Полимик®
МНН: Орнидазол, Офлоксацин
Производитель: Кусум Хелткер Пвт. Лтд
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Комбинации антибактериальных препаратов
Номер регистрации в РК:
№ РК-ЛС-5№011534
Информация о регистрации в РК:
02.09.2013 — 02.09.2018
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Полимик®
Международное непатентованное название
Нет
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой
Состав
Одна таблетка содержит
активные вещества: офлоксацин 200 мг,
орнидазол 500 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят (тип А), повидон К-30, магния стеарат, вода очищенная,
состав оболочки: Опадрай 03В53217 оранжевый (FD&C желтый № 6 алюминиевый лак (AP0072), полиэтиленгликоль, FD&C желтый № 6 алюминиевый лак (AP0024), гипромеллоза, титана диоксид (Е 171)).
Описание
Таблетки, капсуловидной формы, покрытые оболочкой оранжевого цвета, с риской на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные препараты для системного использования. Комбинация антимикробных препаратов
Код АТХ J01RA
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Офлоксацин почти полностью и быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Пища может замедлять всасывание, но не оказывать существенного влияния на биодоступность. Биодоступность свыше 96%. Максимальная концентрация достигается в течение 1-2 часов и зависит от дозы: после однократного приема 200 мг и 400 мг она составляет 2,5мкг/мл и 5,0 мкг/мл соответственно. Кажущийся объём распределения — 100 л. Связывание с белками плазмы составляет 25%.
Распределение: клетки (лейкоциты, альвеолярные макрофаги), кожа, мягкие ткани, кости, органы брюшной полости и малого таза, дыхательная система, моча, слюна, желчь, секрет предстательной железы, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер, секретируется с материнским молоком. Проникает в спинномозговую жидкость при воспаленных и невоспаленных мозговых оболочках (14-60%).
Период полувыведения составляет 6-7 часов. Выводится до 90% в неизмененном виде преимущественно с мочой. Менее 5% принимаемой дозы восстанавливается в моче в виде N-окиси или десметил метаболитов. 4-8% дозы офлоксацина выделяется с калом. Это указывает на низкий уровень желчной экскреции офлоксацина.
Клиренс офлоксацина снижен у пациентов с нарушенной почечной функцией (норма клиренса креатинина <50 мл/мин.) поэтому необходима коррекция дозы.
Орнидазол после приема внутрь почти весь всасывается из желудочно-кишечного тракта. После приема пероральной дозы 1,5 г максимальная концентрация в плазме крови, равная 30 мкг/мл, достигается в течение 3 часов и снижается до 9 мкг/мл и 2,5мкг/мл в течение 24 и 48 часов, соответственно. После приема пероральной дозы 750 мг максимальная концентрация в плазме крови, равная 11 мкг/мл, достигалась в период от 2 до 3 часов после приема. После приема пероральной дозы 500 мг максимальная концентрация в плазме крови, равная 7, 8. и 7 мкг/мл, достигалась в периоды в 1, 2 и 4 часа соответственно.
Связывание орнидазола с белками плазмы крови составляет приблизительно 15% и менее. Орнидазол хорошо проникает в спинномозговую и другие жидкости и ткани организма. Концентрация орнизадола в вагинальной жидкости примерно такая же, что и в плазме крови, и достигается спустя 24 часа после приема разовой пероральной дозы. Объем распределения равен примерно 0.9 л/кг.
Орнидазол метаболизируется преимущественно в печени, в основном, путем гидролиза и оксидации. Установлено 5 метаболитов орнидазола, два из которых имеют антибактериальную активность, но менее активны в отношении Trichomonas vaginalis и анаэробных бактерий, чем неизмененный орнидазол.
Большая часть орнидазола экскретируется в мочу в виде метаболитов, причем приблизительно 4% дозы выделяется в неизмененном виде. Клиренс орнидазола из плазмы крови составляет от 45 до 50мл/мин. Через желудочно-кишечный тракт выводится до 22% пероральной дозы. Иногда наблюдается билиарная экскреция орнидазола и его метаболитов. Период полувыведения орнидазола – от 11 до 14 часов. Период полувыведения орнидазола и его основных метаболитов М1 и М2 удлиняется у пациентов с нарушениями функции печени.
Фармакодинамика
Полимик® — комбинированный препарат, обладает антибактериальным и противопротозойным действием.
Офлоксацин принадлежит группе фторхинолонов. Бактерицидное действие, как и у других фторхинолонов, определяется его способностью ингибировать фермент ДНК-гиразу, угнетать деление клеток, вызывать структурные изменения цитоплазмы клеток микроорганизмов. Офлоксацин имеет широкий спектр действия.
Влияет преимущественно на грамотрицательные и некоторые грамположительные микроорганизмы, включая резистентные к пенициллинам, аминогликозидам, цефалоспоринам, сульфаниламидам.
Спектр действия офлоксацина распространяется на следующие виды микроорганизмов:
Активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы и быстрорастущих атипичных микобактерий.
Высоко чувствительны к препарату: E.coli, Klebsiella spp.,включая Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia spp., Enterobacter spp., Providencia spp., Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella sonnei, Yersinia spp., Vibrio spp., Neiseria gonorrhoeae, Neiseria meningitidis, Haemophilis influenzae, Haemophilis ducreyi, Aeromonas hydrophila, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis, Moraxella catarrhalis, Propionibacterium acnes, Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus, Legionella spp., Brucella spp., Chlamidia trachomatis, Mycoplasma spp., быстрорастущие атипичные микобактерии, а также бактерии, вырабатывающие бета-лактамазы.
К офлоксацину умеренно чувствительны: Acinetobacter spp., Enterococci,Streptococcus spp. (в том числе пневмококки), Clostridium perfringens, Corynebacteriumspp., Campylobacter spp., Helicobacter pilori, Listeria monocytogenes, Pseudomonasaeruginosa, Gardnerella vaginalis, Mycobacterium tuberculosis, Ureaplasma urealyticum.
К препарату устойчивы анаэробные микроорганизмы (кроме В.urealiticus), в том числе большинство видов бактероидов, клостридий, актиномицетов, фузобактерий, энтерококков,метициллинорезистентных стафилококков, нокардий.
К препарату нечувствительны Тrероnеmа раllidum, вирусы, грибы и простейшие.
Орнидазол — активное вещество препарата Полимик® противопротозойное средство, производное 5-нитроимидазола, взаимодействуя с ДНК микробной клетки, вызывает нарушение ее спиральной структуры, разрыв нитей, подавляет синтез нуклеиновых кислот и вызывает гибель микробных клеток и клеток простейших. Орнидазол эффективен при лечении протозойных инфекций, вызванных Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia lamblia и Entamoeba histolytica, а также в отношении некоторых возбудителей анаэробных инфекций — Peptostrepococcus, Peptococcus, Bacteroides,Clostridium и Fusobacterium (минимальная ингибирующая концентрация < 4мкг/мл).
Показания к применению
Лечение смешанных инфекций, вызванных возбудителями (микроорганизмами и простейшими), чувствительными к компонентам препарата:
— заболевания мочеполовой системы: острый и хронический пиелонефрит, простатит, цистит, эпидидимит, осложненные или рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей;
— заболевания, передающиеся половым путем.
Способ применения и дозы
Полимик следует применять внутрь, не разжевывая, запивая водой. Разрешается применять препарат как до, так и после приема пищи.
Доза препарата и продолжительность лечения зависят от чувствительности микроорганизмов, тяжести и вида инфекционного процесса. Доза для взрослых — по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем продолжить терапию еще 2-5 дней с таблетками офлоксацина. Лечение следует продолжать не менее 3 дней после исчезновения клинических симптомов заболевания.
Побочные действия
Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, анорексия, энтероколит, в изолированных случаях геморрагический, гипогликемия у больных сахарным диабетом, которые получают гипогликемические препараты, наблюдались случаи извращения вкусовых ощущений, транзиторное повышение билирубина и печеночных ферментов в плазме крови; в единичных случаях — гепатит. Существует риск развития псевдомембранозного колита.Со стороны нервной системы: возбуждение, головокружение, головная боль, нарушения сна (бессонница или сонливость), яркие сновидения вплоть до ночных кошмаров, нарушение периферической чувствительности или нарушения координации, нарушения со стороны ЦНС, тремор, ригидность, судороги, усталость, временная потеря сознания, признаки сенсорной или смешанной периферической нейропатии, парестезия, психотические реакции (зрительные и слуховые галлюцинации), экстрапирамидные расстройства и нарушения координации, диплопия, нарушения цветовосприятия, нарушения вкуса, обоняния, слуха и равновесия, шум в ушах, потеря слуха, кошмары, депрессия, нарушения мышечной координации, в отдельных случаях психотическая реакция с изменениями поведения, включая суицидальные идеи или действия, снижение скорости реакций, общая слабость, неуверенность движений, мышечные судороги.
Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, в единичных случаях — гемолитическая анемия, угнетение костного мозга.
Нарушения со стороны почек: в отдельных случаях — острый интерстициальный нефрит или нарушение выделения азота с некоторым повышением мочевины и креатинина, острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны печени: повышение активности печеночных ферментов (AЛAT, AСAT, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы) и/или билирубина, холестатическая желтуха, в изолированных случаях гепатит, даже очень тяжелой степени
Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотензия, тахикардия.
Мышечно-скелетные реакции: тендиниты, особенно у пациентов пожилого возраста. Возможны также артралгия, миалгия, разрыв сухожилий (Ахиллового), как и при применении других фторхинолонов данные побочные реакции могут возникать через 48 часов после начала лечения и могут быть двухсторонними, в изолированных случаях рабдомиолиз и/или миопатия, мышечная слабость, особенно у пациентов с myasthenia gravis.
Нарушения со стороны кожи: кожная сыпь, зуд, крапивница, пустулезные высыпания, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, в единичных случаях — мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (полиморфная буллезная эритема), синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), фотосенсибилизация, пурпура, васкулит, который в исключительных случаях может привести к некрозу кожи.
Нарушения со стороны иммунной системы: бронхоспазм, одышка, анафилактоидные реакции, анафилактический шок. Другие: жжение в глазах, кашель, катар носа, приливы, потливость, развитие резистентной инфекции и грибковой инфекции, в отдельных случаях аллергический пневмонит, приступы порфирии у пациентов с порфирией.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к компонентам препарата, другим фторхинолонам, нитроимидазолам
— эпилепсия, поражение центральной нервной системы с пониженным судорожным порогом, органические заболевания центральной нервной системы, нарушения мозгового кровообращения (после перенесенных черепно-мозговых травм, инсульта, воспалительных процессов мозга и мозговых оболочек), атеросклероз сосудов головного мозга
— рассеянный склероз
— дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
— разрывы сухожилий после применения фторхинолонов в анамнезе
— тендиниты в анамнезе
— удлинение интервала QT
— некомпенсированная гипокалиемия
— хроническая почечная недостаточность
— тяжелые заболевания печени, печеночная недостаточность
— одновременное применение антиаритмических средств класса IА (зинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол), антидепрессантов, макролидов
— патологические поражения крови или другие гематологические аномалии
— беременность и период лактации
— детский и подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении офлоксацина с антигипертензивными средствами возможно резкое снижение артериального давления. В подобных случаях или если офлоксацин применять для проведения анестезии барбитуратами, необходимо проводить мониторинг функции сердечно-сосудистой системы.
Противопоказано применять офлоксацин одновременно с препаратами, которые удлиняют интервал QT (антиаритмические средства класса IA — хинин, прокаинамид, и класса III — амиодарон, соталол, трициклические антидепрессанты, макролиды).
Одновременное применение офлоксацина с нестероидными противовоспалительными препаратами (в т.ч. производными фенилпропионовой кислоты), производными нитроимидазола и метилксантинов повышает риск развития нефротоксических эффектов, снижения судорожного порога, что может привести к развитию судорог. При возникновении судорог, препарат следует отменить.
Нестероидные противовоспалительные средства могут усиливать стимулирующий эффект препарата на центральную нервную систему.
Одновременное применение офлоксацина в больших дозах с лекарственными средствами, которые выделяются путем тубулярной секреции, может привести к повышению концентраций в плазме крови из-за снижения их выведения.
Поскольку одновременное применение большинства хинолонов, включая офлоксацин, ингибирует ферментативную активность цитохрома Р450, одновременное применение офлоксацина с препаратами, которые метаболизируются этой системой (циклоспорин, теофиллин, метилксантин, кофеин, варфарин), пролонгирует период полувыведения указанных лекарственных средств.
Равновесная концентрация теофиллина в сыворотке крови, период полувыведения и риск теофилин-зависимых нежелательных реакций могут расти при одновременном применении с препаратом Полимик. Уровень теофиллина в сыворотке крови нужно тщательно проверять и дозировку теофиллина корректировать в случае необходимости при одновременном применении с препаратом Полимик. Нежелательные реакции (включая приступы) могут возникать при повышении уровня теофиллина в сыворотке крови или без него.
Если Полимик® применяют вместе с варфарином или его производными, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время или проводить соответствующий коагуляционный тест.
Если применять хинолоны одновременно с другими лекарствами, которые снижают порог судорожной готовности, например, с теофиллином, может наблюдаться дополнительное снижение порога судорожной готовности головного мозга, хотя считается, что офлоксацин, в отличие от некоторых других фторхинолонов, не вступает в фармакокинетическое взаимодействие с теофиллином.
При одновременном применении офлоксацина и антагонистов витамина К необходимо осуществлять постоянный контроль системы свертывания крови.
Одновременное применение препарата с антацидами, которые содержат кальций, магний или алюминий, с сукральфатом, с двухвалентным или трехвалентным железом, с мультивитаминами, которые имеют в своем составе цинк, снижает интенсивность всасывания офлоксацина. Поэтому интервал между приемом этих препаратов должен составлять не менее 4 часов.
При одновременном применении офлоксацина с пероральными гипогликемическими средствами и инсулином возможна гипогликемия или гипергликемия, поэтому необходимо проводить мониторинг параметров для их компенсации. При одновременном применении с глибенкламидом возможно повышение уровня глибенкламида в сыворотке крови.
При применении с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротических эффектов.
Одновременное применение офлоксацина с пробенецидом, циметидином, фуросемидом, метотрексатом приводит к увеличению концентрации офлоксацина в плазме крови и повышению риска его токсического действия.
Офлоксацин может подавлять рост Mycobacterium tuberculosis и показывать ложно-отрицательные результаты при бактериологическом исследовании для диагностики туберкулеза.
Во время лабораторных исследований. В ходе лечения офлоксацином могут наблюдаться ложноположительные результаты при выявлении опиатов или порфиринов в моче. Поэтому необходимо использовать более специфичные методы.
Взаимодействия, связанные с орнидазолом.
В отличие от других производных нитроимидазола, орнидазол не подавляет альдегиддегидрогеназу, однако Полимик® не следует применять одновременно с алкоголем. Орнидазол усиливает действие пероральных антикоагулянтов кумаринового ряда, что может увеличить риск кровоизлияния, поэтому требует соответствующей коррекции их дозирования.
Орнидазол пролонгирует миорелаксирующее действие векурония бромида.
Совместное применение фенобарбитала и других индукторов ферментов снижает период циркуляции орнидазола в сыворотке крови, в то время как ингибиторы ферментов (например, циметидин) повышают.
Особые указания
Перед началом лечения необходимо провести тесты: посев на микрофлору и определение чувствительности к офлоксацину.
Нарушение функции центральной и периферической нервной системы. Препарат следует принимать с осторожностью больным с нарушениями центральной нервной системы, что приводит к снижению судорожного порога (эпилепсии).
Если возникают приступы судорог, препарат нужно отменить.
Усиление нарушений со стороны центральной или периферической нервной системы может наблюдаться в период проведения лечения препаратом. В случае возникновения периферической нейропатии, нарушений координации движений (атаксии), головокружения или помутнения сознания следует прекратить лечение.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с атеросклерозом сосудов головного мозга.
Нарушение функции почек.
При применении препарата Полимик® необходимо поддерживать адекватную гидратацию (пациенты должны употреблять достаточное количество воды) для предупреждения кристалоурии.
Больным с нарушением функции почек препарат следует назначать с осторожностью (не следует превышать среднесуточную дозу) и необходимо проводить мониторинг лабораторных показателей функции почек. Для пациентов со сниженной функцией почек назначенную дозу офлоксацина нужно корректировать, учитывая замедленное выделение.
Гемодиализ.
В случае проведения гемодиализа необходимо учитывать уменьшение периода полувыведения и назначать дополнительные дозы препарата до или после гемодиализа.
Нарушение функции печени.
Больным с нарушением функции печени препарат следует назначать с осторожностью (из-за возможности ухудшения функции печени) и необходимо проводить мониторинг лабораторных показателей функции печени. На фоне лечения фторхинолонами возможно развитие фульминантного гепатита, печеночной недостаточности (включая летальные исходы). Пациентам следует прекратить лечение и обратиться к врачу, если возникнут такие симптомы и признаки заболевания печени как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненность живота при пальпации (см. раздел «Побочные реакции»).
Больным с тяжелыми поражениями печени (цирроз) не следует превышать среднесуточную дозу.
Заболевания, вызванные Clostridium difficile. Диарея, особенно тяжелая, устойчивая или с примесью крови, в течение или после лечения препаратом Полимик® может быть симптомом псевдомембранозного колита.
При подозрении на псевдомембранозный колит препарат Полимик® следует немедленно отменить и без задержки начать соответствующую симптоматическую анибиотикотерапию (например ванкомицином, тейкопланином или метронидазолом). В такой ситуации противопоказаны препараты, подавляющие перистальтику кишечника.
Тендинит. В случае возникновения такой побочной реакции как тендинит необходима консультация ортопеда для решения вопроса о продолжении лечения.
Фторхинолоны, включая офлоксацин, повышают риск тендинитов и разрыва сухожилия в любом возрасте. Это побочное действие чаще касается ахиллова сухожилия, разрыв которого может потребовать хирургического вмешательства. Отдаленный риск развития тендинитов и разрыва сухожилия повышается у пациентов в возрасте от 60 лет, которые принимают кортикостероидные препараты и у пациентов после трансплантации почек, сердца и легких. Кроме возраста и приема кортикостероидов существуют факторы, которые независимо повышают риск разрыва сухожилия — энергичная физическая активность, почечная недостаточность, и полученные ранее поражения сухожилия, такие как ревматоидный артрит.
Удлинение интервала QT. Некоторые хинолины, включая офлоксацин, могут удлинять интервал QT на электрокардиограмме и вызывать единичные случаи аритмии. Не назначать препарат при известных удлинениях интервала QT, а именно: у пациентов пожилого возраста; при неоткорректированном нарушении электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия); при врожденном синдроме удлиненного интервала QT; при приобретенном удлинении интервала QT; при заболеваниях сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).
При применении высоких доз препарата и в случае лечения свыше 10 дней рекомендуется проводить клинический и лабораторный мониторинг.
Нарушение со стороны крови.
При наличии в анамнезе нарушений со стороны крови рекомендуется контроль лейкоцитов, особенно при проведении повторных курсов лечения.
Антагонисты витамина К.
Из-за возможного повышения показателей коагуляционных проб (протромбинового времени/ международного нормализованного отношения) и/или кровотечения у пациентов, которые получают фторхинолоны в комбинации с антагонистами витамина К (например, варфарином), при одновременном применении этих двух групп лекарственных средств следует осуществлять мониторинг результатов коагуляционных проб (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Гиперчувствительность к фторхинолонам. Сообщалось о гиперчувствительности и аллергических реакциях к фторхинолонам после первого применения. Анафилактические и анафилактоидные реакции могут перейти в шок, что представляет угрозу для жизни, даже после первого применения. В таком случае препарат Полимик® следует отменить и начать соответствующее лечение.
Фотосенсибилизация. Пациентам, которые применяют препарат Полимик®, следует избегать солнечного облучения и УФ-лучей (солярий) из-за возможной фотосенсибилизации. При возникновении реакций фоточувствительности (например, подобных солнечным ожогам) терапию препаратом Полимик® следует прекратить.
Артериальная гипотензия.
В случае возникновения тяжелой артериальной гипотензии следует прекратить применение препарата Полимик®.
Пациенты с психотическими расстройствами или психическими заболеваниями в анамнезе. Возможно возникновение психотических реакций, которые могут прогрессировать до суицидальных мыслей, самодеструктивного поведения, в том числе попыток самоубийства, иногда даже после однократного приема препарата. Если у пациента развиваются эти реакции, следует отменить препарат и предпринять надлежащие лечебные мероприятия. Необходимо с осторожностью применять препарат пациентам, в анамнезе которых есть психические расстройства, или пациентам с психическими заболеваниями.
Сахарный диабет.
При применении хинолонов возможно развитие гипогликемии, обычно у больных сахарным диабетом, которые получают сопутствующее лечение пероральным сахаропонижающим препаратом (например, глибенкламидом) или инсулином. У таких больных диабетом рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.
Развитие вторичной инфекции. При длительном или повторном лечении антибиотиками возможно развитие оппортунистических инфекций и рост резистентных микроорганизмов. При развитии вторичной инфекции необходимо принять соответствующие меры.
Может наблюдаться обострение кандидомикоза, которое потребует соответствующего лечения.
Резистентность некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa. В ходе лечения препаратом Полимик®, как и другими лекарственными средствами из группы фторхинолонов, резистентность некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa может развиться достаточно быстро.
Пневмония, вызванная пневмококками или микоплазмами, тонзилярная ангина, вызванная β-гемолитическими стрептококками. Препарат Полимик® не является препаратом выбора для лечения пациентов с этими заболеваниями.
Препараты, содержащие магний, алюминий, железо, цинк и сукральфат. Не рекомендуется принимать препарат Полимик® в течение 4 часов после приема препаратов, содержащих магний, алюминий, железо, цинк и сукральфат.
Употребление алкоголя. В ходе лечения препаратом Полимик® не следует употреблять алкогольные напитки.
Миастения гравис. Следует с осторожностью применять препарат Полимик® пациентам, в анамнезе которых есть миастения гравис.
За исключением очень редких случаев (например, отдельные нарушения обоняния, вкуса и слуха), все побочные эффекты препарата исчезают после его отмены.
В случае развития побочных эффектов, особенно со стороны нервной системы, аллергических реакций, которые могут возникнуть сразу после первого приема, препарат необходимо отменить.
Терапия литием. Концентрацию солей лития, креатинина и концентрацию электролитов необходимо контролировать в процессе применения терапии литием.
Эффект других лекарственных средств может быть усилен или ослаблен в ходе лечения препаратом Полимик®.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Пациенты с латентной или подтвержденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть склонны к гемолитическим реакциям при лечении хинолонами. Назначать препарат Полимик® таким пациентам следует с осторожностью.
Вспомогательные вещества.
Препарат содержит азокраситель желтый закат FCF (E 110), который может вызывать аллергические реакции.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациентам, которые управляют транспортными средствами, работают с машинами и механизмами, следует принять во внимание возможные нежелательные эффекты со стороны нервной системы (головокружение, сонливость, спутанность сознания, расстройства зрения и слуха, расстройства процессов движения). Замедление скорости реакции усугубляется при одновременном употреблении алкоголя.
Передозировка
Симптомы: головокружение, спутанность сознания, эпилептиформные судороги, заторможенность, дезориентация, сонливость.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта сопровождаются тошнотой, рвотой, болью в брюшной полости, эрозивными повреждениями слизистых оболочек.
Лечение: промывание желудка, дезинтоксикационная, десенсибилизирующая и симптоматическая терапия, направленная на коррекцию изменений со стороны внутренних органов. Антидота нет. При судорогах назначают диазепам. При гемодиализе удаляется 10 – 30 % препарата.
Формы выпуска и упаковка
По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 1 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку (1х10), (10х10).
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше
25ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Кусум Хелткер Пвт. Лтд.,
СП 289 (А), Риико Индл. Ареа Чопанки, Бхивади (Радж.), Индия
Владелец регистрационного удостоверения
Кусум Хелткер Пвт. Лтд., Индия
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей но качеству продукции (товара)
ТОО «Дәрі-Фарм », Казахстан, г. Алматы, пр-т, Достык, 117/6,
БЦ «Хан-Тенгри», тел/факс: 295-26-50; 295-26-55
| 724216061477976807_ru.doc | 95 кб |
| 457375181477977966_kz.doc | 135 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
Выбор описания
| Лек. форма | Дозировка |
|---|---|
|
таблетки |
375 мг |
|
гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь |
|
|
порошок для приема внутрь |
гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь
порошок для приема внутрь
Полифепан® (порошок для приема внутрь), инструкция по медицинскому применению РУ № Р N001047/02
Дата последнего изменения: 04.07.2011
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Фармакологическая группа
- Лекарственная форма
- Состав
- Характеристика
- Описание лекарственной формы
- Фармакологические свойства
- Фармако-терапевтическая группа
- Показания
- Противопоказания
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Форма выпуска
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Аналоги (синонимы) препарата Полифепан®
- Заказ в аптеках Москвы
Действующее вещество
ATX
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Список кодов МКБ-10
- A02.9 Сальмонеллезная инфекция неуточненная
- A05.9 Бактериальное пищевое отравление неуточненное
- A09 Диарея и гастроэнтерит предположительно инфекционного происхождения (дизентерия, диарея бактериальная)
- K30 Диспепсия
- K63.8.0* Дисбактериоз
- K72.9 Печеночная недостаточность неуточненная
- N19 Почечная недостаточность неуточненная
- T50.9 Другими и неуточненными лекарственными средствами, медикаментами и биологическими веществами
- T50.9.0* Отравление алкалоидами
- T51 Токсическое действие алкоголя
- T56.9 Металла неуточненного
- T62 Токсическое действие других ядовитых веществ, содержащихся в съеденных пищевых продуктах
- T65.9 Неуточненного вещества
- T78.1 Другие проявления патологической реакции на пищу
- T78.4 Аллергия неуточненная
- T88.7 Патологическая реакция на лекарственное средство и медикаменты неуточненная
- X44 Случайное отравление и воздействие другими и неуточненными лекарственными средствами, медикаментами и биологическими веществами
- X45 Случайное отравление и воздействие алкоголем
- X49 Случайное отравление и воздействие другими и неуточненными химическими и ядовитыми веществами
- Y57.9 Лекарственные средства и медикаменты неуточненные
- Y96 Факторы, имеющие отношение к работе
- Y97 Факторы, связанные с загрязнением окружающей среды
- Z57 Профессиональная подверженность факторам риска
- Z58 Проблемы, связанные с физическими факторами окружающей среды
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Порошок для приема внутрь
Состав
Порошок Полифепана состоит на 90% из гидролизного лигнина (в пересчете на сухое вещество).
Характеристика
Полифепан — природный энтеросорбент, состоящий из продукта гидролиза компонентов древесины полимера лигнина, структурными элементами которого являются производные фенилпропана и гидроцеллюлозы.
Описание лекарственной формы
Темно-коричневый аморфный порошок, без запаха.
Фармакологические свойства
Препарат обладает высокой сорбционной активностью и неспецифическим детоксикационным действием.
В просвете желудочно-кишечного тракта Полифепан связывает и выводит из организма патогенные бактерии и бактериальные токсины, лекарственные препараты, яды, соли тяжелых металлов, алкоголь, аллергены. Препарат сорбирует также избыток некоторых продуктов обмена веществ, в том числе билирубина, холестерина, мочевины, метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза. Полифепан не токсичен, не всасывается, полностью выводится из кишечника в течение 24 часов.
Фармако-терапевтическая группа
Энтеросорбирующее средство.
Показания
Полифепан применяют в качестве детоксицирующего средства при экзогенных и эндогенных токсикозах различного происхождения.
Для оказания первой помощи при острых отравлениях лекарственными препаратами, алкалоидами, солями тяжелых металлов, алкоголем и другими ядами.
При комплексном лечении пищевых токсикоинфекций, сальмонеллеза, дизентерии, дисбактериозов, диспепсии, а также гнойно-воспалительных заболеваниях, сопровождающихся интоксикацией.
При печеночной и почечной недостаточности.
При нарушениях липидного обмена (атеросклероз, ожирение).
Препарат может использоваться для лечения пищевой и лекарственной аллергии.
Применяется для выведения из организма ксенобиотиков.
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата. Не желательно использовать препарат при обострении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, атонии кишечника, анацидном гастрите.
Способ применения и дозы
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm
Полифепан принимают внутрь за час до еды и приема других лекарств, размешав в 50–100 мл воды или запивая водой. Доза препарата зависит от тяжести заболевания и составляет 0,5–1,0 г/кг массы тела за сутки в 3–4 приема.
Средние дозы: для детей грудного возраста — 0,5–1 чайная ложка, от 1 до 7 лет — 1 десертная ложка; от 7 лет и старше, а также взрослым — 1 столовая ложка на прием 3–4 раза в сутки.
Длительность лечения при острых состояниях 3–5 дней, при аллергических заболеваниях и хронических интоксикациях до 14 дней.
Повторные курсы лечения спустя две недели.
Побочные действия
В редких случаях отмечаются аллергические реакции, запор.
Длительное использование энтеросорбента (более 20 дней) может приводить к нарушению всасывания витаминов, кальция, в связи с чем, рекомендуется профилактический прием поливитаминов и препаратов кальция.
Взаимодействие
Возможно, снижение лечебного эффекта некоторых одновременно принимаемых внутрь лекарств.
Передозировка
О случаях передозировки не сообщалось.
Форма выпуска
Порошок для приема внутрь.
По 10 г, 50 г, 80 г, 100 г, 200 г, или 250 г в пакет из бумаги с полимерным покрытием или из полимерного, или комбинированного материала.
По 10 пакетов массой 10 г или по одному пакету массой 50 г, или 80 г, или 100 г, или 200 г, или 250 г вместе с инструкцией по применению в пачку из картона для потребительской тары
Условия отпуска из аптек
Отпускают без рецепта врача.
Условия хранения
Хранить в сухом, прохладном месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.
Дата обновления: 23.11.2022
Аналоги (синонимы) препарата Полифепан®
Заказ в аптеках
| Название препарата | Цена за упак., руб. | Аптеки |
|---|---|---|
|
Полифепан®, порошок для приема внутрь, |
||
|
154.00 |
|
|
|
159.00 |
|
|
|
Полифепан®, порошок для приема внутрь, |
||
|
170.00 |
|
|
|
Полифепан®, порошок для приема внутрь, |
||
|
178.00 |
|
|
|
Полифепан®, порошок для приема внутрь, |
||
|
164.00 |
|
|
|
Полифепан®, порошок для приема внутрь, |
||
|
187.00 |
|
Представленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара.
Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в
соответствии со статьей 55 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ.
Текст
Смотреть все
(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(72) Авторы ОРХАЛЕС ВЕНЕРО, Аурельо БОРДЕЛЛ МАРТИН, Маравильяс КАНАЛ МОРИ, Гонсало БЛАНКО ФУЭНТЕ, Айдеэ ЛУСЕРО ДЕ ПАБЛО, Мария Луиза РУБИО РОЙО, Виктор МОСКЕРА ПЕСТАНЬЯ, Рамон(57) 1. Полиморф 1 биластина, характеризующийся следующими параметрами кристаллической решетки согласно данным рентгеноструктурного анализа кристаллографическая система моноклинная пространственная группа Р 2 (1)/с размер кристалла 0,560,450,24 мм параметры ячейки 23,38 (5) ,908,829 (17) ,9012,59 (2) ,90 объем 2600 3, рассчитанная плотность 4 1,184 мг/м 3,и ИК-спектром в бромистом калии, имеющим следующие полосы поглощения, волновое число (см-1) 3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1667, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 1020, 973, 945, 829. 2. Полиморф 1 биластина по п. 1, отличающийся тем, что имеет ИК-спектр в бромистом калии, представленный на фиг. 1. 3. Способ получения полиморфа 1 биластина по п. 1 или 2, заключающийся в том, что 1-(2-этоксиэтил)-2-1-(2-(4-(1-(4,4-диметил-2-оксазолин-2-ил)-1-метилэтил)фенил)этил)пиперидин-4-ил-1 Н-бензимидазол подвергают гидролизу минеральной кислотой, такой какили 24, полученный биластин нагревают в среде растворителя, выбранного из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, ацетона и их смесей. 4. Способ получения полиморфа 1 биластина по п. 1 или 2, заключающийся в том, что полиморф 2 или полиморф 3 биластина или их смесь нагревают в среде растворителя,выбранного из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, ацетона и их смесей. 5. Полиморф 1 биластина по п. 1 или 2 для применения в качестве антигистаминного и антиаллергического средства. 10496 1 2008.04.30 6. Фармацевтический препарат, проявляющий антиаллергическую и антигистаминную активность, содержащий эффективное количество полиморфа 1 биластина по п. 1 или 2 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 7. Применение полиморфа 1 биластина по п. 1 или 2 для получения медицинского продукта для лечения гистаминопосредованных аллергических реакций и патологических процессов. Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической форме 4-24-1-(2-этоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-2-ил-1-пиперидинилэтилдиметилбензол-уксусной кислоты (далее в тексте биластин) формулы Настоящее изобретение также относится к способам получения полиморфа 1, фармацевтической рецептуре, содержащей полиморф 1, и его применению для лечения гистаминопосредованных аллергических реакций и патологических процессов у млекопитающих,включая людей. Патент 5877187 защищает права на биластин, препарат с антигистаминными свойствами, не обладающий седативным и сердечно-сосудистым действием. В этом патенте также описывается способ получения биластина и применение этого препарата для лечения аллергических реакций у млекопитающих, однако в нем не содержится каких-либо сведений и не предполагается существование полиморфных форм этого соединения. В соответствии с предписанием авторитетных международных здравоохранительных организаций, для приготовления биластинсодержащих фармацевтических препаратов,предназначенных для применения на млекопитающих, и в особенности на людях, биластин должен производиться в как можно более устойчивой кристаллической форме, в особенности в форме, обладающей постоянными физическими свойствами. Авторы изобретения обнаружили, что существуют три различные кристаллические полиморфные формы биластина, каждая из которых обладает различными физическими свойствами. Настоящее изобретение относится к чистой кристаллической форме полиморфа 1 биластина, охарактеризованной рентгеноструктурным анализом как вещество со следующими параметрами кристаллической решетки кристаллографическая система моноклинная пространственная группа Р 2 (1)/с размер кристалла 0,560,450,24 мм параметры ячейки 23,38 (5)908,829 (17)9012,59 (2)90 3 объем 2600, рассчитанная плотность 4 1,184 мг/м 3. Кристаллический полиморф 1 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах 3430305729702929288328572797166716141567150914811459143113782 10496 1 2008.04.30 1346132612881254119911571121104510201010991973945829742723 гдеслабая интенсивность,средняя интенсивность,сильная интенсивность,очень сильная интенсивность. На фиг. 1 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре. Фиг. 1 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 1 в бромистом калии (вертикальная ось пропусканиегоризонтальная ось волновое число (см-1. Фиг. 2 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 2 в бромистом калии (вертикальная ось пропусканиегоризонтальная ось волновое число (см-1. Фиг. 3 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 3 в бромистом калии (вертикальная ось пропусканиегоризонтальная ось волновое число (см-1. Авторы изобретения установили, что биластин может существовать в трех полностью отличающихся друг от друга полиморфных формах, названных полиморфом 1, полиморфом 2 и полиморфом 3. Способ, описанный в патенте 5877187, приводит к образованию смеси полиморфов 2 и 3. Авторы изобретения нашли экспериментальные условия и специальные растворители, обеспечивающие получение различных чистых форм биластина. Кристаллический полиморф 1 биластина получают по методике настоящего изобретения. 1-(2-этоксиэтил)-2-1-(2-(4-(1-(4,4-диметил-2-оксазолин-2-ил)-1-метилэтил)фенил)этил)пиперидин-4-ил-1 Н-бензимидазол подвергают гидролизу минеральной кислотой, такой какили 24, полученный биластин нагревают в среде растворителя, выбранного из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, ацетона и их смесей. Полиморфные формы 1 и 2 являются устойчивыми. Полиморф 3 не обладает устойчивостью, и его трудно получить в чистом виде. Согласно изобретению, полиморфы 2 и 3 превращают в полиморф 1. Полиморфная кристаллическая форма 1 биластина имеет температуру плавления 200,3 С. Полиморф 2 имеет температуру плавления 205,2 С. Температура плавления полиморфа 3 составляет 197,0 С. Кристаллическая полиморфная форма 1 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах 3430305729702929288328572797166716141567150914811459143113781346132612881254119911571121104510201010991973945829742723630 , гдеслабая интенсивность,средняя интенсивность,сильная интенсивность,очень сильная интенсивность. На фиг. 1 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре. Кристаллическая полиморфная форма 2 биластина также характеризуется ИК-спектром,снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах 3429305329702932286828041699161415671508146113811351133112551201115611211048995823767744724630 , гдеслабая интенсивность,средняя интенсивность,сильная интенсивность,очень сильная интенсивность. На фиг. 2 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре. Кристаллическая полиморфная форма 3 биластина также характеризуется ИК-спектром,снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах 3 слабая интенсивность,средняя интенсивность,сильная интенсивность,очень сильная интенсивность. На фиг. 3 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что в выбранных экспериментальных условиях смесь полиморфных форм 2 и 3, полученная согласно патенту 1,превращается в полиморф 1. Авторы изобретения также установили, что полиморф 1 биластина является очень устойчивым и не трансформируется в другие полиморфы 2 и 3. Аналогичным образом, при тех же экспериментальных условиях, чистая полиморфная форма 2 биластина неожиданно превращается в чистую полиморфную форму 1. В тех же условиях наиболее неустойчивая полиморфная форма 3 подвергается такой же трансформации. Полиморф 1 биластина является очень устойчивым веществом при комнатной температуре и, вследствие этого, очень ценным активным ингредиентом фармацевтического препарата. Полиморф 1 также устойчив при хранении при температурах выше комнатной. Полиморфная кристаллическая форма 1 биластина характеризуется следующими данными рентгеноструктурного анализа как монокристалл со следующими параметрами кристаллической решетки кристаллографическая система моноклинная пространственная группа Р 2 (1)/с размер кристалла 0,560,450,24 мм параметры ячейки 23,38 (5)908,829 (17)9012,59 (2)90 3 объем 2600, рассчитанная плотность 4 1,184 мг/м 3. При создании фармацевтических препаратов на основе полиморфа 1 биластина, соответствующих правильным методам производства, авторы изобретения обнаружили, что в результате перекристаллизация биластина (полученного в соответствии с методом, описанным в патенте 5877187) из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, а также их смесей, с высоким выходом образуется чистая полиморфная форма 1 биластина. При перекристаллизации из ацетона, диметилсульфоксида, диметилформамида, ацетонитрила и тетрагидрофурана также образуется полиморф 1,хотя с более низкими выходами. В связи с этим предпочтительно использовать первую группу растворителей. ИК-спектр полиморфа 1 биластина в бромистом калии характеризуется следующими полосами, которые отсутствуют в спектрах полиморфов 2 и 3, волновое число (см-1) 3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1667, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 829 На фиг. 1 представлен полный ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре. Фармацевтические препараты. Фармацевтические препараты настоящего изобретения содержат эффективное количество полиморфа 1 биластина в качестве активного ингредиента, обладающего антиаллергическими и антигистаминными свойствами, а также несколько фармацевтически применимых твердых или жидких наполнителей. Твердые фармацевтические препараты могут представлять собой порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, крахмальные облатки и свечи. Как твердый наполнитель может использоваться одно или несколько веществ, выполняющих функцию разбавителя, ароматизатора, склеивающего и дезинтегрирующего агента, а также инкапсулирующего материала. Порошки и таблетки обычно содержат 54 10496 1 2008.04.30 20 активного ингредиента. Соответствующие твердые наполнители включают стеарат магния, карбонат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воски с низкой температурой плавления, масло какао и аналогичные продукты. Термин препараты относится к рецептуре, содержащей активный ингредиент и инертный наполнитель для инкапсуляции, образующий капсулу, в которой активный ингредиент (в присутствии или отсутствии наполнителей) и инертный наполнитель окружены инкапсулирующим материалом. В качестве форм, подходящих для перорального применения, могут использоваться таблетки,порошки, крахмальные облатки и капсулы. Активный ингредиент также может вводиться в жевательную резинку, которая может содержать подслащивающие агенты, вкусовые вещества и красители. При приготовлении свечей соединение с низкой точкой плавления, например смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, подвергают плавлению и в полученном расплаве тщательного размешивают и гомогенно распределяют активный ингредиент. Гомогенную расплавленную смесь заливают в соответствующие формы и охлаждают до отвердевания. Жидкие препараты включают суспензии, растворы и эмульсии. Примером таких рецептур могут служить водные суспензии, которые могут быть получены смешиванием мелкоизмельченного в воде активного ингредиента с суспендирующим агентом. Водные растворы могут быть приготовлены добавлением активного ингредиента в воду и введением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов, подслащивающих агентов, солюбилизаторов и загустителей. Кроме этого, предлагаются назальные, глазные и кожные препараты для местного применения. Соответствующие составы для назального применения могут представлять собой растворы или суспензии. Глазные рецептуры могут представлять собой растворы,суспензии или мази. Препараты для применения на кожных покровах могут представлять собой лосьоны, суспензии, мази и кремы. Мази обычно содержат такие липофильные наполнители, как минеральное масло или вазелин. Растворы офтальмологического назначения могут содержать хлористый натрий, кислоту и/или основание для установления нужного , а также очищенную воду и консерванты. Аналогичным образом препарат, предназначенный для трансдермального применения,содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента в среде наполнителя и может представлять собой жидкость, гель, твердую матрицу или липкий пластырь, чувствительный к действию давления, причем активный компонент выделяется посредством системы трансдермального воздействия. Эффективное антиаллергическое или антигистаминное количество полиморфа 1 биластина для местного применения составляет 0,1-5 от общей массы фармацевтического вещества. Предпочтительное количество составляет 0,1-2 от общей массы фармацевтического вещества. Эффективное антиаллергическое или антигистаминное количество полиморфа 1 биластина для перорального применения составляет 1-50 мг/день, предпочтительно 2-20 мг/день в виде единичной или нескольких доз. Антигистаминные свойства полиморфа 1 биластина были продемонстрированы на таких экспериментальных фармакологических моделях, как предотвращение гистамин-индуцированной летальности морских свинок и антагонизма к кожной капиллярной проницаемости крыс, вызванной гистамином. Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают область настоящего изобретения. Пример 1 Получение полиморфа 1 биластина. Раствор биластина (патент 5877187) в изопропиловом спирте нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 15-20 минут в атмосфере азота. Раствор ох 5 10496 1 2008.04.30 лаждали в течение 6 часов до 50 С и прекращали перемешивание. Раствор охлаждали до комнатной температуры и снова перемешивали в течение трех часов, фильтровали и промывали холодным изопропиловым спиртом. Сухой остаток сушили в вакуум-сушильном шкафу при 35-40 С до постоянного веса. Пример 2. Получение полиморфа 1 биластина. Суспензию биластина (патент 5877187) в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали в условиях перемешивания, твердый остаток отфильтровывали и сушили в вакуум-сушильном шкафу при 35-40 С до постоянного веса. Пример 3. Получение полиморфа 1 биластина. Смесь полиморфов 2 и 3 биластина в течение нескольких часов обрабатывали ацетоном. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый остаток. Продукт сушили до постоянного веса. Пример 4. Получение полиморфа 1 биластина. Раствор полиморфа 3 биластина в изопропиловом спирте нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 15-20 минут в атмосфере азота. При постоянном перемешивании раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали холодным изопропанолом. Твердое вещество сушили в вакуум-сушильном шкафу при 35-40 С до постоянного веса. Пример 5. Получение полиморфа 1 биластина. Раствор полиморфа 2 биластина в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. В условиях перемешивания раствору давали охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали и сливали. Твердое вещество сушили в вакуум-сушильном шкафу при 35-40 С до постоянного веса. Фиг. 3 Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 6
МПК / Метки
МПК: C07D 401/00, A61K 31/41, A61P 37/00
Метки: 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-?,?-диметилбензолуксусной, кислоты, полиморф
Код ссылки
<a href=»https://bypatents.com/6-10496-polimorf-4-2-4-1-2-etoksietil-1h-benzimidazol-2-il-1-piperidiniletil-dimetilbenzoluksusnojj-kisloty.html» rel=»bookmark» title=»База патентов Беларуси»>Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1H-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-?,?-диметилбензолуксусной кислоты</a>
In materials science, disappearing polymorphs (or perverse polymorphism[citation needed]) describes a phenomenon in which a seemingly stable crystal structure is suddenly unable to be produced, instead transforming into a polymorph, or differing crystal structure with the same chemical composition, during nucleation.[2][3] Sometimes the resulting transformation is extremely hard or impractical to reverse, because the new polymorph may be more stable.[4] It is hypothesized that contact with a single microscopic seed crystal of the new polymorph can be enough to start a chain reaction causing the transformation of a much larger mass of material.[5] Widespread contamination with such microscopic seed crystals may lead to the impression that the original polymorph has «disappeared.»
This is of concern to both the pharmaceutical and computer hardware industry, where disappearing polymorphs can ruin the effectiveness of their products, and make it impossible to manufacture the original product if there is any contamination. There have been cases of laboratories growing crystals of a particular structure and when they try to recreate this, the original crystal structure isn’t created but a new crystal structure is.[6] The drug paroxetine was subject to a lawsuit that hinged on such a pair of polymorphs, and multiple life-saving drugs, such as ritonavir, have been recalled due to unexpected polymorphism.[7] Although it may seem like a so-called disappearing polymorph has disappeared for good, it is believed that it is always possible in principle to reconstruct the original polymorph, though doing so may be impractically difficult.[8] Disappearing polymorphs are generally metastable forms, that are replaced by a more stable form.[3]
It is hypothesized that «unintentional seeding» may also be responsible for the phenomenon in which it often becomes easier to crystallize synthetic compounds over time.[5]
Pharmaceutical and legal impact[edit]
In America, the first company to develop a drug («pioneer») must demonstrate the drug is safe and effective by extensive and expensive trials. After that, there would be a period of exclusive rights to sell the drug, after which other companies («generics») can market the same drug as a generic chemical under the Abbreviated New Drug Application. The pioneer companies often attempt to evergreen the patent drug by many methods. One of them is to argue that if a new polymorph of a drug with identical pharmaceutical effects is discovered later than the original, it should not count as the original drug,[note 1] and should have a later date of copyright. Since with perverse polymorphism it is practically impossible for anyone to produce the original drug without it turning into the new one, producers are effectively barred from selling generics until the copyright for the new polymorph has run out. Alternatively, they may try to argue that a new polymorph needs to undergo the same trials as new drugs, potentially delaying release of a generic for years. Since the appearance of generics can decrease revenue rate of patented drugs by as much as 80%, delaying the appearance of generic competitors is very profitable.[10]
Case studies[edit]
Paroxetine hydrochloride[edit]
Paroxetine hydrochloride was developed in the 1970s by scientists in Ferrosan, and patented as US4007196A in 1976.[11] Ferrosan licensed this patent to the Beecham Group, which later merged into GSK (GlaxoSmithKline at the time).
The Paroxetine developed at that time was paroxetine anhydrate, which is a chalky powder that was hygroscopic. This made it difficult to handle. In late 1984, while scaling up the production of Paroxetine, a new crystal form (hemihydrate) suddenly appeared at two Beecham sites in the UK within a few weeks of each other. In the presence of water or humidity, mere contact with hemihydrate converts anhydrate into hemihydrate.
Alan Curzons, working for GSK, wrote down the «Paroxetine Polymorphism» memorandum on May 29, 1985, a memorandum vital to later litigations.[12]
When the patent for paroxetine anhydrate (the «original» polymorph) ran out, other companies wanted to make generic antidepressants using the chemical. The only problem was that by the time other companies began manufacturing, Earth’s atmosphere was already seeded with microscopic quantities of paroxetine hemihydrate from GSK’s manufacturing plants, which meant that anyone trying to manufacture the original polymorph would find it transformed into the still-patented version, which GSK refused to give manufacturing rights for. As it is illegal to manufacture or sell anyone’s patented product without their permission, GSK sued the Canadian generic pharmaceutical company Apotex for patent infringement by producing quantities of the newer paroxetine polymorph in their generic pills, asking for their products to be blocked from entering the market.[12][7] GSK eventually lost the case on a technicality in the U.S. Federal Circuit Court, but many abstract legal questions were raised in the process which may not yet be fully resolved.[clarification needed]
Later research showed that the «anhydrate» was in fact a nonstoichiometric hydrate that rapidly dehydrates and rehydrates. The hemihydrate form is more stable due to a higher number of hydrogen bonds.[13]
Paroxetine mesylate[edit]
In order to avoid patent issues, some companies developed alternative salts of paroxetine. In the mid-1990s SmithKline Beecham (now a part of GSK) and Synthon independently developed paroxetine mesylate. They obtained two separate patents.
Subsequently, all attempts to produce Synthon’s version of paroxetine mesylate ended up with Beecham’s version. There were two possibilities: either Synthon’s version is a disappearing polymorph, or Synthon’s patent application contained erroneous data. Many litigations later, there was no legal consensus on which possibility was correct.[3]
Ritonavir[edit]
Released to the public in 1996, ritonavir is an antiretroviral medication used to help treat HIV/AIDS, and has been listed on the World Health Organization’s List of Essential Medicines.[14] The original medication was manufactured in the form of semisolid gel capsules, based on the only known crystal form of the drug («Form I»). In 1998, however, a second crystal form («Form II») was unexpectedly discovered, which had significantly lower solubility, and which wasn’t medically effective.[15]
Form II was of sufficiently lower energy that it became impossible to produce Form I in any laboratory where Form II was introduced, even indirectly. Scientists who had been exposed to Form II in the past seemingly contaminated entire manufacturing plants by their presence, probably because they carried over microscopic seed crystals of the new polymorph.[8] The drug was temporarily recalled from the market, and tens of thousands of AIDS patients went without medication for their condition, until ritonavir was reformulated, approved, and re-released to the market in 1999. It is estimated that Abbott, the company which produced ritonavir under the brand name Norvir, lost over $250 million USD as a result of the incident.[8]
A later study found 3 additional morphs: a metastable polymorph, a trihydrate, and a formamide solvate.[16]
Rotigotine[edit]
Rotigotine (sold under the brand name Neupro among others) is a dopamine agonist indicated for the treatment of Parkinson’s disease (PD) and restless legs syndrome (RLS).[17][18] In 2007, the Neupro patch was approved by the Food and Drug Administration (FDA) as the first transdermal patch treatment of Parkinson’s disease in the United States. The drug had been established in 1980, and no prior polymorphism had been observed. In 2008, a more stable polymorph unexpectedly emerged, which was described as resembling «snow-like crystals».[8] The new polymorph did not display any observable reduction in efficacy, but nonetheless, Schwarz Pharma recalled all Neupro patches in the United States and some in Europe. Those with remaining patches in Europe were told to refrigerate their stock, since refrigeration seemed to reduce crystallization rates. The patch was reformulated in 2012, as per FDA recommendations, and was reintroduced in the United States without requiring refrigeration.[19]
Progesterone[edit]
Progesterone is a naturally occurring steroid hormone and is used in hormone therapy and birth control pills, among other applications. There are two known forms of naturally-occurring progesterone (or nat‐progesterone), and other synthetic polymorphs of the hormone have also been created and studied.[20] Early scientists reported being able to crystallize both forms of nat‐progesterone, and could convert form 2 into form 1 (which is more thermodynamically stable and melts at a different temperature). When later scientists tried to replicate the crystallization of form 2 from pure materials, they found themselves completely unable to do so. Attempts to replicate older instructions (and variations on those instructions) for crystallization of form 2 would invariably produce form 1 instead, sometimes even leading to crystals of exceptional purity—but of the wrong polymorph! Researchers have tentatively suggested that form 2 became gradually harder to produce around 1975, based on a review of production difficulties documented or alluded to in existing literature.[20]
Form 2 was eventually successfully synthesized by using pregnenolone, a structurally similar compound, as an additive in the crystallization process.[8] The additive seemed to overturn the order of stability of the polymorphs. Multiple theories were proposed for why earlier research was able to produce form 2 from «pure» ingredients, ranging from the possibility that the early researchers were unintentionally working with impure materials, to the possibility that seed crystals of form 1 had become more common in the atmosphere of laboratories since the 1970s.[20]
Beta-melibiose[edit]
Pfanstiehl Chemical Company in Waukegan, IL was known for isolating and purifying natural substances, including melibiose. The final step of purifying melibiose was to crystallize it. However, one day, all new melibiose crystals appeared in a different morph. The old morph was called beta-melibiose and the new morph, alpha-melibiose. The chemists theorized that tiny traces of the alpha morph in the air or on the lab equipment could be causing this change, but they never found out where it was coming from. Ultimately, the company gave up. However, they suggested that if the process were attempted in a different location, where there was absolutely no trace of alpha morph, it might still be possible to successfully crystallize the beta morph.
As of 1995, this issue might still exist. According to a survey of catalogs from various chemical companies including Merck, Fluka, BDH, Aldrich, and Sigma, only the alpha-melibiose is available.
Beta-melibiose is in fact an epimer of alpha-melibiose. However, since when in solution, alpha- and beta-melibiose rapidly convert to each other, this may still be productively considered a case of crystal polymorphism.[5]
Xylitol[edit]
Xylitol, a type of sugar, was first synthesized from beech wood chips in September 1890 in the form of syrups, but no one reported its crystal forms until fifty years later. It has two different crystal morphs. One is a metastable, moisture-absorbing form that melts at 61 °C, and the other is a more stable form that melts at 94 °C. Notably, its metastable morph was prepared before the stable form.
When the metastable form was brought into a lab where the stable form had previously been made, it changed into the stable form after a few days in the open air. The structure of the stable crystal was determined by.[21][how?] They failed to obtain the metastable form from a solution of alcohol, either at room temperature or near freezing; they kept ending up with the stable form. This seems to be because once the stable form has been made in a lab, its «seeds» or nuclei can disperse in air, influencing new crystals to grow the same way.[5]
Ranitidine[edit]
Ranitidine, a medicine for peptic ulcers sold under the name of Zantac, was developed by Allen & Hanburys (then a part of Glaxo Group Research, now GSK), and patented in 1978 (US4128658A, Example 32[22]). Originally, its crystals were all in Form 1, but in the batch prepared on April 15, 1980 exhibited a new infrared spectrogram peak at 1045 
, demonstrating that a new crystal appeared, designated Form 2. Subsequent batches produced more and more Form 2 despite using the same procedure, until Form 1 completely disappeared. The group patented Form 2 in 1985 (US4521431A [23]) and 1987 (US4672133A[24]).[25]
Interestingly, though it’s very difficult to crystalize Form 1 in the presence of seeds of Form 2, once Form 1 crystals are obtained, they can be mixed with Form 2 crystals, and both forms would coexist indefinitely.[3]
As the 1978 patent was nearing its 1995 expiration, many generics companies attempted to develop generics using the procedure described in 1978 patent, but they all ended up with Form 2. Some generics companies (such as Novopharm) claimed that Glaxo never produced Form 1, and thus it should be the 1978 patent, not the 1985 patent, that covered Form 2. Depending on which patent applies, Form 2 could be marketed as generics either in 1995 or in 2002. Since an additional seven years of exclusive marketing is highly profitable, Glaxo fought back. There were multiple cases.
In order to win the first Glaxo, Inc. v. Novopharm, Ltd case,[26][27] Glaxo successfully demonstrated that Form 1 could be produced according to the 1978 patent procedure. The organic chemist Jack Baldwin, acting as a witness to Glaxo, had two of his postdoctoral researchers, for three times, produce Form 1 according to the 1978 patent procedure.[8] Consequently, the court ruled that Form 2 is covered by the 1985 patent.
Subsequent to losing the case, Novopharm attempted to bring Form 1 to market, so Glaxo sued them again in the second Glaxo, Inc. v. Novopharm, Ltd case. Glaxo argued that Novopharm could not market generics containing even trace amounts of Form 2. In particular, that means any generic Zantac containing an infrared spectrogram peak at 1045 infringes their 1985 patent. However, during the prosecution of the first case, Glaxo accepted that the 1985 patent covers only products containing chemicals with a specific, 29-peak infrared (IR) spectrum. This was intended to avoid double patenting — Glaxo had emphasized the unique aspects of Form 2 to distinguish it from the invention described in the 1978 patent, thus avoiding a situation where they were essentially trying to patent the same invention twice. Since Glaxo could not establish the presence of the 29-peak spectrogram in Novopharm’s product, the court ruled in favor of Novopharm.[9][28]
the claims at issue all identify Form 2 RHCl by reference to a 29-peak IR spectrum.. proof of infringement requires proof that the drug alleged to infringe would exhibit all of those peaks, not a single, potentially meaningless peak.
— 110 F. 3d 1562 — Glaxo Inc v. Novopharm Ltd
In fiction[edit]
The atoms had begun to stack and lock—to freeze—in a different fashion. The liquid that was crystallizing hadn’t changed, but the crystals it was forming were, as far as industrial applications went, pure junk… The seed, which had come from God-only-knows where, taught the atoms the novel way in which to stack and lock, to crystallize, to freeze.
In the 1963 novel Cat’s Cradle, by Kurt Vonnegut, the narrator learns about Ice-nine, an alternative structure of water that is solid at room temperature and acts as a seed crystal upon contact with ordinary liquid water, causing that liquid water to instantly freeze and transform into more ice-nine. Later in the book, a character frozen in ice-nine falls into the sea. Instantly, all the water in the world’s seas, rivers, and groundwater transforms into solid ice-nine, leading to a climactic doomsday scenario.[29]
Ice-nine has been described as an example of a disappearing polymorph in fiction.[5][30]
See also[edit]
- Dynamical system
- Memetics
- Metastability
- Ostwald’s Rule of Stages
- Prion
- Self-replicating machine
- Self-replication
Notes[edit]
- ^ Legally, patents on pharmaceutical molecules usually specify the molecule by the location and amplitude of peaks in its X-ray diffraction spectrum, infrared spectrum, and other spectrographic data. The United States Pharmacopoeia states that two preparations of the same molecule usually have spectra with peaks at the same locations up to ± 0.10 degree, but relative intensities may vary up to 20%.[9]
References[edit]
- ^ Rubin-Preminger JM, Bernstein J (2005-07-01). «3-Aminobenzenesulfonic Acid: A Disappearing Polymorph». Crystal Growth & Design. 5 (4): 1343–1349. doi:10.1021/cg049680y. ISSN 1528-7483.
- ^ Seddon KR, Zaworotko M, eds. (1999). Crystal Engineering: The Design and Application of Functional Solids. Vol. 539. Springer Science & Business Media. ISBN 978-0-7923-5905-0.
- ^ a b c d Bučar DK, Lancaster RW, Bernstein J (June 2015). «Disappearing polymorphs revisited». Angewandte Chemie. 54 (24): 6972–6993. doi:10.1002/anie.201410356. PMC 4479028. PMID 26031248.
- ^ Lowe D (November 26, 2019). «Perverse Polymorphism». In the Pipeline. American Association for the Advancement of Science. Archived from the original on July 4, 2022. Retrieved 2022-07-04.
- ^ a b c d e Dunitz JD, Bernstein J (1995-04-01). «Disappearing Polymorphs». Accounts of Chemical Research. 28 (4): 193–200. doi:10.1021/ar00052a005. ISSN 0001-4842.
- ^ Surov AO, Vasilev NA, Churakov AV, Stroh J, Emmerling F, Perlovich GL (2019). «Solid Forms of Ciprofloxacin Salicylate: Polymorphism, Formation Pathways and Thermodynamic Stability». Crystal Growth & Design. 19 (5): 2979–2990. doi:10.1021/acs.cgd.9b00185. S2CID 132854494.
- ^ a b Prenol A (July 2004). «Disappearing Polymorphs and Gastrointestinal Infringement». blakes.com. Archived from the original on 20 July 2012.
- ^ a b c d e f Bučar DK, Lancaster RW, Bernstein J (June 2015). «Disappearing polymorphs revisited». Angewandte Chemie. 54 (24): 6972–6993. doi:10.1002/anie.201410356. PMC 4479028. PMID 26031248.
- ^ a b Vure P (2011). «Polymorph patents; how strong they are really?». International Journal of Intellectual Property Management. 4 (4): 297. doi:10.1504/IJIPM.2011.043875. ISSN 1478-9647.
- ^ Hilfiker R, ed. (2006). «14. Polymorphism and Patents from a Chemist’s Point of View [1]». Polymorphism in the pharmaceutical industry. Weinheim: WILEY-VCH. ISBN 978-3-527-31146-0.
- ^ US4007196A, Christensen, Jorgen Anders & Squires, Richard Felt, «4-Phenylpiperidine compounds», issued 1977-02-08
- ^ a b Abramson B (2007). The Secret Circuit: The Little-known Court where the Rules of the Information Age Unfold. Rowman & Littlefield. pp. 93–106. ISBN 978-0-7425-5281-4.
- ^ Pina MF, Pinto JF, Sousa JJ, Fábián L, Zhao M, Craig DQ (December 2012). «Identification and characterization of stoichiometric and nonstoichiometric hydrate forms of paroxetine HCl: reversible changes in crystal dimensions as a function of water absorption». Molecular Pharmaceutics. 9 (12): 3515–3525. doi:10.1021/mp3003573. PMID 23051151.
- ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Down At the Crystal Surface». www.science.org. Retrieved 2022-07-08.
- ^ Morissette SL, Soukasene S, Levinson D, Cima MJ, Almarsson O (March 2003). «Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (5): 2180–2184. doi:10.1073/pnas.0437744100. PMC 151315. PMID 12604798.
- ^ Chen JJ, Swope DM, Dashtipour K, Lyons KE (December 2009). «Transdermal rotigotine: a clinically innovative dopamine-receptor agonist for the management of Parkinson’s disease». Pharmacotherapy. 29 (12): 1452–1467. doi:10.1592/phco.29.12.1452. PMID 19947805. S2CID 40466260.
- ^ Davies S (September 2009). «Rotigotine for restless legs syndrome». Drugs of Today. 45 (9): 663–668. doi:10.1358/dot.2009.45.9.1399952. PMID 19956807.
- ^ «Neupro Patch Re-launches in the US». Archived from the original on 2016-03-23. Retrieved 2022-07-08.
- ^ a b c Lancaster RW, Karamertzanis PG, Hulme AT, Tocher DA, Lewis TC, Price SL (December 2007). «The polymorphism of progesterone: stabilization of a ‘disappearing’ polymorph by co-crystallization». Journal of Pharmaceutical Sciences. 96 (12): 3419–3431. doi:10.1002/jps.20983. PMID 17621678.
- ^ Kim HS, Jeffrey GA (1969-12-15). «The crystal structure of xylitol». Acta Crystallographica Section B: Structural Crystallography and Crystal Chemistry. 25 (12): 2607–2613. doi:10.1107/S0567740869006133. ISSN 0567-7408.
- ^ US4128658A, Price, Barry J.; Clitherow, John W. & Bradshaw, John, «Aminoalkyl furan derivatives», issued 1978-12-05
- ^ US4521431A, Crookes, Derek L., «Aminoalkyl furan derivative», issued 1985-06-04
- ^ US4672133A, Crookes, Derek L., «Process for forming Form 2 ranitidine hydrochloride», issued 1987-06-09
- ^ «{BLR 2023} Azeotroping Process — CAFC — Glaxo — Novopharm — Ranitidine». Biotechnology Law Report. 14 (3): 423–504. May 1995. doi:10.1089/blr.1995.14.423. ISSN 0730-031X.
- ^ Glaxo Inc. v. Novopharm Ltd., 931 F. Supp. 1280 (E.D.N.C. 1996)
- ^ «Glaxo Wellcome Launches Appeals Vs Novopharm Zantac Ruling». AP NEWS. Retrieved 2023-05-31.
- ^ 110 F. 3d 1562 — Glaxo Inc v. Novopharm Ltd. No. 96-1466. United States Court of Appeals, Federal Circuit. April 4, 1997.
- ^ Hicks AJ (2020-05-18). «Cat’s Cradle». Posthumanism in the Novels of Kurt Vonnegut. Routledge. pp. 25–51. doi:10.4324/9780367521646-3. ISBN 9780367521646.
- ^ Abramson B (2007). The Secret Circuit: The Little-known Court where the Rules of the Information Age Unfold. Rowman & Littlefield. p. 92. ISBN 978-0-7425-5281-4.
Термопластик «ПОЛИМОРФ» – это настоящее чудо-средство для людей-домашних умельцев.
Раньше назначением термопластика было применение в 3Д печати, но сейчас сфера его использования расширилась до домашнего использования. Интересно то, что для него не требуется дорогое оснащение.
На самом деле термопластик считается многофункциональным средством. Его используют в промышленных масштабах, но в последнее время нашел свое применение и в быту.
С ним можно создать вещи, которые могут пригодиться в любой жизненной ситуации.
Что собой представляет термопластик
Термопластиком называют капролактоновый полимер, который очень эластичный и имеет высокие показатели вязкости, благодаря чему есть возможность формировать различные формы.
Из данного материала производятся трубы, пластиковые листы, прутки и другие детали.
Полимерные смолы, которые присутствуют в составе, создают гомогенизированную жидкость после нагревания до +65°. В процессе охлаждения средство полимеризируется и при этом сохраняет определенную форму.
Если хотите, то «ПОЛИМОРФ» можно растопить, слепить в определенную форму и охладить.
В силу того, что средство можно использовать несколько раз, то эта особенность сделала Полиморф очень востребованным среди потребителей.
Также большим плюсом является дешевизна Полиморфа.
К выбору термопластика нужно подойти с умом. На рынке строительной продукции существует изобилие такого вида средств. Так, они имеют свои физические, химические и эксплуатационные особенности.
Например, термореактивному пластику свойственно разрушаться во время нагревания. Потому для создания бытовых предметов он никак не пригоден.
Краткая характеристика и плюсы средства
Для «ПОЛИМОРФА» свойственна практичность, прочность и оптимальность цены. Он плавится при температуре от +60° до +65° (смотря, какой состав и изготовитель). Самым главным качеством средства является высокая прочность – 580 килограмм на один квадратный сантиметр.
Далее наведем список прочих плюсов материала:
- Он не состоит из вредных веществ.
- Можно использовать несколько раз, и при этом не боятся снижения качества.
- При оптимальных условиях окружающей среды будет отвердевать самостоятельно.
- Практичен в работе, не слипается, не будет жирных пятен и загрязнений.
Эти свойства говорят о практичности и полезности средства.
Далее пойдет речь про характеристику и сферы использования, но стоит акцентировать внимание на еще одном немаловажном моменте – экологической безопасности для природы.
Биоразлагаемость
Если разумно использовать «ПОЛИМОРФ», то вы не причините ни малейшего вреда своему здоровью, поскольку этот материал считается экологически чистым и разлагается в земле во время его утилизации.
В итоге он распадется на безопасные для природы вещества.
В силу таких особенностей, его активно используют в медицине, в создании сложных трехмерных моделей, а также при формировании трикотажа и обуви.
Покупая материал, обязательно обратите внимание на составляющие компоненты, степень абсорбции влаги и уровень требуемой влажности, температурного режима.
Где используется «ПОЛИМОРФ»
Большой плюс термопластика в том, что благодаря ему за короткое время можно создать высокопрочное и нужной формы изделие. В силу этой особенности данный материал стал применяться во многих сферах современной жизни.
Также «ПОЛИМОРФ» хорош для формирования индивидуальных конструкций. Например, рукояток ложек, вилок, ножей, приспособлений (в частности, для людей с инвалидностью), слепков, форм для литья.
Если вы собираетесь изготовить вакуумную форму, но не знаете, какой материал применить, то в таком случае термопластик как ваша палочка-выручалочка.
С ним получаются различные элементы для любого механизма, а также он незаменим для бытовых предметов:
- смесительного барашка;
- футляра для очков;
- насадки для бутылочной крышки;
- ортопедической шины;
- защитной накладки для одежды;
- емкости для домашнего питомца.
Инструкция по применению «ПОЛИМОРФА»
Далее расскажем, как можно использовать термопластик в домашних условиях, без наличия специальных лабораторных устройств.
Вы можете без опаски собственноручно слепить нужную вам форму (ожогов точно не будет!). Правда предварительно убедитесь, что он разогревался при температуре не более 65°.
Если материал еще имеет жидкую консистенцию, то вы можете его смело колеровать в любой цвет.
В магазинах стройматериалов продаются блестящие добавки, благодаря чему можно создавать красивые детские игрушки. В ход также пригодится акварель, акрил или гуашь.
Сама последовательность манипуляций такова:
- Налить в емкость немного воды и поставить греться (или влить сразу кипяток).
- Добавить в кастрюлю «ПОЛИМОРФА» (количество регулируете сами).
- Подождать, пока материал сменит свою структуру и станет прозрачным.
- Изъять с дна емкости полученный ком с помощью вилки.
- Взять в руки и сразу размягчить (как пластилин). Не переживайте, вы не обожжетесь, потому что у него низкая теплоотдача, и он моментально охлаждается.
- Создайте нужную вам форму.
- Оставьте застыть на любую поверхность или же, для ускорения полимеризации, поместите форму в холодную воду.
Если вы планируете сконструировать рукоятку для приспособления, то надобно положить его в теплый «ПОЛИМОРФ» и облепить деталь извне. В силу своей надежности, форма будет сохраняться весьма долгое время.
Меры безопасности с термопластиком
Для того, чтоб понять температуру воды, опустите в нее градусник, который имеет 100° шкалу.
Не готовьте средство в крутом кипятке, потому что он станет клейким и очень липким, и абсолютно непригодным к формированию модели.
При желании убрать жидкость из теплого раствора, то это возможно совершить самостоятельно. Для этого достаточно отжать материал, и он будет пригодным к применению.
Чтоб облегчить себе работу, воспользуйтесь щипцами для доставания массы с емкости. Таким образом расплавленный термопластик легко выйдет с емкости и не прилипнет к ней.
Изобретение относится к новой полиморфной кристаллической форме 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (биластин). Описывается полиморф 1 биластина со следующими параметрами кристаллической решетки согласно данным рентгеноструктурного анализа:
Кристаллографическая системаМоноклинная Пространственная группаР2 (1)/с Размер кристалла0,56×0,45×0,24 мм Параметры ячейкиА=23,38 (5) А(ангстрем)α=90° b=8,829 (17) Аβ=90° с=12,59 (2) Аγ=90°Объем2600 А3 Z, рассчитанная плотность4, 1,184 мг/м3
Также описываются способ получения полиморфа 1 биластина, фармацевтический состав, содержащий полиморф 1, и его применение для лечения гистамин-опосредованных аллергических реакций и патологических процессов у млекопитающих и людей. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической форме 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-α,α-диметилбензолуксусной кислоты (далее в тексте «биластин») формулы (I).
Настоящее изобретение также относится к способам получения полиморфа 1, фармацевтической рецептуре, содержащей полиморф 1, и его применению для лечения гистамин-опосредованных аллергических реакций и патологических процессов у млекопитающих, включая людей.
Уровень техники
Патент US 5877187 защищает права на биластин, препарат с антигистаминными свойствами, не обладающий седативным и сердечно-сосудистым действием. В этом патенте также описывается способ получения биластина и применение этого препарата для лечения аллергических реакций у млекопитающих, однако в нем не содержится каких-либо сведений и не предполагается существование полиморфных форм этого соединения.
В соответствии с предписанием авторитетных международных здравоохранительных организаций, для приготовления биластинсодержащих фармацевтических препаратов, предназначенных для применения на млекопитающих, и в особенности на людях, биластин должен производиться как можно в более устойчивой кристаллической форме, в особенности в форме, обладающей постоянными физическими свойствами.
Раскрытие изобретения
Авторы изобретения обнаружили, что существует три различные кристаллические полиморфные формы биластина, каждая из которых обладает различными физическими свойствами.
Настоящее изобретение относится к чистой кристаллической форме полиморфа 1 биластина, охарактеризованной рентгеноструктурным анализом, как вещество со следующими параметрами кристаллической решетки:
| Кристаллографическая система | Моноклинная | |
| Пространственная группа | Р2 (1)/с | |
| Размер кристалла | 0,56×0,45×0,24 мм | |
| Параметры ячейки | а=23,38 (5) А(ангстрем) | α=90° |
| b=8,829 (17) А | β=90° | |
| с=12.59 (2) А | γ=90° | |
| Объем | 2600 А3 | |
| Z, рассчитанная плотность | 4, 1,184 мг/м3 |
Кристаллический полиморф 1 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.
На фигуре 1 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 1 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)).
Фигура 2 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 2 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)).
Фигура 3 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 3 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)).
Осуществление изобретения
Авторы изобретения установили, что биластин может существовать в трех полностью отличающихся друг от друга полиморфных формах, названных полиморфом 1, полиморфом 2 и полиморфом 3.
Способ, описанный в патенте US 5877187, приводит к образованию смеси полиморфов 2 и 3. Авторы изобретения нашли экспериментальные условия и специальные растворители, обеспечивающие получение различных чистых форм биластина. Кристаллический полиморф 1 биластина получают по методике настоящего изобретения. Полиморфные формы 1 и 2 являются устойчивыми. Полиморф 3 не обладает устойчивостью и его трудно получить в чистом виде. Оба полиморфа 2 и 3 превращают в полиморф 1 с помощью способа согласно этому изобретению.
Полиморфная кристаллическая форма 1 биластина имеет температуру плавления 200,3°С. Полиморф 2 имеет температуру плавления 205,2°С. Температура плавления полиморфа 3 составляет 197,0°С.
Кристаллическая полиморфная форма 1 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:
3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m);1378 (w);1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.
На фигуре 1 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.
Кристаллическая полиморфная форма 2 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:
3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m);1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s);724 (d); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.
На фигуре 2 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.
Кристаллическая полиморфная форма 3 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:
3430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w);823 (m); 767 (w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.
На фигуре 3 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что при выбранных экспериментальных условиях смесь полиморфных форм 2 и 3, полученная согласно патенту US 5877187, превращается в полиморф 1. Авторы изобретения также установили, что полиморф 1 биластина является очень устойчивым и не трансформируется в другие полиморфы 2 и 3. Аналогичным образом, при тех же экспериментальных условиях чистая полиморфная форма 2 биластина неожиданно превращается в чистую полиморфную форму 1. В тех же условиях наиболее неустойчивая полиморфная форма 3 подвергается такой же трансформации.
Полиморф 1 биластина является очень устойчивым веществом при комнатной температуре и, вследствие этого, очень ценным активным ингредиентом фармацевтического препарата. Полиморф 1 также устойчив при хранении при температурах выше комнатной.
Полиморфная кристаллическая форма 1 биластина характеризуется следующими данными рентгеноструктурного анализа как монокристалл со следующими параметрами кристаллической решетки:
| Кристаллографическая система | Моноклинная | |
| Пространственная группа | Р2 (1)/с | |
| Размер кристалла | 0,56×0,45×0,24 мм | |
| Параметры ячейки | а=23,38 (5) А(ангстрем) | α=90° |
| b=8,829 (17) А | β=90° | |
| с=12,59 (2) А | γ=90° | |
| Объем | 2600 А3 | |
| Z, рассчитанная плотность | 4, 1,184 мг/м3 |
При создании фармацевтических препаратов на основе полиморфа 1 биластина, соответствующих правильным методам производства, авторы изобретения обнаружили, что в результате перекристаллизация биластина (полученного в соответствие с методом, описанным в патенте US 5877187) из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, а также их смесей, с высоким выходом образуется чистая полиморфная форма 1 биластина. При перекристаллизации из ацетона, диметилсульфоксида, диметилформамида, ацетонитрила и тетрагидрофурана также их смеси образуется полиморф 1, хотя с более низкими выходами. В связи с этим предпочтительно использовать первую группу растворителей.
ИК-спектр полиморфа 1 биластина в бромистом калии характеризуется следующими полосами, которые отсутствуют в спектрах полиморфов 2 и 3:
Волновое число (см-1)
3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1667, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 829
На фигуре 1 представлен полный ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.
Фармацевтические препараты
Фармацевтические препараты настоящего изобретения содержат эффективное количество полиморфа 1 биластина в качестве активного ингредиента, обладающего антиаллергическими и антигистаминными свойствами, а также несколько фармацевтически применимых твердых или жидких наполнителей. Твердые фармацевтические препараты могут представлять собой порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и свечи. В качестве твердого наполнителя может использоваться одно или несколько веществ, выполняющих функцию разбавителя, ароматизатора, склеивающего и дезинтегрирующего агента, а также инкапсулирующего материала. Порошки и таблетки обычно содержат 5-20% активного ингредиента. Соответствующие твердые наполнители включают стеарат магния, карбонат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воски с низкой температурой плавления, масло какао и аналогичные продукты. Термин «препараты» относится к рецептуре, содержащей активный ингредиент и инертный наполнитель для инкапсуляции, образующий капсулу, в которой активный ингредиент (в присутствии или отсутствии наполнителей) и инертный наполнитель окружены инкапсулирующим материалом. В качестве форм, подходящих для перорального применения, могут использоваться таблетки, порошки, облатки, и капсулы. Активный ингредиент также может вводиться в жевательную резинку, которая может содержать подслащивающие агенты, вкусовые вещества и красители.
При приготовлении свечей соединение с низкой точкой плавления, например, смесь глицеридов жирных кислот или масло какао подвергают плавлению и в полученном расплаве тщательного размешивают и гомогенно распределяют активный ингредиент при перемешивании. Гомогенную расплавленную смесь заливают в соответствующие формы и охлаждают до отвердевания.
Жидкие препараты включают суспензии, растворы и эмульсии. Примером таких рецептур могут служить водные суспензии, которые могут быть получены смешиванием мелкоизмельченного в воде активного ингредиента с суспендирующим агентом. Водные растворы могут быть приготовлены добавлением активного ингредиента в воду и введением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов, подслащивающих агентов, солюбилизаторов и загустителей.
Кроме этого, предлагаются назальные, глазные и кожные препараты для местного применения. Соответствующие составы для назального применения могут представлять собой растворы или суспензии. Глазные рецептуры могут представлять собой растворы, суспензии или мази. Препараты для применения на кожных покровах могут представлять собой растворы, суспензии, мази и кремы. Мази обычно содержат такие липофильные наполнители, как минеральное масло или вазелин. Растворы офтальмологического назначения могут содержать хлористый натрий, кислоту и/или основание для установления нужного рН, а также очищенную воду и консерванты.
Аналогичным образом препарат, предназначенный для трансдермального применения, содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента в среде наполнителя и может представлять собой жидкость, гель, твердую матрицу или липкий пластырь, чувствительный к действию давления, причем активный компонент выделяется посредством системы трансдермального воздействия.
Эффективное антиаллергическое или антигистаминное количество полиморфа 1 биластина для местного применения составляет 0,1-5% от общей массы фармацевтического вещества. Предпочтительное количество составляет 0,1-2% от общей массы фармацевтического вещества.
Эффективное антиаллергическое или антигистаминное количество полиморфа 1 биластина для перорального применения составляет 1-50 мг/день, предпочтительно 2-20 мг/день в виде единичной или нескольких доз.
Антигистаминные свойства полиморфа 1 биластина были продемонстрированы на таких экспериментальных фармакологических моделях, как предотвращение гистамин-индуцированной летальности морских свинок и антагонизма к кожной капиллярной проницаемости крыс, вызванной гистамином.
Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают область настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Получение полиморфа 1 биластина
Раствор биластина (см. патент US 5877187) в изопропиловом спирте нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 15-20 минут в атмосфере азота. Раствор охлаждали в течение 6 часов до 50°С и прекращали перемешивание. Раствор охлаждали до комнатной температуры и снова перемешивали в течение трех часов, фильтровали и промывали холодным изопропиловьм спиртом. Сухой остаток сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.
ПРИМЕР 2
Получение полиморфа 1 биластина
Суспензию биластина (см. патент US 5877187) в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали в условиях перемешивания, твердый остаток отфильтровывали и сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.
ПРИМЕР 3
Получение полиморфа 1 биластина
Смесь полиморфов 2 и 3 биластина в течение нескольких часов обрабатывали ацетоном. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый остаток. Продукт сушили до постоянного веса.
ПРИМЕР 4
Получение полиморфа 1 биластина
Раствор полиморфа 3 биластина в изопропиловом спирте нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 15-20 минут в атмосфере азота. При постоянном перемешивании раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали холодным изопропанолом. Твердое вещество сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.
ПРИМЕР 5
Получение полиморфа 1 биластина
Раствор полиморфа 2 биластина в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. В условиях перемешивания раствору давали охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали и сливали. Твердое вещество сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.
1. Полиморф 1 биластина со следующими параметрами кристаллической решетки согласно данным рентгеноструктурного анализа:
| Кристаллографическая система | Моноклинная | |
| Пространственная группа | Р2 (1)/с | |
| Размер кристалла | 0,56×0,45×0,24 мм | |
| Параметры ячейки | a=23,38 (5)А(ангстрем) | α=90° |
| b=8,829 (17) А | β=90° | |
| c=12,59 (2) А | γ=90° | |
| Объем | 2600 А3 | |
| Z, рассчитанная плотность | 4, 1,184 мг/м3 |
2. Полиморф 1 биластина по п.1, отличающийся тем, что его ИК-спектр в бромистом калии характеризуется следующими полосами поглощения:
волновое число (см-1)
3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1666, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 829.
3. Полиморф 1 биластина по п.1, отличающийся тем, что он имеет ИК-спектр в бромистом калии, представленный на фиг.1.
4. Способ получения полиморфа 1 биластина по пп.1, 2 и 3, заключающийся в нагревании полиморфа 2 или полиморфа 3 биластина или их смеси в среде растворителя, выбранного из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, ацетона и их смесей.
5. Полиморф 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3, предназначенный для антигистаминного и антиаллергического применения.
6. Фармацевтический препарат, содержащий эффективное количество полиморфа 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3 и фармацевтически применимый наполнитель.
7. Применение полиморфа 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гистаминопосредованных аллергических реакций и патологических процессов.