стороны, известно, что причиной ГЭРБ является воздействие агрессивного содержимого желудка на слизистую пищевода — вследствие его заброса из желудка в пищевод. С другой стороны, рефлюкс из желудка в пищевод происходит и в норме, особенно ночью — во время сна. Доказано, что при ГЭРБ число эпизодов рефлюкса, а также их продолжительность больше, чем у здоровых людей. То есть, в сумме длительность воздействия соляной кислоты и прочих агрессивных субстанций, содержащихся в рефлюктате из желудка у пациентов с ГЭРБ дольше, чем в норме. Эпителий пищевода на такую продолжительность воздействия не рассчитан и постепенно разрушается. Кроме того, одной из причин рефлюкс-эзофагита является разрушение защитного слоя эпителия пищевода. Этот слой состоит из гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата. Также в нем есть бикарбонаты — для нормализации рН в просвете пищевода. Защитный слой предохраняет слизистую пищевода и расположенные под ней нервные окончания от воздействия содержимого желудка. Если слой разрушен — соляная кислота проникает между клеток эпителия в подслизистый слой и воздействует на нервные окончания, вызывая изжогу и прочие симптомы ГЭРБ.

Лечение ГЭРБ основано на применении т.н. ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые делают содержимое желудка менее кислым, соответственно уменьшая его агрессивность для пищевода. Это эффективный метод лечения, но:

• В 30 — 40% случаев ИПП не полностью эффективны, часть симптомов остается;
• ИПП нарушают процесс переваривания пищи;
• ИПП уменьшают агрессивность содержимого желудка не только по отношению к пищеводу, но и к бактериям. Иногда побочным эффектом ингибиторов протонной помпы является инфекция кишечника, вызванная клостридиями.

При этом, результаты недавних исследований продемонстрировали, что симптомы могут проявляться даже на фоне приема ингибиторов протонной помпы т.е. рефлюксе слабокислого или нейтрального желудочного содержимого. Это объясняет тот факт, что несмотря на успешное применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), у 30% пациентов сохраняются симптомы ГЭРБ. У пациентов с НЭРБ эффективность ИПП еще ниже — симптомы сохраняются в 40% случаев. Также не следует забывать о побочных эффектах ИПП, например инфицировании кишечника Clostridium difficile. Таким образом, возникает необходимость в разработке дополнительных способов лечения ГЭРБ/НЭРБ.

В 2013 году были опубликованы результаты лечения ГЭРБ/НЭРБ при помощи комбинации:

• Гиалуроновой кислоты
• Хондроитинсульфата
• Биоадгезивного термопластичного полимера

Гиалуроновая кислота является важным компонентом внеклеточного матрикса, кроме того гиалуроновая кислота участвует в процессе реэпитэлизации и гидратации дефектов слизистой оболочки. Также гиалуроновая кислота является наиболее важным компонентом т.н. гликозаминогликанового (ГАГ) слоя. ГАГ-слой является защитным барьером для слизистых оболочек, предохраняя их от воздействия повреждающих факторов. В мочевом пузыре гликозаминогликановый барьер предохраняет уротелий от воздействия агрессивных компонентов мочи, а в пищеводе — от воздействия агрессивного желудочного содержимого.

В урологии более 20 лет применяется введение гиалуроновой кислоты в мочевой пузырь с целью защиты и восстановления уротелия. В гастроэнтерологии для защиты и восстановления эпителия пищевода было разработано итальянское медицинское изделие «Esoxx», содержащее основные компоненты гликозаминогликанового слоя: гиалуроновую кислоту и хондроитинсульфат. Для усиления и пролонгации действия гликозаминогликанов, в композицию добавили биоадгезивный термопластичный полимер.

«Esoxx» продемонстрировал хорошие результаты в рандомизированном плацебо-контроллируемом исследовании. Этот класс препаратов назвали эзофагопротекторами.

Исходя из успешного применения «Esoxx», мы решили разработать российский эзофагопротектор под названием «ЭЗОВИСК» — для лечения ГЭРБ/НЭРБ. Мы более 10 лет занимаемся разработкой и производством протекторов уротелия на базе гиалуроната натрия, поэтому основой для препарата мы решили использовать гиалуроновую кислоту. Эффективность гиалуроновой кислоты при ГЭРБ/НЭРБ основана на нескольких положениях:

1. Гистологически, в дистальном отделе пищевода при ГЭРБ отмечается увеличение межклеточных промежутков, нарушение барьерной функции эпителия пищевода.
2. Агрессивное содержимое желудка при рефлюксе проникает через расширенные межклеточные промежутки к lamina propria, где воздействует на нервные окончания — вызывая характерные симптомы ГЭРБ/НЭРБ
3. Длительная экспозиция рефлюксного содержимого вызывает микро- или макроскопические повреждения эпителия пищевода.

Гиалуроновая кислота восстанавливает барьерную функцию эпителия пищевода:

1. Встраиваясь в межклеточный матрикс.
2. Восстанавливая гликозаминогликановый слой.
3. Участвуя в регенерации поврежденных участков слизистой.

Проблема применения эзофагопротекторов заключается в том, что их экспозиция очень короткая. Пищевод предназначен для доставки пищи в желудок, поэтому гиалуроновая кислота воздействует на слизистую только несколько секунд.

Следовательно, для повышения эффективности эзофагопротекторов необходимо найти способы пролонгации их действия.

Для этого применяются различные биоадгезивные полимеры, например термопластичный полимер «Коллифор П 407» в «Esoxx».

Мы решили пойти несколько иным путем. Биоадгезивный полимер альгинат натрия давно применяется в гастроэнтерологии. В присутствии CaCl он создает антирефлюксный барьер на поверхности желудочного содержимого. Также альгинат натрия обладает биоадгезивными свойствами. За счет разной полярности он как бы «примагничивается» к эпителию. Это свойство альгината натрия а также его регенеративные свойства используются например, при создании антибактериальных биополимерных композиций (альгинат натрия + канамицин).

Таким образом, в нашей композиции альгинат натрия создает антирефлюксный барьер на поверхности желудочного содержимого, а также усиливает адгезию гиалуроновой кислоты к эпителию пищевода — пролонгируя ее действие. Для «сшивки» гиалуроновой кислоты и альгината натрия мы использовали кальция хлорид.

Еще одним важным свойством альгината натрия является стимуляция регенерации поврежденного эпителия.

Третьим компонентом «ЭЗОВИСКа» являются бикарбонаты, которые нормализуют рН на поверхности желудочного содержимого и в пищеводе.

Подводя итог написанному выше, эффективность «ЭЗОВИСКа» обусловлена действием входящих в его состав компонентов:

• Гиалуронат натрия (гиалуроновая кислота) обволакивает пищевод и встраивается в его защитный слой, предотвращая дальнейшее повреждение и способствуя регенерации.
• Альгинат натрия защищает эпителий пищевода и продлевает действие «ЭЗОВИСКа», а также образует антирефлюксный барьер на поверхности желудочного содержимого.
• Бикарбонаты нормализуют рН содержимого желудка, попавшего в пищевод (при этом рН в желудке не изменяется). Таким образом, в желудке продолжается нормальный процесс переваривания пищи.

Таким образом, «ЭЗОВИСК» защищает и восстанавливает слизистую пищевода, препятствует рефлюксу содержимого желудка в пищевод, а также нормализует рН в просвете пищевода.

Показания к приему «ЭЗОВИСКа»:

• Гастро-эзофаго рефлюксная болезнь (ГЭРБ)
• Лучевой эзофагит
• Пищевод Баррета

«ЭЗОВИСК» необходимо принимать по 10 мл после каждого приема пищи и непосредственно перед сном. Продолжительность курса лечения — 1 месяц.

«ЭЗОВИСК» можно сочетать с ингибиторами протонной помпы, но возможно уменьшение их дозировки.

Мы оценили эффективность применения «ЭЗОВИСКа» (исследование проводилось на базе клиники «УРО-ПРО», г.Краснодар). В исследовании участвовали 18 пациентов, оценка эффективности проводилась при помощи опросника GERD-HRQL:

Каждый симптом оценивался по аналоговой шкале:

0 = нет симптомов

1 = симптомы присутствуют, но не беспокоят

2 = симптомы присутствуют и беспокоят, но не каждый день

3 = симптомы беспокоят ежедневно

4 = симптомы влияют на ежедневную деятельность

5 = симптомы настолько выражены, что нормальная деятельность невозможна

Насколько Вас беспокоит изжога?	1	2	3	4	5
Есть ли у Вас изжога в положении лежа?	1	2	3	4	5
Изжога, когда Вы встаете?	1	2	3	4	5
Изжога после еды?	1	2	3	4	5
Меняет ли изжога Вашу диету?	1	2	3	4	5
Просыпаетесь ли Вы ночью из-за изжоги?	1	2	3	4	5
Трудно ли Вам глотать?	1	2	3	4	5
Есть ли у Вас повышенное газообразование?	1	2	3	4	5
Чувствуете ли Вы боль при глотании?	1	2	3	4	5
Влияет ли прием медикаментов на Вашу ежедневную активность?	1	2	3	4	5

Фактически, опросник представляет собой визуальную аналоговую шкалу выраженности симптомов: 0 — симптом не беспокоит; 5 — симптом крайне выражен.

Максимальная сумма баллов — 50.

Пациенты не принимали ИПП, антациды, альгинаты минимум 30 дней до начала исследования.

Результаты применения «ЭЗОВИСКа» указаны на диаграмме ниже: (1) — до начала курса лечения, (2) — через 30 дней приема «ЭЗОВИСКа».

Интенсивность симптомов ГЭРБ снизилась с 37,4 баллов до 16,6 баллов — что является статистически достоверным.

Побочных эффектов отмечено не было.

Таким образом, эзофагопротектор «ЭЗОВИСК» представляется перспективным средством для лечения ГЭРБ/НЭРБ, в особенности резистентных к терапии ИПП.

Источник

Предотвращение гастроэзофагеального рефлюкса при помощи альгинатов

Статьи

Опубликовано в журнале:

«Справочник поликлинического врача», 2007, № 14–15 , с. 55-58

П.У Деттмар¹, Ф.Ч.Хэмпсон¹, Дж.Тоубел², УЛорш², Л.M.Джонстон³, Дж.Сайкс³, Ф.Дж.Бери^3
1 «Текностикс Лтд», Халл, Великобритания
² «Ричмонд Фармаколоджи Лтд», Университет Св. Георгия, Великобритания
³ «Рекитт Бенкизер Хэлскер Лтд», Халл, Великобритания

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – распространенное заболевание, диагностируемое у 40% жителей западных стран с западным типом питания. Наиболее распространенным симптомом заболевания является ощущение жжения за грудиной (откуда и появился термин «изжога»), или боли в области груди рядом с сердцем, вызванные рефлюксом кислого содержимого желудка в незащищенный пищевод. Большинство больных страдают заболеванием от легкой до умеренной степени тяжести и часто пользуются такими средствами лечения, как простые антациды, антагонисты рецептора H2 или альгинаты. В клинических исследованиях показано, что все эти средства облегчают боль, но в связи с тем, что разные патологические причины у различных пациентов могут вызывать ГЭРБ и результаты эндоскопической и гистологической диагностики не всегда соответствуют симптомам ГЭРБ, то необходим независимый способ оценки присутствия и тяжести рефлюкса у пациентов, чтобы можно было подобрать соответствующую индивидуальную терапию.

Содержимое желудка содержит кислоту и ее соединения с другими веществами, такими как пепсины и желчь, которые, как установлено, вызывают повреждение слизистой оболочки пищевода. Определение кислотности в пищеводе посредством внутрипищеводного рН-мониторирования является наиболее приемлемым методом диагностики рефлюкса. Кислая среда, при которой значение рН в пищеводе ниже четырех, считается повреждающим фактором, поскольку при этом желудочные протеазы (пепсины) становятся более активными. Также существует мнение, что некоторые из пепсинов могут быть активны при рН до 6 и остаются стабильными до необратимой денатурации при pH выше 7. В основном нижние отделы пищевода подвергаются воздействию рефлюкса кислым содержимым желудка, поэтому pH-проба обычно устанавливается на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС), которая регистрирует величину воздействия (процент времени, в течение которого значение рН ниже 4 или 5).

Главной целью данного исследования являлось сравнение двух альгинатных средств для предотвращения рефлюкса, содержащих одинаковое количество активных компонентов, но в разных лекарственных формах (суспензия и таблетки). Данные препараты использовались для предотвращения рефлюкса, вызванного рефлюксогенной пищей, у здоровых добровольцев. Оценка проводилась при помощи рН-мониторинга. Альгинантные средства для предотвращения рефлюкса используются для терапии ГЭРБ в течение более 30 лет. В различных странах в продаже имеются лекарственные формы с различными комбинациями альгината и антацидных активных компонентов. До недавнего времени таблетки и жидкие лекарственные формы альгинатных препаратов существенно различались по компонентному составу. Таблетированные формы обычно содержали нерастворимые производные альгиновой кислоты, в то время как в состав жидких форм входили растворимые соли альгината. Поэтому альгинатный плот, который предотвращает рефлюкс, при разжевывании таблеток обычно образовывался во рту, тогда как в случае жидких составов этот плот формировался под действием кислоты в желудке. Теперь существует новая альгинатная форма – таблетированная, в которой содержатся те же активные компоненты (натрия альгинат и калия бикарбонат), что и в жидкой форме – препарат Гевискон форте («Рекитт Бенкизер Хэлскер», Халл, Великобритания).

Данное исследование является первым сравнительным исследованием альгинатных продуктов в твердой и жидкой формах. Недавно было проведено сравнительное исследование жидкого альгината, ранитидина и омепразола при помощи контроля рН пищевода, целью которого являлось установление различий в отношении начала действия препаратов, а также связи между симптомами и эпизодами рефлюкса.

Целью настоящего клинического исследования являлось сравнение эффективности новой таблетированной альгинатной формы при устранении эзофагеального рефлюкса по сравнению с жидкой формой — Гевискон форте. Использование сравнительных клинических исследований для доказательства эквивалентной эффективности новой терапии, по сравнению с существующей, является стандартным подходом, когда требуется показать ее достаточную эффективность. Эзофагеальный рефлюкс — обычное явление, происходящее у здоровых людей, особенно после еды. Частота и тяжесть эпизодов могут значительно варьировать даже в условиях контролируемого исследования. Предшествующие исследования проводились с использованием методов достаточно чувствительных для демонстрации положительного воздействия альгинатных препаратов на эзофагеальный рефлюкс, по сравнению с водным контрольным образцом, без предварительного отбора субъектов с минимальной степенью воздействия.

Дизайн и методы исследования

Одноцентровое рандомизированное открытое трехпериодное перекрестное исследование сравнения альгинатных продуктов (суспензии Гевискон форте 10 мл, нового продукта — Гевискон форте в таблетках — с содержанием активных компонентов в количествах: 1000 мг натрия альгината и 200 мг калия бикарбоната; с контрольным образцом — 10 мл воды) проводилось у здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет в отношении предотвращения рефлюкса, спровоцированного рефлюксогенной пищей (исследование «Ричмонд Фармаколоджи Лтд.» Университета Св. Георгия, Великобритания).

В ходе исходного скринингового посещения субъекты проходили обследование, включавшее просмотр историй болезни, демографических характеристик (для анализа данных по эффективности и безопасности терапии, см. табл. 1); объективный осмотр; тест на беременность; тесты на наркотические вещества; анализы для определения гематологических (в том числе инфекций) и биохимических показателей крови и мочи; электрокардиографическое обследование, проверку на текущие заболевания и сопутствующую терапию.

Таблица 1. Общие демографические данные: популяция для оценки безопасности и эффективности (EE)

	Популяция для оценки безопасности	Популяция для оценки эффективности (EE)
n	89	35
Возраст, лет	24,7 (18–47)	25,3 (18–42)
Масса, кг	71,90 (44,0–120,1)	72,47 (48,6–105,8)
Рост, м	1,708 (1,53–1,90)	1,698 (1,53–1,86)
Пол
мужчины	43 (48,3%)	15 (42,9%)
женщины	46 (51,7%)	20 (57,1%)
Раса
Европеоидная	78 (87,6%)	34 (97,1%)
Негроидная	6 (6,7%)	1 (2,9%)
Монголоидная	1 (1,1%)	0 (0%)
Другие	4 (4,5%)	0 (0%)

Добровольцы получали однократную дозу каждого из трех препаратов в случайном порядке, определенном компьютером. Терапия включала использование 10 мл суспензии Гевискон форте, 2-х таблеток Гевискон форте для разжевывания с 10 мл воды комнатной температуры и контроля – 10 мл воды.

Поскольку альгинаты не оказывают системного воздействия на организм, был определен период вымывания, равный 24 ч, достаточный для гарантии отсутствия перенесения эффекта препарата с одного приема на другой.

В ходе исходного скринингового посещения после голодания в течение не менее 4 ч было проведено определение расположения НПС при помощи манометрии и рН-пробы, вводимой через нос в желудок с 50 мл воды и располагаемой на 5 см выше НПС. Добровольцы потребляли стандартную пищу для провокации рефлюкса и через 30 мин после принятия пищи получали 10 мл воды комнатной температуры. Значение рН пищевода регистрировали каждые 6 сек в течение 4 ч после приема воды. Полученные значения рН были проанализированы для определения соответствия добровольца требованиям к участию в исследовании (pH Во время приема препарата отобранные добровольцы должны были находиться в центре проведения исследования в течение 3-х последовательных дней и ночей. Добровольцы ужинали в день до первого приема препарата и в течение следующих 2-х дней приема, но каждый раз во время измерения рН им не позволялось употреблять ничего, кроме выдаваемой в ходе исследования пищи и воды. В день приема препарата субъектам утром вводили калиброванный рН-метр до уровня на 5 см выше НПС. Добровольцы потребляли стандартную пищу и через 30 мин после приема пищи получали установленную дозу препарата (в случае приема таблеток дополнительно принимали 10 мл неохлажденной воды). Значение рН в пищеводе регистрировали каждые 6 сек в течение 4 ч после приема установленной дозы препарата. После завершения записи значений рН-метр вынимали из пищевода и записывали побочные эффекты, если таковые наблюдались. В конце третьего дня приема препарата проводили небольшой объективный осмотр добровольцев для оценки основных показателей жизнедеятельности, сопутствующего лечения и побочных эффектов и проводили тест на беременность. В табл. 2 показана последовательность осмотра каждого добровольца во время приема препарата.

Таблица 2. Последовательность действий при осмотре и назначении препарата

День	Время	Действия
День перед началом приема препарата	День	Прибытие в центр проведения исследования
	Вечер	Ужин
Первый и второй дни приема препарата	Утро	Установка рН-метра
	T = 0	Прием стандартной пищи
	T = + 30 мин	Прием дозы препарата
	T = от + 30 до + 270 мин	Регистрация рН
	T = + 270 мин	Снятие pH-метра. Регистрация побочных эффектов
	Вечер	Ужин
Третий день приема препарата	Утро	Установка рН-метра
	T = 0	Прием стандартной пищи
	T = + 30 мин	Прием дозы препарата
	T = от + 30 до + 270 мин	Регистрация рН
	T = + 270 мин	Снятие pH-метра
		Регистрация побочных эффектов
		Объективный осмотр
		Основные показатели жизнедеятельности, прием других лекарственных препаратов
	День	Уход из центра проведения исследования

Участники исследования (пациенты с эндоскопически подтвержденным слабовыраженным эзофагитом и здоровые добровольцы) получали однократную дозу одного из трех препаратов: 10 мл суспензии Гевискон форте (35 человек), 2 таблетки Гевискон форте для разжевывания (36 человек), 10 мл воды комнатной температуры в течение 21 дня исследования. Динамику изменения кислотности желудочного сока фиксировали в ходе внутрипи-щеводного рН-мониторинга.

Результаты исследования

Оценка эффективности

Общие результаты исследования, подтверждают, что терапия таблетками Гевискон форте была не менее эффективна, чем терапия суспензией Гевискон форте.

В табл. 3 также показано, что период времени, в течение которого значение рН опускалось ниже 4, при сравнении терапии с суспензией Гевискон форте и контрольной терапии, был статистически значимым (pТаблица 3. Промежуток времени, в течение которого значение рН в пищеводе опускалось ниже четырех

	Таблетки, 2×500 мг	Суспензия, 10 мл	Водный контроль, 10 мл
n (пригодные для оценки)	34	34	35
Процент времени, в течение которого рН<4
Среднее значение	3,08	2,24	6,18
СО	3,48	2,10	4,82
Минимальное/максимальное значение	0,00/13,79	0,04/7,96	0,46/20,42
Процент времени, в течение которого рН < 4 (тригонометрическое преобразование)
Среднее, вычисленное методом наименьших квадратов	0,152	0,133	0,234
Систематическая ошибка	0,0147	0,0147	0,0146
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), таблетки-суспензия	0,019
95% доверительный интервал для различия	От -0,0121 до 0,0501
Значение р	0,2271
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), суспензия-контроль	-0,101
95% доверительный интервал для различия	От -0,1318 до -0,0701
Значение р	< 0,0001
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), таблетка-контроль	-0,082
95% доверительный интервал для различия	От -0,01128 до -0,0512

Схожие итоговые результаты для трех видов терапии, полученные на основании процента периода времени, в течение которого наблюдали падение значения рН пищевода ниже 5, показаны в табл. 4. Не установлено статистически значимого различия между терапией таблетками и суспензией Гевискон форте (p=0,3415), таким образом, доказано, что терапия таблетками не менее эффективна, чем терапия суспензией.

Таблица 4. Промежуток времени, в течение которого значение рН в пищеводе опускалось ниже пяти

	Таблетки, 2×500 мг	Суспензия, 10 мл	Водный контроль, 10 мл
n (пригодные для оценки)	34	34	35
Процент времени, в течение которого рН<4
Среднее значение	6,03	4,71	13,02
СО	6,70	4,38	10,09
Наименьшее, наибольшее значение	0,00; 24,08	0,13; 16,54	0,67; 34,92
Процент времени с рН<5 (тригонометрическое преобразование)
Среднее, вычисленное методом наименьших квадратов	0,215	0,193	0,345
Систематическая ошибка	0,0224	0,0224	0,0221
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), таблетки – суспензия	0,022
95% доверительный интервал для различия	От -0,0239 до 0,0679
Значение р	0,3415
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), суспензия-контроль	-0,152
95% доверительный интервал для различия	От -0,1975 до -0,1065
Значение р	< 0,0001
Различие между препаратами (тригонометрическое преобразование), таблетка-контроль	-0,130
95% доверительный интервал для различия	От -0,1755 до -0,0845

Установлена статически значимая разница между терапией суспензией Гевискон форте и контролем, когда значение внутрипищеводного рН опускалось ниже пяти (pОценка безопасности

В результате сравнительного клинического исследования тяжелых, значительных или серьезных явлений не зарегистрировано. Ни один из добровольцев не был выведен из исследования по причинам возникновения нежелательных явлений после лечения. Большинство из нежелательных явлений были легкой степени тяжести и наблюдались со стороны желудочно-кишечного тракта: вздутие живота, запор, рефлюкс, диспепсии.

Таким образом, исследованные дозы обоих изучаемых препаратов были оценены как хорошо переносимые и безопасные.

Обсуждение

Внутрипищеводный pH-мониторинг используется в течение многих лет как способ оценки эффективности препаратов, применяемых для предотвращения рефлюкса. Настоящее исследование показывает, что предварительный отбор субъектов с доказанным минимальным воздействием кислоты на пищевод, типичным для больных с ГЭРБ ведет к значительной оптимизации метода. В данном случае это приводит к статистически значимым различиям (pВ исследованиях с участием здоровых добровольцев, проведенных Вашингтоном с коллегами, процент времени с pHСравнение таблиц 3 и 4 показывает, что процент времени с рН Ранее опубликованное сравнительное исследование эффективности препаратов Гевискон и Альгикон продемонстрировало преимущество препарата Гевискон (суспензия) перед другими альгинатами (Альгикон, суспензия): эзофагеальный рефлюкс, как кислотой, так и пищей, значительно уменьшился после приема суспензии Гевискон по сравнению с жидкой формой Альгикона, в результате применения которого похожего снижения не было достигнуто. Авторы заключили, что суспензия Гевискон предотвращает рефлюкс, благодаря рациональной концентрации антацида, необходимого для осаждения альгината и образования плота. Результаты исследования, проведенного Вашингтоном и соавт. с использованием жидких и таблетированных альгинатных продуктов продемонстрировали, что для эффективного образования плота и, соответственно, предотвращения рефлюкса, не требуется большого количество антацида.

Исследования эффективности различных форм препарата Гевискон форте для подавления рефлюкса как у здоровых добровольцев, так и у добровольцев, страдающих от рефлюксного эзофагита, показали значительное преимущество препарата перед другими альгинатами и отсутствие разницы в лечебном эффекте между различными формами препарата Гевискон форте.

Заключение

В результате проведенного клинического исследования установлено, что альгинатные средства в разных формах, применяемые для предотвращения рефлюкса и содержащие минимальное количество антацида (суспензии и таблетки Гевискон форте), эффективно подавляют кислотный рефлюкс, спровоцированный рефлюксогенной пищей у здоровых добровольцев по сравнению с водным контролем. Также в ходе статистического анализа показано, что как суспензия, так и таблетки были более эффективны, чем контроль, в отношении процента времени и числа случаев, при которых рН пищевода опускался ниже 4 и 5.

Таким образом, исходя из результатов настоящего исследования, ни по одному из вышеуказанных параметров не установлено никаких статистически значимых различий между терапией суспензией и таблетками Гевискон форте на основе альгината, что показывает одинаково успешное предотвращение кислотного рефлюкса при приеме разных лекарственных форм альгинатных препаратов.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Название Форма выпуска Владелец рег. уд.

Алмагель^®

Сусп. д/приема внутрь 2.18 г+350 мг/5 мл: фл. 170 мл в компл. с дозир. ложкой.

рег. №: П N012742/01
от 26.02.10

Алмагель^®

Сусп. д/приема внутрь 2.18 г+350 мг/5 мл: фл. 170 мл в компл. с дозир. ложкой.

рег. №: П N012742/01
от 26.02.10

Алмагель^® А

Сусп. д/приема внутрь 2.18 г+350 мг+109 мг/5 мл: фл. 170 мл в компл. с дозир. ложкой

рег. №: П N012741/01
от 26.02.10

Алмагель^® А

Сусп. д/приема внутрь 2.18 г+350 мг+109 мг/5 мл: фл. 170 мл в компл. с дозир. ложкой

рег. №: П N012741/01
от 26.02.10

Алмагель^® НЕО

Сусп. д/приема внутрь 340 мг+395 мг+36 мг/5 мл: пак. 10 мл 10 или 20 шт.

рег. №: П N013310/01
от 18.09.09

---

Сусп. д/приема внутрь 340 мг+395 мг+36 мг/5 мл: фл. 170 мл 1 шт. в компл. с мерн. ложкой

рег. №: П N013310/01
от 18.09.09

Антарейт

Таб. жевательные 400 мг+20 мг: 12 или 24 шт.

рег. №: ЛП-001887
от 24.10.12

Дата переоформления: 30.07.19

---

Таб. жевательные 800 мг+40 мг: 12 или 24 шт.

рег. №: ЛП-001887
от 24.10.12

Дата переоформления: 30.07.19

Гастал^®

Таб. д/рассасывания 450 мг+300 мг: 12, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-(000129)-(РГ-RU )
от 01.02.21

Предыдущий рег. №: П N014448/01

контакты:

ТЕВА

(Израиль)

Гастал^®

Таб. д/рассасывания (вишневые): 12, 24 или 48 шт.

рег. №: ЛП-(000325)-(РГ-RU )
от 28.07.21

Предыдущий рег. №: ЛС-002166

---

Таб. д/рассасывания (апельсиновые): 12, 24 или 48 шт.

рег. №: ЛП-(000325)-(РГ-RU )
от 28.07.21

Предыдущий рег. №: ЛС-002166

---

Таб. д/рассасывания (мятные): 12, 24 или 48 шт.

рег. №: ЛП-(000325)-(РГ-RU )
от 28.07.21

Предыдущий рег. №: ЛС-002166

Гастал^®

Таб. д/рассасывания 450 мг+300 мг: 12, 30 или 60 шт.

рег. №: ЛП-(000129)-(РГ-RU )
от 01.02.21

Предыдущий рег. №: П N014448/01

контакты:

ТЕВА

(Израиль)

Гастал^®

Таб. д/рассасывания (вишневые): 12, 24 или 48 шт.

рег. №: ЛП-(000325)-(РГ-RU )
от 28.07.21

Предыдущий рег. №: ЛС-002166

---

Таб. д/рассасывания (апельсиновые): 12, 24 или 48 шт.

рег. №: ЛП-(000325)-(РГ-RU )
от 28.07.21

Предыдущий рег. №: ЛС-002166

---

Таб. д/рассасывания (мятные): 12, 24 или 48 шт.

рег. №: ЛП-(000325)-(РГ-RU )
от 28.07.21

Предыдущий рег. №: ЛС-002166

Маалокс^®

Сусп. д/приема внутрь 525 мг+600 мг/15 мл: пак. 30 шт.

рег. №: П N016126/01
от 04.03.10

Маалокс^®

Сусп. д/приема внутрь 3.5 г+4 г/100 мл: фл. 250 мл 1 шт.

рег. №: П N014986/02
от 29.06.09

Маалокс^®

Таб. жевательные (без сахара) 400 мг+400 мг: 20 или 40 шт.

рег. №: П N014986/01
от 15.12.08

Дата переоформления: 21.12.22

---

Таб. жевательные 400 мг+400 мг: 20 или 40 шт.

рег. №: П N014986/01
от 15.12.08

Дата переоформления: 21.12.22

Произведено:

SANOFI

(Италия)

Маалокс^®

Сусп. д/приема внутрь 525 мг+600 мг/15 мл: пак. 30 шт.

рег. №: П N016126/01
от 04.03.10

Маалокс^®

Сусп. д/приема внутрь 3.5 г+4 г/100 мл: фл. 250 мл 1 шт.

рег. №: П N014986/02
от 29.06.09

Маалокс^®

Таб. жевательные (без сахара) 400 мг+400 мг: 20 или 40 шт.

рег. №: П N014986/01
от 15.12.08

Дата переоформления: 21.12.22

---

Таб. жевательные 400 мг+400 мг: 20 или 40 шт.

рег. №: П N014986/01
от 15.12.08

Дата переоформления: 21.12.22

Произведено:

SANOFI

(Италия)

Необутин^®

Таб. 100 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-(000425)-(РГ-RU )
от 16.11.21

Предыдущий рег. №: ЛП-003098

---

Таб. 200 мг: 10, 15, 20, 30, 40, 45, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-(000425)-(РГ-RU )
от 16.11.21

Предыдущий рег. №: ЛП-003098

Необутин^® Ретард

Таб. с пролонгир. высвобождением, покр. пленочной оболочкой, 300 мг: 5, 10, 15, 20, 30, 40 или 60 шт.

рег. №: ЛП-(000623)-(РГ-RU )
от 14.03.22

Омез^®

Капс. кишечнорастворимые 10 мг: 10 шт.

рег. №: ЛП-006953
от 19.04.21

Париет^®

Таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг: 7 или 14 шт.

рег. №: П N011880/01
от 15.09.11

Упаковка и выпускающий контроль качества:

CILAG

(Швейцария)

Рабепразол-СЗ

Капс. кишечнорастворимые 10 мг: 14, 20, 28, 30, 56, 60 или 100 шт.

рег. №: ЛП-003466
от 17.02.16

Рабиет^®

Капс. кишечнорастворимые 10 мг: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 45, 60 или 90 шт.

рег. №: ЛП-(001573)-(РГ-RU )
от 20.12.22

Разо^®

Таб., покр. кишечнорастворимой оболочкой, 10 мг: 15 или 30 шт.

рег. №: ЛП-002666
от 20.10.14

Ренни^®

Таб. жевательные [апельсиновые] 680 мг+80 мг: 12, 24 или 48 шт.

рег. №: ЛСР-005201/08
от 03.07.08

Дата переоформления: 30.12.21

---

Таб. жевательные без сахара [мятные] 680 мг+80 мг: 12, 24 или 48 шт.

рег. №: П N012507/02
от 03.08.10

Дата переоформления: 07.12.21

---

Таб. жевательные [ментоловые] 680 мг+80 мг: 12 или 24 шт.

рег. №: П N012507/01
от 03.08.10

Дата переоформления: 19.04.23

Спазмомен^®

Таб., покрытые пленочной оболочкой, 40 мг: 30 шт.

рег. №: ЛСР-007995/10
от 12.08.10

Фамотидин

Таб., покр. оболочкой, 20 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 56, 60, 70, 80, 100, 140 или 200 шт.

рег. №: ЛС-000123
от 18.03.10

---

Таб., покр. оболочкой, 40 мг: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 56, 60, 70, 100 или 140 шт.

рег. №: ЛС-000123
от 18.03.10

Фосфалюгель

Гель д/приема внутрь 10.4 г/16 г: пак. 6 или 20 шт.

рег. №: П N012655/01
от 05.03.09

Дата переоформления: 14.07.23

---

Гель д/приема внутрь 12.38 г/20 г: пак. 20 шт.

рег. №: П N012655/01
от 05.03.09

Дата переоформления: 14.07.23

Фосфалюгель

Гель д/приема внутрь 10.4 г/16 г: пак. 6 или 20 шт.

рег. №: П N012655/01
от 05.03.09

Дата переоформления: 14.07.23

---

Гель д/приема внутрь 12.38 г/20 г: пак. 20 шт.

рег. №: П N012655/01
от 05.03.09

Дата переоформления: 14.07.23

Фосфалюгель

Гель д/приема внутрь 10.4 г/16 г: пак. 6 или 20 шт.

рег. №: П N012655/01
от 05.03.09

Дата переоформления: 14.07.23

---

Гель д/приема внутрь 12.38 г/20 г: пак. 20 шт.

рег. №: П N012655/01
от 05.03.09

Дата переоформления: 14.07.23