Ранекса инструкция по применению взрослым таблетки

Антиангинальный препарат. Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QT_c (QT_c — корригированное значение QT с учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость «доза-эффект»: при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.

При добавлении ранолазина (по 1500 мг или 2000 мг в сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 недель) к лечению атенололом 50 мг/сут, либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность препарата Ранекса^®, превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз препарата (на 24 сек больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами препарата Ранекса^® не отмечено.

Эффекты, выявляемые при ЭКГ: у пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса^®, отмечались, зависящее от дозы и концентрации препарата в плазме крови, удлинение интервала QT_c (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QT_c относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QT_c была выше.

У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» ≥8 сокращений на 1 эпизод.

Воздействие на гемодинамику у пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).

Всасывание

После приема ранолазина внутрь С_max ранолазина в плазме крови, как правило, достигается через 2-6 ч. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза/сут наблюдается 2.5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. При приеме ранолазина 2 раза/сут C_ss обычно достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев C_ss^max составляет приблизительно 1770 нг/мл, AUC_0-12 в равновесном состоянии в среднем составляет 13 700 нг×ч/мл после приема препарата по 500 мг 2 раза/сут. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно с альбумином. Средний V_ss составляет около 180 л.

Метаболизм

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза/сут у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%.

Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.

Выведение

В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T_1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1.3 раза.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести, по сравнению с добровольцами с нормальной почечной функцией, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1.7-2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов увеличивалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1.2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1.3-1.8 раз. Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.

Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, однако повышается в 1.8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT_c. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) отсутствует.

• стабильная стенокардия.

Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса^® для взрослых составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.

При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранекса^® (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.

Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.

Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса^®, в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель лечения. Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса^®.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны обмена веществ: нечасто — снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Со стороны психики: нечасто — тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко — дезориентация.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко — амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, зрительные расстройства.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах; редко — снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — прилив крови к лицу, выраженное снижение АД; редко — похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — одышка, кашель, носовые кровотечения; редко — ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запоры, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко — панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, гипергидроз; редко — аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — дизурия, гематурия, хроматурия; редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: редко — эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто — повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QT_c, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко — повышение активности печеночных ферментов.

Общие расстройства: часто — астения; нечасто — усталость, периферические отеки.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
• одновременное применение с антиаритмическими средствами класса I A (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона; соталолом;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для 1000 мг);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин);
• возраст старше 75 лет;
• масса тела менее 60 кг;
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональные классы по классификации NYHA);
• синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
• недостаточность изофермента CYP2D6;
• одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней силы действия (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
• одновременное применение с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
• одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин).

В связи с отсутствием данных применение препарата Ранекса^® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.

Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.

Противопоказание: печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени.

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется титрование дозы препарата.

Противопоказание: почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется титрование дозы препарата.

Препарат Ранекса^® предназначен для постоянной терапии.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Препарат Ранекса^® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин).

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется титрование дозы. Препарат Ранекса^® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести.

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса^® из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.

Удлинение интервала QT

Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QT_c от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2.4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза/сут. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QT.

Недостаточная активность изофермента CYP2D6

Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат Ранекса^® должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.

Лечение: проведение симптоматической терапии. В течение 30 мин после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, применение активированного угля). Гемодиализ малоэффективен.

Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.

Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин. нефазодон) противопоказано.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременное применение с осторожностью

Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия

Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения C_ss ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.

Индукторы активности изофермента CYP3A4

Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает C_ss ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает C_ss ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Субстраты изофермента CYP2D6

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Субстраты изофермента CYP2B6

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Субстраты изофермента CYP3A4

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1.4-1.6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Всасывание и распределение

Абсорбция при пероральном приеме доз в диапазоне 0.5-2 г — 30-50%. Время достижения С_max при приеме внутрь 0.5, 1 и 2 г — 3 ч , С_max — 5, 8 и 15 мкг/мл соответственно.

Связывание с белками плазмы (профибринолизином) — менее 3%. Распределяется в тканях относительно равномерно (исключение — спинномозговая жидкость, где концентрация составляет 1/10 от плазменной); проникает через плацентарный барьер, в грудное молоко (около 1% от концентрации в плазме матери). Обнаруживается в семенной жидкости, где снижает фибринолитическую активность, но не влияет на миграцию сперматозоидов. Начальный V_d — 9-12 л. Антифибринолитическая концентрация в различных тканях сохраняется 17 ч, в плазме — до 7-8 ч.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется незначительная часть. Кривая «концентрация-время» имеет трехфазную форму с T_1/2 в конечной фазе — 3 ч. Общий почечный клиренс равен плазменному (7 л/ч). Выводится почками (основной путь — гломерулярная фильтрация) — более 95% в неизмененном виде в течение первых 12 ч.

Идентифицировано 2 метаболита транексамовой кислоты: N-ацетилированное и дезаминированное производное. При нарушенной функции почек существует риск кумуляции транексамовой кислоты.

Краткосрочное лечение кровотечений, связанных с повышенным фибринолизом, при следующих патологических состояниях:

• простатэктомия;
• оперативные вмешательства на мочевом пузыре;
• меноррагия;
• носовое кровотечение;
• конизация шейки матки;
• травматическая гифема (кровоизлияние в переднюю камеру глаза).

Профилактика и лечение кровотечений у пациентов с гемофилией, которые подвергаются малому оперативному вмешательству (в т.ч. экстракция зуба).

Наследственный ангионевротический отек (профилактика обострений заболевания).

Кровотечения при беременности.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Краткосрочное лечение кровотечений, обусловленных повышенным фибринолизом: рекомендуемая стандартная доза транексамовой кислоты составляет 15-25 мг/кг массы тела, в среднем 1000-1500 мг 2-3 раза/сут.

При простатэктомии и оперативных вмешательствах на мочевом пузыре: 1000 мг за 6 ч до операции, затем по 1000 мг 3-4 раза/сут до исчезновения макрогематурии. Не рекомендуется применение препарата более 2 недель после оперативного вмешательства.

При меноррагии: рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза/сут до прекращения меноррагии, но не более 4 суток. При профузном кровотечении доза препарата может быть увеличена, при этом общая суточная доза не должна превышать 4000 мг. Лечение транексамовой кислотой не следует начинать до возникновения менструального кровотечения. В клинических исследованиях транексамовая кислота не применялась более трех менструальных циклов подряд.

При рецидивирующих носовых кровотечениях: по 1000 мг 3 раза/сут в течение 7 дней.

После операции конизации шейки матки: по 1500 мг 3 раза/сут в течение 12 дней после операции.

При травматической гифеме: по 1000-1500 мг 3 раза/сут (целевая доза 25 мг/кг массы тела) в течение 7 дней.

Пациенты с гемофилией: препарат назначают внутрь в дозе 25 мг/кг массы тела за 2 ч до экстракции зуба, и затем по 1000-1500 мг 3 раза/сут в течение 6-8 дней. Следует одновременно назначить препараты факторов свертывания крови VIII или IX.

При наследственном ангионевротическом отеке: по 1000-1500 мг 2-3 раза/сут. Если пациент может предвидеть обострение заболевания, препарат можно принимать с перерывами в зависимости от наличия продромальных симптомов. В остальных случаях препарат следует принимать постоянно.

Кровотечения при беременности: 250-500 мг 3-4 раза/сут до полной остановки кровотечения. Средняя продолжительность курса лечения — 7 дней.

Применение препарата у особых групп пациентов

У пациентов с легким и умеренным нарушением выделительной функции почек необходима коррекция дозы и кратности приема транексамовой кислоты:

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Данные в отношении эффективности и безопасности применения препаратов транексамовой кислоты у детей ограничены. У детей транексамовая кислота назначается из расчета 25 мг/кг массы тела 2-3 раза/сут.

Действия при пропуске приема очередной дозы

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время. Не следует принимать удвоенную дозу препарата после пропуска приема очередной дозы

Определение частоты возникновения нежелательных лекарственных реакций в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), редко (>1/10000, ≤1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея (симптомы проходят при снижении дозы).

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — кожные аллергические реакции, в т. ч. аллергический дерматит.

Со стороны органа зрения: редко — нарушения зрения, в т. ч. нарушение цветового восприятия, тромбоз сосудов сетчатки.

Со стороны сосудов: редко — тромбоэмболические осложнения, выраженное снижение АД (обычно вследствие чрезмерно быстрого в/в введения, в исключительных случаях — после приема внутрь); очень редко — артериальные и венозные тромбозы различной локализации; частота неизвестна — острый инфаркт миокарда, тромбоз церебральных артерий, тромбоз сонных артерий, инсульт, тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз почечной артерии с развитием кортикального некроза и острой почечной недостаточности, окклюзия аортокоронарного шунта, тромбоз центральной артерии и вены сетчатки.

Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко — головокружение, судороги (обычно при в/в введении).

• повышенная чувствительность к транексамовой кислоте или другим компонентам препарата;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 30 мг/мл/1.73 м²) в связи с риском кумуляции;
• венозный или артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз внутричерепных сосудов) при невозможности одновременной терапии антикоагулянтами;
• фибринолиз вследствие коагулопатии потребления (гипокоагуляционная стадия ДВС-синдрома);
• судороги в анамнезе;
• приобретенное нарушение цветового зрения;
• субарахноидальное кровоизлияние (в связи с риском развития отека мозга, ишемии и инфаркта головного мозга);
• детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Транексамовую кислоту следует применять с осторожностью в следующих ситуациях:

• гематурия, вызванная заболеваниями паренхимы почек, и кровотечения из верхних отделов мочевыводящих путей (риск вторичной механической обструкции мочевыводящих путей сгустком крови с развитием анурии) (см. раздел «Особые указания»);
• пациенты с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические события в анамнезе или семейный анамнез тромбоэмболических заболеваний, верифицированный диагноз тромбофилии);
• ДВС-синдром;
• наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях;
• пациенты, получающие терапию антикоагулянтами (опыт применения ограничен);
• одновременное применение препаратов факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации или антиингибиторного коагулянтного комплекса (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»);
• лечение меноррагий у пациенток в возрасте младше 15 лет (опыт применения ограничен);
• пациентки, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (в связи с повышенным риском венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов) (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

В доклинических исследованиях транексамовая кислота не оказывала тератогенного воздействия. Адекватные и строго контролируемые исследования эффективности и безопасности применения препаратов транексамовой кислоты у беременных не проводились. Транексамовая кислота проникает через плацентарный барьер и может содержаться в пуповинной крови в концентрации, близкой к материнской.

Поскольку исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют предсказать реакции у человека, транексамовую кислоту следует применять при беременности только в случае крайней необходимости.

Транексамовая кислота проникает в грудное молоко (концентрация препарата в молоке составляет около 1% от концентрации в плазме крови матери). Развитие антифибринолитического эффекта у младенца маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении транексамовой кислоты у кормящих матерей.

Пациентам с нарушениями функции почек необходима коррекция режима дозирования.

Противопоказание: хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ менее 30 мг/мл/1.73м²).

Противопоказание: детский возраст до 3 лет.

С осторожностью: лечение меноррагий у пациенток в возрасте младше 15 лет (опыт применения ограничен).

У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком перед началом лечения необходима консультация офтальмолога (определение остроты зрения, цветного зрения, состояние глазного дна). В процессе лечения необходимо регулярное офтальмологическое обследование (включающее оценку остроты зрения и цветовосприятия, осмотр глазного дна щелевой лампой, измерение внутриглазного давления, оценку полей зрения). При возникновении нарушений зрения на фоне лечения транексамовой кислотой, препарат необходимо отменить.

У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, длительное время получающих препараты транексамовой кислоты, необходим регулярный лабораторный контроль функции печени.

Препараты транексамовой кислоты следует применять с осторожностью при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек, поскольку в этих условиях часто наблюдается внутрисосудистое осаждение фибрина, что может усугубить поражение почек. Кроме того, в случаях массивного кровотечения любой этиологии из верхних мочевыводящих путей, антифибринолитическая терапия повышает риск образования сгустков крови в почечной лоханке и/или мочеточнике и, соответственно, вторичной механической обструкции мочевыводящих путей и развития анурии.

Хотя проведенные клинические исследования не выявили значительного повышения частоты развития тромбозов, однако риск тромботических осложнений не может быть полностью исключен. Описаны случаи развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии у пациентов, получавших транексамовую кислоту. Кроме того, сообщалось о случаях окклюзии центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки. У нескольких пациентов развился внутричерепной тромбоз на фоне лечения транексамовой кислотой. Соответственно, у пациентов с высоким риском развития тромбоза (тромбоэмболические осложнения в анамнезе, случаи тромбоэмболии у родственников, верифицированный диагноз тромбофилии) следует применять транексамовую кислоту только в случае крайней необходимости и под строгим врачебным контролем. Перед применением транексамовой кислоты следует провести обследование, направленное на выявление факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Наличие крови в полостях, например, в плевральной полости, полостях суставов и мочевыводящих путях (в т.ч. в почечных лоханках и в мочевом пузыре) может приводить к образованию в них «нерастворимого сгустка» вследствие внесосудистого свертывания крови, который может быть устойчив к физиологическому фибринолизу.

Пациенткам с нерегулярным менструальным кровотечением не следует назначать транексамовую кислоту до установления причины дисменореи. Если объем менструального кровотечения неадекватно снижается на фоне лечения транексамовой кислотой, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Данных по эффективности и безопасности применения транексамовой кислоты при лечении меноррагий у пациенток младше 15 лет недостаточно, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Следует с осторожностью применять транексамовую кислоту у женщин, одновременно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, в связи с повышенным риском развития тромбозов (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).

У пациентов с ДВС-синдромом, которые нуждаются в лечении транексамовой кислотой, терапия должна осуществляться под тщательным контролем врача, имеющего опыт лечения данного заболевания.

В связи с отсутствием адекватных клинических исследований, одновременное применение транексамовой кислоты с антикоагулянтами должно осуществляться под тщательным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.

Если на фоне приема транексамовой кислоты отмечается нарушение зрения, необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность транексамовой кислоты влиять на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными или другими механическими средствами не изучалась. Транексамовая кислота может вызывать головокружение и нарушения зрения, и, соответственно, может влиять на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Имеются ограниченные данные о случаях передозировки. Сообщается об одном случае передозировки (прием внутрь 37 г транексамовой кислоты).

Симптомы: головокружение, головная боль, тошнота, рвота, диарея, ортостатические симптомы (в т.ч. головокружение при переходе из горизонтального в вертикальное положение), ортостатическая артериальная гипотензия. У предрасположенных пациентов повышается риск тромбозов.

Лечение: антидот неизвестен. При подозрении на передозировку транексамовой кислоты необходима госпитализация. При оказании помощи следует вызвать рвоту, затем провести промывание желудка. Активированный уголь снижает абсорбцию транексамовой кислоты при приеме внутрь в течение первых 1-2 ч после передозировки. Если пациент находится в бессознательном состоянии или при нарушении глотания активированный уголь может быть введен через назогастральный зонд. Рекомендуется прием внутрь или парентеральное введение большого количества жидкости для усиления почечной экскреции, форсированный диурез, контроль количества выделяемой мочи. В некоторых случаях может быть оправданным применение антикоагулянтов.

Специальные клинические исследования, посвященные изучению взаимодействия транексамовой кислоты с другими лекарственными средствами, не проводились.

Транексамовая кислота препятствует развитию фармакологического эффекта фибринолитических (тромболитических) препаратов.

Комбинированные пероральные контрацептивы увеличивают риск венозных тромбоэмболических осложнений и артериальных тромбозов (в частности, ишемического инсульта и инфаркта миокарда). Опыт применения транексамовой кислоты у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, отсутствует. Поскольку транексамовая кислота обладает антифибринолитическим эффектом, одновременное применение с комбинированными пероральными контрацептивами может привести к дополнительному повышению риска тромботических осложнений.

Одновременное применение транексамовой кислоты с препаратами факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбиновым комплексом] или антиингибиторным коагулянтным комплексом повышает риск развития тромбоза.

Возможно повышение риска тромботических осложнений (в частности, инфаркта миокарда) при одновременном применении транексамовой кислоты с гидрохлоротиазидом, десмопрессином, ампициллином-сульбактамом, ранитидином и нитроглицерином.

При сочетанном применении с гемостатическими препаратами возможна активация тромбообразования.

Одновременный прием транексамовой кислоты с антикоагулянтами должен проводиться под строгим контролем врача (опыт применения ограничен).

Срок годности – 3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Идентификация и классификация

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства. Фармакодинамика

Фармакологические свойства. Фармакокинетика

Показания к применению

Противопоказания

С осторожностью

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Способ применения и дозы

Побочное действие

Передозировка

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Особые указания

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Форма выпуска

Условия хранения

Срок годности

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения