Ноксафил инструкция по применению у детей

Ноксафил — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-004329/07

Торговое наименование препарата

Ноксафил®

Международное непатентованное наименование

Позаконазол

Лекарственная форма

суспензия для приема внутрь

Состав

1 мл суспензии содержит:

активное вещество: позаконазол (микронизированный) 40,0 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат-80 10,0 мг, симетикон 3,0 мг, натрия бензоат 2,0 мг, натрия цитрата дигидрат 0,6 мг, лимонной кислоты моногидрат 1,5 мг, глицерол 100,0 мг, камедь ксантановая 3,0 мг, глюкоза жидкая 350,0 мг, титана диоксид 4,0 мг, ароматизатор вишневый (#13174) 5.0 мг, вода очищенная q.s. до 1 мл.

Описание

Суспензия белого цвета; допускается наличие полупрозрачных или непрозрачных полутвердых частиц белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

противогрибковое средство

Код АТХ

J02AC

Фармакодинамика:

Позаконазол ингибирует фермент ланостерол-14α-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Микробиология

В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, А. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, С. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих микроорганизмов: Candida spp. (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. tropicalis, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii. Однако эффективность и безопасность применения позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были изучены непосредственно в клинических исследованиях.

Ноксафил отличается широким спектром противогрибковой активности. Он действует против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым средствам:

— грибы рода Candida spp. (в т.ч. штаммов С. albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу);

— С. glabrata и С. krusei, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу;

— С. lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В);

— грибы рода Aspergillus spp. (в т.ч. изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В);

— возбудители зигомикоза, невосприимчивые к другим азольным противогрибковым средствам (например, Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp. и Rhizomucor spp.).

Ноксафил продемонстрировал фунгицидную активность в экспериментах in vitro в отношении таких штаммов как:

— Aspergillus spp.;

— диморфных грибов (Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Penicillium mameffei, Coccidioides immitis);

— некоторых штаммов Candida spp..

Устойчивость

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов С. albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10^-8 до 1×10^-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Случаи клинической эффективности позаконазола наблюдались при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным противогрибковым средствам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Сочетание с другими противогрибковыми средствами

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Продолжительность абсорбции позаконазола составляет, в среднем, от 3 до 5 часов. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг в сутки увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Разделение приема суточной дозы позаконазола на два этапа (прием два раза в день по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме (у здоровых добровольцев)

По сравнению с приемом натощак, AUC (площадь под фармакокинетической кривой) позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) — в 4 раза.

Распределение

Позаконазол отличается большим объемом распределения (1774 л), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. Более 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Экскреция метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% от введенной дозы.

Экскреция

Позаконазол медленно выводится из организма, средний период полувыведения (t_1/2) составляет 35 часов (от 20 до 66 часов), а общий клиренс 32 л/ч. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации — примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения препарата.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Дети (моложе 18 лет)

После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация препарата в плазме у больных в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл, соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

Пожилые (≥ 65 лет)

У пожилых людей отмечено увеличение С_mах (на 26%) и AUC (на 29%) по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.

Пол

Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола.

Расовая принадлежность

Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и С_mах позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Почечная недостаточность

При однократном применении позаконазола легкая и умеренная почечная недостаточность (n=18, Сl_сг ≥20 мл/мин/1,73 м²) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (n=6, Сl_сг <20 мл/мин/1,73 м²) AUC позаконазола сильно варьировалась (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае.

Печеночная недостаточность

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение периода полувыведения (26,6, 35,3 и 46,1 часа для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 часа). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Показания:

Профилактика инвазивных грибковых инфекций — при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

Лечение инвазивных грибковых инфекций:

— инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

— инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

— зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости.

— фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости.

— хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости.

— кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии — в течение 3 дней, при кандидозе пищевода — в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза — 7 дней).

Лечение орофарингеального кандидоза — терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

Совместное применение с:

— алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);

— субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTc и, в редких случаях, развития пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes);

— ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза).

С осторожностью:

— При повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе;

— при тяжелом нарушении функции печени;

— при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc; при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; при синусовой брадикардии; при диагностированных симптоматических аритмиях; при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе «Противопоказания») — в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Беременность и лактация:

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом. Использование позаконазола во время беременности противопоказано, если преимущества лечения для женщины значительно не перевешивают потенциальный риск для плода.

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола кормление грудью следует прекратить.

Способ применения и дозы:

Внутрь; принимать во время еды. Пациенты, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций

По 200 мг (5 мл) 3 раза в день. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение Ноксафилом следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мм³.

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств

По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать Ноксафил по 200 мг (5 мл) 4 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Лечение орофарингеального каидидоза

200 мг (5 мл) 1 раз в день — в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в день в течение последующих 13 дней.

Лечение орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флюконазолу

По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы Ноксафила свыше 800 мг в день не приводит к повышению эффективности лечения.

Применение при нарушении функции почек

Нарушение функции почек не приводит к изменению фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.

Применение при нарушении функции печени

Соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не выработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение времени полувыведения позаконазола.

Побочные эффекты:

Ниже приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные входе исследований позаконазола. Следует отметить, что среди пациентов, участвовавших в исследованиях позаконазола, были пациенты, которые принимали препарат не менее 6 или не менее 12 месяцев.

Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).

Побочные эффекты позаконазола классифицированы по частоте (частые (>1/100, <1/10); нечастые (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10000, <1/1000)) и по убыванию тяжести в пределах каждой частотной группы.

Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение активности ферментов печени, тошноту, сыпь и рвоту. Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение активности ферментов печени, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту. Были отмечены редкие случаи развития пируэтной желудочковой тахикардии у пациентов, принимающих позаконазол.

Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, главным образом, у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.

Нежелательные явления, связанные с применением позаконазола

Расстройства крови и лимфатической системы

Частые

Нейтропения.

Нечастые

Тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия.

Редкие

Гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, кровотечения (неуточненные).

Нарушения иммунной системы

Нечастые

Аллергическая реакция.

Редкие

Синдром Стивенса-Джонсона, реакция повышенной чувствительности.

Эндокринные расстройства

Редкие

Надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.

Нарушения метаболизма и питания

Частые

Нарушение электролитного баланса, анорексия.

Нечастые

Гипергликемия.

Редкие

Почечно-канальцевый ацидоз.

Психиатрические расстройства

Редкие

Психоз, депрессия.

Расстройства нервной системы

Частые

Парестезия, головокружение, сонливость, головная боль.

Нечастые

Судороги, нейропатия, гипестезия, тремор

Редкие

Обморок, энцефалопатия, периферическая нейропатия

Офтальмологические расстройства

Нечастые

Расплывчатое зрение.

Редкие

Диплопия, скотома (дефект поля зрения).

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата

Редкие

Нарушение слуха.

Кардиологические расстройства

Нечастые

Удлинение интервала QTc/QT, отклонения в ЭКГ, сердцебиение.

Редкие

Пируэтная желудочковая тахикардия, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия, инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства

Нечастые

Повышение артериального давления, понижение артериального давления.

Редкие

Нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).

Расстройства органов дыхания, грудной клетки и средостения

Редкие

Легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Желудочно-кишечные расстройства

Частые

Рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота.

Нечастые

Панкреатит.

Редкие

Желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника.

Гепатобилиарные расстройства

Нечастые

Повреждение гепатоцитов.

Частые

Повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, щелочную фосфатазу, ГГТ).

Редкие

Холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор), тяжелое поражение печени с летальным исходом.

Расстройства кожи и подкожных тканей

Частые

Сыпь.

Нечастые

Изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, алопеция.

Редкие

Везикулярная сыпь.

Расстройства скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Нечастые

Боль в спине.

Расстройства почек и мочевых путей

Нечастые

Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение креатинина в крови.

Редкие

Интерстициальный нефрит.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез

Нечастые

Нарушения менструального цикла.

Редкие

Боль в молочной железе.

Общие расстройства

Частые

Лихорадка, астения, утомление,

Нечастые

Периферический отек, слабость, боль в грудной клетке, озноб, недомогание.

Редкие

Отек языка, отек лица.

Лабораторные и инструментальные методы исследования

Нечастые

Изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств.

Передозировка:

У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг/день, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза в день в течение 3 дней. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было. Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.

Взаимодействие:

Влияние других лекарственных средств на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства и др.) P-gp могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.

Эфавиренз (400 мг, 1 раз в день) снижает С_mах (максимальную концентрацию в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой) для позаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.

Рифабутин (300 мг, 1 раз в день) снижает С_mах и AUC для позаконазола на 57% и 51%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов Р450 (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. (См. также ниже влияние позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме.)

Фенитоин (200 мг, 1 раз в день) снижает С_mах и AUC для позаконазола на 41% и 50%, соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов Р450 (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы: в случае приема позаконазола совместно с циметидином (400 мг, 2 раза в день), С_mах и AUC позаконазола может снижаться на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Фосампренавир: совместное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо совместное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторный прием фосампренавира (700 мг 2 раза в день х 10 дней) снижает С_mах и AUC позаконазола (при приеме 200 мг 1 раз в день в первый день, 200 мг 2 раза в день на второй день, далее 400 мг 2 раза в день х 8 дней) на 21% и 23% соответственно.

Влияние позаконазола на другие лекарственные средства

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4. Прием позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию (AUC) мидазолама — субстрата изофермента CYP3A4 — на 83% после его внутривенного введения. Следует соблюдать осторожность при совместном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их приеме внутрь не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при внутривенном введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с субстратами изофермента CYP3A4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4): совместное применение терфенадина, астемизола, совместного применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием пируэтной желудочковой тахикардии.

Алкалоиды спорыньи: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению- эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые в основном изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин): применение позаконазола в дозе 50, 100 и 200 мг 1 раз в день в течение 13 дней повышает С_mах и AUC симвастатина (40 мг 1 раз в день) в среднем в 7,4-11,4 раза и в 5,7-10,6 раза соответственно. Повышение концентрации в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть связано с развитием рабдомиолиза. Совместное применение позаконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном изоферментом CYP3A4, противопоказано.

Алкалоиды барвинка: позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Рифабутин: позаконазол повышает С_mах и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме). При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Циклоспорин: у пациентов, перенесших пересадку сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз в день повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Такролимус: позаконазол повышает С_mах и AUC такролимуса (разовая доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Сиролимус: у здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 16 дней) повышает С_mах и AUC сиролимуса (2 мг, 1 раз в день) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раз соответственно. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крою перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.

Зидовудин, ламивудин, индинавир: клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы: поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает С_mах и AUC атазанавира (300 мг, 1 раз в день в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг, 2 раза в день в течение 7 дней) повышает С_mах и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном применении с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в день в течение 7 дней) — в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4: применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает С_mах и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в день) в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает С_mах и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают С_mах и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 раза и в 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин): при совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин: введение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в крови. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его концентрацию при совместном применении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

Производные сульфонилмочевины: у некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

Особые указания:

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность: Не имеется информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила® пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная токсичность: При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (например, онкогематологическими), они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались более тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения препарата может привести к усилению его действия.

Контроль печеночной функции: Пациенты, у которых на фоне терапии Ноксафилом® отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови).

Удлинение интервала QT: Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует вводить Ноксафил® совместно с препаратами, являющимися субстратом для CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила® пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:

— при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT,

— при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью,

— при синусовой брадикардии,

-при диагностированной симптоматической аритмии,

-при приеме медикаментов, удлиняющих интервал QT (иных, чем указано в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях.

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и циметидин: Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с этими препаратами. Поэтому следует избегать их совместного применения с позаконазолом, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.

В рекомендуемой суточной дозе Ноксафила® содержится примерно 7 г глюкозы. Препарат не следует назначать пациентам с синдромом мальабсорбции (нарушенной абсорбцией глюкозы-галактозы).

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Применение в педиатрии

Эффективность и безопасность применения Ноксафила® у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Данных о влиянии Ноксафила® на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

Форма выпуска/дозировка:

Суспензия для приема внутрь, 40 мг/мл.

Упаковка:

По 105 мл во флаконах темного стекла типа IV, закрывающихся навинчивающимися пластиковыми крышками, имеющими защиту от вскрытия флакона детьми.

По 1 флакону вместе с дозировочной пластиковой ложкой, градуированной на 2,5 и 5 мл, и инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Использовать в течение 4 недель после вскрытия флакона.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Шеринг-Плау Лабо Н.В., Industriepark 30, B-2220, Heist-op-den-Berg, Belgium, Бельгия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «МСД Фармасьютикалс»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Описание лекарственного препарата НОКСАФИЛ^® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2011 году. Дата обновления: 04.03.2011 г.

Реклама

Фармакологические.

механизм действия

Посаконазол — мощный ингибитор фермента ланостерола 14a-деметилазы, что катализирует важный этап биосинтеза эргостерола. В результате Посаконазол имеет широкий спектр противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов.

микробиология

Было показано in vitro , что Посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus ( Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus ), грибы рода Candida ( Candida albicans, C. glabrata , C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также относительно Fusarium, Rhizomucor , Mucor и Rhizopus . Микробиологические данные свидетельствуют о том, что Посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus , однако в настоящее время клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность Посаконазол против этих возбудителей заболеваний.

резистентность

Были обнаружены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к Посаконазол. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени, CYP51.

предельные значения

Предельные значения минимальной угнетающего концентрации (MIC) для Посаконазол по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) (чувствительный — S; резистентный — R):

• ; Candida albicans : S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л;
• ; Candida tropicalis : S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л;
• ; Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 мг / л, R> 0,06 мг / л.

На сегодня недостаточно данных, чтобы установить клинические предельные значения для других видов рода Candida.

Комбинация с другими противогрибковыми средствами

Исследования комбинаций Посаконазол с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не выявило или почти не выявило антагонизма, а в некоторых случаях отмечено аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между полной концентрацией лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC / MIC) и клиническим результатом. Предельным соотношением для пациентов, инфицированных Aspergillus , было ~ 200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. Разделы «Способ применения и дозы» по рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию).

клинический опыт

инвазивный аспергиллез

Оценивалось применения внутрь Посаконазол по 800 мг / день за несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, устойчивой к амфотерицина B (в частности в липосомных рецептур) или итраконазола, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнимых исследования терапии спасения. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученным из ретроспективного обзора медицинских записей. К внешней контрольной группы входили 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) в основном в то же время и в том же заведении, и пациенты, которые получали Посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предшествующей терапии как в группе, получавшей Посаконазол (88%), так и во внешней контрольной группе (79%).

Как показано в таблице 3, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42% пациентов, получавших Посаконазол, против 26% во внешней группе. Однако это не было проспективное рандомизированное контролируемое исследование, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью.

Таблица 3

Общая эффективность Посаконазол в конце лечения по поводу инвазивного аспергиллеза сравнению со во внешней контрольной группе 

1 Включая другие, менее распространенные или неизвестные виды.

фузариоз

11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение Посаконазол 800 мг / день за несколько приемов в среднем в течение 124 дней и до 212 дней. Среди восемнадцати пациентов, имевших непереносимость или инфекционное заболевание, устойчивое к амфотерицину B или итраконазола, семь пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом.

Хромобластомикоз / мицетома

9 из 11 пациентов успешно прошли лечение Посаконазол 800 мг / день за несколько приемов в среднем в течение 268 дней и до 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный  Fonsecaea pedrosoi , а четверо — мицетому, в основном вызванной грибами рода Madurella .

кокцидиоидомикоз

11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение признаков и симптомов, которые наблюдались на исходном этапе) Посаконазол 800 мг / день за несколько приемов в среднем в течение 296 дней и до 460 дней.

Лечение чувствительного к азолов орофарингеального кандидоза

Рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имели чувствителен к азолов орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans , выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили Посаконазол или флуконазолом в виде суспензии для приема внутрь (и Посаконазол, и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг дважды в день 1 день, затем по 100 мг один раз в день в течение 13 дней).

Уровне клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 4.

Было показано, что Посаконазол не хуже флуконазол по показателям клинической эффективности в день 14, а также через 4 недели после окончания лечения.

Таблица 4

Показатели клинической эффективности * по орофарингеального кандидоза 

* Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определенных как такие, где была клиническая ответ (излечения или улучшения), деленная на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследование 316 и 1899)

Два рандомизированные контролируемые профилактические исследования были проведены среди пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций.

Исследование 316 было рандомизированное двойное слепое исследование Посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг один раз в день) при участии реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, в которых была реакция «трансплантат против хозяина »(РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы + 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63%]) пациентов РТПХ было в 2 или 3 стадии обострения или мало хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5%]). В среднем продолжительность лечения составляла 80 дней для Посаконазол и 77 дней для флуконазола.

Исследование 1899 было рандомизированное, слепым исследованием Посаконазол в виде суспензии для приема внутрь (200 мг три раза в день) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг один раз в день) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь (200 мг дважды в день ) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелогенная лейкоза или МДС. Основным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных / возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностирован острый миелогенная лейкоз был самым распространенным першопричинним заболеванием (435/602 [72%]). В среднем продолжительность лечения составляла 29 дней для Посаконазол и 25 дней для флуконазола / итраконазола.

В обоих профилактических исследованиях аспергиллез был самым распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии (см. Таблицы 5 и 6, где показаны результаты обоих исследований). Среди пациентов, принимавших Посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus , по сравнению с контрольной группой пациентов.

Таблица 5

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций 

FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — Посаконазол.

a FLU / ITZ (1899) FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

Таблица 6

Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций

FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — Посаконазол.

a FLU / ITZ (1899) FLU (316).

b Для исследования 1899 это был период с рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней.

c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа.

d Все рандомизированные.

e Все получили лечение.

В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности по всем причинам в пользу Посаконазол (POS 49/304 (16%) против FLU / ITZ 67/298 (22%) p = 0,048). Исходя из оценки выживаемости по методу Каплана-Мейера, вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше для тех пациентов, которые получали Посаконазол. Такое преимущество в выживаемости была показана, когда анализировали все причины смерти (p = 0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p = 0,0209).

В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS — 25%; FLU — 28%). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p = 0,0413).

дети

В ходе исследования инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8-17 лет получали дозу Посаконазол 800 мг / день. Основываясь на имеющихся данных по этим 16 пациентов, можно сказать, что показатели безопасности аналогичные показателям для пациентов в возрасте ≥ 18 лет.

Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13-17 лет получали дозу Посаконазол 600 мг / сут для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследование 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичными показателям безопасности, наблюдались у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики по 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичный показателям для пациентов в возрасте ≥ 18.

оценка электрокардиограммы

Многочисленные контрольные ЭКГ, записывались в течение 12:00, получено от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приема Посаконазол (400 мг дважды в день с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным этапом.

Фармакокинетика.

абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции Посаконазол (t max ) равна 3 часам (после еды). Фармакокинетика Посаконазол является линейной после однократного и многократного приема до 800 мг при условии приема с пищей с высоким содержанием жиров. Другого увеличение концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы, больше чем 800 мг в день. При приеме натощак AUC увеличивалось менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали средство натощак, деля дневную дозу (800 мг) в четыре дозы по 200 мг в день, концентрация Посаконазол увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приеме 400 мг дважды в день.

Влияние пищи на абсорбцию при приеме средства внутрь у здоровых добровольцев

Абсорбция Посаконазол значительно увеличивалась, когда Посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и непосредственно после приема пищи с высоким содержанием жиров (~ 50 граммов жира) по сравнению с таковым при приеме средства до еды, причем C max и AUC росли примерно на 330% и 360% соответственно. AUC Посаконазол росло в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~ 50 граммов жира), и примерно в 2,6 раза, когда принимали во время употребления нежирной пищи или пищевых добавок (14 граммов жира) по сравнению с приемом натощак.

распределение

Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом Объем распределения (1774 литра) и сильной связи с белком (> 98%), преимущественно с альбумином сыворотки крови.

Метаболизм

Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов и маловероятно, что его концентрации меняют ингибиторы фермента CYP450. С циркулирующих метаболитов большинство является конъюгатов с глюкуроновой кислотой Посаконазол с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и калом, составляют около 17% введенной меченой радиоизотопами дозы.

вывод

Посаконазол медленно выводится, имея период полувыведения (t ½ ) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14 C-Посаконазол радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77% меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом была соединение в неизмененном виде (66% меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем вывода с мочой было выведено 14% меченой радиоизотопами дозы (<0,2% меченой радиоизотопами дозы составляла соединение в неизмененном виде). Равновесная концентрация была достигнута после 7-10 дней введения многократных доз.

Фармакокинетика в особых категорий пациентов

Дети (<18 лет)

После применения 800 мг в день Посаконазол за несколько приемов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8-17 лет (776 нг / мл) были аналогичными концентрациям в 194 пациентов в возрасте 18-64 лет (817 нг / мл). Фармакокинетические данные в отношении детей в возрасте до 8 лет отсутствуют. В ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значение средней равновесной концентрации Посаконазол (Cav) у детей (13-17 лет) было сопоставимым с Cav у взрослых (≥ 18 лет).

Пол

Фармакокинетика Посаконазол у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста ( ≥ 65 лет)

У пожилых пациентов отмечено увеличение C max (26%) и AUC (29%) (24 пациентов в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми лицами (24 пациента в возрасте 18-45 лет).

Однако во время клинических исследований эффективности показатели безопасности Посаконазол у пациентов молодого и старшего возраста были схожими.

раса

Наблюдалось небольшое снижение (на 16%) AUC и C max Посаконазол у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности Посаконазол у пациентов негроидной и европеоидной рас были похожими.

Нарушение функции почек

После однократного приема не было замечено влияния легкой и средней нарушений функции почек (n = 18 Cl cr ≥ 20 мл / мин / 1,73 м 2 ) на фармакокинетику Посаконазол, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с серьезными нарушениями функции почек (n = 6, Cl cr <20 мл / мин / 1,73 м 2 ) AUC Посаконазол значительно варьировала (коэффициент вариации (КВ)> 96%) по сравнению с других группами пациентов с нарушениями функции почек ( КВ <40%). Однако поскольку незначительное количество Посаконазол выводится почками, воздействия серьезных нарушений функции почек на фармакокинетику Посаконазол не ожидается и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа.

печеночная недостаточность

После однократной дозы 400 мг Посаконазол у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3-1,6 раза выше по сравнению с соответствующими значениями у пациентов из контрольной группы, которые не имели нарушений функций печени. Концентрации несвязанной вещества не определялись, и нельзя исключать вероятности большого роста концентрации несвязанного Посаконазол, чем зарегистрировано 60% увеличение общего AUC. Период полувыведения (t ½ ) удлинился из примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с легкой до серьезной печеночной недостаточностью не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме.