Простагландин е1 инструкция по применению цена аналоги

Вазапростан — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-001051/08

Торговое наименование препарата

Вазапростан®

Международное непатентованное наименование

Алпростадил

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 ампула содержит:

Действующее вещество: алпростадил (клатратный комплекс с альфадексом 1:1)60 мкг;

Вспомогательные вещества: альфадекс (α-циклодекстрин) 1940,0 мкг, лактозы безводной 47,5 мг.

Алпростадил = ПГЕ₁ (простагландин Е₁), МНН

Альфадекс = α-циклодекстрин (α-цд), МНН

Описание

Гигроскопичная лиофильная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство — простагландина Е1, аналог синтетический

Код АТХ

G04BE01

Фармакодинамика:

Препарат простагландина Е₁ (PgE₁) улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, оказывает вазопротекторное действие. При системном введении вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление без изменения артериального давления. При этом отмечается рефлекторное увеличение сердечного выброса и частоты сердечных сокращений. Способствует повышению эластичности эритроцитов, уменьшает агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов, повышает фибринолитическую активность крови. Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря, матки; подавляет секрецию желудочного сока.

Фармакокинетика:

Применяется PgE₁ в комплексе с альфациклодекстрином внутривенно или внутриартериально. Во время приготовления раствора комплекс препарата распадается на составные части — PgE₁ и альфациклодекстрин. При внутривенном введении терапевтически значимая концентрация активного вещества достигается вскоре после начала введения препарата, а максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 2 часов от начала введения. PgЕ₁ является эндогенным веществом с исключительно коротким периодом полувыведения — концентрация в плазме крови возвращается к исходному уровню через 10 секунд после прекращения введения препарата. Процесс биотрансформации PgE₁ происходит главным образом в легких, при «первом прохождении» через легкие метаболизируется 60-90% активного вещества с образованием основных метаболитов — 15-KeTO-PgE₁ 15-KeTO-PgE₀ и PgE₀. Выводятся основные продукты метаболизма почками — 88% и через желудочно-кишечный тракт — 12% в течение 72 часов. С белками плазмы крови связывается 93% PgE_1. Альфациклодекстрин имеет период полувыведения около 7 минут, выводится почками в неизмененном виде.

Показания:

Хронические облитерирующие заболевания артерий III и IV стадий (по классификации Фонтейна) у пациентов, которым невозможно провести реваскуляризацию или после неудачной реваскуляризации.

Внутривенное применение при лечении хронических облитерирующих заболеваний артерий IV стадии не рекомендуется.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к алпростадилу или другим компонентам препарата;
• Хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA;
• Гемодинамически значимые нарушения ритма сердца;
• Обострение течения ишемической болезни сердца, перенесенный в последние шесть месяцев инфаркт миокарда;
• Митральный и/или аортальный стеноз и/или недостаточность;
• Острый отек легких или наличие отека легких в анамнезе у пациентов с сердечной недостаточностью;
• Тяжелая степень хронической обструктивной болезни легких или легочное веноокклюзионное заболевание;
• Инфильтративное заболевание легких;
• Заболевания, сопровождающиеся повышенным риском возникновения кровотечений (язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки;
• Сопутствующая терапия сосудорасширяющими или антикоагулянтными лекарственными средствами;
• Нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 месяцев;
• Тяжелая артериальная гипотензия;
• Нарушения функции почек (олигурия);
• Острая печеночная недостаточность (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы) или тяжелая печеночная недостаточность, в том числе в анамнезе;
• Общие противопоказания для инфузионной терапии (например, хроническая сердечная недостаточность, отек и гипергидратация легких или мозга);
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Артериальная гипотензия.

Хроническая сердечная недостаточность I-II функционального класса по NYHA (особое внимание следует уделять контролю нагрузки объема раствора-носителя). Пациенты находящиеся на гемодиализе (лечение препаратом следует проводить в постдиализном периоде).

Пациенты с сахарным диабетом типа 1, особенно при обширных поражениях сосудов (у пациентов пожилого возраста).

Беременность и лактация:

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения.

Беременность и период лактации

Применение препарата Вазапростан® при беременности противопоказано. При необходимости назначения в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

По данным доклинических исследований алпростадил не оказывает никаких нежелательных реакций со стороны фертильность.

Способ применения и дозы:

Вводить только внутривенно или внутриартериально. Внутривенное применение при лечении хронических облитерирующих заболеваний артерий IV стадии не рекомендуется.

Готовить раствор необходимо непосредственно перед проведением инфузии. Лиофилизат растворяется сразу после добавления изотонического 0,9 % раствора для инъекций натрия хлорида. В начале раствор может получиться молочно­мутным. Этот эффект создается за счет пузырьков воздуха. Через короткое время раствор становится прозрачным. Нельзя использовать раствор по истечении 12 часов после приготовления.

Применение в педиатрии:

Вазапростан® не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, так как безопасность и эффективность препарата в этих возрастных группах не изучались.

Внутриартериальное введение III и IV стадия

Растворить содержимое одной ампулы препарата Вазапростан® (соответствует 60 мкг алпростадила) в 50-250 мл изотонического 0,9 % раствора для инъекций натрия хлорида.

При отсутствии других предписаний содержимое 1/6 ампулы препарата Вазапростан® (соответствует 10 мкг алпростадила) вводить внутриартериально в течение 60-120 мин. при использовании устройства для инфузии. При необходимости, особенно при наличии некроза, под строгим контролем переносимости препарата, дозу можно увеличить до 1/3 ампулы (соответствует 20 мкг алпростадила). Эта дозировка обычно применяется для однократной ежедневной инфузии.

Внутривенная инфузия III стадия

Растворить содержимое одной ампулы препарата Вазапростан® (соответствует 60 мкг алпростадила) в 50-250 мл изотонического 0,9 % раствора для инъекций натрия хлорида и вводить приготовленный раствор инфузионно внутривенно в течение 2 часов 1 раз в день.

У пациентов с нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более 1,5 мг/дл) внутривенное введение препарата Вазапростан® начинают с 20 мкг (1/3 ампулы), вводя его в течение двух часов. При необходимости через 2-3 дня разовую дозу 20 мкг увеличивают до 40-60 мкг.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, которых можно отнести к группе риска в связи с нарушением функции сердца, объем вводимой при инфузии жидкости следует ограничить до 50-100 мл в сутки во избежание появления симптомов гипергидратации. Инфузию следует проводить с помощью инфузионных насосов.

Продолжительность терапии составляет в среднем — 14 дней, при положительном терапевтическом эффекте лечение препаратом можно продолжить еще в течение 7-14 дней. Курс лечения не должен превышать 3-4 недели. При отсутствии положительного эффекта в течение 2 недель от начала лечения дальнейшее применение препарата следует прекратить.

Побочные эффекты:

Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по доступным данным).

При использовании препарата Вазапростан^® наблюдаются следующие нежелательные эффекты:

Нарушение со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Редко: тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз;

Очень редко: кровотечение, анемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль;

Редко: спутанность сознания, судороги центрального генеза;

Очень редко: сонливость, головокружение;

Неизвестно: нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: снижение систолического артериального давления, тахикардия, стенокардия;

Редко: аритмия, бивентрикулярная сердечная недостаточность, отёк лёгких;

Очень редко: острая сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков сердца, атриовентрикулярная блокада II степени, наджелудочковая аритмия;

Неизвестно: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень редко: шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко: отек легких;

Очень редко: брадипноэ, снижение функции дыхания, тахипноэ, гиперкапния;

Неизвестно: диспноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Нечасто: диарея, тошнота, рвота;

Очень редко: перитонеальные симптомы.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Очень редко: гипогликемия, гиперкалиемия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;

Очень редко: гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень редко: нарушение функции почек, гематурия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: покраснение, отёк, «прилив» крови.

Аллергические реакции:

Нечасто: кожная гиперчувствительность, например, сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень редко: напряжение мышц шеи, при длительном применении (4 недели и более) может возникать обратимый гиперостоз трубчатых костей, также возможно увеличение титра С-реактивного белка;

Нечасто: боль в суставах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: боль, головная боль, после внутриартериального введения: ощущение жара, ощущение распирания, локальный отёк, парестезия;

Нечасто: после внутривенного введения: ощущение жара, ощущение распирания, локальный отёк, парестезия, лихорадка, повышенное потоотделение, озноб;

Очень редко: анафилаксия/ анафилактоидная реакция, утомляемость, общее недомогание, повышенная раздражительность, гипотермия, тахифилаксия;

Неизвестно: флебит на участке инъекции, тромбоз, кровотечение в месте введения катетера.

Передозировка:

Передозировка препаратом Вазапростан® может проявляться выраженным снижением артериального давления и рефлекторной тахикардией. Возможно развитие вазовагальных реакций с бледностью кожных покровов, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой. Возможны боль, отек и покраснение кожи в месте инфузии.

При симптомах передозировки необходимо уменьшить дозу препарата Вазапростан® или прекратить инфузию. При значительном снижении артериального давления пациенту в положении «лежа» необходимо приподнять ноги. При сохранении симптомов необходимо использовать симпатомиметики.

Взаимодействие:

Алпростадил может усиливать эффект гипотензивных средств, вазодилататоров. Одновременное применение алпростадила у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или антиагреганты может увеличить вероятность кровотечения.

Симпатомиметики эпинефрин (адреналин), норэпинефрин (норадреналин) снижают вазодилатирующий эффект. Необходимо учитывать, что взаимодействия препаратов возможны и в том случае, если вышеперечисленные средства применялись незадолго до того, как была начата терапия препаратом Вазапростан®.

Особые указания:

Вазапростан® нельзя вводить болюсно!

Вазапростан® могут применять только врачи, имеющие опыт работы в ангиологии, знакомые с современными методами непрерывного контроля за показателями сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с ишемической болезнью сердца, а также пациенты с периферическими отеками и нарушением функции почек (сывороточный креатинин более 1,5 мг/дл) должны находиться под наблюдением в стационаре в течение одного дня после прекращения применения препарата.

Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, которых можно отнести к группе риска в связи с нарушением функции сердца, объем вводимой при инфузии жидкости следует ограничить до 50-100 мл в сутки во избежание появления симптомов гипергидратации.

В период лечения необходим регулярный контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений, биохимических показателей крови, свертывающей системы крови (при нарушениях свертывающей системы крови или при одновременной терапии средствами, которые влияют на показатели свертывающей системы), при необходимости — контроль массы тела, баланса жидкости, измерение центрального венозного давления, проведение эхокардиографического исследования.

Флебит (проксимальнее места введения), как правило, не является причиной для прекращения терапии, признаки воспаления исчезают через несколько часов после прекращения инфузии или изменения места введения препарата, специфического лечения в подобных случаях не требуется. Катетеризация центральной вены позволяет снизить частоту проявления данного побочного действия препарата.

При повреждении ампулы лиофилизат становится влажным и клейким, и сильно уменьшается в объеме. В этом случае препарат использовать нельзя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Алпростадил может вызывать снижение систолического артериального давления и, тем самым, снижает способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 60 мкг.

Упаковка:

По 49,5 мг (соответствует 60 мкг алпростадила) в ампулы нейтрального стекла с синей точкой над местом надпила и маркировочным кольцом синего цвета.
По 10 ампул вместе с инструкцией по применению в пачку картонную со специальным держателем для ампул.
В случае упаковки препарата па ЗАО «ФирмФирма «Сотекс»
По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и пленки полимерной или без пленки полимерной.
По 2 контурные ячейковые упаковки по 5 ампул вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Срок годности:

4 года.

Не применять по истечении срока годности!

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ЮСБ Фарма ГмбХ, Alfred-Nobel-Strasse 10, 40789 Monheim, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Шварц Фарма АГ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Э.Г.Асламазов, В.В.Борисов

Лечение рака простаты путем ликвидации андрогенных влияний на организм больного способно привести к развитию импотенции. При этом страдает половая функция в целом, но может нарушаться преимущественно эрекция. Под эректильной дисфункцией принято понимать неспособность мужчины достигнуть и поддержать эрекцию на уровне, достаточном для осуществления полового акта. Недостаточная эрекция или ее отсутствие являются наиболее важными проявлениями мужской импотенции и наиболее частыми причинами сексуальной неудовлетворенности. У больных раком простаты, исключая лиц преклонного возраста и пациентов с особо тяжелым фоном сопутствующих заболеваний с отсутствием полового влечения, сохранение и поддержание половой функции и, в первую очередь, эрекции создает моральную уверенность в полноценной жизни. Метод лечения эректильной дисфункции путем интракавернозного введения вазоактивных препаратов используется давно и достаточно подтвердил свою эффективность. При раке простаты для использования такого лечения обязательно желание самого больного.

Для лечения эректильной дисфункции у больных раком простаты на фоне соответствующей терапии мы использовали препарат Эдекс (альпростадил, простагландин Е-1) фирмы Шварц-Фарма, Германия. Простагландин Е-1 оказывает выраженный расслабляющий эффект на кавернозные тела, губчатое тело уретры, кавернозные артерии и ингибирует эффект альфа-адренергических рецепторов пещеристых тел, вызывая эрекцию. Дозу препарата подбирали индивидуально в условиях стационара, начинали с пробного интракавернозного введения 10мкг препарата. Целью подбора дозы считали возникновение эрекции, адекватной для сексуальной жизни с возможной продолжительностью 30-60 минут. У больных раком простаты на фоне терапии эта доза составляла от 15 до 30 мкг. В процессе подбора дозы каких-либо побочных эффектов препарата не наблюдали. Лечение начинали в стационаре, а затем продолжали амбулаторно. Больных обучали делать инъекции самостоятельно, пользуясь шприцем, иглами и тампонами, которыми весьма продуманно снабжена каждая упаковка препарата. В некоторых случаях инъекции осуществляла половая партнерша. Мы акцентировали внимание пациентов на необходимости строгого соблюдения индивидуально подобранной дозы для предотвращения длительных эрекций и приапизма. Для профилактики подкожных гематом мы рекомендовали выбирать место интракавернозной инъекции в стороне от подкожных вен, при этом незначительную подкожную гематому мы наблюдали однократно у одного больного при несоблюдении вышеуказанных правил. Больных предупреждали, что направление вкола иглы при инъекции должно быть строго перпендикулярным к боковой поверхности кавернозного тела, а инъекции поочередными в каждое кавернозное тело. Неукоснительное соблюдение этих правил позволило полностью исключить уплотнения кавернозных тел в месте инъекций, которые, как правило, наблюдаются при инъекциях папаверина и других препаратов. Инъекции выполняли преимущественно 1 раз в 1-2 недели. Сроки проводимого лечения составили от 3-х до 9 месяцев. Положительный результат получен у всех больных. Единственным побочным эффектом, зарегистрированным нами на фоне терапии была незначительная боль в половом члене во время эрекции у 10% больных, которая не препятствовала половому акту.

На основании нашего опыта лечения эректильной дисфункции у больных раком простаты препаратом Эдекс можно отметить его высокую эффективность в сочетании с хорошей переносимостью и минимальными побочными эффектами при правильно индивидуально подобранной дозе. Недостатком лечения, бесспорно, является необходимость пункции кавернозного тела иглой, что нередко служит психологическим барьером для больного, препятствующим использованию этой терапии. Возможно преодоление этого недостатка путем создания эффективных одноразовых безигольных инъекторов, а также путем разработки лекарственных форм для менее инвазивного введения, например в виде эндоуретрального геля или мази для аппликаций на кожу полового члена.

From Wikipedia, the free encyclopedia

Clinical data
Trade names	Caverject, Muse, others
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a695022
License data	US DailyMed: Alprostadil
Routes of administration	IV
ATC code	C01EA01 (WHO) G04BE01 (WHO)
Legal status
Legal status	CA: ℞-only UK: POM (Prescription only) US: ℞-only
Identifiers
IUPAC name 7-[(1R,3R)-3-hydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxyoct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid
CAS Number	745-65-3
PubChem CID	5280723
IUPHAR/BPS	1882
DrugBank	DB00770
ChemSpider	4444306
UNII	F5TD010360
KEGG	C04741
ChEBI	CHEBI:15544
ChEMBL	ChEMBL495
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID9022578
ECHA InfoCard	100.010.925
Chemical and physical data
Formula	C20H34O5
Molar mass	354.487 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES CCCCC[C@@H](/C=C/[C@H]1[C@@H](CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)O)O)O
InChI InChI=1S/C20H34O5/c1-2-3-6-9-15(21)12-13-17-16(18(22)14-19(17)23)10-7-4-5-8-11-20(24)25/h12-13,15-17,19,21,23H,2-11,14H2,1H3,(H,24,25)/b13-12+/t15-,16+,17+,19+/m0/s1  Key:GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N
(what is this?)  (verify)

Prostaglandin E₁ (PGE1) is a naturally occurring prostaglandin and is also used as a medication (alprostadil).^[1]

In infants with congenital heart defects, it is delivered by slow injection into a vein to open the ductus arteriosus until surgery can be carried out.^[2] By injection into the penis or placement in the urethra, it is used to treat erectile dysfunction.^[3]

Common side effects when given to babies include decreased breathing, fever, and low blood pressure.^[1] When injected into the penis for erectile dysfunction; side effects may include penile pain, bleeding at the site of injection, and prolonged erection (priapism).^[1] Prostaglandin E₁ is in the vasodilator family of medications.^[1] It works by opening blood vessels and relaxing smooth muscle.^[1]

Prostaglandin E₁ was isolated in 1957 and approved for medical use in the United States in 1981.^[1][4] It is on the World Health Organization’s List of Essential Medicines.^[5]

Biosynthesis[edit]

Prostaglandin E₁ is biosynthesized on an as-needed basis from dihomo-γ-linolenic acid (an omega-6 fatty acid) in healthy humans without coronary artery disease^[6] and/or a genetic disorder.

Medical uses[edit]

Patent ductus arteriosus[edit]

Alprostadil is also used in maintaining a patent ductus arteriosus in newborns. This is primarily useful when the threat of premature closure of the ductus arteriosus exists in an infant with ductal-dependent congenital heart disease, including cyanotic lesions (e.g., hypoplastic left heart syndrome, pulmonary atresia/stenosis, tricuspid atresia/stenosis, transposition of the great arteries) and acyanotic lesions (e.g., coarctation of the aorta, critical aortic stenosis, and interrupted aortic arch).

Sexual dysfunction[edit]

Alprostadil is sold in the United States as urethral suppositories and in injectable form. The suppositories are sold under the brand name Muse.^[7] The injectable forms are Edex^[8] and Caverject.^[9] Muse delivers alprostadil as a penile suppository, inserted into the urethra, at least ten minutes before the erection is needed. Caverject and Edex are similarly fast-acting, but instead are injected by syringe directly into the corpus cavernosum of the penis.

Alprostadil is also available as a generic. The major cost is that it must be mixed by a compounding pharmacy and supplies may be difficult to obtain. The different formulations, including Bimix and Trimix, may include papaverine and/or phentolamine. A typical mix might be 30 mg of papaverine, 2 mg of phentolamine, and 20 μg alprostadil. As a generic, it is much less expensive than the packaged injectables. It is premixed and must be kept refrigerated and the user must load a syringe with the quantity needed.

Most recently, the compound has been made easily accessible in an applicable topical cream form known as Vitaros.^[10] Made by Takeda UK Ltd, it is now available in Europe and contains either 200 or 300 micrograms of alprostadil in 100 mg of cream which is directly administered as a topical cream applied to the urethra in a preloaded delivery device. The tip of the device is placed in the urethral meatus and the cream delivered into the urethra. Clinical trials for the treatment showed positive results in over 3000 men that it was tested on, and unlike other sexual dysfunction medication, it is said to be usable by men with diabetes or heart problems and those who have undergone a prostatectomy.^[11] It has no known interactions with food, alcohol or other medications making it safer than other treatments containing alprostadil. Similarly to the Bimix and Trimix injections though, it must be kept under cool temperatures.

Critical limb ischemia[edit]

Prostanoids, including alprostadil, do not reduce the risk of limb amputation but may offer a slight improvement in rest-pain and leg ulcer healing in persons with critical limb ischemia.^[12]

Contrast-induced nephropathy[edit]

Preventative administration of alprostadil may reduce the risk of kidney injury (specifically contrast-induced nephropathy) in persons having cardiac angiography or percutaneous coronary intervention.^[13][14]

Adverse effects[edit]

Other versions[edit]

Misoprostol is another synthetic prostaglandin E₁ analog used to prevent gastric ulcers when taken on a continuous basis,^[15] to treat missed miscarriage,^[16] to induce labor,^[17] and to induce abortion.^[18]

References[edit]

External links[edit]

• «Alprostadil». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.

УДК 615.03

ПРИМЕНЕНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНА Е1 ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

12 3

Зарадей И.И., Борушко Т.М., Люцко Е.Д.

1УЗ «11 городская клиническая больница», г. Минск, Беларусь 2 УЗ «Березовская ЦРБ», г. Береза. Беларусь

УЗ «Новополоцкая центральная городская больница», г. Новополоцк, Беларусь

Простагландины — биологически активные вещества, участвующие в паракринной и аутокринной регуляции, обладающие широким спектром физиологических эффектов. Препараты простагландина Е1 нашли свое применение в самых различных областях медицины: андрологии, ревматологии, гастроэнтерологии, кардиологии и кардиохирургии. С 90-х годов прошлого столетия началось изучение влияния алпростадила на течение сердечно-сосудистой патологии. Изучены краткосрочные и долговременные эффекты препарата при сердечной недостаточности различной этиологии. Отличительные особенности алпростадила — широкий спектр благоприятных фармакологических эффектов на сердечно-сосудистую систему, длительный эффект последействия. В литературном обзоре рассматриваются аспекты применения простагландина Е1 при сердечной недостаточности.

Ключевые слова: простагландин Е1, алпростадил, сердечная недостаточность

USE OF PROSTAGLANDIN E1 FOR HEART FAILURE Zaradey I.I.1, 2Borushko T.M., 3Liutsko E.D.

111th city clinical hospital, Minsk, Belarus

2

Central regional hospital, Bereza, Belarus 3Central city hospital, Novopolotsk, Belarus

Prostaglandins — biologically active substances, participating in paracrine and аutocrine regulation and possessing wide spectrum of physiological effects. Medications of prostaglandin Е1 have found the application in the most various areas of medicine: andrology, rheumatology, gastroenterology, cardiology and cardiosurgery. Since 90th years of last century influence studying of alprostadil on a current of a cardiovascular pathology has begun. Short-term and long-term effects of medication are studied at warm insufficiency of a various aetiology. Distinctive features of alprostadil — a wide spectrum of favorable pharmacological effects on cardiovascular system, long aftereffect. In the literary review are considered aspects of application of prostaglandine Е1 for heart failure

Key words: prostaglandin E1, alprostadil, heart failure

Простагландины — биологически активные вещества, участвующие в паракринной и аутокринной регуляции и обладающие широким спектром физиологических эффектов. Впервые выделенные из секрета предстательной железы (простаты) швейцарским ученым Ульфом фон Ойлером в 1935 году, в последующем простагландины были обнаружены

практически во всех органах и тканях организма человека и животных. Простагландины образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты, поступающей с пищей или синтезируемой эндогенно из линолевой. Высвобождение арахидоновй кислоты из мембранных фосфолипидов происходит в результате активации фермента фосфолипазы А2 Метаболизм арахидоновой кислоты может происходить по циклоксигензаному пути с образований простагландинов или тромбоксанов, либо по липоксигеназному с образованием лейкотриенов. Молекулярной мишенью действия простагландинов являются связанные с G-белком мембранные EP1, EP2, EP3, ЕР4-рецепторы. В качестве вторичных посредников выступают протеинкиназа С, Са-кальмодулин, цАМФ [17].

Простагландины играют важную роль в регуляции боли, воспаления, температуры, секреторной активности слизистой желудочно-кишечного тракта, сократительной активности матки, регуляции почечного кровотока, тонуса гладких мышц, микроциркуляции. Один из наиболее широко применяемых в медицинской практике представитель простагландинов-простагландин Е1

В клинической практике используется химически стабильный аналог ПГЕ1-алпростадил, выпускаемый в виде различных лекарственных форм: препаратов для внутривенных, внутриартериальных инфузий (вазапростан, алпростан, албиопростадил, ВАП 20, липо-11ГЕ1), интракавернозного (каверджект) применения, интрауретральных суппозиториев (Muse), крема (Vitaros, Alprox-TD). При внутривенном введении алпростадил действует практически сразу. Около 80% метаболизируется при первом прохождении через легкие посредством в- and ю-окисления. Период полувыведения — 5-10 минут. Метаболиты экскретируются почками практически полностью в течение суток.

Основные фармакологические эффекты алпростадила: — вазодилатация;

ОН

но

он

Рисунок 1. Молекулярная структура простагландина El [14].

— снижение периферического сосудистого сопротивления, давления в малом круге кровообращения, увеличение сердечного выброса [2];

— антитромботический эффект, обусловленный антиагрегантными свойствами [12,13] и, возможно, ингибированием активации X фактора [11];

— активация фибринолиза посредством стимуляции продукции тканевого активатора плазминогена;

— повышение синтеза эндотелиальной NO-синтазы (eNOS ), стимуляция ангиогенеза в результате повышения продукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [6,16];

— торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов;

— гиполипидемическое эффект;

— противовоспалительное, противоотечное действие, обусловленное снижением нейтрофил-опосредованной эндотелийтоксичности [4,5];

— повышение секреции слизи эпителиоцитами желудка;

— стимуляция сократительной активности матки, желудочно-кишечного тракта.

Препараты простагландина E1 более 30 лет широко используются для лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. Первые исследования по применению простагландина Е1 для лечения пациентов с сердечной недостаточностью различной этиологии были проведены в 90-е годы прошлого столетия.

В 1994 г. в журнале интенсивной терапии опубликованы результаты небольшого рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования R. Pacher с соавт., включавшего 30 пациентов с IV классом СН по NYHA [8]. Всем больным титровался допамин и добутамин, 20 из них одновременно с этим проводилась инфузия алпростадила, 10 — плацебо. Использование ПГЕ1 привело к снижению ДЛАср. на 16 ± 4% (p < 001), ДЗЛК на 22 ± 5% (p < 0001), АД ср. 14 ± 3% (p < .001) без изменения ЧСС. СВ увеличился на 34± 7%(p < .0001), СИ — на 34 ± 6% (p < .0001).

Влияние препаратов простагландина Е1 на течение ИБС одни из первых в мире изучали белорусские ученые под руководством проф. Полонецкого Л.З.[1] . В исследование были включены 109 больных ИБС, атеросклерозом мозговых и брахиоцефальных артерий и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Алпростадил применялся в виде внутривенных инфузий в дозе 60 мкг в течение 20 дней, в качестве контрольного препарата использовался изосорбида динитрат. В результате лечения исчезли или уменьшились симптомы сердечной недостаточности, произошло достоверное снижение КДО

(p<0,05), тенденция к снижению КСО и повышению ФВ. Количество больных с ЭхоКГ и ДпЭхоКГ признаками латентной левожелудочковой недостаточности в результате лечения ПГЕ1 сократилось на 31,5%, в то время как в контрольной группе — на 25,8%. Позитивное влияние ПГЕ1 на насосную и сократительную функции сердца, его сократительный резерв и потребность в кислороде сохранялось при исследовании через 6 месяцев.

Результаты небольшого плацебо-контролируемого исследования, опубликованного в японском кардиологическом журнале в 1999 г. A.Wimmer c соавт., показали улучшение гемодинамических показателей у пациентов с сердечной недостаточностью 3-4 функциональных классов (NYHA) на фоне ишемической и идиопатической кардиомиопатии и низким СИ (1.9 л/мин/м2). Исследование включало 30 пациентов. Сравнивалось влияние инфузии добутамина, простагландина Е1 и плацебо в начале, через 12 ч и 7 дней после инфузии препаратов. Изучалоись гемодинамические показатели, уровни эндотелина, предсердного натрий-уретического пептида, почечный кровоток и клубочковая фильтрация. Использование простагландина Е1 и добутамина оказывало сходные положительные гемодинамические сдвиги, сохранявшиеся в течение недели: снижение давления в легочной артерии, увеличение сердечного выброса, улучшение показателей почечной перфузии. Не было значительных изменений уровней эндотелина, натрий-уретического петида и норадреналина во всех трех группах.

В исследовании Moerti D., Berger R. c соавт. (2005 г.), включавшем 73 пациента с рефрактерной сердечной недостаточной ишемической и неишемической этиологии, сравнивались гемодинамические и нейрогуморальные эффекты инфузии простагландина и левосимендана [10]. Поскольку левосимендан имеет длительный период полувыведения и эффект последействия, сохраняющийся в течение недели, оценивалась эффективность 24-часовой инфузии левосимендана в рекомендуемых дозах и 7 дневного применения простагландина Е1. В исследование были включены пациенты 18-85 лет с фракцией выброса ЛЖ < 35 %, ДЗЛК > 15 мм.рт.ст, СИ < 2,5 л/мин/м2 , уровнем BNP > 400 пг/мл или ANP > 6300 фмоль/мл. Критериями исключения были: систолическое АД 90< мм.рт.ст, уровень креатинина > 2.5 мг/дл, выраженная хроническая обструктивная болезнь легких, инфаркт миокарда или реваскуляризация миокарда в предшествующие 3 месяца, гипертрофическая кардиомиопатия, выраженные клапанные пороки, предшествующие применение инотропных препаратов или известные побочные реакции на них (табл. 1).

Характеристика пациентов Левосимендан (n 38) ПГЕ1 (n 35)

Средний возраст 57(± 1.7)) 54(±1.7

Мужчины/Женщины 31(82%)/7(18%) 28(80%)/7(20%

Этиология ХСН:

— 21(55%)/17(45%) 17(49%)/18(51%)

ишемическая/неишемическая 20 ± 6 21 ± 7

ФВ ЛЖ (%) 19(50%)/19(50%) 14(40%)/21(60%)

Кл. ХСН NYHA ШЪ/ IV

Использование препаратов: 30 (78%) 31 (89%)

-бета-блокаторы 38 (100%) 35 (100%)

-иАПФ или АРА 21 (55%) 17 (49%)

-спиронолактон 37 (97%) 34 (97%)

-фуросемид 17 (45%) 18 (51%)

-дигиталис

Таблица 1 . Характеристика пациентов, включенных в исследование

Гемодинамические параметры оценивались исходно, через 24 и 48 ч, уровень BNP определялся через 7 дней от начала инфузии Использование левосимендана и ПГЕ1 привело к повышению СВ при измерении через 24 и 48 ч, причем действие левосимендана на СВ было более выражено (рис.2). Под действием левосимендана уровень BNP снизился на 28% и 22% через 24 и 48 часов соответственно, но через неделю эффекты нивелировались.

При применении ПГЕ1 произошло снижение уровня BNP на 15% через 48 ч. и на 20% через неделю (рис 3). Таким образом влияние левосимендана на гемодинамические и нейрогуморальные параметры в первые двое суток было более выраженным, в то же время благоприятные нейрогуморальные эффекты простагландина E1 продолжали нарастать к 7 дню инфузии.

Рисунок 2. Эффект инфузии левосимендана и ПГЕ1 на сердечный выброс (А) и давление заклинивания легочных капилляров (Б). * р<0,0001, ** р<0,001.

Рисунок 3. Эффект инфузии левосимендана и ПГЕ1 на уровни BNP, * р<0,05, ** р<0,001.

Теми же учеными изучались отсроченные эффекты применения левосимендана и ПГЕ1 при рефрактерной ХСН. Исследование включало пациентов с ХСН 3-4 ФК NYHA, ФВ<35 [15]. Один из вопросов, который ставили исследователи — сможет ли терапия левосименданом или ПГЕ1 помочь в титровании бета-блокаторов при ХСН и улучшить ождаленный прогноз пациентов. Сравнивались эффекты ежемесячной 24-часовой инфузии левосимендана (n=39) и постоянной инфузии ПГЕ1 (n=36) в течение 3 месяцев. Использование обоих препаратов позволило увеличить среднюю дозу бисопролола с 4 до 10 мг. Симптомы сердечной недостаточности усугубились у 29 пациентов группы левосимендана (74%) в сравнении с 16 пациентами группы ПГЕ1 (44%,p=0.008) (рис.4).

Дни

Рисунок 4. Кривая Каплан-Мейера декоменсации ХСН на фоне применения левосимендана (n=39) и ПГЕ1 (n=36)

*

Левосимендан 37}

ПГЕ =

Бисопролол. мг/д. АД сист.. мм.рт.ст. АД диаст.,мм.рт.ст. ЧСС, в мин. EtNT, пг/мл ФВ, %

ХСН, NYHA

4=4 (0-Я.7) 105=1* 69 = 14 76=16 1058=865 21=6 3.5=0.5

10 ±6 {0-I06± 18 70± 11 7:ыо* SI 5=692 25=9 2.5=0.6*

-20^

4 ±4 (0 8-7) 108=21 71=12 76±M 949=660 22±7 3.6±U.5

L0±5 |0 102± 15 70= 12 69=9* S90 =460 24±S 2.6=0.7^

20

Левосимендан <р* = 19}

ПГЕ1(л= 21)

Бисопролол. мг/д. 4=4 iÜ-S.7) 14±6{0-20)6 4 ±4 {0 8.7) 17±5 I2.5-20}4

АД сист.. мм.рт.ст. 107=20 111±1S 114±22 ]08± 12

АД диаст. ,м м. рт.ст. 7};- Ii 73 .12 Ibv. 1.0 76110

ЧСС, в мин. j -j и у— 72 ± 10 74=14 65± 12*

ВУР, пг/мл 109(1=8*9 637±636 907 ±734 fi7K = 5<)K

ФВ, % 21 =7 21 II* 24 fcft 29t ]

ХСН, NYHA 3.5=0.5 2.1 ±0.8^ 3.5±tl.5 2.1 = 0.7*

*р<0.05 , |р<0.01, $р<0.001, §р<0.0001 -по сравнению с исходными значениями Таблица 2. Отдаленные результаты использования левосимендана и ПГЕ1.

Повышение дозы бета-блокатора стало возможным у 9 пациентов группы левосимендана по сравнению с 2 пациентами группы ПГЕ1 (6%, p=0.03) За период наблюдения смерть, трансплантация сердца или имплантация ассистирующих вспомогательных устройств искусственного кровообращения произошли у 12 пациентов группы левосимендана (31%) против 4 пациентов группы ПГЕ1 (11%, p=0.04). Левосимендан и простагландин Е1 позволили улучшить переносимость бета-блокаторов. Использование 111 Е1 сопровождалось увеличением ФВ ЛЖ и снижением уровня BNP спустя 1 год (табл. 2). Заключение

Увеличение интереса к применению простагландина Е1 обусловлено получением новых данных, свидетельствующих о плейотропных эффектах препарата: гемодинамической разгрузкой, сопровождающимися благоприятными нейрогуморальными сдвигами, снижением эндотелиальной дисфункции, улучшением микроциркуляции, противовоспалительным, гиполипидемическим действием. Более широкому использованию препаратов будут способствовать дальнейшие исследования, разработка пероральных форм и изучение имеющихся пероральных производных ПГЕ1 (мизопростол).

Литература.

1. Полонецкий И. Л. Эффективность применения простагландина Е1 при стенозирующих поражениях коронарных, брахиоцефальных и периферических артерий: (Клинико-инструмент. исслед.) // Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук, Минск 1997 г.

2. Полонецкий И. Л., Полонецкий Л.З., Латышев С.И. Простагландин Е1 в лечении хронической ИБС: новые возможности и перспективы // IX Республиканский съезд терапевтов: Тезисы докл.- Минск, 1996.- с.84-85

3. Liu H, Ma JW, Qiao ZY, Xu B. Study of molecular mechanism of Prostaglandin E1 in inhibiting coronary heart disease // Mol. Biol. Rep. 2013 Dec; 40 (12): 6701-8

4. Riva C, Morganroth M, Ljungman A, et al. Iloprost inhibits neutrophil-induced lung injury and neutrophil adherence to endothelial monolayers // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990; 3: 301-309.

5. Yamanaka K, Saluja A, Brown G, Yamaguchi Y, Hofbauer B, Steer M. Protective effects of prosta-glandin E1 on acute lung injury of caerulein-induced acute pancreatitis in rats. Am. J. Physiol., 1997; 272:

G23-30.6

6. Dominik G, Bucek R, Aura G, Giurgea A, Maurer G, Glogar H, Minar E, Wolzt M, Mehrabi M , Baghestanian M PGE1 analog alprostadil induces VEGF and eNOS expression in endothelial

cells // American Journal of Physiology — Heart and Circulatory Physiology Published , Nov. 2005, Vol. 289, 2066-2072

7. More B. Misoprostol: An Old Drug, New Indications // Journal of Postgraduate Medicine, Vol. 48, Issue 4, 2002, pp. 336-339

8. Pacher R, Globits S, Wutte M, Rödler S, Heinz G, Kreiner G, Radosztics S, Berger R, Presch I, Weber H Beneficial hemodynamic effects of prostaglandin E1 infusion in catecholamine-dependent heart failure: results of a prospective, randomized, controlled study // Crit. Care Med. 1994 Jul;22(7):1084-90.

9. Wimmer A, Stanek B, Kubecova L, Vitovec J, Spinar J, Yilmaz N, Kos T,Hartter E, Frey B, Pacher R. Effects of prostaglandin E1, dobutamine and placebo on hemodynamic, renal and neurohumoral variables in patients with advanced heart failure// Jpn Heart J 1999; 40: 311-34

10. Moerti D , Berger R, Huelsmann M, Bojic A, Pacher R Short-term effects of levosimendan and prostaglandin E1 on hemodynamic parameters and B-type natriuretic peptide levels in patients with decompensated chronic heart failure //The European Journal o f Heart Failure 7 (2005) 1156-1163

11. Dutta-Roy A, Ray T, Sinha A Prostaglandin stimulation of the activation of blood coagulation factor X by platelets // Science 1986 Jan. 24; 231: 385-8.

12 Prostin VR Pediatric Package insert, Upjohn (U.S.), rev 2/90, rec 9/91

13 Simmet T, Peskar B. Prostaglandin E 1 and arterial occlusive disease: pharmacological considerations. Eur J Clin Invest 1988; 18: 549-54.

14 Rang, H. P. Pharmacology, 5th Ed.. // Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. — P. 234

15 Berger R, Moertl D, Huelsmann M, Bojic A, Ahmadi R, Heissenberger I, Pacher R. Levosimendan and prostaglandin E1 for uptitration of beta-blockade in patients with refractory, advanced chronic heart failure // European Journal of Heart Failure 9 (2007), 202-208

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

16. Mehrabi MR, Serbecic N, Tamaddon F, Pacher R, Horvath R, Mall G, Glogar HD. Clinical benefit of prostaglandin E1-treatment of patients with ischemic heart disease: stimulation of therapeutic angiogenesis in vital and infarcted myocardium. Biomedicine & Pharmacotherapy 2003.57, 173-178

17 Sugimoto Y, Narumiya S.. Prostaglandin E receptors // Journal of Biological Chemistry, 2007 282:11613-11617

18. Murali S, Uretsky BF, Armitage JM, et al. Utility of prostaglandin E1 in the pretransplantation evaluation o f heart failure patients with significant pulmonary hypertension. // J Heart Lung Transplant 1992;11: 716-723.19 Karsten S, Thiemermann C, Ney P. Protection of the isch- emic

myocardium from reperfusion injury by prostaglandin El, inhibition of ischemia-induced neutrophil activation //Arch. Pharmacol. 1988;338:26&74

The list of references

1. Poloneckij I. L. Jeffektivnost’ primenenija prostaglandina E1 pri stenozirujushhih porazhenijah koronarnyh, brahiocefal’nyh i perifericheskih arterij: (Kliniko-instrument. issled.) // Avtoref. dis. na soisk. uchen. step. kand. med. nauk, Minsk 1997 g.

2. Poloneckij I. L., Poloneckij L.Z., Latyshev S.I. Prostaglandin E1 v lechenii hronicheskoj IBS: novye vozmozhnosti i perspektivy // IX Respublikanskij s#ezd terapevtov: Tezisy dokl.- Minsk, 1996.- s.84-85

3. Liu H, Ma JW, Qiao ZY, Xu B. Study of molecular mechanism of Prostaglandin E1 in inhibiting coronary heart disease // Mol. Biol. Rep. 2013 Dec; 40 (12): 6701-8

4. Riva C, Morganroth M, Ljungman A, et al. Iloprost inhibits neutrophil-induced lung injury and neutrophil adherence to endothelial monolayers // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1990; 3: 301-309.

5. Yamanaka K, Saluja A, Brown G, Yamaguchi Y, Hofbauer B, Steer M. Protective effects of prosta-glandin E1 on acute lung injury of caerulein-induced acute pancreatitis in rats. Am. J. Physiol., 1997; 272:

G23-30.6

6. Dominik G, Bucek R, Aura G, Giurgea A, Maurer G, Glogar H, Minar E, Wolzt M, Mehrabi M , Baghestanian M PGE1 analog alprostadil induces VEGF and eNOS expression in endothelial cells // American Journal of Physiology — Heart and Circulatory Physiology Published , Nov. 2005, Vol. 289, 2066-2072

7. More B. Misoprostol: An Old Drug, New Indications // Journal of Postgraduate Medicine, Vol. 48, Issue 4, 2002, pp. 336-339

8. Pacher R, Globits S, Wutte M, Rödler S, Heinz G, Kreiner G, Radosztics S, Berger R, Presch I, Weber H Beneficial hemodynamic effects of prostaglandin E1 infusion in catecholamine-dependent heart failure: results of a prospective, randomized, controlled study // Crit. Care Med. 1994 Jul;22(7):1084-90.

9. Wimmer A, Stanek B, Kubecova L, Vitovec J, Spinar J, Yilmaz N, Kos T,Hartter E, Frey B, Pacher R. Effects of prostaglandin E1, dobutamine and placebo on hemodynamic, renal and neurohumoral variables in patients with advanced heart failure// Jpn Heart J 1999; 40: 311-34

10. Moerti D , Berger R, Huelsmann M, Bojic A, Pacher R Short-term effects of levosimendan and prostaglandin E1 on hemodynamic parameters and B-type natriuretic peptide levels in patients with decompensated chronic heart failure //The European Journal o f Heart Failure 7 (2005) 1156-1163

11. Dutta-Roy A, Ray T, Sinha A Prostaglandin stimulation of the activation of blood coagulation factor X by platelets // Science 1986 Jan. 24; 231: 385-8.

12 Prostin VR Pediatric Package insert, Upjohn (U.S.), rev 2/90, rec 9/91

13 Simmet T, Peskar B. Prostaglandin E 1 and arterial occlusive disease: pharmacological considerations. Eur J Clin Invest 1988; 18: 549-54.

14 Rang, H. P. Pharmacology, 5th Ed.. // Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. — P. 234

15 Berger R, Moertl D, Huelsmann M, Bojic A, Ahmadi R, Heissenberger I, Pacher R. Levosimendan and prostaglandin E1 for uptitration of beta-blockade in patients with refractory, advanced chronic heart failure // European Journal of Heart Failure 9 (2007), 202-208

16. Mehrabi MR, Serbecic N, Tamaddon F, Pacher R, Horvath R, Mall G, Glogar HD. Clinical benefit of prostaglandin E1-treatment of patients with ischemic heart disease: stimulation of therapeutic angiogenesis in vital and infarcted myocardium. Biomedicine & Pharmacotherapy 2003.57, 173-178

17 Sugimoto Y, Narumiya S.. Prostaglandin E receptors // Journal of Biological Chemistry, 2007 282:11613-11617

18. Murali S, Uretsky BF, Armitage JM, et al. Utility of prostaglandin E1 in the pretransplantation evaluation o f heart failure patients with significant pulmonary hypertension. // J Heart Lung Transplant 1992;11: 716-723.19 Karsten S, Thiemermann C, Ney P. Protection of the isch- emic myocardium from reperfusion injury by prostaglandin El, inhibition of ischemia-induced neutrophil activation //Arch. Pharmacol. 1988;338:26&74

Список сокращений.

АД — артериальное давление ANP — предсердный натрийуретический пептид АРА- антагонисты рецепторой ангиотензина II BNP — мозговой натрийуретический пептид ДЗЛК — давление заклинивания легочных капилляров ДЛА ср.- среднее давление в легочной артерии иАПФ — ингибиторы АПФ КДО-конечно-диастлический объем

КСО-конечно-систолический объем NYHA-New York Heart Assotiation nrE1 — простагландин E1 СН — сердечная недостаточность СВ — сердечный выброс СИ-сердечный индекс ФВ-фракция выброса

ХСН — хроническая сердечная недостаточность ЧСС — частота сердечных сокращений УО — ударный объем

Информация об авторах Зарадей Игорь Иванович — врач-кардиолог, кандидат медицинских наук, УЗ «11 городская клиническая больница», г. Минск, Беларусь, e-mail: zaradey@yandex.ru

Борушко Татьяна Михайловна — врач-терапевт, заведующий терапевтическим отделением поликлиники, УЗ «Березовская ЦРБ», г. Береза, Беларусь, e-mail: tanya5095@yandex.ru Люцко Евгений Дмитриевич — врач-терапевт, УЗ «Новополоцкая центральная городская больница», г. Новополоцк, Беларусь, e-mail: vasiliy_l@mail.ru