Пиримидин таблетки инструкция по применению - Инструкции, руководства, мануалы

Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки белого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской и риской.

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный — 110 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмала гликолат) — 16 мг, повидон — 20 мг, кальция стеарат — 4 мг.

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противосудорожное средство, относится к барбитуратам. Снижает возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге. Вызывает слабо выраженный снотворный эффект.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет более 90%. T_max — достигается через 3 ч. V_d — 0.64-0.86 л/кг. Примидон метаболизируется в печени с образованием 2 активных метаболитов: фенобарбитала — 15-25% и фенилэтилмалонамида. Связывание примидона с белками плазмы — 20%, фенобарбитала — 50%, фенилэтилмалонамида — незначительное. T_1/2 примидона, фенобарбитала и фенилэтилмалонамида — 3-23, 75-126 и 10-25 ч соответственно. Выводится почками в виде примидона — 64%, фенобарбитала — 5.1%, фенилэтилмалонамида — 6.6%

Примидон и его метаболиты выделяются с грудным молоком, где их средняя концентрация составляет 75% от C_ssв крови.

Показания

Эпилепсия различного генеза, проявляющаяся преимущественно большими судорожными припадками. Менее эффективен при очаговых, миоклонических, акинетических приступах.

Противопоказания

Заболевания печени, почек и системы кроветворения; беременность, лактация; повышенная чувствительность к примидону.

Дозировка

Устанавливают индивидуально, начиная с разовой дозы 125 мг однократно внутрь после еды, затем каждые 3 дня суточную дозу увеличивают на 250 мг — для взрослых и на 125 мг — для детей до 9 лет, до достижения необходимого эффекта. Максимальная суточная доза для взрослых — 1.5 г, для детей — 1 г (в 2 приема).

Побочные действия

Со стороны ЦНС: возможны сонливость, апатия, беспокойство, головная боль, головокружение; редко — нистагм, атаксия, психотические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота.

Со стороны системы кроветворения: редко — лейкопения, лимфоцитоз; в отдельных случаях — мегалобластная анемия.

Прочие: возможны аллергические реакции; редко — волчаночноподобный синдром, артралгии.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит, уменьшение эффективности примидона.

Имеются сообщения о повышении, снижении и отсутствии изменений концентрации примидона в плазме крови при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

При одновременном применении с клоназепамом повышается концентрация примидона в плазме крови; с фенобарбиталом — возможно повышение концентрации фенобарбитала в плазме крови.

Особые указания

Отмену терапии и замену примидона проводят постепенно.

С осторожностью применяют у пожилых и ослабленных пациентов. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости.

В случае развития мегалобластной анемии примидон следует отменить и начать лечение фолиевой кислотой и/или витамином В₁₂.

С осторожностью применяют у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Примидон вызывает уменьшение скорости психомоторных реакций, поэтому в период лечения следует избегать вождения автомобиля, работы с механизмами и других потенциально опасных видов деятельности.

Беременность и лактация

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение в детском возрасте

С осторожностью применяют у детей.

При нарушениях функции почек

Противопоказан при заболеваниях почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказан при заболеваниях пeчени.

Применение в пожилом возрасте

С осторожностью применяют у пожилых пациентов. При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости.

Описание препарата Пиримидон основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Примидон (Primidone)

💊 Состав препарата Примидон

✅ Применение препарата Примидон

Описание активных компонентов препарата

Примидон
(Primidone)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2020.11.07

Форма выпуска, упаковка и состав
Клинико-фармакологич. группа
Фармако-терапевтическая группа
Фармакологическое действие
Фармакокинетика
Показания препарата
Режим дозирования
Побочное действие
Противопоказания к применению
Особые указания
Лекарственное взаимодействие

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Примидон

Таб. 250 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: Р N002876/01
от 25.11.08
— Бессрочно

Дата переоформления: 19.12.12

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Примидон

Таблетки белого цвета, плоскоцилиндрические, с фаской и риской.

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный — 110 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмала гликолат) — 16 мг, повидон — 20 мг, кальция стеарат — 4 мг.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания активных веществ препарата

Примидон

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота.

Прочие: возможны аллергические реакции; редко — волчаночноподобный синдром, артралгии.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан при заболеваниях печени.

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказан при заболеваниях почек.

Применение у детей

С осторожностью применяют у детей.

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Отмену терапии и замену примидона проводят постепенно.

С осторожностью применяют у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лекарственное взаимодействие

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Взаимодействие с другими препаратами

Ацетазоламид
(АТОЛЛ, Россия)

Глутамевит
(МАРБИОФАРМ, Россия)

Иновелон^®
(ЭЙСАЙ ЮРОП, Великобритания)

Мавирет
(ЭббВи, Россия)

Олиговит
(GALENIKA, Сербия)

Пентанов^® Плюс
(ОТИСИФАРМ, Россия)

Пиона экстракт
(ВИФИТЕХ, Россия)

Прегнакеа
(VITABIOTICS, Великобритания)

Теофедрин-Н^®
(ЭНДОКРИННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ, Россия)

Этосуксимид-натив
(НАТИВА, Россия)

Все взаимодействия

Источник

ОБЗОР ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА КАК ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

А. С. Чиряпкин,

Пятигорский медико-фармацевтический институт — филиал ВолгГМУ, Пятигорск, Россия

✉ Чиряпкин Алексей Сергеевич — alexey.chiriapkin@yandex.ru

Аннотация:

Производные пиримидина представляют собой обширный класс органических соединений, которые содержат в своей структуре шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положениях 1 и 3. Вещества данной группы обладают широким спектром фармакологической активности, что позволяет рассматривать ядро пиримидина в качестве перспективного скаффолда для разработки новых биологически активных соединений. В статье приводится анализ литературных данных применяемых в медицинской практике производных пиримидина. Например, вещества с противовирусной, психотропной, противомикробной, противоопухолевой, антигрибковой, противопаразитарной и анаболической активностью. Основываясь на взаимосвязи структура-активность пиримидиновых структур действующих лекарственных средств, а также других соединений, которые рассматриваются в качестве кандидатов для разработки новых медикаментов, представляется возможным проводить поиск и молекулярное конструирование соединений с желаемыми видами фармакологической активности. Тем самым систематизированный анализ производных пиримидинов с фармакологической точки зрения может служить основой для дальнейшего поиска новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

Ключевые слова:

пиримидины, фармакологическая активность, медицина, фармация.

Для цитирования:

Чиряпкин А.С. Обзор производных пиримидина как фармакологически активных соединений // Juvenis scientia. 2022. Том 8. № 5. С. 16-30. DOI: 10.32415/jscientia_2022_8_5_16-30. EDN: CFSWFH.

В ходе многолетних исследований производных пиримидина было установлено, что они обладают разнообразными видами биологической активности. Тем самым эта группа органических соединений является перспективной основой для целенаправленного синтеза новых фармакологически активных структур [1, 2]. Пиримидин представляет собой ароматический шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положениях 1 и 3. Часто в биологически активных соединениях пиримидиновый гетероцикл в 4‑м положении содержит атом кислорода, такая химическая структура называется пиримиди-4‑он, или же можно встретить в литературных источниках ее наименование как пиримидон [3]. Помимо этого, ядро пиримидина часто встречается с двумя атомами кислорода, как например, в структуре азотистых оснований. Подобные структурные фрагменты называют пиримидин-2,4‑дионами. Стоит отметить, что пиримидин может включаться в структуру путем конденсации с другими насыщенными или ненасыщенными ароматическими системами. Так, например, формируется обширная группа органических соединений, в которых ядро пиримидина бензанилировано — 2‑хиназолинон и 4‑хиназолинон [4, 5]. Из этого следует, что конструирование новых производных пиримидина является с химической точки зрения многовариационным. Путем использования логико-структурного подхода представляется возможным создавать молекулы с разнонаправленным фармакологическим эффектом [6, 7]. Наиболее часто встречаемые вариации пиримидиновых структур в биологически активных соединениях приведены на рисунке 1.

Рисунок 1. Наиболее часто встречаемые вариации пиримидиновых структур в биологически активных соединениях

Производные пиримидина представлены различными эндогенными веществами, как животного, так и растительного происхождения. Например, в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) два из четырех встречающихся в структуре азотистых основания представлены тимином и цитозином, которые в своем строении содержат пиримидин. Также в рибонуклеиновой кислоте (РНК) содержится другое азотистое основание — урацил [8, 9]. Пиримидиновое ядро входит в строение витаминов, таких, например, как витамин В1. Стоит также отметить, что некоторые коферменты можно отнести к производным пиримидина (например, флавинадениндинуклеотид, рибофлавин-5-фосфат и тиаминпирофосфат). В объектах растительного происхождения пиримидиновый фрагмент встречается в структуре алкалоидов — например, в чайных листьях, бобах какао, в семенах и плодах паулина купана [10, 11]. Помимо этого, пиримидиновое ядро входит в структуру различных соединений, используемых в медицинской практике, как противомикробные, противовирусные, снотворные, противоопухолевые и другие средства [12]. Таким образом, получение биологически активных соединений в ряду производных пиримидина является актуальной задачей фармации. Это позволит расширить арсенал потенциальных кандидатов для разработки на их основе новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

Противовирусная активность

Наиболее широкое применение в медицинской практике производные пиримидина нашли как противовирусные лекарственные средства. Это главным образом связано с тем, что в их структуре находится фрагмент пурина и пиримидин-2,4‑диона, которые обуславливают схожесть их строения с нуклеотидами. В качестве примера на рисунке 2 представлены химические формулы активных веществ лекарственных средств, используемых для лечения различных вирусных заболеваний.

Рисунок 2. Химические формулы противовирусных лекарственных средств с пиримидиновым гетероциклом

Ацикловир относится к группе синтетических аналогов гуанозина (пуринового нуклеозида), который проявляет высокую избирательную активность против вирусов герпеса. Результаты исследования говорят о высокой эффективности ацикловира против вируса простого герпеса — Herpes simplex 1 и 2 типов; против вируса Varicella zoster, являющегося возбудителем ветряной оспы, а также опоясывающего герпеса — Herpes zoster. При более высоких концентрациях соединения происходит ингибирование вируса Эпштейна-Барр (Human gammaherpesvirus 4). Ацикловир проявляет умеренную активность в отношении цитомегаловируса. Его механизм действия основан на фосфорилировании молекулы и ее дальнейшей трансформации в фосфат, который встраивается в цепочку вирусной ДНК и тем самым блокирует ее синтез посредством конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Как правило, ацикловир хорошо переносится пациентами. Чаще всего могут появляться нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы: тошнота, рвота, диарея, головная боль и головокружение, реже могут быть нарушения работы кроветворной системы и другие побочные эффекты [13, 14]. В качестве пролекарства ацикловира используется валацикловир, представляющий собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. В печени и кишечнике он превращается в ацикловир и L-валин. Предполагают, что такая трансформация осуществляется под воздействием фермента валацикловиргидролазы. В остальном по фармакодинамическому действию, показаниям к применению, побочным эффектам и т. д. валацикловир схож с ацикловиром, так как является его предшественником [15, 16].

Другим производным пиримидина, используемым для терапии вирусных инфекций, является ганцикловир. Он относится к синтетическим аналогам 2-дезоксигуанозина. Механизм его действия основан на его фосфорилировании с дальнейшим конкурентным ингибированием синтеза вирусной ДНК. В общем, ганцикловир схож по фармакологическим эффектам с ацикловиром, но его еще применяют при цитомегаловирусной инфекции, в т. ч. при СПИД [17]. Для ганцикловира по сравнению с ацикловиром более характерны нарушения со стороны кроветворения. К пролекарству ганцикловира относится валганцикловир, который представляет собой L-валиловый эфир ганцикловира. В связи с этим у него аналогичные с ганцикловиром показания к применению и другие лекарственные характеристики [18].

В качестве противовирусного средства для наружного применения в виде 1 % крема при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, можно использовать пенцикловир, который, как и вышеуказанные соединения, относится к группе синтетических аналогов гуанозина. Стоит отметить, что сродство пенцикловира к вирусной тимидинкиназе примерно в 200 раз выше, чем к тимидинкиназе клеток человека. Тимидинкиназа превращает пенцикловир в его трифосфатную форму, обладающую фармакологической активностью [19]. Применяется данное лекарственное средство, главным образом, при герпетическом поражении кожи с локализацией процесса на губах и лице. Пролекарством пенцикловира является фамцикловир. Его можно встретить на отечественном фармацевтическом рынке в виде таблетированной лекарственной формы. Фамцикловир представляет собой 6‑дезоксидиацетиловый аналог пенцикловира. Препарат обладает противовирусной активностью в отношении вирусов герпеса человека, вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса. Фамцикловир применяется в случае опоясывающего герпеса с поражений глаз (вызывается вирусом Varicella zoster) [20].

Стоит также отметить в качестве нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы такой лекарственный препарат, как тенофовир. Его фосфатная форма, образуемая в организме человека, ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и вируса гепатита В. Данный препарат часто применяется при сочетании этих двух вирусных заболеваний у пациентов. Выпускается в виде таблеток и гранул. Входит в состав таких комбинированных препаратов, как Трувада, Атрипла и Комплера. Для перорального применения выпускается в виде соли дизопроксила фумарата или соединения с алафенамидом [21]. Другим активным противовирусным соединением с остатком фосфорной кислоты является цидофовир. Его назначают при цитомегаловирусном ретините у взрослых с синдромом приобретенного иммунодефицита. Главным недостатком цидофовира является его выраженная нефротоксичность, в связи с чем этот препарат назначают в комплексе с пробенецидом для снижения негативного влияния на почки. Механизм действия цидофовира основан на подавлении репликации вируса путем избирательного ингибирования вирусных ДНК-полимераз [22].

Другим противовирусным соединением с фрагментом пуриновых нуклеозидов является энтекавир. Он выпускается в виде таблеток или раствора и применяется при вирусном гепатите В, так как обладает выраженной селективной ингибирующей активностью в отношении полимеразы вируса гепатита В. Нежелательные реакции на лекарственный препарат чаще всего проявляются головной болью, тошнотой и повышением уровня глюкозы в крови. Всемирной организацией здравоохранения энтекавир включен в список основных лекарственных средств [23].

К группе синтетических карбоциклических нуклеозидов относится абакавир, который превращается в ходе фосфорилирующих реакций в организме человека в деоксигуанозин-5-трифосфат, способный оказывать ингибирующий эффект на обратную транскриптазу ВИЧ. Это действие позволяет его использовать для лечения и профилактики ВИЧ / СПИД в составе комбинированной терапии. Он быстро всасывается при пероральном применении, его биодоступность составляет около 83 %. Препарат обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер [24].

Первым антиретровирусным препаратом является зидовудин. Он применяется при ВИЧ-инфекции, так как его биологически активная трифосфатная форма ингибирует обратную транскриптазу вируса, что приводит к нарушению синтеза ДНК возбудителя заболевания. В связи с высоким коммерческим успехом препарата были разработаны и другие ингибиторы обратной транскриптазы со схожим химическим строением, например, ламивудин и ставудин, которые также эффективны против ВИЧ-инфекции [25]. Ставудин включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации. Стоит отметить, что применение ставудина может приводить к периферической нейропатии и вызывать липодистрофию. Ламивудин возможно использовать для терапии хронической формы вирусного гепатита В [26].

Как видно из представленных выше данных, производные пиримидина в виде фрагментов пурина и пиримидин-2,4‑диона являются высокоэффективными противовирусными лекарственными средствами, что позволяет конструировать на их основе новые биологически активные соединения.

Психотропная активность

Большой группой органических соединений, применяемых в медицинской практике, являются производные 2,4,6‑тригидроксипиримидина (барбитуровой кислоты). Данное соединение было синтезировано Адольфом фон Байером в 1864 г. в результате конденсации мочевины с малоновой кислотой. Механизм действия барбитуратов одинаков и заключается в угнетении центральной нервной системы (ЦНС) путем повышения чувствительности ГАМК-рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте. ГАМК-рецептор представляет собой ионный канал, встречающийся в синапсах нервной системы. Молекулярный механизм реализуется за счет взаимодействия барбитуратов с так называемым специфичным барбитуратным сайтом связывания ГАМК-рецептора. Это приводит к молекулярному каскаду реакций и итоговому раскрытию нейрональных каналов для ионов хлора, что способствует увеличению их поступления в клетку [27]. В результате этого молекулярного взаимодействия реализуется тормозное влияние барбитуратов на ЦНС.

На рисунке 3 представлены в качестве примера химические формулы производных 2,4,6‑тригидроксипиримидина. Так, фенобарбитал снижает возбудимость нейронов эпилептогенного очага и, как следствие, распространение нервных импульсов в коре головного мозга. Также происходит общее угнетение функций центральной нервной системы и, в частности, дыхательного центра. При применении препарата происходит снижение тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. В связи с угнетением активности ЦНС фенобарбитал обладает противосудорожным, седативным, снотворным, миорелаксирующим действием. Назначают данный лекарственный препарат при эпилепсии, спазмолитическом параличе, нарушении процессов сна, возбуждении, тревоге и панических состояниях [28]. В качестве производного фенобарбитала можно рассматривать бензобарбитал, который в отличие от него обладает меньшим снотворным эффектом. Бензобарбитал был разработан в СССР в 1959 году путем введения в молекулу фенобарбитала остатка бензойной кислоты [29].

Рисунок 3. Химические формулы производных 2,4,6-тригидро-ксипиримидина (барбитураты)

Другим интересным представителем группы барбитуратов является амобарбитал, который обладает продолжительным снотворным действием и оказывает миорелаксирующий эффект [30]. Также для наркоза ранее использовался пентобарбитал, хотя чаще всего его назначают при нарушениях сна. Кроме того, данный лекарственный препарат применялся в США для осуществления смертельной казни путем инъекции [31]. В медицинской практике для осуществления неингаляционного наркоза широко использовали гексобарбитал. В плазме крови солевая водорастворимая форма гексобарбитала превращается в липофильную форму, которая уже может легко проникать через гематоэнцефалический барьер. Для проведения кратковременных хирургических вмешательств и лечения больших эпилептических припадков применяли тиопентал натрия. По сравнению с гексобарбиталом он сильнее стимулирует блуждающий нерв, что может приводить к обильной секреции слизи, ларингоспазму и другим проявлениям ваготонии [32]. Одним из наиболее известных производных барбитуровой кислоты является барбитал, который ранее широко применяли как снотворное средство. Он оказывает небольшое миорелаксирующее действие. В терапевтических дозах барбитал не угнетает функционирование дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности человека. Однако, при его длительном использовании у пациентов происходит нарушение структуры сна, а именно дисбаланс в соотношении быстрой и медленной фаз сна. Менее распространенный препарат, бутобарбитал, также ранее использовался в качестве снотворного средства [33].

Противоопухолевая активность

Наличие пиримидинового ядра в структуре эндогенных азотистых оснований позволяет создавать синтетические аналоги нуклеотидов или близких к их строению соединений, которые применяются для цитостатического воздействия на клетки с опухолевым генетическим дефектом. Среди противоопухолевых соединений такие структуры выделяют в отдельную группу, называемую антиметаболитами. Они в клетках вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их и в результате нарушают процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК. По химическому строению они делятся на аналоги пиримидинов (например, лефлуномид, азацитидин, капецитабин, цитарабин, децитабин, фторурацил, гемцитабин, тегафур) и на аналоги имидазо [4,5‑d] пиримидина — пурина (например, азатиоприн, кладибрин, клофарабин, флударабин, меркаптопурин, неларабин, пентостатин, тиогуанин) [34]. На рисунке 4 представлены некоторые представители антиметаболитов, алкилирующих веществ и других противоопухолевых соединений.

Рисунок 4. Химические формулы производных пиримидина, обладающих противоопухолевой активностью

Антиметаболитом урацила является 5‑фторурацил, в организме трансформирующийся во фторуридинмонофосфат, который является конкурентным ингибитором фермента тимидилатсинтетазы. Активный метаболит 5‑фторурацила может конкурентно встраиваться в нуклеиновые кислоты, при этом образуются дефектные РНК, и тем самым происходит угнетение деления опухолевых клеток. 5‑фторурацил применяется при опухолях различной локализации. Как и для любого цитостатического препарата, для него характерны многочисленные побочные эффекты, такие как анемия, лейкопения, геморрагии, невриты, дерматиты и другие [35]. Пролекарством 5‑фторурацила является тегафур. За счет наличия в своей структуре тетрагидрофурана он обладает в разы более высокой липофильностью, чем 5‑фторурацил, что позволяет соединению быстро проникать через гематоэнцефалический барьер и биологические мембраны клеток организма [36]. К другим пролекарствам 5‑фторурацила относится капецитабин. Это соединение под воздействием тимидинфосфорилазы превращается непосредственно в 5‑фторурацил. В качестве аналога пиримидина используется гемцитабин, который назначают для терапии, например, рака яичников и яичек, молочных желез, легких, поджелудочной железы и мочевого пузыря. Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления инфузионного раствора. Аналог пурина 6‑меркаптопурин применяется, в основном, при онкогематологических заболеваниях, таких как миелобластные и лимфобластные лейкозы [37].

Среди противоопухолевых производных пиримидина можно выделить допан (урамустин), который относится к группе алкилирующих лекарственных средств. Механизм его действия заключается в алкилировании ДНК преимущественно в злокачественных клетках, так как они обладают большей митотической активностью. В итоге возникают дефекты при образовании ДНК, что приводит к апоптозу опухолевых клеток. Препарат применяется для лечения онкогематологических заболеваний [38].

Среди производных пиримидина в качестве противоопухолевых средств используют также нилотиниб и иматиниб. Эти соединения относятся к ингибиторам тирозинкиназы. Они эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина лейкозных клеток, содержащих филадельфийскую хромосому. Кроме того, иматиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназы для фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток. Нилотиниб и иматиниб главным образом назначают для лечения положительного по филадельфийской хромосоме миелолейкоза [39].

Противомикробная, антигрибковая и противопаразитарная активность

Среди соединений, используемых в медицинской практике как антимикробные, противогрибковые и противопаразитарные лекарственные средства, имеются структуры с пиримидиновым ядром (рисунок 5). Пиримидин встречается в группе сульфаниламидных противомикробных средств, которые являются производными пара-аминобензолсульфамида: сульфазин, сульфадимезин, сульфамонометоксин и сульфадиметоксин. Реализация их фармакологического действия связана с конкурентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой и угнетением дигидроптероатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуринов и пиримидинов [40]. Сульфазин активно использовался для лечения грамположительных и грамотрицательных бактериальных инфекций, а также при токсоплазмозе и в комплексном лечении лекарственно-устойчивых форм малярии. Биодоступность сульфазина в виде пероральных лекарственных форм составляет около 80 % [41]. Что касается сульфадимезина, то он также обладает широким антимикробным спектром биологической активности. Он активен, например, в отношении пневмококков, стафилококков, кишечной палочки, возбудителей сальмонеллеза и кокцидиоза. Сульфадимезин широко применяется в ветеринарной практике [42]. Сульфамонометоксин и сульфадиметоксин являются сульфаниламидами длительного действия, которые эффективны против широкого ряда микроорганизмов. Из побочных эффектов наиболее часто встречаются симптомы диспепсии, головная боль, лейкопения и нарушение функции почек [43].

Рисунок 5. Химические формулы противомикробных, антигрибковых и противопаразитарных лекарственных средств с ядром пиримидина

Для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы используется пипемидовая кислота, которая эффективна против большинства грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий. Данное соединение относится к группе хинолонов. Пипемидовая кислота связывается с ферментом ДНК-гиразой, которая участвует в процессе репликации ДНК. Высокие концентрации лекарственного препарата наблюдаются в почках и предстательной железе, а его выведение осуществляется через почки в неизменном виде, чем и обусловлено его применение для лечения заболеваний мочеполовой системы [44].

Противогрибковой активностью обладают такие производные пиримидина, как, например, флуцитозин и вориконазол. Флуцитозин является фторированным пиримидином, метаболит которого встраивается в РНК патогенного организма вместо урацила, что приводит к нарушению синтеза его белков. Также флуцитозин ингибирует тимидилатсинтетазу, что негативно сказывается на синтезе ДНК возбудителей микозов. Данный лекарственный препарат активен в отношении дрожжевых грибов, возбудителей аспергиллеза, криптококкоза и хромобластомикоза. Что касается вориконазола, то это представитель группы триазолов, который обладает широким спектром фунгицидной активности. Механизм действия вориконазола основан на его способности ингибировать деметилирование 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, что является ключевым этапом биосинтеза эргостерола [45].

К противогельминтным лекарственным средствам с пиримидиновым фрагментом относится пирантел. Он вызывает нейромышечную блокаду у паразитов, что способствует их выведению из организма. Пирантел в связи с его плохим всасыванием в желудочно-кишечном тракте редко вызывает системные побочные действия. Показаниями для применения пирантела могут быть аскаридоз, некатороз, энтеробиоз, трихоцефалез и анкилостомидоз. Препарат также применяется в ветеринарной практике для выведения из животных полостных паразитов [46].

С целью оказания угнетающего влияния на возбудителей малярии и токсоплазмоза широко используется хлоридин (2,4‑диамино-5‑n-хлорфенил-6‑этил-пиримидин). Реализация его фармакологического эффекта основана на его способности ингибировать дигидрофолатредуктазу, что блокирует переход фолиевой кислоты в фолиновую. Для повышения фармакологической эффективности хлоридина в схему лечения зачастую добавляют сульфаниламидные лекарственные препараты. Порядка 80 % соединения связывается с белками плазмы крови. Для хлоридина характерен длинный период полувыведения, который составляет 80–100 часов. У пациентов с длительный курсом лечения хлоридином из побочных эффектов чаще всего встречаются симптомы анемии [47].

Анаболическая активность

Оротовая кислота рассматривается как предшественник пиримидиновых нуклеотидов, которые входят в структуру нуклеиновых кислот, необходимых для синтеза белковых молекул (рисунок 6). В связи с этим соли оротовой кислоты применяются для стимулирования белкового обмена при его нарушении, для улучшения регенеративных процессов и увеличения продукции в печени альбумина. Калия оротат назначают, например, при интоксикационном поражении печени и желчных путей, а также в составе комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, гипотрофических состояний. Лекарственный препарат хорошо переносится, в отдельных случаях возможны расстройства пищеварения [48]. Другим соединением, стимулирующим обменные процессы в организме человека, является метилурацил, который представлен на отечественном рынке в виде таблеток, ректальных суппозиториев и мази для наружного применения. Метилурацил также оказывает иммуностимулирующее, лейкопоэтическое, противовоспалительное и ранозаживляющее действия. В связи с его обширными фармакологическими эффектами данный лекарственный препарат назначают при различных нарушениях и повреждениях органов и покровных тканей. Метилурацил противопоказан при онкологических заболеваниях [49].

Рисунок 6. Химические формулы калия оротата, метилурацила, тиамина и бенфотиамина

Пиримидиновый гетероцикл встречается в структуре витамина B1 — тиамина, который путем фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, являющуюся коферментом многих ферментных реакций. Коферментные формы тиамина участвуют в белковом, углеводном и жировом обмене и играют важную роль в проведении нервного импульса в синапсах. Назначают витамин В1, в первую очередь, при гиповитаминозе, нарушениях функции сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, при интоксикациях и неврологических расстройствах [50]. В качестве синтетического аналога тиамина был получен бенфотиамин, который по фармакологическому действию соответствует витамину В1 [51].

Другие виды фармакологической активности

Производные пиримидина могут оказывать вазодилатирующее действие, как в случае миноксидила (рисунок 7). Данное соединение активирует калиевые каналы в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки, тем самым реализуется периферическое вазодилатирующее действие. Стоит отметить, что миноксидил в виде раствора для местного применения используется для стимулирования роста волос, что связывают с улучшением микроциркуляции в кожных покровах и, как следствие, улучшением трофики волосяных луковиц [52].

Рисунок 7. Химические формулы миноксидила, аллопуринола, дипиридамола, аллацила и тофацитиниба

Для лечения подагры используется аллопуринол, который является аналогом гипоксантина. Он ингибирует фермент ксантиноксидазу, необходимую для превращения гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. В результате применения препарата снижается концентрация мочевой кислоты и ее солей в организме. В связи с этим аллопуринол назначают для профилактики и лечения подагры и гиперурикемии [53].

Интересным представителем производных пиримидина является тофацитиниб, который относится к группе иммунодепрессантов. Он обладает способностью селективно ингибировать семейство янус-киназ человека. Данный лекарственный препарат назначают для лечения ревматоидного и псориатического артрита, а также язвенного колита. Из побочных эффектов чаще всего встречается головная боль, повышение артериального давления, диарея. Также тофацитиниб может вызывать лейкопению и повышать риск инфекций [54].

Производное аминоурацила, аллацил, применялось в качестве мочегонного, снижающего реабсорбцию ионов натрия и в меньшей степени ионов хлора. В связи с появлением на фармацевтическом рынке более эффективных диуретических средств в настоящее время аллацил в медицинской практике не используется [55].

Такое соединение, как дипиридамол, обладает сосудорасширяющим и антиагрегантным действиями, что позволяет активно использовать его для лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, дипиридамол назначают для профилактики тромбозов, профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения [56].

Заключение

Из приведенных данных следует, что производные пиримидина обладают широким спектром фармакологической активности. В связи с этим разработка новых структур в данной группе органических соединений является перспективным направлением научных исследований. Путем теоретического анализа данных литературы о взаимосвязи структура-активность производных пиримидина, которые уже зарегистрированы для применения в качестве лекарственных средств, а также пиримидиновых структур, только еще рассматриваемых как потенциальные кандидаты для создания активных фармацевтических субстанций, возможна разработка новых высокоэффективных биологически активных соединений с мультитаргетной активностью. С целью создания новых структур, ценных с фармакологической точки зрения, можно использовать подход молекулярного конструирования. Для этих целей, например, представляется возможным применять молекулярный докинг, в ходе которого пиримидиновый скаффолд, модифицированный различными заместителями, может служить основой для разработки современных фармакологически активных структур с дальнейшим их целенаправленным синтезом. Таким образом, с практической точки зрения синтез новых производных пиримидина позволит расширить арсенал биологически активных соединений, которые могут стать лекарственными соединениями, в том числе и для лечения социально значимых заболеваний.

Финансирование: Автор заявляет об отсутствии финансирования.
Конфликт интересов: Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература:

Patil SB. Biological and medicinal significance of pyrimidines: A review. Int J Pharm Sci Res. 2018;9(1):44-52. DOI: 10.13040/IJPSR. 0975-8232.9(1).44-52
Elkanzi NAA. Synthesis and biological activities of some pyrimidine derivatives: A Review. Orient J Chem. 2020;36(6):1001-1015. DOI: 10.13005/ojc/360602
Kundu D, Dubey VK. Pureness and Pyrimidine: Metabolism, Function and Potential as Therapeutic Options in Neurodegenerative Diseases. Current Protein and Peptide Science. 2021;22(2):170-189. DOI: 10.2174/1389203721999201208200605
Kuppast B, Fahmy H. Thiazolo[4,5-d]pyrimidines as a privileged scaffold in drug discovery. Eur J Med. Chem. 2016;113:198-213. DOI: doi:10.1016/j.ejmech.2016.02.031
Mohana Roopan S, Sompalle R. Synthetic chemistry of pyrimidines and fused pyrimidines: A review. Synthetic Communications. 2016;46(8):645-672. DOI: 10.1080/00397911.2016.1165254
Кодониди И.П., Ларский М.В., Кодониди М.И., Чиряпкин А.С. Целенаправленный синтез производных хиназолин-4(3H)-она и их ациклических предшественников с заданными фармакологическими свойствами. Москва: Русайнс, 2022. 170 с. [Kodonidi IP, Larsky MV, Kodonidi MI, Chiryapkin AS. Tselenapravlennyi sintez proizvodnykh khinazolin-4(3H)-ona i ikh atsiklicheskikh predshestvennikov s zadannymi farmakologicheskimi svoistvami (Targeted synthesis of quinazoline-4(3H)-one derivatives and their acyclic precursors with specified pharmacological properties). Moscow: Rusajns, 2022. 170 p. (in Russ.)]. EDN: DAYYDO
Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Глушко А.А., и др. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N-замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов // Химико-фармацевтический журнал. 2009. Т. 43. № 10. С. 32-39. [Kodonidi IP, Oganesyan ET, Glushko AA., et al. Molecular design and targeted synthesis of N-substituted derivatives of 4-oxo-1,4-dihydropyrimidine on the basis of inhibitory transmitters. Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal. 2009;43(10):32-39 (in Russ).]. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-10-32-39. EDN: TMQVFL
Vincenzetti S, Polzonetti V, Micozzi D, et al. Enzymology of pyrimidine metabolism and neurodegeneration. Current Medicinal Chemistry. 2016;23(14):1408-1431
Micheli V, Camici M, Tozzi G, et al. Neurological disorders of purine and pyrimidine metabolism. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2011;11(8):923-947. DOI: 10.2174/156802611795347645
Natarajan R, Helina N, Amuthalakshmi S, et al. Structure-Activity Relationships of Pyrimidine Derivatives and their Biological Activity — A Review. Medicinal Chemistry. 2022;18. DOI: 10.2174/1573406418666220509100356
Moffatt BA, Ashihara H. Purine and Pyrimidine Nucleotide Synthesis and Metabolism. The Arabidopsis Book. 2002;1:e0018. DOI: 10.1199/tab.0018
Jain KS, Chitre TS, Miniyar PB, et al. Biological and Medicinal Significance of Pyrimidines. Current Science. 2006;90(6):793-903
Kłysik K, Pietraszek A, Karewicz A, Nowakowska M. Acyclovir in the Treatment of Herpes Viruses — A Review. Curr Med Chem. 2020;27(24):4118-4137. DOI: 10.2174/0929867325666180309105519
Wang W, Ji M. Efficacy of acyclovir for herpes simplex encephalitis: A protocol for a systematic review of randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2019:98(15):e15254. DOI: 10.1097/MD.0000000000015254
Bodiuzzaman M. Use of Oral Valacyclovir Instead of IV Acyclovir in Treatment of Herpes Simplex Encephalitis (Hse) in Resources- Poor Country: A Review Article. Faridpur Medical College Journal. 2019;14(1):41-43. DOI: 10.3329/fmcj.v14i1.46167
Brandariz-Nuñez D, Correas-Sanahuja M, Maya-Gallego S. Neurotoxicity associated with acyclovir and valacyclovir: A systematic review of cases. J Clin Pharm Ther. 2021;46:918-926. DOI: 10.1111/jcpt.13464
Тян Н.С., Голева О.В., Бабаченко И.В. Клинико-этиологические аспекты бета-герпес-вирусной инфекции человека 6: обзор литературы // Журнал инфектологии. 2022. Т. 14. № 2. С. 55-64. [Tian NS, Goleva OV, Babachenko IV. Clinical and etiological aspects of human Betaherpesvirus infection 6: a review. Journal Infectology. 2022;14(2):55-64. (in Russ.)]. DOI: 10.22625/2072-6732-2022-14-2-55-64. EDN: EKTAHQ
Chou TY, Hong BY. Ganciclovir ophthalmic gel 0.15% for the treatment of acute herpetic keratitis: background, effectiveness, tolerability, safety, and future applications. Ther Clin Risk Manag. 2014;20;10:665-81. DOI: 10.2147/TCRM.S58242
Beigel JH. Antiviral Therapy (Non-HIV). Goldman’s Cecil Medicine. 2012;2:2082-2089. DOI: 10.1016/B978-1-4377-1604-7.00368-7
Schmid-Wendtner MH, Korting HC. Penciclovir Cream – Improved Topical Treatment for Herpes simplex Infections. Skin Pharmacol Physiol. 2004;17:214-218. DOI: 10.1159/000080214
Wassner C, Bradley N, Lee Y. A Review and Clinical Understanding of Tenofovir: Tenofovir Disoproxil Fumarate versus Tenofovir Alafenamide. Journal of the International Association of Providers of AIDS Care (JIAPAC). 2020;19. DOI:10.1177/2325958220919231
Soma MA, Albert DM. Cidofovir: to use or not to use? Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery. 2008;16(1):86-90. DOI: 10.1097/MOO.0b013e3282f43408
Tseng CH, Hsu YC, Chen TH et al. Hepatocellular carcinoma incidence with tenofovir versus entecavir in chronic hepatitis B: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Gastroenterology & Hepatology. 2020;5(12):1039-1052. DOI:10.1016/s2468-1253(20)30249-1
Christensen BL, Tan DHS. An up-to-date evaluation of dolutegravir/abacavir/lamivudine for the treatment of HIV. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2022;23(4):439-446. DOI: 10.1080/14656566.2022.2029409
Alzate Angel JC, Duque Molina MM, García García HI. Zidovudine/Lamivudine vs. Abacavir/Lamivudine vs. Tenofovir/Emtricitabine in fixed-dose combinations as initial treatment for HIV patients: a systematic review and network meta-analysis. Colombia Médica. 2017;48(2):70-81.
Mateo MG, Gutierrez MDM, Vidal F, et al. Drug safety evaluation profile of stavudine plus lamivudine for HIV-1/AIDS infection. Expert Opinion on Drug Safety. 2012;11(3):473-485. DOI: 10.1517/14740338.2012.676639
Han J, Escorihuela J, Fustero S, et al. Asymmetric Michael Addition in Synthesis of β-Substituted GABA Derivatives. Molecules. 2022;27:3797. DOI: 10.3390/molecules27123797
Güngör O, Özkaya AK, Temiz F. The effect of antiepileptic drugs on thyroid hormonal function: valproic acid and phenobarbital. Acta Neurol Belg. 2020;160:615-619. DOI: 10.1007/s13760-018-0908-x
Еремина Н., Жанатаев А.К., Дурнев А.Д. Генотоксические эффекты противоэпилептических лекарств. обзор литературы // Экологическая генетика. 2022. Т. 20. № 4. В печати. [Eremina N, Zhanataev AK, Durnev AD. Genotoxic effects of antiepileptic drugs. literature review. Ecological genetics. 2022;20(4). In Press. (in Russ.)]. DOI: 10.17816/ecogen109400
Massot-Tarrús A, Mousavi SR, Mirsattari SM. Comparing the Intracarotid Amobarbital Test and Functional MRI for the Presurgical Evaluation of Language in Epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;7:54. DOI: 10.1007/s11910-017-0763-9
Lambrecq V, Villéga F, Marchal C, et al. Refractory status epilepticus: electroconvulsive therapy as a possible therapeutic strategy. Seizure. 2012;21(9):661-664. DOI: 10.1016/j.seizure.2012.07.010
Prabhakar H, Kalaivani M. Propofol versus thiopental sodium for the treatment of refractory status epilepticus. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;2:CD009202. DOI: 10.1002/14651858.CD009202.pub4
López-Muñoz F, Álamo C, García-García P. The discovery of chlordiazepoxide and the clinical introduction of benzodiazepines: half a century of anxiolytic drugs. Journal of Anxiety Disorders. 2011;25(4):554-562. DOI: 10.1016/j.janxdis.2011.01.002
Dudhe R, Sharma P, Verma P, et al. Pyrimidine As Anticancer Agent: A Review. Journal of Advanced Scientific Research. 2011;2(3):10-17
Hashimoto Y, Yoshida T, Yamada T, et al. Current Status of Therapeutic Drug Monitoring of 5-Fluorouracil Prodrugs. Anticancer Research. 2020;40(8):4655-4661. DOI: 10.21873/anticanres.14464
Khamly K, Jefford M, Michael M, et al. Beyond 5-fluorouracil: new horizons in systemic therapy for advanced colorectal cancer. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2005;14(6):607-628. DOI: 10.1517/13543784.14.6.607
NSiddiqui NS, Godara A, Byrne MM, et al. Capecitabine for the treatment of pancreatic cancer. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2019;20(94):399-409. DOI: 10.1080/14656566.2018.1560422
Kohorn EI. Uracil mustard and 5-fluorouracil combination chemotherapy: a historic record. Conn Med. 2013;77(7):433-436
Miura M. Therapeutic drug monitoring of imatinib, nilotinib, and dasatinib for patients with chronic myeloid leukemia. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2015;38(5):645-654. DOI: 10.1248/bpb.b15-00103
Mondal S, Malakar S. Synthesis of Sulfonamide and Their Synthetic and Therapeutic Applications: Recent Advances. Tetrahedron. 2020;76(48):131662. DOI: 10.1016/j.tet.2020.131662
Sharma J, Dogra P, Sharma N, et al. Applications of coordination compounds having Schiff bases: A review. AIP Conference Proceedings. 2019;2142(1):060002. DOI: 10.1063/1.5122381
Mulla SI, Bagewadi ZK, Faniband B, et al. Various strategies applied for the removal of emerging micropollutant sulfamethazine: a systematic review. Environ Sci Pollut Res. 2021:1-16. DOI: 10.1007/s11356-021-14259-w
Migliore L, Rotini A, Cerioli NL, et al. Phytotoxic Antibiotic Sulfadimethoxine Elicits a Complex Hormetic Response in the Weed Lythrum Salicaria L. Dose-Response. 2010;8(4). DOI: 10.2203/dose-response.09-033.Migliore
Robson RA. The effects of quinolones on xanthine pharmacokinetics. The American Journal of Medicine. 1992;92(4):S22-S25. DOI: 10.1016/0002-9343(92)90303-s
Hu S, Tong R, Bo Y, et al. Fungal peritonitis in peritoneal dialysis: 5-year review from a North China center. Infection. 2019;47:35-43. DOI: 10.1007/s15010-018-1204-7
Yadav P, Singh R. A review on anthelmintic drugs and their future scope. Int J Pharm Pharm Sci. 2011;3(3):17-21
Nana RRD, Hawadak J, Foko LPK, et al. Intermittent preventive treatment with Sulfadoxine pyrimethamine for malaria: a global overview and challenges affecting optimal drug uptake in pregnant women. Pathog Glob Health. 2022;1-14. DOI: 10.1080/20477724.2022.2128563
Löffler M, Carrey EA, Zameitat E. Orotate (orotic acid): An essential and versatile molecule. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2016;35(10-12):566-577. DOI: 10.1080/15257770.2016.1147580
Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., и др. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор // Научное обозрение. Медицинские науки. 2016. № 3. С. 88-98. [Myshkin VA, Enikeyev DA, Strubillin DV, et al. Experimental evaluation of pyrimidine derivatives using models of the toxically damaged liver: a review. Nauchnoe obozrenie. Medicinskie nauki. 2016;3:88-98. (in Russ.)]. EDN: WLXIGJ
Tylicki A, Łotowski Z, Siemieniuk M. Thiamine and selected thiamine antivitamins — biological activity and methods of synthesis. Biosci Rep. 2018;38(1):BSR20171148. DOI: 10.1042/BSR20171148
Balakumar P, Rohilla A, Krishan P, et al. The multifaceted therapeutic potential of benfotiamine. Pharmacological Research. 2010;61(6):482-488. DOI: 10.1016/j.phrs.2010.02.008
Gupta AK, Talukder M, Venkataraman M, et al. Minoxidil: a comprehensive review. Journal of Dermatological Treatment. 2022;33(4):1896-1906. DOI: 10.1080/09546634.2021.1945527
Okafor ON, Farrington K, Gorog DA. Allopurinol as a therapeutic option in cardiovascular disease. Pharmacology & Therapeutics. 2017;172:139-150. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2016.12.004
Dhillon S. Tofacitinib: A Review in Rheumatoid Arthritis. Drugs. 2017;77:1987-2001. DOI: 10.1007/s40265-017-0835-9
Popov SS, Anufrieva EI, Kryl’skii ED, et al. The effect of methylethylpiridinol addition to the therapy on the level of pigment epithelium-derived factor and oxidative status in patients with diabetic nephropathy: randomized controlled open-label clinical study. J Diabetes Metab Disord. 2021;20:709-717. DOI: 10.1007/s40200-021-00802-6.
Alexanderson-Rosas E, Garcia-Cardenas M, Gonzalez-Hernandez M, et al. Hypertensive response to dipyridamole: Report of a case and review of the literature. J Nucl Cardiol. 2021;10.1007/s12350-021-02885-3. DOI: 10.1007/s12350-021-02885-3

Источник

Дипиридамол-ФПО — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛС-001628

Торговое наименование препарата

Дипиридамол-ФПО®

Международное непатентованное наименование

Дипиридамол

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка содержит:
действующее вещество: дипиридамол 25 мг/50 мг/75 мг;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 22,5 мг/21,2 мг/31,8 мг, коповидон 2,1 мг/3,2 мг/4,8 мг, целлюлоза микрокристаллическая 28,4 мг/42,6 мг/63,9 мг, магния стеарат 0,8 мг/1,2 мг/1,8 мг, натрия кроскармеллоза 1,2 мг/1,8 мг/2,7 мг;
вспомогательные вещества для оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 2,8 мг/4,2 мг/6,3 мг, тальк 0,16 мг/0,24 мг/0,36 мг, титана диоксид 0,54 мг/ 0,81 мг/1,215 мг, твин 80 (полисорбат 80) 0,48 мг/0,72 мг/1,08 мг, краситель хинолиновый желтый 0,02 мг/ 0,03 мг/0,045 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета; на поперечном разрезе ядро желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Вазодилатирующее средство

Код АТХ

B01AC07

Фармакодинамика:

Дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию. Обладает сосудорасширяющим действием.
Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона альфа (α) и гамма (γ) лейкоцитами крови in vitro.
Дипиридамол повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.

Фармакокинетика:

Максимальная концентрация дипиридамола в плазме достигается в течение 1 часа после приема внутрь. Дипиридамол почти полностью связывается с белками крови. Накопление дипиридамола происходит в миокардиоцитах и в эритроцитах. Дипиридамол метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 20 — 30 минут в первой фазе, во второй фазе — около 10 час. Возможна кумуляция (преимущественно у больных с нарушенной функцией печени). Выводится с желчью в виде моноглюкуронида.

Показания:

Лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, дисциркуляторная энцефалопатия.
Профилактика артериальных и венозных тромбозов и их осложнений, профилактика тромбоэмболии после операции протезирования клапанов сердца.
В составе комплексной терапии при любых нарушениях микроциркуляции.
В качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора для профилактики и лечения гриппа, острых респираторных вирусных инфекций.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к дипиридамолу или другим компонентам препарата, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, субаортальный стеноз аорты, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, коллапс, артериальная гипертензия, тяжелые нарушения сердечного ритма, геморрагические диатезы, хронические обструктивные заболевания легких, заболевания с повышенным риском развития кровотечений (в том числе язвенна я болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), печеночная недостаточность, почечная недостаточность, непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность в этой возрастной группе не установлены).

С осторожностью:

Пациентам с нарушениями функции печени, в период грудного вскармливания.

Беременность и лактация:

Применение препарата в период беременности и грудного вскармливания не рекомендуется. Применение препарата возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью следует отменить.

Способ применения и дозы:

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Дипиридамол рекомендуется принимать натощак. Доза и продолжительность лечения зависят от характера, тяжести заболевания и эффективности лечения.
Для уменьшения агрегации тромбоцитов рекомендуется использовать дипиридамол в дозе 75 — 225 мг в сутки в несколько приемов. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 600 мг в сутки.
Для профилактики тромбоэмболического синдрома, тромбирования стента и аортокоронарных шунтов — в первый день по 50 мг вместе с ацетилсалициловой кислотой, затем по 100 мг, кратность приема — 4 раза в день (отменяют через 7 дней после операции при условии продолжения приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг в сутки) или по 100 мг 4 раза в день в течение 2 суток до операции и 100 мг через 1 час после операции (при необходимости в комбинации с варфарином).
Для профилактики гриппа, других острых респираторных заболеваний, особенно в период эпидемий, принимать по следующей схеме: по 50 мг в сутки 1 раз в 7 дней в течение 4 -5 недель.
Для профилактики рецидивов, у часто болеющих респираторными вирусными инфекциями пациентов, дипиридамол рекомендуется принимать по схеме: 100 мг в сутки (2 раза по 50 мг с интервалом в 2 часа) 1 раз в неделю в течение 8-10 недель.

Побочные эффекты:

Со стороны сердца: сердцебиение, брадикардия, в высоких дозах препарат может вызвать артериальную гипотензию, ощущение «приливов» и тахикардию, синдром коронарного обкрадывания (при дозе более 225 мг в сутки).
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, изменения функциональных свойств тромбоцитов, повышенная кровоточивость, кровотечения.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, эпигастральные боли.
Со стороны центральной нервной системы: слабость, головокружение, головная боль.
Со стороны кожи и подкожных тканей: аллергические реакции, в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: ощущение заложенности уха, шум в голове.
Прочие: артрит, миалгия, ринит.
Побочные эффекты обычно не выражены, носят преходящий характер и исчезают при длительном применении препарата.
Если любые из указанных в инструкции побочных действий усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные действия не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Симптомы: кратковременное снижение артериального давления.
Лечение: симптоматическое (в том числе ведение вазопрессорных агентов).

Взаимодействие:

Ксантиновые производные (кофе, чай) могут ослаблять сосудорасширяющее и антитромботическое действие дипиридамола. Применение дипиридамола одновременно с прямыми и непрямыми антикоагулянтами (гепарин) и тромболитиками или ацетилсалициловой кислотой повышает риск развития геморрагических осложнений, что необходимо учитывать при совместном использовании.
Дипиридамол может усиливать действие гипотензивных препаратов.
Дипиридамол может ослаблять антихолинергические свойства ингибиторов холинэстеразы.
При приеме антибиотиков цефалоспоринов (цефамандол, цефаперазон, цефатетан), антибиотиков пенициллинового ряда, тетрациклинов, хлорамфеникола, бета-лактамов, никотиновой кислоты усиливается антиагрегативное действие дипиридамола.
Антациды уменьшают максимальную концентрацию дипиридамола в плазме крови из-за снижения абсорбции.

Особые указания:

Для уменьшения диспепсических явлений принимают с молоком. При лечении следует избегать употребления натуральных кофе и чая, ослабляющих действие дипиридамола.
При возникновении синдрома коронарного обкрадывания для улучшения внутрисердечного кровотока показано назначение аминофиллина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Учитывая возможность развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы (например, артериальная гипотензия, головокружение и слабость) в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, обслуживании движущихся механизмов и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг и 75 мг.

Упаковка:

По 10, 15, 20 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 2, 3, 4, 5, 10 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское» (ЗАО «ФП «Оболенское»), 142279, Московская обл., Серпуховский район, пос. Оболенск, корп. 7-8, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «ФП «Оболенское»

Купить Дипиридамол-ФПО в Планета Здоровья

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Самотруева Марина Александровна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-960-865-11-78, e-mail: ms1506@mail.ru.

Цибизова Александра Александровна, старший преподаватель кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-908-619-88-54, e-mail: sasha3633@yandex.ru.

Ясенявская Анна Леонидовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры биологии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-917-188-04-10, e-mail: yasen_9@mail.ru.

Озеров Александр Александрович, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: 8 (8442) 94-39-00, e-mail: prof_ozerov@yahoo.com.

Тюренков Иван Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей, ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: 8 (8442) 978180, e-mail: fibfuv@mail.ru.

Представлены данные литературы по вопросам изучения фармакологической активности различных представителей пиримидиновых производных. Принимая во внимание широкий спектр фармакологической активности наряду с высоким профилем лекарственной безопасности производных пиримидинов, данная группа веществ рассматривается как основа для синтеза новых потенциальных соединений, изучение эффективности которых является одной из задач, направленных на расширение арсенала лекарственных средств данной химической группы.

Ключевые слова: пиримидины, фармакологическая активность.

PHARMACOLOGICAL ACTIVITY OF PYRIMIDINE DERIVATIVES

Samotrueva Marina A., Dr. Sci. (Med.), Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-960-865-11-78; e-mail: ms1506@mail.ru.

Tsibizova Aleksandra A., Senior teacher of the Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-908-619-88-54; e-mail: sasha3633@yandex.ru.

Yasenyavskaya Anna L., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: 8-917-188-04-10; e-mail: yasen_9@mail.ru.

Ozerov Aleksandr A., Dr. Sci. (Chemical), Professor, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: 8 (8442) 94-39-00, e-mail: prof_ozerov@yahoo.com.

Tyurenkov Ivan N., Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel: 8 (8442) 97-81-80, e-mail: fibfuv@mail.ru.

This review article presents data of the literature concerning the study of the pharmacological activity of various representatives of pyrimidines. Pyrimidines possess a wide spectrum of pharmacological activity along with high safety profile of the drug. Currently this group of compounds is regarded as the basis for the synthesis of new potential compounds. Study of the efficacy of these compounds is one of the tasks aimed at expanding the arsenal of medicines of this chemical group.

Key words: pyrimidines, pharmacological activity.

Создание новых эффективных лекарственных препаратов является одним из приоритетных направлений в современной фармацевтической индустрии. Разработка инновационного лекарственного препарата всегда начинается с поиска нового биологически активного соединения с последующим подтверждением его эффективности и безопасности. Не теряет своей актуальности использование с этой целью в качестве первоисточника известных фармакологически активных веществ с хорошо изученной активностью [8]. Одним из перспективных и развивающихся направлений в данной области является поиск средств, близких по структуре к естественным пиримидинам. Как известно, пиримидиновые основания являются составной частью нуклеиновых кислот, в связи с чем их производные сочетают в себе несколько видов фармакологической активности. В ряде экспериментов установлено, что соединения этой группы обладают анаболической активностью, оказывают противовоспалительное действие, ускоряют процессы репаративной регенерации, стимулируют клеточные и гуморальные факторы иммунитета, активизируют лейко-и эритропоэз, а также эффективны в качестве противовирусных, противоопухолевых и других средств [6, 11].

Пиримидин представляет собой шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота в положении

1 и 3.

Пиримидин

К природным пиримидиновым основаниям относятся пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (урацил), 2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин (тимин), 4-аминопиримидин-2- (1#)-он (цитозин), входящие в состав нуклеиновых кислот.

О О N112

УРацил тимин цитозин

К производным пиримидина относятся и синтетические лекарственные соединения, которые можно условно разделить на группы: производные (1Н, ЗН, 5Н)пиримидин-2,4,6-триона (барбитураты); пиримидин-2-она (цитозина), пиримидин-4,6-диона и пиримидин-2,4-диона (урацила) [5].

Производные пиримидина нашли свое применение в лечении инфекционных, хирургических, неврологических, онкологических и многих других заболеваний и представляют собой группу самых разнообразных химических веществ с широким спектром фармакологической активности. В связи с этим цель настоящего обзора литературы состоит в рассмотрении основных фармакологических эффектов соединений указанной химической группы.

Аналоги пиримидинов обладают широкой противоинфекционной направленностью фармакологического действия. Отмечается высокая активность этих препаратов как в отношении вирусов, микроорганизмов, грибков, так и в отношении паразитов. Производные пиримидинов являются доминирующими антиретровирусными препаратами и широко используются для лечения ВИЧ и СПИДа. Одним из механизмов их противовирусного действия является свойство метаболитов этих препаратов блокировать обратную транскриптазу вируса и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК [29].

Среди пиримидиновых производных следует отметить широко известный противовирусный препарат зидовудин — аналог тимидина.

Зидовудин (3 азидо-3 дезокситимидин). Синонимы: Азидотимидин, Азитидин АЗТ, Тимазид, Ретровир

Зидовудин является ингибитором и субстратом для вирусной обратной транскриптазы, поэтому его включение в состав вирусной ДНК блокирует дальнейший синтез провирусной ДНК [14]. Доказана эффективность этого лекарственного препарата на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и T-лимфотропные вирусы человека типов 1 и 2. Важно отметить, что зидовудин разрешен для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей, его применяют и для профилактики заражения плода от ВИЧ-инфицированной матери. Главные и очень важные преимущества этого препарата — отсутствие нейротоксичности и способность проникать в центральную нервную систему. Однако исследования последних лет указывают на то, что зидовудин характеризуется миелотоксическим побочным действием, вызывая угнетение кроветворения, проявляющееся обычно макроцитарной анемией и лимфопенией [36]. В настоящее время с целью увеличения эффективности препарата, длительности действия, повышения его концентрации в крови и снижения частоты побочных эффектов зидовудин применяется в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, а именно — с ламивудином.

Ламивудин ((2К-цис)-4-Амино-1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил]-2(1Н)-пиримидинон).

Синонимы: Зеффикс, Эпивир, Ладивин, Виролам

Ламивудин обладает расширенной противовирусной активностью и хорошим профилем безопасности. В клетках, пораженных вирусом, субстанция активируется, трансформируясь в ламивуди-на трифосфат, который ингибирует и обратную транскриптазу ВИЧ, и ДНК-полимеразу вирусов гепатита В и С. По данным H. Zhang и соавт. (2014), применение ламивудина для профилактики гепатита В на поздних сроках беременности у высоко виремичных матерей снижал риск заражения [39]. Несмотря на высокую эффективность, существенным недостатком этого препарата является его способность индуцировать мутацию вируса гепатита [3].

Аналоги иуклеозидов активны и в отношении вирусов герпеса.

носн,

он

Трифлуридин (5-трифторметил-2′-дезоксиуридин). Синоним: Вироптик

Трифлуридин — фторированный пиримидиновый нуклеозид, действующий на вирусы простого герпеса типов 1 и 2, цитомегаловирус, вирус осповакцины и в меньшей степени на некоторые аденови-

русы. Трифлуридин угнетает репликацию вирусной ДНК за счет необратимого ингибирования тимиди-латсинтазы — фермента, катализирующего метилирование дезоксиуридинмонофосфата (дУМФ) с превращением его в тимидинмонофосфат. Однако, несмотря на высокую противовирусную эффективность, сегодня применение этого препарата ограничено, что объясняется его высокой токсичностью и возможностью индуцирования резистентности некоторых штаммов вирусов [32].

Пиримидиновое кольцо в своем составе имеет и такой общеизвестный, не потерявший своей актуальности препарат, как ацикловир, относящийся к аномальным нуклеозидам. Наиболее чувствительны к препарату вирусы простого герпеса типов 1 и 2, Варицелла-Зостер и Эпштейна-Барра. Ацикловир эффективен и в качестве профилактического средства в отношении цитомегаловирусной инфекции.

Механизм действия ацикловира основан на его фосфорилировании вирусной тимидинкиназой с образованием соответствующего монофосфата, ингибирующего ДНК-полимеразу, и конкурентно замещающего дезоксигуанозина трифосфат в синтезе ДНК вирусов [18].

Сегодня ведется большая работа по дальнейшей разработке противовирусных аналогов пиримидина, некоторые являются экспериментальными препаратами и находятся на стадии доклинических испытаний.

Высокоактивным антибактериальным производным пиримидина, обладающим широкими бактерицидными свойствами, является пипемидиновая кислота, относящаяся к препаратам группы хино-лонового ряда.

Пипемидиновая кислота (8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2-(1-пиперазинил)пиридо[2,3^]пиримидин-6-карбоновая кислота). Синонимы: Палин, Пиламин, Пимидель, Пипегал, Уропимид, Уротрактин

Механизм действия пипемидиновой кислоты обусловлен связью с ферментом ДНК-гиразой, который участвует в процессе редупликации ДНК, тем самым ингибируя репликацию ДНК-бактерий. Пипемидиновая кислота является одним из наиболее активных препаратов для лечения как острых, так и хронических инфекций мочевыводящих путей. Препарат обладает хорошими фармакокинети-ческими свойствами и спектром активности в отношении синегнойной палочки, золотистого стафилококка и псевдомонад [2].

Немаловажное значение имеет противомикробный препарат гексэтидин, являющийся производным пиримидина.

Ацикловир (2-Амино-1,9-дигидро-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6H-пурин-6-он). Синонимы: Виролекс, Зовиракс, Cycloviran, Milavir, Virolex

Гексэтидин (1,3-бис(2-Этилгексил)гексагидро-5-метил-5-пиримидинамин). Синонимы: Гексорал, Стоматидин

Антимикробное действие гексэтидина достигается путем торможения окислительных реакций метаболизма микробных клеток за счет конкурентного замещения тиамина. Гексэтидин оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие, обладает мощным противогрибковым и вируцидным эффектом, характеризуется высоким профилем безопасности. Препарат активен в отношении золотистого стафилококка, клостридии перфрингенс, микобактерии туберкулеза, кишечной палочки, клебсиелла пневмонии, грибков рода Сandida и др. Кроме того, он обладает местным анальгетиче-ским эффектом, что дает возможность его широкого применения при тонзиллофарингите. Сегодня лекарственные формы с гексэтидином также широко применяются в лечении гнойных раневых поверхностей в виде иммобилизованных форм [10].

Бифункциональный препарат изофон относится к производным гидразида изоникотиновой кислоты и метилурацила и характеризуется как иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью.

Изофон (Ы(6-метил-2,4,диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-Ы’-изоникотиноилгидразид гидрат). Синоним: Кристафон

Препарат проявляет иммуностимулирующую активность в отношении всех звеньев иммунной системы и одновременно воздействует на возбудителей туберкулеза, лепры, хламидиоза и уреаплаз-моза [27].

В настоящее время продолжается дальнейшее изучение влияния пиримидиновых производных на рост микобактериальных штаммов. Доказано ингибирующее воздействие на рост возбудителя туберкулеза новых 5-модифицированных пиримидиновых нуклеозидов [1]. При изучении биологической активности синтезированных веществ обнаружен новый тип соединений, обладающих высокой противотуберкулезной активностью — 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидины и их аналоги. Впервые обнаружена высокая активность 4-родано-5-нитропиримидинов в отношении мультирези-стентных грамположительных микроорганизмов и грибковых инфекций, выделенных из крови больных СПИДом [19].

Интерес представляют сульфаниламидные препараты с противомикробной активностью, повышение которой достигается замещением водорода сульфамоильной группы гетероциклами, в частности, остатками пиримидина.

осн.

Сульфадиметоксин (4-Амино-Ы-(2,6-диметокси-4-пиримидинил)бензолсульфонамид). Синонимы: Аристин, Висульфа, Сульфастон, Суперсульфа, Ультрасульфан, Фуксам

Механизм бактериостатического действия препаратов этой группы обусловлен структурным сходством сульфаниламидного фрагмента с пара-аминобензойной кислотой, что ведет к прекращению образования микроорганизмами фолиевой и дигидрофолиевой кислот, что, в свою очередь, ведет к нарушению синтеза нуклеиновых кислот [22].

Широкое применение сульфаниламидных препаратов привело к возникновению высокого уровня резистентности микроорганизмов, что подтолкнуло ученых к созданию комбинированного препарата — ко-тримоксазола, представляющего собой сочетание сульфаниламида — сульфаметокса-зола с производным диаминопиримидина — триметоприм.

К А

н3со

NN-80

ын2

н3со

Сульфаметоксазол

Триметоприм

Противомикробное действие ко-тримоксазола обеспечивает принцип «двойной мишени»: сульфаметоксазол ингибирует дигидрофолатсинтетазу, а триметоприм — дигидрофолатредуктазу бактерий.

Аналоги пиримидинов обладают и весьма выраженной противогрибковой активностью. Флу-цитозин представляет собой фторированный пиримидин, используемый при лечении целого ряда системных микозов.

Механизм действия флуцитозина основан на конкурентном ингибировании метаболизма ура-цила, что приводит к нарушению синтеза белка клеткой, обеспечивая тем самым фунгистатическую активность препарата. Кроме того, в связи с подавлением активности тимидилатсинтазы происходит нарушение синтеза грибковой ДНК. Спектр противогрибковой активности данного препарата включает в себя возбудителей кандидоза, криптококкоза и хромобластомикоза.

Еще одним представителем производных пиримидиновых оснований является фторсодержа-щий азоловый антимикотик — вориконазол.

Вориконазол (альфаК,бета8)-альфа-(1И-1,2,4-Триазол-1-илметил)-альфа-(2,4-дифторфенил)-бета-метил-бета-(5-фтор-4-пиримидинил)этанол). Синоним: Вифенд

Противогрибковый механизм препарата связан с ингибированием деметилирования 14а-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, что, в свою очередь, тормозит биосинтез эр-гостерола. Вориконазол активен в отношении большинства возбудителей кандидоза, аспергилеза, а также грибов, характеризующихся низкой чувствительностью или резистентностью к антимикоти-кам, вызывающих системные микозы (в том числе гиалогифомикозы: акремониоз, пециломикоз, псевдоаллешериоз, скопуляриопсикоз, сцедоспориоз, триходермоз и узариоз) [24].

Пиримидин входит в структуру противомалярийного средства хлоридин.

ын

Флуцитозин (4-Амино-5-фторпиримидин-2(1Н)-он). Синоним: Анкотил

Н3С-СН2 м мн

Хлоридин (2, 4-Диамино-5-пара-хлорфенил-6-этил-пиримидин). Синонимы: Дараприм, Пириметамин, Тиндурин

Хлоридин ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу и блокирует синтез тетрагидрофолие-вой кислоты в дегидрофолиевую, избирательно действуя на эритроцитарные формы малярийного плазмодия. Препарат также оказывает химиотерапевтическое действие при токсоплазмозе.

Пиримидины характеризуются и антигельминтной активностью. Таким препаратом является пирантел, механизм действия которого связан с нарушением нервно-мышечной проводимости у гельминтов, оказывая непосредственное агонистическое действие в отношении никотиновых рецепторов ацетилхолина.

СНз ^

Пирантел (Е)-1,4,5,6-Тетрагидро-1-метил-2-[2-(2-тиенил)этенил]пиримидин). Синонимы: Комбантрин, Немоцид, Агуипирин, Бифантрел, Гельмекс

Пирантел широко применяется в лечении аскаридоза, анкилостомоза, некатороза, энтеробиоза и трихостронгилоидоза.

В последние годы появились экспериментальные данные о психотропных свойствах производных пиримидина. Традиционными седативными средствами со снотворным действием являются производные барбитуровой кислоты (барбитал натрий, фенобарбитал, этаминал-натрий и др.).

Барбитал натрий (5,5-диэтил-(1Н,3Н,5Н)пиримидин-2,4,6-трионамононатриевая соль).

Синонимы: Веронал-натрий, Мединал

Фенобарбитал (5-Этил-5-фенил-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-пиримидинтрион). Синоним: Люминал

Этаминал натрий (5-этил-5-(2-амил)-барбитурат натрия). Синонимы: Нембутал натрия, Пентобарбитал

Фармакологическое действие препаратов обусловлено активацией ГАМК-эргической системы через взаимодействие с мембранами нейронов и последующим нарушением функции ионных каналов.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Выраженной антиконвульсивной активностью, позволяющей использовать препарат при купировании больших судорожных приступов, обладает примидон. Противосудорожный эффект препарата связан не только со снижением возбудимости нейронов в эпилептогенном очаге, но и с ингибиро-

ванием процесса окислительного дезаминирования биогенных аминов в связи с наличием антиокси-дантного эффекта [7].

Примидон (этил-5-фенилгексагидро-пиримидиндион-4,6). Синонимы: Гексамедин, Мисолин

Психотропный пиримидиновый препарат — буспирон, применяющийся для лечения состояний тревоги и неврозов, сочетает свойства анксиолитика и антидепрессанта, механизм действия которого связан со снижением функциональной активности серотонин-содержащих нейронов среднего мозга.

Буспирон (8-/4-/4-(2-Пиримидинил)-1-пиперазинил/бутил/-8-азаспиро/4.5/декан-7,9-дион).

Синоним: Спитомин

Кроме того, буспирон угнетает нейрональную передачу в структурах лимбико-ретикулярного комплекса головного мозга, оказывая также влияние на дофаминэргическую систему.

Широко используемым в стационарной и амбулаторной психиатрической практике является аналог пиримидина с нейролептической и антипсихотической активностью — рисперидон.

Рисперидон (3-/2-/4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидино/этил/-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-

пиридо/1,2-а/пиримидин-4-он). Синонимы: Сперидан, Риссет, Торендо, Рисполюкс, Рилептид, Рисдонал

Антипсихотический эффект реализуется через блокаду дофаминэргических рецепторов мезо-лимбической и мезокортикальной систем и адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга [21].

В настоящее время ведутся активные исследования, направленные на изучение антидепрессивной активности новых производных гетероциклических нуклеозидов. Так, показано, что соединение 2,4-диметил-9-гидроксипиридо[1,2-а]пиримидиний хлорид сочетает в себе антидепрессивные и анксиолитические свойства, не вызывая при этом седативного действия и нарушения когнитивных функций [17].

Соединения, имеющие в своей структуре пиримидиновое кольцо, занимают ведущее положение в ряду противоопухолевых препаратов. По механизму действия пиримидиновые антиканцерогенные препараты делятся на антиметаболиты, алкилирующие средства, ингибиторы ферментов и противоопухолевые антибиотики.

Антиметаболическим действием обладают фторурацил, флуороурацил, цитарабин, капецита-бин, гемцитабин.

Фторурацил (5-Фтор-1-(тетрагидро-2-фуранил)-2,4(Ш,3Н)-тримидиндион). Синоним: Тегафур

Цитостатическое действие фторурацила обусловлено ингибированием тимидилатсинтазы и, как следствие, синтеза ДНК, в результате чего происходит подавление клеточной пролиферации [30].

Высокой эффективностью в лечении поражений центральной нервной системы при острых лейкозах обладает цитарабин — антагонист пиримидина.

он

Цитарабин (4-Амино-1-бета-Б-арабинофуранозил-2(1И)-пиримидинон). Синонимы: Алексан, Цитастадин, Цитозар

Противоопухолевая активность обусловлена ингибированием ДНК-полимеразы образующимся в организме цитарабинтрифосфатом. Кроме того, цитарабин характеризуется выраженным иммуно-депрессивным действием [34].

В лечении немелкоклеточного рака различных органов нашел свое применение гемцитабин -аналог дезоксицитидина.

Гемцитабин (2′-Дезокси-2′,2′-дифторцитидин). Синоним: Гемзар

Противоопухолевое действие гемцитабина обусловлено образованием активных метаболитов -ди- и трифосфатом; дифосфат ингибирует рибонуклеотидредуктазу, необходимую для синтеза ДНК, а трифосфат встраивается в РНК, что в итоге приводит к подавлению репликации и гибели опухолевой клетки [20].

Представителем противоопухолевых антибиотиков, содержащим в своем составе пиримидино-вое ядро, является блеомицин, цитотоксический эффект которого связан с окислением дезоксирибо-зы, в результате чего происходят одно- и двухцепочечные разрывы ДНК. В соответствии с инструкцией, рекомендуется ограничивать применение блеомицина у лиц с заболеваниями легких в связи с высоким риском развития необратимого легочного фиброза.

Блеомицин ((3-{[(2′-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-Амино-2- [(1S)-3-амино-1-{[(2S)-2,3-диамино-3-оксопропил]амино}-3-оксопропил] -5-метилпиримидин-4-ил}-13-[{[(2R, 3S, 4S,5S, 6S)-3- {[(2R, 3S, 4S,5R, 6R)-4-(карбамоилокси)-3,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси} -4,5-дигидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси} (Ш-имидазол-5-ил)метил]-9-гидрокси-5-[(Ш)-1-гидроксиэтил]-8,10-диметил-4,7,12,15-тетраоксо-3,6,11,14-тетраазапентадец-1-ил}-2,4′-би-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}пропил)(диметилl)сульфоний). Синонимы: Бленамакс, Блеоцин, Пинъянмицин

Противоопухолевым препаратом с алкилирующим механизмом действия является допан.

Допан (5-[бис-(2-хлорэтил)амино]-6-метилурацил). Синоним: Хлорэтиламиноурацил

Следствием алкилирования является взаимодействие с нуклеофильными центрами белков и нуклеиновых кислот и, как следствие, блокирование митоза клеток не только в гиперплазированных тканях опухоли, но и в быстро пролиферирующих здоровых тканях. Большая чувствительность к препарату отмечается у клеток злокачественных опухолей лимфатической системы.

Высокой терапевтической активностью обладает иматиниб — препарат первого поколения ингибиторов протеинкиназ. Проведенные клинические исследования препарата показали безопасность и высокую эффективность в лечении хронического миелолейкоза, гиперэозинофильного синдрома и/или хронического эозинофильного лейкоза.

Иматиниб (4-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]^-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино] фенил] бензамид). Синонимы: Генфатиниб, Гистамель, Имаглив, Иматиб, Неопакс, Филахромин

Противоопухолевое действие реализуется путем блокирования аномального фермента протеин-тирозинкиназы, являющегося триггером опухолевой трансформации, что сопровождается подавлени-

ем пролиферации и индуцирования апоптоза лейкозных клеток [28].

Применение иматиниба существенно увеличивает срок жизни пациентов с миелолейкозом, но, как и большинство препаратов, не лишен такого недостатка, как возникновение к нему резистентности. В связи с этим был синтезирован ингибитор тирозинкиназ второго поколения — нилотиниб [37].

Нилотиниб (4-Метил-Ы-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-

ил)амино]бензамид). Синоним: Тасигна

Являясь ингибитором отдельных иматинибрезистентных мутантных форм тирозинкиназы, нилотиниб оказывает более высокое избирательное действие на лейкемические клетки [31].

Пиримидиновый цикл содержится в составе витаминов и витаминоподобных веществ. Так, оротовая кислота (витамин В13) обеспечивает синтез метионина и пиримидиновых нуклеотидов, а также участвует в метаболизме витамина В12, фолиевой и пантотеновой кислот, тем самым играя существенную роль в образовании белков, обеспечивая анаболическое действие и стимулируя регенераторные процессы в организме.

Оротовая кислота (1,2,3,6-Тетрагидро-2,6-диоксо-4-пиримидинкарбоновая кислота).

Кроме того, оротовая кислота является транспортером катионов в клетку, повышая их клеточную биодоступность. Оказывает кардиопротективное, антиаритмическое и сосудорасширяющее действие. Кардиотропное действие обеспечивается повышением устойчивости кардимиоцитов к ишеми-ческим изменениям в связи с увеличением концентрации уридинфосфатов [16]. Ранее 8. У^ЬаИ и соавт. (2006) установили, что уридин-5′-трифосфат значительно снижает гибель кардиомиоцитов, индуцированную гипоксией через активацию пуринэргических Р2У рецепторов. Применение уридин-5′-трифосфат снижает уровень кальцификации митохондрий, демонстрируя кардипротекторное действие [38].

Доказано, что соли оротовой кислоты (калиевая и магниевая) используются в качестве переносчиков минералов, поскольку оротовая кислота повышает клеточную биодоступность катионов. В частности, сочетание магния и оротовой кислоты положительно влияет на энергетический метаболизм, структуру мышечной и соединительной ткани и сосудистый тонус, способствуя уменьшению содержания катехоламинов в плазме крови, существенно снижает гиперреактивность мышечной клетки, что обеспечивает противосудорожное действие [12].

В работах ряда авторов показано, что сочетание оротовой кислоты с магнием потенцирует кар-диопротективный эффект оротата магния. Вазодилатационное действие достигается способностью магния изменять мембранный потенциал клетки и увеличивать активность катехол О-метилтрансферазы, которая инактивирует катехоламины и снижает констрикцию гладких мышц микрососудов [12, 25].

Пиримидиновый цикл в своем составе содержит и витамин В1, обладающий метаболическим, иммуностимулирующим, антиоксидантным и ганглиоблокирующим действиями.

Многочисленные эффекты тиамина реализуются через его фосфорилирование с образованием

активной формы — тиаминпирофосфата. Витамин как лекарственный препарат существует в виде гидрофильной формы — тиамина гидрохлорид, тиамина бромид, тиамина мононитрат и липофильной формы — бенфотиамин.

Тиамина гидрохлорид

(3-/(4-Амино-2-метил-5-пиримидинил)метил/-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолия хлорид).

Синоним: Аневрин

Бенфотиамин (Б-/2-//(4-Амино-2-метил-5-пиримидинил) метил/формиламино/-1-/2-фосфоноокси)этил/-1-

пропенил/бензолкарботиоат). Синоним: Бенфогамма

Препараты тиамина считаются одними из важнейших компонентов лечения нейропатий различной этиологии: алкогольной, дисметаболической, в том числе и диабетической, а также радику-лопатий. Витамин В1 широко применяется в офтальмологии в составе комплексного лечения различных видов оптических нейропатий.

В связи с тем, что традиционные препараты витамина В1 являются водорастворимыми соединениями, отмечается относительная недостаточность их эффективности, связанная с ограничением всасывания данного препарата в кишечнике. Это послужило предпосылкой для разработки и внедрения в практику аллитиаминов, в частности, бенфотиамина, который полностью абсорбируется клетками кишечника, где быстро превращается в обычный тиамин [23].

Как отмечалось выше, производные пиримидина оказывают разностороннее терапевтическое действие. Так, к группе антигипертензивных средств относится производное пиримидина — минок-сидил, эффект которого достигается за счет периферического вазодилатирующего действия в связи с активацией калиевых каналов в мембранах клеток сосудистой стенки.

1МН,

Миноксидил (6-(1-Пиперидинил)-2,4-пиримидиндиамин-3-оксид). Синоним: Ригейн

Миноксидил оправдывает свое назначение в ходе лечения тяжелых форм артериальной гипер-тензии, резистентной к терапии другими гипотензивными средствами.

Широкое применение миноксидил нашел также в качестве стимулятора роста волос при андро-ген-зависимой аллопеции. В качестве возможных механизмов указанного действия приводятся усиление ангиогенеза в сосочках кожи, активизация цитопротекторной простагландинсинтазы-1, которая, в свою очередь, стимулирует рост волос и т.д. [33].

При изучении активности новых аналогов пиримидинов обнаружен еще один тип соединений, обладающих широким спектром действия, среди которых и антигипертензивное. По данным, полученным В. А. Макаровым (2003), оксо-диазоло[4,3-с1]пиримидины являются донорами оксида азота и

проявляют антигипертензивную и противоязвенную активность [19].

Выраженным диуретическим действием обладает другой представитель производных пирими-диндиона или аминоурацила — аллацил.

Аллацил угнетает канальцевую реабсорбцию в большей степени ионов натрия и в меньшей -хлора, не оказывая влияния на выделение ионов калия и на активность карбоангидразы и сукцинде-гидрогеназы почек, а также не вызывает изменений рН и сдвигов кислотно-щелочного равновесия. В связи со своим щадящим действием аллацил рекомендуется в качестве мочегонного средства больным с застойными явлениями при сердечно-сосудистой недостаточности и при циррозах печени средней тяжести с явлениями портальной гипертензии.

Одним из широко используемых лекарственных препаратов, представляющих собой производное пиримидо-пиримидина, является дипиридамол, характеризующийся вазодилатирующими, ангио-протективными, антитромбоцитарными и антиадгезивными свойствами.

В механизме действия препарата существенное значение имеет ингибирование фосфодиэстера-зы и повышение содержания цАМФ в тромбоцитах, что приводит к торможению их агрегации. Доказано, что препарат тормозит обратный захват аденозина эритроцитами, что сопровождается повышением его концентрации в крови, активацией аденилатциклазы и увеличением, в свою очередь, содержания цАМФ в тромбоцитах. Дипиридамол стимулирует высвобождение простациклина эндотели-альными клетками, угнетает образование тромбоксана А2. Вазодилатирующее действие проявляет в связи с ингибированием аденозиндезаминазы. Ангиопротективные свойства дипиридамола обусловлены влиянием его на эндотелий сосудов в связи с повышением синтеза простациклина и оксида азота. У дипиридамола отмечены такие свойства, как подавление пролиферации клеток сосудистой стенки, что позволяет ингибировать процесс формирования атеросклеротических бляшек [4].

Рассматриваемое производное пиримидина оказывает и иммуностимулирующее действие путем индукции сниженной продукции а- и у интерферонов, повышая тем самым неспецифическую резистентность организма [13].

Еще одним представителем производных 3-оксипиридина является мексидол, обладающий поликомпонентным спектром фармакологических эффектов (мембранотропные, антигипоксические, антиоксидантные, церебропротективные, ноотропные и адаптогенные) и многофакторным механизмом действия. Наиболее важными компонентами механизма действия препарата являются его анти-оксидантные, мембранотропные эффекты, способность модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов и восстанавливать нейромедиаторный баланс [9].

Аллацил (1-аллил-3-этил-6-аминурацил) Синонимы: Аминоместрадин. Аминометрамид. Катапирин. Миетин. Миктин

Дипиридамол (2,2′,2″,2″‘-[(4,8-Ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-ё] пиримидин 2,6-диил)динитрило]тетракис[этанол]). Синонимы: Курантил, Парседил, Пенселин, Персантин, Тромбонил

Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат). Синонимы: Мексифин, Мексидант, Мексикор

Лидирующее положение среди урикостатических препаратов занимает производное пирими-динов — аллопуринол.

Аллопуринол (1,5-Дигидро-4Н-пиразоло[3,4-ё]пиримидин-4-он).

Синонимы: Аллупол, Пуринол, Ремид, Тиопуринол, Милурит

Препарат ингибирует ксантиноксидазу, нарушает трансформацию гипоксантина, что приводит к ограничению синтеза мочевой кислоты и в дальнейшем к постепенному снижению уратов в сыворотке крови, предотвращая их отложение в тканях. Аллопуринол показан в качестве патогенетического средства для лечения как острого, так и хронического подагрического артрита.

В последнее время рассматривается вопрос о необходимости включения урикодепрессоров в терапию больных сахарным диабетом 2 типа, которые нормализуют последствия нарушений пурино-вого обмена. Доказано, что применение аллопуринола приводит к нормализации мочекислого метаболизма и углеводного обмена.

Аналоги пиримидиннуклеозидов часто рассматриваются как препараты с иммунотропным, ан-тиоксидантным, регенерирующим и противовоспалительным действием. Классическими представителями этой группы являются метилурацил и оксиметилурацил.

Метилурацил (2,4-Диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин2,4-Диоксо-5-гидрокси-6-метилурацил-1,2,3,4-

тетрагидропиримидин). Синонимы: Метацил, Стизамет

Механизм действия окси- и метилурацила заключается в опосредованной активации синтеза нуклеиновых кислот путем ингибирования ферментов катаболизма пиримидинов, в частности, ури-динфосфорилазы. Наиболее сильное анаболическое действие эти препараты проявляют по отношению к органам желудочно-кишечного тракта, что объясняет широкое применение окси- и метилура-цила для ускорения заживления ран, язв, при хронических гастритах, патологии печени и снижении активности иммунной системы [35]. Оксиметилурацил обладает также выраженным гепатопротек-торным действием, проявляющимся в улучшении печеночного метаболизма, усилении антитоксической и экскреторной функции печени [26].

Метилурацилы обладают выраженной антиоксидантной активностью, позволяющей стабилизировать клеточные мембраны, активировать биоэнергетические процессы, усиливать действие анти-оксидантных ферментов.

Аналоги пиримидиннуклеозидов оказывают поливалентное влияние на иммуногенез, проявляющееся в индукции синтеза интерферонов, повышении фагоцитарной активности лейкоцитов.

Ксимедон (гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин), обладая свойствами эндогенных регулятор-ных пептидов, характеризуется по сравнению с метилурацилом более низкой токсичностью и высокой биодоступностью, что, несомненно, делает его перспективным при приеме внутрь.

■NCH2CH2OH

Ксимедон (N-ф -оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксопиримидин).

Ксимедон реализует фармакологическое действие несколькими путями. Активируя аденилат-циклазу, он приводит к накоплению цАМФ в клетке, тем самым стимулируя белоксинтетические процессы. Антиоксидантная активность ксимедона объясняется индуцированием активности микро-сомальных оксидаз печени. Иммунотропная и антимутагенная активность ксимедона опосредована воздействием препарата на содержание SH-групп в иммунокомпетентных клетках, в результате наблюдается активация внутриклеточных ферментных систем и синтеза ДНК, что приводит к стимуляции T- и B-звеньев иммунитета. Наряду с регенераторным и иммуностимулирующими эффектами ксимедон оказывает противовоспалительное действие, связанное с мембраностабилизирующим влиянием на клеточном уровне, опосредованное его антиоксидантными свойствами [15].

Заключение. Принимая во внимание широкий спектр фармакологической активности наряду с высоким профилем лекарственной безопасности производных пиримидинов, данная группа веществ в настоящее время рассматривается как основа для синтеза новых потенциальных соединений. В рамках сотрудничества ученых Астраханского и Волгоградского государственных медицинских университетов проводится изучение иммунофармакологических свойств производных пиримидинов, что направлено на расширение арсенала лекарственных средств данной химической группы.

Список литературы

1. Александрова, Л. А. Новые 5-модифицированные пиримидиновые нуклеозиды — ингибиторы роста микобактерий / Л. А. Александрова, Э. Р. Шмаленюк, С. Н. Кочетков, В. В. Ерохин, Т. Г. Смирнова, С. Н. Андреевская, Л. Н. Черноусова // Acta naturae. — 2010. — Т. 2, № 1 (4). — C. 115-118.

2. Алтынбеков, С. А. Биоэквивалентность капсулированных форм пипемидовой кислоты у добровольцев / С. А. Алтынбеков, Г. А. Джолдыгулов, В. Н. Серяков, Я. М. Будач, О. Э. Курилов, В. П. Жердев // Фарма-кокинетика и фармакодинамика. — 2012. — № 2. — С. 30-33.

3. Амбалов, Ю. М. Изучение влияния ламивудина на течение и исходы острого гепатита В / Ю. М. Амбалов, Л. П. Сизякина, О. И. Хоменко, И. Ю. Хоменко, А. А. Хрящиков // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2008. — № 3. — С. 9-12.

4. Барышникова, Г. А. Дипиридамол в общетерапевтической практике / Г. А. Барышникова // Проблемы женского здоровья. — 2007. — Т. 2, № 1. — С. 88-97.

5. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия / В. Г. Беликов. — Пятигорск, 1996. — 608 с.

6. Белов, А. Е. Токсико-фармакологические свойства новых производных пиримидина : автореф. дис. … канд. ветеринар. наук / А. Е. Белов. — Уфа, 2000. — 20 с.

7. Богданов, Г. Н. Противосудорожные препараты как биоантиоксиданты в условиях стресса. / Г. Н. Богданов, Д. В. Мищенко, Р. А. Котельникова, Е. С. Фрог, И. И. Файнгольд, Л. В. Татьяненко, О. В. Доброхотова, Я. Р. Нарциссов // Биомедицинская химия. — 2009. — Т. 55, № 4. — С. 519-524.

8. Борисова, Н. С. Исследование взаимодействия янтарной и фумаровой кислот с урацилом и его производными / Н. С. Борисова, Г. И. Ишмуратова, О. И. Валиева, И. М. Борисов, Ю. С. Зимин, А. Г. Мустафин // Вестник Башкирского университета. — 2012. — Т. 17, № 4. — С. 1687-1690.

9. Воронина, Т. А. Мексидол : основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т. А. Воронина // Фарматека. — 2009. — № 6. — С. 28-31.

10. Геппе, Н. А. Роль местных антимикробных средств в терапии тонзиллофарингита у детей / Н. А. Геппе, И. А. Дронов // Доктор.Ру. — 2012. — № 9 (77). — С. 26-32.

11. Гимадиева, А. Р. Синтез и биологическая активность производных пиримидина / А. Р. Гимадиева, Ю. Н. Чернышенко, А. Г. Мустафин, И. Б. Абдрахманов // Башкирский химический журнал. — 2007. — Т. 14, № 3. — С. 5-21.

12. Громова, О. А. Мышечные судороги, повышенная судорожная готовность : роли магния и оротовой кислоты / О. А. Громова, Е. Ю. Егорова, И. Ю. Торшин // Неврология. — 2013.- № 1 (302). — С. 24-25.

13. Долгушина, В. Ф. Влияние дипиридамола на цитокиновый профиль и интерфероны крови у женщин с герпесвирусной (ВПГ I, II) инфекцией и угрозой прерывания беременности в первом триместре / В. Ф. Долгушина, И. И. Долгушин, Е. В. Первушина, Д. Н. Гафурова // Уральский медицинский журнал. — 2009. — № 3. — С. 12-16.

14. Зинченко, А. И. Основы молекулярной биологии вирусов и антивирусной терапии / А. И. Зинченко, Д. А. Паруль. — Минск : Высшая школа, 2003. — 174 с.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

15. Измайлов, С. Г. Ксимедон : настоящее и будущее / С. Г. Измайлов, В. В. Паршиков // Нижегородский медицинский журнал. — 2002. — № 3. — С. 81-87.

16. Качаева, Е. В. Митохондриальный АТФ-чувствительный калиевый канал и его роль в адаптации организма к гипоксии : автореф. дис. … канд. биол. наук. / Е. В. Качаева. — Пущино, 2007. — 22 с.

17. Козловская, М. М. Перспективный антидепрессант с анксиолитическим действием в ряду четвертичных солей пиридопиримидинов / М. М. Козловская, С. В. Никитин, Г. М. Молодавкин, Т. А. Воронина // Психофармакология и биологическая наркология. — 2004. — Т. 4, № 1. — С. 575-580.

18. Коровина, А. Н. Поиск ингибиторов репликации вируса герпеса : 30 лет после ацикловира /

A. Н. Коровина, М. К. Куханова, С. Н. Кочетков // Бютехнолопя. — 2013. — Т. 6, № 4. — С. 78-85.

19. Макаров, В. А. Синтез и биологическая активность производных 4-нитропиразола и 5-нитропиримидина : автореф. дис. … д-ра фарм. наук / В. А. Макаров. — М., 2003. — 42 с.

20. Матвеев, В. Б. Гемцитабин (цитогем) в лечении распространенного переходно-клеточного рака мочевого пузыря / В. Б. Матвеев, М. И. Волкова // Онкоурология. — 2008. — № 4. — С. 74-79.

21. Меркель, В. А. Социальные и клинические аспекты выбора антипсихотической терапии: применение препарата рисполюкс при комплексном лечении пациентов-хроников, страдающих шизофренией /

B. А. Меркель, Р. А. Черемин, А. Н. Куликова, Э. А. Смирнова, С. В. Стародубцев // Социальная и клиническая психиатрия. — 2011. — Т. 21, № 2. — С. 93-97.

22. Пашинян, А. Г. Терапия инфекций мочевыводящих путей / А. Г. Пашинян // Медицинский совет. -2011. — № 3-4. — С. 46-47.

23. Раменская, Г. В. Клинико-фармакологические аспекты применения препаратов витамина В1 с различной растворимостью в жирах и водных средах / Г. В. Раменская, О. А. Петухова, В. В. Смирнов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. — 2012. — № 4. — С. 67-70.

24. Рауш, Е. Р. Определение чувствительности возбудителей инвазивного кандидоза к флуконазолу и во-риконазолу по международным стандартам / Е. Р. Рауш, И. В. Выборнова, Е. В. Шагдилеева, Н. В. Васильева, Т. С. Богомолова, С. Н. Хостелиди, Н. Н. Климко // Проблемы медицинской микологии. — 2013. — Т. 15, № 1. —

C. 60-63.

25. Степура, О. Б. Магния оротат при тяжелой застойной сердечной недостаточности / О. Б. Степура,

A. И. Мартынов // Медицинский совет. — 2012. — № 10. — С. 48-51.

26. Чернов, В. Н. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита печени стареющего организма при экспериментальной интоксикации тетрахлорметаном : автореф. дис. … канд. мед. наук /

B. Н. Чернов. — М., 2007. — 23 с.

27. Чудецкая, Ю. В. Разработка новых лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли : автореф. дис. … канд. хим. наук / Ю. В. Чудецкая. — Нижний Новгород, 2009. — 25 с.

28. Ai, J. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia who develop tyrosine kinase inhibitor-resistant BCR-ABL1 mutations. / J. Ai, R. V. Tiu. // Ther. Adv. Hematol. — 2014. — Vol. 5, № 4. — P. 107-120.

29. Coen, N. Spectrum of activity and mechanisms of resistance of various nucleoside derivatives against y-herpesviruses / N. Coen, S. Duraffour, D. Topalis, R. Snoeck, G. Andrei // Antimicrob. Agents Chemother. — 2014. -Vol. 58, № 12. — P. 7312-7323.

30. Ishikawa, T. Chemotherapy with enteric-coated tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma / T. Ishikawa // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14, № 18. — P. 2797-2801.

31. Heaney, M. L. Sequencing treatment in chronic myeloid leukemia : the first choice may be the hardest / M. L. Heaney // Clin. Adv. Hematol. Oncol. — 2014. — Vol. 12, № 8. — P. 502-508.

32. Hobden, J. A. In vitro synergism of trifluorothymidine and ganciclovir against HSV-1 / J. A. Hobden, M. Kumar, H. E. Kaufman, C. Clement, E. D. Varnell, P. S. Bhattacharjee, J. M. Hill // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2011. — Vol. 52, № 2. — P. 830-833.

33. Messenger, A. G. Minoxidil : mechanisms of action on hair growth / A. G. Messenger, J. Rundegren // Br. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 150, № 10. — P. 186-194.

34. Pevnitskii, L. A. Genetic aspects of the action of immunosuppressive agents / L. A. Pevnitskii, V. M. Pisarev, L. Iu. Telegin, A. V. Tutel’ian // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. — 1992. — № 4. — P. 52-55.

35. Plecheva, D. V. Oxymethyluracil stimulates reparative regeneration of skin in rats / D. V. Plecheva, E. K. Alekhin // Eksp. Klin. Farmakol. — 2004. — Vol. 67, № 5. — P. 63-66.

36. Wandeler, G. Zidovudine impairs immunological recovery on first-line antiretroviral therapy : collaborative analysis of cohort studies in southern Africa / G. Wandeler, T. Gsponer, L. Mulenga, D. Garone, R. Wood, M. Maskew, H. Prozesky, C. Hoffmann, J. Ehmer, D. Dickinson, M. A. Davies, M. Egger, O. Keiser // AIDS. — 2013. — Vol. 27, № 14. — P. 2225-2232.

37. Wei, J. Nilotinib is more potent than imatinib for treating plexiform neurofibroma in vitro and in vivo / J. Wei, M. Freytag, Y. Schober, W. A. Nockher, V. F. Mautner, R. E. Friedrich, P. W. Manley, L. Kluwe, A. Kurtz // PLoS One. — 2014. — Vol. 9, № 10. — P. 1077.

38. Yitzhaki, S. Uridine-5′-triphosphate (UTP) reduces infarct size and improves rat heart function after myo-cardial infarct / S. Yitzhaki, A. Shainberg, Y. Cheporko, B. A. Vidne, A. Sagie, K. A. Jacobson, E. Hochhauser // Biochem. Pharmacol. — 2006. — Vol. 72, № 8. — P. 949-955.

39. Zhang, H. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice / H. Zhang, C. Q. Pan, Q. Pang, R. Tian, M. Yan, X. Liu // Hepatology. — 2014. -Vol. 60, № 2. — P. 468-476.

References

1. Aleksandrova L. A., Shmalenyuk E. R., Kochetkov S. N., Erokhin V. V., Smirnova T. G., Andreevskaya S. N., Chernousova L. N. Novye 5-modifitsirovannye pirimidinovye nukleozidy — ingibitory rosta miko-bakteriy [New 5-modified pyrimidine nucleosides — inhibitors of mycobacterial growth]. Acta naturae, 2010, vol. 2, no. 1 (4), pp. 115-118.

2. Altynbekov S. A., Dzholdygulov G. A., Seryakov V. N., Budach Ya. M., Kurilov O. E., Zherdev V. P. Bi-oekvivalentnost’ kapsulirovannykh form pipemidovoy kisloty u dobrovol’tsev [Bioequivalence of encapsulated forms of pipemidic acid in volunteers]. Farmakokinetika i farmakodinamika [Pharmacokinetics and pharmacodynamics], 2012, no. 2, pp. 30-33.

3. Ambalov Yu. M., Sizyakina L. P., Khomenko O. I., Khomenko I. Yu., Khryashchikov A. A. Izuchenie vliyaniya lamivudina na techenie i iskhody ostrogo gepatita B [The study of the effect of lamivudine on the course and outcome of acute hepatitis B]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza [Medical Bulletin of the North Caucasus],

2008, no. 3, pp. 9-12.

4. Baryshnikova G. A. Dipiridamol v obshcheterapevticheskoy praktike. [Dipyridamole in general therapeutic practice]. Problemy zhenskogo zdorov’ ya [Problems of female health], 2007, vol. 2, no. 1, pp. 88-97.

5. Belikov V. G. Farmatsevticheskaya khimiya [Pharmaceutical Chemistry] Pyatigorsk, 1996, 608 p.

6. Belov A. E. Toksiko-farmakologicheskie svoystva novykh proizvodnykh pirimidina. Avtoreferat dissertatsii kandidata veterinarnykh nauk [Toxic and pharmacological properties of the new pyrimidine derivatives. Abstract of thesis of Candidate of Veterinary Sciences]. Ufa, 2000, 20 p.

7. Bogdanov G. N., Mishchenko D. V., Kotel’nikova R. A., Frog E. S., Fayngol’d I. I., Tat’yanenko L. V., Dobrokhotova O. V., Nartsissov Ya. R. Protivosudorozhnye preparaty kak bioantioksidanty v usloviyakh stressa [Anticonvulsants as bioantioxidants in stress conditions]. Biomeditsinskaya khimiya [Biomedical Chemistry], 2009, vol. 55, no. 4, pp. 519-524.

8. Borisova N. S., Ishmuratova G. I., Valieva O. I., Borisov I. M., Zimin Yu. S., Mustafin A. G. Issledovanie vzaimodeystviya yantarnoy i fumarovoy kislot s uratsilom i ego proizvodnymi [Study of the interaction of succinic and fumaric acids with uracil and its derivatives]. Vestnik Bashkirskogo universiteta [Bulletin of Bashkir University], 2012, vol. 17, no. 4, pp. 1687-1690.

9. Voronina T. A. Meksidol: osnovnye neyropsikhotropnye effekty i mekhanizm deystviya [Meksidol: main neuropsychotropic effects and mechanism of action]. Farmateka [Pharmateka], 2009, no. 6, pp. 28-31.

10. Geppe N. A., Dronov I. A. Rol’ mestnykh antimikrobnykh sredstv v terapii tonzillofaringita u detey [The role of local antimicrobial agents in the treatment of tonsillopharyngitis of children]. Doktor.Ru [Doctor.Ru], 2012, vol. 9, no. 77, pp. 26-32.

11. Gimadieva A. R. Chernyshenko Yu. N., Mustafin A. G., Abdrakhmanov I. B. Sintez i biologicheskaya ak-tivnost’ proizvodnykh pirimidina [Synthesis and biological activity of the pyrimidine derivatives]. Bashkirskiy khimich-eskiy zhurnal [Bashkir Chemistry Journal], 2007, vol. 14, no. 3, pp. 5-21.

12. Gromova O. A. Egorova E. Yu., Torshin I. Yu. Myshechnye sudorogi, povyshennaya sudorozhnaya gotov-nost’: roli magniya i orotovoy kisloty [Muscle cramps, increased convulsive readiness: the role of magnesium and orotic acid]. Nevrologiya [Neurology], 2013, no. 1 (302), pp. 24-25.

13. Dolgushina V. F., Dolgushin I. I., Pervushina E. V., Gafurova D. N. Vliyanie dipiridamola na tsitokinovyy profil’ i interferony krovi u zhenshchin s gerpesvirusnoy (VPG I, II) infektsiey i ugrozoy preryvaniya beremennosti v pervom trimestre. [Effect of dipyridamole on the cytokine profile and blood interferons in women with herpes (HSV I, II) infection and the risk of miscarriage in the first trimester.]. Ural’skiy meditsinskiy zhurnal [Ural Medical Journal],

2009, no. 3, pp. 12-16.

14. Zinchenko A. I., Parul’ D. A. Osnovy molekulyarnoy biologii virusov i antivirusnoy terapii [Fundamentals of molecular biology of viruses and antiviral therapy], Minsk, Vysshaya shkola, 2003, 174 p.

15. Izmaylov S. G., Parshikov V. V. Ksimedon: nastoyashchee i budushchee [Xymedon: present and future]. Nizhegorodskiy medicinskiy zhurnal [Nizhny Novgorod Medical Journal], 2002, no. 3, pp. 81-87.

16. Kachaeva E. V. Mitokhondrial’noy ATF-chuvstvitel’nyy kalievyy kanal i yego rol’ v adaptatsii organizma k gipoksii. Avtoreferat dissertatsii kandidata biologicheskikh nauk [Mitochondrial ATP-sensitive potassium channel and its role in adaptation to hypoxia. Abstract of thesis of Candidate of Biological Sciences], Pushchino, 2007, 22 p.

17. Kozlovskaya M. M., Nikitin S. V., Molodavkin G. M., Voronina T. A. Perspektivnyy antidepressant s anksi-oliticheskim deystviem v ryadu chetvertichnykh soley piridopirimidinov [Perspective antidepressant with anxiolytic effects in a series of quaternary salts of pyridopyrimidines]. Psikhofarmakologiya i biologicheskaya narkologiya [Psy-chopharmacology and Biological Narcology], 2004, vol. 4, no. 1. pp. 575-580.

18. Korovina A. N., Kukhanova M. K., Kochetkov S. N. Poisk ingibitorov replikatsii virusa gerpesa: 30 let posle atsiklovira [Search of inhibitors of herpes virus replication: 30 years after acyclovir]. Biotekhnologiya [Biotehnology], 2013, vol. 6, no. 4, pp. 78-85.

19. Makarov V. A. Sintez i biologicheskaya aktivnost’ proizvodnykh 4-nitropirazola i 5-nitropirimidina: Avtoreferat dissertatsii doktora farmokologicheskikh nauk [Synthesis and biological activity of derivatives of 4-nitropyrazole and 5-nitropyrimidine. Abstract of thesis of Doctor of Pharmacological Sciences], Moskva, 2003, 42 p.

20. Matveev V. B., Volkova M. I. Gemtsitabin (tsitogem®) v lechenii rasprostranennogo perekhodno-kletochnogo raka mochevogo puzyrya [Gemcitabine (tsitogem®) in the treatment of advanced transitional cell carcinoma of the bladder]. Onkourologiya [Oncourology], 2008, no. 4, pp. 74-79.

21. Merkel’ V. A., Cheremin R. A., Kulikova A. N., Smirnova Je. A., Starodubtsev S. V. Sotsial’nye i kliniches-kie aspekty vybora antipsikhoticheskoy terapii: primenenie preparata rispolyuks pri kompleksnom lechenii patsientov-khronikov, stradayushchikh shizofreniey [Social and clinical aspects of the choice of antipsychotic therapy: use of the drug rispolyuks in complex treatment of chronic patients with schizophrenia]. Sotsial’naya i klinicheskaya psikhiatriya [Social and Clinical Psychiatry], 2011, vol. 21, no. 2, pp. 93-97.

22. Pashinyan A. G. Terapiya infektsiy mochevyvodyashchikh putey [Treatment of urinary tract infections]. Medicinskiy sovet [Medical Council], 2011, no. 3-4, pp. 46-47.

23. Ramenskaya G. V., Petukhova O. A., Smirnov V. V. Kliniko-farmakologicheskie aspekty primeneniya pre-paratov vitamina B1 s razlichnoy rastvorimost’yu v zhirakh i vodnykh sredakh [Clinico-pharmacological aspects of the use of vitamin B1 preparations with different solubility in fats and water environments]. Nevrologiya, neyropsikhiatri-ya, psikhosomatika [Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics.], 2012, no. 4, pp. 67-70.

24. Raush E. R., Vybornova I. V, Shagdileeva E.V., Vasil’eva N. V., Bogomolova T. S, Khostelidi S. N., Klim-ko N. N. Opredelenie chuvstvitel’nosti vozbuditeley invazivnogo kandidoza k flukonazolu i vorikonazolu po mezhdu-narodnym standartam [Determination of the sensitivity of pathogens of invasive candidiasis to fluconazole and voriconazole by international standards]. Problemy meditsinskoy mikologii [Problems of Medical Mycology], 2013, vol. 15, no. 1, pp. 60-63.

25. Stepura O. B., Martynov A. I. Magniya orotat pri tyazheloy zastoynoy serdechnoy nedostatochnosti [Magnesium orotate in severe congestive heart failure]. Meditsinskiy sovet [Medical Council], 2012, no. 10, pp. 48-51.

26. Chernov V. N. Perekisnoe okislenie lipidov i antioksidantnaya zashchita pecheni stareyushchego organizma pri eksperimental’noy intoksikatsii tetrakhlormetanom. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Lipid peroxidation and antioxidant protection of liver of the aging organism in experimental carbon tetrachloride intoxication. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences], Moscow, 2007, 23 p.

27. Chudetskaya, Yu. V. Razrabotka novykh lekarstvennykh preparatov na osnove kristafona i ego serebryanoy soli. Avtoreferat dissertatsii kandidata khimicheskikh nauk [The development of new drugs based on kristafon and its silver salt. Abstract of thesis of Candidate of Chemical Sciences], Nizhniy Novgorod, 2009, 25 p.

28. Ai J., Tiu R. V. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia who develop tyrosine kinase inhibitor-resistant BCR-ABL1 mutations. Ther. Adv. Hematol., 2014, vol. 5, no. 4, pp. 107-120.

29. Coen N., Duraffour S., Topalis D., Snoeck R., Andrei G. Spectrum of activity and mechanisms of resistance of various nucleoside derivatives against y-herpesviruses. Antimicrob. Agents Chemother., 2014, vol. 58, no. 12, pp. 7312-7323.

30. Ishikawa T. Chemotherapy with enteric-coated tegafur/uracil for advanced hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol., 2008, vol. 14, no. 18, pp. 2797-2801.

31. Heaney M. L. Sequencing treatment in chronic myeloid leukemia: the first choice may be the hardest. Clin. Adv. Hematol. Oncol., 2014, vol. 12, no. 8, pp. 502-508.

32. Hobden J. A., Kumar M., Kaufman H. E., Clement C., Varnell E. D., Bhattacharjee P. S., Hill J. M. In vitro synergism of trifluorothymidine and ganciclovir against HSV-1. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, vol. 52, no. 2, pp. 830-833.

33. Messenger A. G., Rundegren J. Minoxidil: mechanisms of action on hair growth. Br. J. Dermatol., 2004, vol. 150, no. 10, pp. 186-194.

34. Pevnitskii L. A., Pisarev V. M., Telegin L. Iu., Tutel’ian A. V. Genetic aspects of the action of immunosuppressive agents. Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk., 1992, no. 4, pp. 52-55.

35. Plecheva D. V., Alekhin E. K. Oxymethyluracil stimulates reparative regeneration of skin in rats. Eksp. Klin. Farmakol., 2004, vol. 67, no. 5, pp. 63-66.

36. Wandeler G., Gsponer T., Mulenga L., Garone D., Wood R., Maskew M., Prozesky H., Hoffmann C., Ehmer J., Dickinson D., Davies M. A., Egger M., Keiser O. Zidovudine impairs immunological recovery on first-line antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohort studies in southern Africa. AIDS, 2013. vol. 27, no. 14, pp. 2225-2232.

37. Wei J., Freytag M., Schober Y., Nockher W. A., Mautner V. F., Friedrich R. E., Manley P. W., Kluwe L., Kurtz A.. Nilotinib is more potent than imatinib for treating plexiform neurofibroma in vitro and in vivo. PLoS One., 2014, vol. 9, no. 10, pp. 1077.

38. Yitzhaki S., Shainberg A., Cheporko Y., Vidne B. A., Sagie A., Jacobson K. A., Hochhauser E.. Uridine-5′-triphosphate (UTP) reduces infarct size and improves rat heart function after myocardial infarct. Biochem Pharmacol., 2006, vol. 72, no. 8, pp. 949-955.

39. Zhang H., Pan C. Q., Pang Q., Tian R., Yan M., Liu X. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice. Hepatology, 2014, vol. 60, no. 2, pp. 468-476.

Источник

Действующее вещество

Состав и форма выпуска препарата

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Применение в детском возрасте

При нарушениях функции почек

При нарушениях функции печени

Применение в пожилом возрасте

Примидон (Primidone)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Примидон

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Режим дозирования

Побочное действие

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

ОБЗОР ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА КАК ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Аннотация:

Ключевые слова:

Для цитирования:

Противовирусная активность

Психотропная активность

Противоопухолевая активность

Противомикробная, антигрибковая и противопаразитарная активность

Анаболическая активность

Другие виды фармакологической активности

Заключение

Литература:

Дипиридамол-ФПО — инструкция по применению

Регистрационный номер

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Фармакокинетика:

Показания:

Противопоказания:

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Побочные эффекты:

Передозировка:

Взаимодействие:

Особые указания:

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

Условия хранения:

Срок годности:

Условия отпуска

Производитель

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Комментарии

Это тоже интересно:

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Примидон