Низкомолекулярные гепарины инструкция по применению

Состав

Раствор для инъекций содержит гепарин натрия в концентрации 5 тыс. ЕД/мл. В качестве вспомогательных компонентов в состав препарата входят хлорид натрия, бензиловый спирт, вода д/и.

В 1 грамме геля содержится 1 тыс. ЕД гепарина натрия, а также вспомогательные компоненты: 96%-ный этанол, карбомер, диметилсульфоксид, пропиленгликоль, диетаноламин, метил- и пропилпарабен (добавки Е 218, Е 216), масло лаванды и очищенная вода.

Форма выпуска

• Гель для наружного применения 1 тыс. ЕД/г (код АТХ — C05BA03). Тубы 30 г.
• Раствор д/и 5 тыс. ЕД/мл по 1 и 2 мл в ампулах №10, по 2 и 5 мл в ампулах №5, по 5 мл в флаконах №1 и №5.

Фармакологическое действие

Фармакологическая группа: антикоагулянты.

Группа препарата Гепарин, выпускаемого в форме геля: средства для лечения заболеваний ССС.

Группа препарата Гепарин, выпускаемого в инъекционной форме: средства, влияющие на кровь и кроветворение.

Содержащийся в препарате Heparin sodium оказывает антитромботическое действие, замедляет агрегацию и адгезию лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов; уменьшает спазм стенки и степень проницаемости сосудов; способствует улучшению коллатерального кровообращения.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Что такое Гепарин?

Гепарин (МНН: Heparin) — это кислый мукополисахарид с Mr около 16 кДа. Антикоагулянт прямого действия, способствующий замедлению образования фибрина.

Брутто-формула гепарина — C12H19NO20S3.

Фармакодинамика

Механизм действия гепарина основывается в первую очередь на его связывании с АТ III (своим плазменным кофактором). Являясь физиологическим антикоагулянтом, он потенциирует способность АТ III подавлять активированные факторы свертывания (в частности, IХа, Ха, ХIа, ХIIа).

В случае применения в высоких концентрациях гепарин также подавляет активность тромбина.

Подавляет активированный фактор X, который участвует во внутренней и во внешней системе свертывания крови.

Действие проявляется при использовании значительно меньших доз гепарина, чем требуется для ингибирования активности коагуляционного фактора II (тромбина), который способствует образованию фибрина из плазменного белка фибриногена.

Это является обоснованием возможности применения малых доз гепарина (подкожно) в профилактических целях, а больших — для лечения.

Гепарин не является фибринолитиком (т.е. способен растворять тромбы), однако может уменьшать размеры тромба и приостанавливать его увеличение. Таким образом, тромб частично растворяется под действием фибринолитических ферментов природного происхождения.

Подавляет активность фермента гиалуронидазы, способствует уменьшению активности сурфактанта в легких.

Снижает риск развития ИМ, острых тромбозов артерий миокарда и внезапной смерти. В малых дозах эффективен для профилактики ВТЭ, в высоких — при венозном тромбозе и эмболиях легочных сосудов.

Дефицит АТ III в месте тромбоза или плазме может уменьшить выраженность антитромботического эффекта препарата

При наружном применении средство оказывает местное противоэкссудативное, антитромботическое и умеренное противовоспалительное действие.

Способствует активации фибринолитических свойств крови, ингибирует активность гиалуронидазы, блокирует образование тромбина. Постепенно высвобождаясь из геля и проходя через кожу, гепарин способствует уменьшению воспаления и оказывает антитромботическое действие.

При этом у пациента улучшается микроциркуляция и активируется тканевой обмен и, как следствие этого, ускоряются процессы рассасывания тромбов и гематом, а также уменьшается отечность тканей.

Фармакокинетика

При наружном применении всасывание незначительно.

После введения под кожу TCmax — 4-5 часов. До 95% вещества находится в связанном с плазменными белками состоянии, Vр — 0.06 л/кг (вещество не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с плазменными белками).

Через плацентарный барьер и в грудное молоко не проникает.

Метаболизируется в печени. Вещество характеризуется быстрой биологической инактивацией и кратковременностью действия, что объясняется участием в его биотрансформации антигепаринового фактора и связыванием гепарина с системой макрофагов.

Т1/2 — 30-60 минут. Выделяется почками. В неизмененном виде до 50% вещества может выводиться только в случае применения высоких доз. Посредством гемодиализа не выводится.

Показания к применению

Показания к применению геля

Гель Гепарин применяется для лечения и профилактики тромбофлебита поверхностных вен, флебита (постинъекционного и постинфузионного), лимфангита, поверхностного перифлебита, слоновости, локализованных инфильтратов, ушибов, отеков и травм (в том числе мышц, суставов, сухожилий), поверхностного мастита, подкожных гематом.

Показания к применению раствора

Уколы Гепарина назначают при тромбозе глубоких вен, артерий миокарда, почечных вен, ТЭЛА, тромбофлебите, мерцательной аритмии (в том числе, если нарушение сердечного ритма сопровождается эмболизацией), нестабильной стенокардии, ДВС-синдроме, остром ИМ, митральном пороке сердца (профилактика образования тромбов), бактериальном эндокардите, гемолитикоуремическом синдроме, волчаночном нефрите, гломерулонефрите, для профилактики и лечения микротромбообразования и нарушений микроциркуляции.

В профилактических целях препарат применяют в ходе хирургических вмешательств, при которых используются экстракорпоральные методы кровообращения, при проведении цитафереза, перитонеального диализа, гемодиализа, форсированного диуреза, гемосорбции, при промывании венозных катетеров.

При введении Гепарина в/в свертывание крови замедляется почти сразу, при введении в мышцу — через 15-30 минут, при введении под кожу — через 20-60 минут, при ингаляционном способе применения эффект наиболее выражен через сутки.

Противопоказания

Гепарин содержащие мази (Гепарин, Гепарин-Акригель 1000 и др.) противопоказаны при гиперчувствительности к содержащимся в них компонентам, а также при заболеваниях, сопровождающихся язвенно-некротическими процессами, и травмах, которые сопровождаются нарушениями целостности кожного покрова.

С осторожностью гель (мазь) Гепарин следует использовать при тромбоцитопении и повышенной склонности к кровоточивости.

Противопоказания к применению инъекционной формы препарата:

• гиперчувствительность;
• сопровождающиеся повышенной кровоточивостью болезни (васкулит, гемофилия и пр.);
• кровотечение;
• расслоение аорты, внутричерепная аневризма;
• антифосфолипидный синдром;
• черепно-мозговая травма;
• геморрагический инсульт;
• неконтролируемая АГ;
• цирроз печени, сопровождающийся патологическим изменением вен пищевода;
• угрожающий выкидыш;
• менструальный период;
• беременность;
• роды (в том числе недавние);
• период лактации;
• эрозивно-язвенные поражения желудка и кишечного тракта;
• перенесенные в недавнем прошлом хирургические вмешательства на предстательной железе, мозге, глазах, желчных путях и печени, а также состояние после люмбальной пункции.

С осторожностью следует назначать инъекции Гепарина пациентам с поливалентной аллергией (в том числе бронхиальной астмой), сахарным диабетом, артериальной гипертензией, активном туберкулезе, эндо- и перикардите, ХПН, печеночной недостаточности; пациентам, которым предстоит проведение стоматологических манипуляций или лучевой терапии; лицам старше 60 лет (особенно женщинам); женщинам, использующим ВМК.

Побочные действия

При наружном применении Heparin sodium может вызывать гиперемию кожи и реакции гиперчувствительности.

При введении раствора возможны:

• Реакции гиперчувствительности (лекарственная лихорадка, гиперемия кожного покрова, ринит, ощущение жара в подошвах, крапивница, кожный зуд, коллапс, бронхоспазм, анафилактический шок).
• Головные боли, головокружение, диарея, снижение аппетита, тошнота, рвота;
• Тромбоцитопения (примерно у 6% пациентов), иногда (редко) — с летальным исходом. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) сопровождается: артериальным тромбозом, некрозом кожи и гангреной, инсультом, инфарктом миокарда. В случае тяжелой ГИТ (когда количество тромбоцитов снижается вдвое от первоначального числа или ниже 100 тысяч/мкл) введение гепарина следует незамедлительно прекратить.
• Местные реакции (гематома, гиперемия, боль, изъязвление, раздражение в месте введения, кровотечение).
• Кровотечения. Типичными считаются — из мочевых путей и ЖКТ, в областях, которые подвергаются давлению, в месте введения препарата, из операционных ран. Также возможны кровоизлияния в различных внутренних органах: в ретроперитонеальное пространство, желтое тело, надпочечники и т.д..

На фоне длительного применения Гепарина развиваются приходящая алопеция, остеопороз, гипоальдостеронизм, кальцифицируются мягкие ткани, случаются спонтанные переломы костей, увеличивается активность трансаминаз печени.

Инструкция по применению Гепарина (Способ и дозировка)

Уколы Гепарина, инструкция по применению, особенности введения

Гепарин в ампулах назначают в виде:

• регулярных инъекций в вену;
• непрерывной инфузии;
• подкожно (уколы в живот).

В профилактических целях гепарин натрия вводят подкожно по 5 тысяч МЕ/сут., выдерживая по 8-12 часов между инъекциями (для предупреждения тромбозов пациенту 2 р./сут. вводят по 1 мл раствора под кожу живота)..

В лечебных целях раствор вливают внутривенно (метод введения — капельная инфузия). Доза — 15 МЕ/кг/ч (то есть взрослому человеку со средней массой тела назначают 1 тыс. МЕ/ч).

Для достижения быстрого антикоагулянтного эффекта больному в/в струйно вводят 1 мл раствора непосредственно перед инфузией. Если введение в вену по какой-то причине невозможно, то лекарство вводят под кожу 4 р./сут. по 2 мл.

Высшая суточная доза — 60-80 тыс. МЕ. Применять Гепарин в указанной дозе более 10 дней разрешается только в исключительных случаях.

Детям раствор вводят в вену капельно. Дозу подбирают в зависимости от возраста: в возрасте от 1 до 3 месяцев суточная доза — 800 МЕ/кг, от 4 месяцев до года — 700 МЕ/кг, детям старше 6-ти лет назначают (под контролем АЧТВ) 500 МЕ/кг/сут.

Техника введения Гепарина, подготовка к манипуляции и введение раствора

Подкожные уколы делают, как правило, в передне-латеральную стенку живота (если это невозможно, допускается ввести лекарство в верхнюю область бедра/плеча).

Для инъекции используют тонкую иглу.

Первый укол делают за 1-2 часа до начала операции; в послеоперационном периоде препарат продолжают вводить в течение 7-10 дней (если в этом есть необходимость — дольше).

Лечение начинают со струйного введения в вену 5 тыс.МЕ гепарина, после чего раствор продолжают вводить с использованием в/в инфузии (для разведения лекарства берут раствор NaCl 0,9%).

Поддерживающие дозы рассчитываются в зависимости от способа применения.

Алгоритм введения Гепарина следующий:

• За 15-20 минут до введения препарата к месту укола в области живота прикладывают холод (это позволит снизить вероятность образования кровоподтеков).
• Процедуру выполняют с соблюдением правил асептики.
• Иглу вводят в основание складки (складку до окончания введения лекарства удерживают между большим и указательным пальцами) под углом 90°.
• Двигать кончиком иглы после введения или отводить назад поршень нельзя. В противном случае возможно повреждение тканей и образование гематом.
• Вводить раствор следует медленно (для снижения болевых ощущений и во избежание повреждения тканей).
• Иглу выводят легко, под тем же углом, под которым она вводилась.
• Протирать кожу не нужно, место инъекции слегка а слегка прижимают стерильным сухим тампоном (тампон удерживают в течение 30-60 сек.).
• Рекомендуется чередовать анатомические участки для инъекций. Участки, в которые в течение недели делают уколы должны быть на расстоянии 2,5 см друг от друга.

Мазь Гепарин, инструкция по применению

Гель применяют в качестве наружного средства. Наносить его на пораженный участок следует от 1 до 3 р./сут.. Разовая доза — столбик длиной от 3 до 10 см.

При тромбозе геморроидальных вен препарат применяют ректально.

Пропитанные гелем прокладки из хлопчатобумажной ткани накладывают на воспаленные узлы и фиксируют повязкой. Пропитанные гелем тампоны вводят в задний проход. Лечение длится обычно 3-4 дня.

При язве голени мазь осторожно наносят на воспаленную кожу вокруг язвы.

Кратность применений — 2-3 р./день. Лечение продолжают до исчезновения воспалительных явлений. Обычно курс длится от 3 до 7 дней. Вопрос о необходимости проведения более длительного курса решает врач.

Другие гепарин содержащие мази применяются аналогичным образом (так, например, инструкция на Гепарин-Акригель 1000 практически не отличается от инструкции на гель Гепарин или гель Лиотон 1000).

Для лечения геморроя (наружного и внутреннего), трещин ануса, тромбофлебита вен заднего прохода, а также для снятия зуда и устранения экземы в области ануса в качестве альтернативы Гепариновой мази могут используются свечи от геморроя (например, Гепатромбин Г).

Дополнительная информация

Гепарин выпускается только в форме раствора, мази или геля (гель в отличие от мази содержит большее количество активно действующего вещества и лучше впитывается в кожу).

Таблетки с гепарином не выпускаются, поскольку гепарин практически не всасывается из пищеварительного тракта.

Передозировка

Симптомами передозировки при парентеральном применении являются кровотечения различной степени тяжести.

Лечение: при малых кровотечениях, спровоцированных передозировкой препарата, достаточно прекратить его применение. Если кровотечение обширное, для нейтрализации избытка гепарина используют протамина сульфат (1 мг на 100 МЕ гепарина).

Следует учитывать, что гепарин выводится быстро. Таким образом, если протамина сульфат назначен через 30 минут после предыдущей дозы гепарина, его нужно вводить в половинной дозе; высшая доза протамина сульфата — 50 мг.

Посредством гемодиализа не выводится.

Случаи передозировки при наружном применении средства не описаны. Из-за низкой системной абсорбции препарата передозировка считается маловероятной. При длительном применении на обширных поверхностях возможны геморрагические осложнения.

Лечение: отмена препарата, при необходимости применение однопроцентного раствора протамина сульфата (антагонист гепарина).

Взаимодействие

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, непрямые антикоагулянты, снижающие образование витамина К кишечной микрофлорой антибиотики, НПВС, дипиридамол, АСК и прочие снижающие агрегацию тромбоцитов средства усиливают действие гепарина.

Ослаблению действия способствуют: сердечные гликозиды, алкалоиды спорыньи, фенотиазины, антигистаминные ЛС, никотин, этакриновая и никотиновая кислоты, нитроглицерин (в/в введение), АКТГ, тетрациклины, щелочные аминокислоты и полипептиды, тироксин, протамин.

Нельзя смешивать раствор в одном шприце с другими лекарственными средствами.

При местном применении противосвертывающее действие препарата усиливается при использовании геля в комбинации с антиагрегантами, НПВС, антикоагулянтами. Тетрациклин, тироксины, никотин и антигистаминные средства снижают действие гепарина.

Условия продажи

Гель является средством безрецептурного отпуска, для приобретения раствора необходим рецепт.

Рецепт Гепарина на латинском (образец):

Rp: Heparini 5 ml
D. t. d. N. 5
S. В/в по 25 000 ЕД, предварительно содержимое флакона развести в изотоническом растворе NaCl.

Условия хранения

Ампулы с раствором должны храниться В сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте.

Гель должен храниться в недоступном для детей месте при температуре ниже 25˚С. Срок годности после открытия — 28 сут..

Срок годности

Два года.

Особые указания

Из-за риска образования гематом в месте инъекции раствор не следует вводить в мышцу.

Раствор может приобретать желтоватый оттенок, что не влияет на его активность или переносимость.

При назначении препарата в лечебных целях, дозировку следует подбирать с учетом значения АЧТВ.

Во период лечения препаратом не следует проводить биопсию органов и вводить в/м другие лекарства.

Для разведения раствора может использоваться только 0.9% раствор NaCl.

Гель не должен наноситься на слизистые оболочки и на открытые раны. Кроме того, его не используют при наличии гнойных процессов. Применение мази не рекомендуется при ТГВ.

Нефракционированный Гепарин

Нефракционированным называют Гепарин со средней молекулярной массой 12-16 тыс. дальтон, который выделяют из бычьего легкого или слизистой оболочки кишечного тракта свиней. Используют его в производстве ЛС, которые оказывают местное и системное действие (гепарин содержащие мази и растворы для парентерального введения).

Препарат за счет взаимодействия с АТ III (опосредованно) подавляет основной фермент свертывающей системы крови, а также другие факторы свертывания, и это в свою очередь приводит к антитромботическому и антикоагуляционному эффектам.

Эндогенный гепарин в человеческом организме можно обнаружить в мышцах, слизистой кишечника, легких. По структуре он является смесью фракций гликозаминогликанов, которые состоят из сульфатидных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты с молекулярной массой от 2 до 50 тысяч дальтон.

Фракционированный Гепарин

Фракционированные (низкомолекулярные) гепарины получают путем ферментативной или химической деполимеризации нефракционированного. Такой Гепарин состоит из полисахаридов со средней молекулярной массой — 4-7 тыс. дальтон.

НМГ характеризуются как слабые противосвертывающие и высокоэффективные антитромботические средства прямого действия. Действие таких препаратов направлено на компенсацию процессов гиперкоагуляции.

НМГ начинает действовать сразу же после введения, при этом его антитромботическое действие является выраженным и пролонгированным (препарат вводят всего 1 р./сут.).

Классификация низкомолекулярных Гепаринов:

• препараты, применяемые для профилактики тромбозов/тромбоэмболий (Кливарин, Тропарин и т.д.);
• препараты, применяемые для лечения нестабильной стенокардии и ИМ без патологического зубца Q, тромбозов и тромбоэмболий, острого ТГВ, ТЭЛА (Фрагмин, Клексан, Фраксипарин);
• препараты, применяемые для лечения тяжелого тромбоза вен (Фраксипарин Форте);
• препараты, применяемые для профилактики тромбообразования коагуляции при проведении гемофильтрации и гемодиализа (Фраксипарин, Фрагмин, Клексан).

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги геля: Гепарин-Акригель 1000, Лиотон 1000, Лавенум, Тромблесс.

Дженерики инъекционной формы: Гепарин Дж, Гепарин-Ферейн, Гепарин-Сандоз.

Препараты с близким механизмом действия: таблетки — Пиявит, Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф; раствор — Ангиофлюкс, Гемапаксан, Антитромбин III человеческий, Вессел Дуэ Ф, Флюксум, Анфибра, Фраксипарин, Эниксум.

Применение при беременности и в период лактации

Раствор Гепарин беременным женщинам не противопоказан. Однако, несмотря на то, что активное вещество препарата не проникает в молоко, применение его у кормящих матерей в отдельных случаях приводило к быстрому (в течение 2-4 недель) развитию остеопороза и повреждению позвоночника.

Целесообразность применения должна решаться индивидуально с учетом соотношения риск для плода/польза для матери.

Данные о применении геля при беременности и в период лактации отсутствуют.

Отзывы

Гепарин — это эффективное и хорошо изученное антитромботическое средство, механизм действия которого заключается в подавлении активности тромбина, катализирующего биотрансформацию фибриногена в фибрин и ряд других реакций в системе гемостаза.

Чаще всего в Интернете обсуждается наружное применение гелевой и мазевой форм препарата. Отзывы о гепарин содержащих мазях и гелях (в частности, отзывы о Гепарин Акригель 1000) в подавляющем большинстве положительные: такие препараты действительно помогают при ушибах, тромбофлебите и геморрое, а также хорошо убирают локализованные инфильтраты.

Цена Гепарина

Средняя цена уколов Гепарина в украинских аптеках — от 180 до 226 грн (ампулы 5 мл, №5). Купить мазь Гепарин можно в среднем за 35 грн. Цена Гепарин Акригель 1000 в Украине — около 250 грн.

В российских аптеках гепарин натрия в ампулах можно приобрести за 360-550 руб.. Цена геля Гепарин — 260-300 руб.

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбоза (с острой дыхательной недостаточностью и/или респираторной инфекцией, и/или сердечной недостаточностью), прикованных к постели или госпитализированных в отделения интенсивной терапии или реанимации. У пожилых пациентов доза может быть снижена до 0,3 мл (2850 МЕ анти-Xa).

Условия хранения

Надропарин обладает большей активностью против фактора Xa по сравнению с активностью против фактора IIa. Другие НПВС были менее изучены, чем эноксапарин, и каждый НПВС этого класса обладает индивидуальными биохимическими и фармакологическими свойствами (47, 48), поэтому нет оснований экстраполировать результаты исследования эноксапарина на другие НПВС. Однако, несмотря на то, что из-за различий в молекулярной массе и соотношении ингибирования факторов Xa и IIa разные LMWH обладают разной способностью к биоаккумуляции, риск кровотечения, связанный с чрезмерным накоплением препарата у пациентов с ЦП, можно снизить, заменив терапевтические дозы LMWH на профилактические, т.е. уменьшив дозу (45). Это было продемонстрировано в ряде недавних исследований по применению далтепарина у пациентов отделений интенсивной терапии с симптомами ЦП 3-5 стадии (49-54).

Инструкция по применению

При отсутствии противопоказаний лечение пероральными антикоагулянтами должно быть начато как можно скорее. При лечении тромбоэмболии терапию фраксипарином следует продолжать до достижения целевого МНО. При наличии специфических клинических признаков ХИТ (артериальная тромбоэмболия или ВТЭ, болезненные повреждения кожи в месте инъекции, симптомы аллергии и гиперчувствительности во время терапии). Пациенты должны быть проинформированы о возможности появления этих клинических признаков и о необходимости обращения к врачу в случае их возникновения.

Ответы

Следует также отметить, что пожилой возраст связан не только с высокой частотой тромбозов, но и с риском развития хронической болезни почек (ХБП) (25, 26). В то же время, нарушение функции почек может способствовать увеличению риска “больших” кровотечений во время лечения антикоагулянтами, который и так высок в этой группе пациентов (27, 28).Следует внимательно изучить инструкции по применению каждого препарата из класса LMWH, поскольку для них могут использоваться разные единицы дозировки (МЕ или мг). По этой причине чередование применения надропарина и других НПВС недопустимо при длительном лечении. Важно отметить, используете ли вы Фраципарин или Фраципарин Форте, так как это также влияет на режим дозирования.

Изображения упаковки

– Гепарин является основным препаратом с прямым антикоагулянтным или антитромбоцитарным действием. Его действие опосредуется несколькими белками плазмы: антитромбином III, кофактором гепарина II и TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный гепарин (нефракционированный) представляет собой макромолекулярное соединение с молекулярной массой 15-20 тысяч Да, биодоступность которого составляет всего 30%. Это связано с его гетерогенной структурой, способностью связываться с различными белками, клетками макрофагов, эндотелиальными клетками и т.д. Кроме того, нефракционированный гепарин подвержен влиянию тромбоцитарного антигепаринового фактора, образуя с ним специфический комплекс, что может вызвать иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Высокие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию, а также тромбоз. Для профилактики или лечения ВТЭ или для предотвращения образования тромбов в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа не рекомендуется совместное применение Фраксипарина с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВС и антиагрегационные препараты, так как это может повысить риск кровотечения. Если таких комбинаций избежать невозможно, необходим тщательный клинический и биологический мониторинг.

Взаимодействие

Гипотензивный эффект гепарина обусловлен, с одной стороны, ингибированием выработки альдостерона и, с другой стороны, его участием в регуляции сосудистого тонуса, связанного, как недавно было показано, со стимуляцией высвобождения оксида азота (NO) и снижением выработки эндотелина эндотелиальными клетками [3]. Антипротеинурический эффект гепарина обусловлен его способностью стимулировать синтез отрицательно заряженного гепарансульфата, что приводит к восстановлению отрицательного заряда, утраченного гломерулярной базовой мембраной, и снижению ее проницаемости для белковых молекул [4]. Кроме того, гепарин обладает антикомплементарным, противовоспалительным, обезболивающим и липолитическим эффектами. В последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях была продемонстрирована его способность подавлять пролиферацию мезангиальных клеток для предотвращения склероза почек [5, 6]. Однако, несмотря на многочисленные эффекты НФГ, позволяющие использовать его в нефрологической практике, его применение ограничено из-за высокой частоты побочных эффектов, наиболее серьезным из которых является кровотечение. Поэтому НМГ, созданные в 1995 году, оказались практически незаменимыми препаратами при некоторых патологиях в акушерстве и гинекологии.  Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, высоких доз внутривенных иммуноглобулинов и аспирина значительно уступают LMWH как по эффективности, так и по безопасности. Однако врач должен знать, что применение LMWH требует навыков и глубоких знаний.

Беременность и лактация

Любое значительное снижение уровня тромбоцитов (30-50% от исходного уровня) требует срочного внимания, даже до того, как уровень достигнет критического порога. В случае снижения уровня тромбоцитов вам следует:Появление низкомолекулярных гепаринов (НМВГ), сочетающих высокую антикоагулянтную активность с низкой частотой геморрагических осложнений, вызвало естественный интерес нефрологов к этой группе препаратов.

Прогноз

Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию диализной петли в начале каждого сеанса. У пациентов без повышенного риска кровотечения рекомендуется начальная доза, достаточная для 4-часового сеанса диализа, исходя из массы тела (см. табл. 4). Эти эффекты являются иммуноаллергическими и обычно возникают между 5 и 21 днем лечения, но могут возникнуть и раньше, если у пациента в анамнезе есть ИТП. Также сообщалось об отдельных случаях заболевания ЖКТ после 21 дня лечения.

Рецепт в аптеках

Профилактическое применение во втором и третьем триместре беременности. У ограниченного числа пациентов применение надропарина во втором и третьем триместре беременности не показало тератогенного или фетотоксического действия препарата. Однако для оценки действия надропарина необходимы дальнейшие исследования. Поэтому во втором и третьем триместрах беременности профилактические дозы фраксипарина следует применять только в случае необходимости.Пожилые люди. В норме с возрастом функция почек снижается, поэтому выведение надропарина может быть замедлено (см. раздел “Почечная недостаточность” ниже). Возможная почечная недостаточность у этой группы пациентов требует оценки и соответствующей корректировки дозы (см. раздел “Дозировка и применение” и “Особые меры предосторожности”).

Противопоказания

Правомерность этого предположения подтверждается результатами недавно опубликованного исследования L.M. Cook et al. (59) с участием 524 пациентов с венозной тромбоэмболией, проходивших лечение в двух канадских больницах, легкая ЦП была выявлена у 20%, а тяжелая ЦП – у 5% пациентов (59), причем у некоторых пациентов ЦП была диагностирована только после острого эпизода заболевания. Очевидно, что слишком ранняя диагностика ЦП может быть фактором, способствующим развитию кровотечений у пациентов с тромботическими осложнениями из-за чрезмерной биодоступности LMWH, принимаемого в терапевтических дозах без коррекции на снижение ФРК. Было установлено, что 14% пациентов, получавших LMWH, получали чрезмерные дозы препарата. Независимыми факторами риска передозировки, помимо почечной недостаточности, были женский пол, пожилой возраст и низкая масса тела (60).Вторичная (потребительская) упаковка/контроль качества: Нанолек Лтд. Россия, Кировская область, Оричевский городской округ, Левинское городское поселение, биомедицинский комплекс территории “НАНОЛЕК”.

Гепарины в организме и в акушерстве. Использование низкомолекулярного и нефракционированного гепарина

Результаты, полученные в настоящем исследовании, полностью согласуются с данными P. Schmid et al. (53), которые изучали фармакокинетику дальтепарина у пациентов с различными стадиями ЦП с течением времени. В этом исследовании 42 пациента с факторами тромботического риска (18 пациентов с GFR ≥ 60 мл/мин, 15 пациентов с GFR 30-59 мл/мин, 9 пациентов с GFR < 30 мл/мин) получали профилактическую дозу далтепарина (в среднем 5000 единиц) в виде одной подкожной инъекции в течение 3 недель. Пиковые уровни анти-Xa активности определялись через 4 ± 1 ч после инъекции в первый день лечения, а затем в каждый третий день терапии на протяжении всего исследования. Анализ, проведенный на 10-й день лечения LMWH (все пациенты, включенные в исследование, наблюдались в этот период), не выявил существенной разницы в анти-Хаа активности по сравнению с 1-м днем при любом ФРК. Даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью биодоступность дальтепарина не превышала 30%, что позволяет авторам сделать вывод о том, что профилактические дозы дальтепарина могут применяться у пациентов с ЦП без опасения кровотечений. Отсутствие биоаккумуляции было также подтверждено в исследовании с участием большого количества пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (120 тяжелобольных пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин), которые получали 5 000 МЕ далтепарина в качестве тромбопрофилактики, на основании многократного определения анти-Xa активности [55].Лечение: введение протамина сульфата следует рассматривать только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие на антикоагулянтное действие гепарина, однако некоторое анти-Xa действие надропарина сохраняется. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует приблизительно 950 МЕ анти-Xa надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего с момента введения гепарина, с возможностью снижения дозы антидота.

Аналоги АТХ

Если с учетом индивидуальных факторов риска кровотечений и тромбоэмболических осложнений у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина ≥30 и <50 млмин) лечащий врач принимает решение о снижении дозы, дозу следует уменьшить на 25-33% (см. «Рекомендуется чередовать введение препарата в правую и левую переднюю брюшную стенку. Это поможет дискомфорт месте инъекции. Если нижнюю часть живота невозможно, обратитесь к врачу или медсестре.

Механизм действия

. Гиперпарин – это низкомолекулярный гепарин (НМВГ), получаемый путем деполимеризации стандартного гепарина. Это гликозаминогликан со средней молекулярной массой около 4300 Da.

From Wikipedia, the free encyclopedia

Nadroparin in prefilled syringe
Pharmacokinetic data
Bioavailability	100%
Chemical and physical data
Molar mass	4-6 kDa

Low-molecular-weight heparin (LMWH) is a class of anticoagulant medications.^[1] They are used in the prevention of blood clots and treatment of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) and in the treatment of myocardial infarction.

Heparin is a naturally occurring polysaccharide that inhibits coagulation, the process that leads to thrombosis. Natural heparin consists of molecular chains of varying lengths, or molecular weights. Chains of varying molecular weights, from 5000 to over 40,000 daltons, make up polydisperse pharmaceutical-grade heparin.^[2] LMWHs, in contrast, consist of only short chains of polysaccharide. LMWHs are defined as heparin salts having an average molecular weight of less than 8000 Da and for which at least 60% of all chains have a molecular weight less than 8000 Da. These are obtained by various methods of fractionation or depolymerisation of polymeric heparin.

Heparin derived from natural sources, mainly porcine intestine or bovine lung, can be administered therapeutically to prevent thrombosis. However, the effects of natural, or unfractionated heparin are more unpredictable than LMWH.^[3]

Medical uses[edit]

Because it can be given subcutaneously and does not require APTT monitoring, LMWH permits outpatient treatment of conditions such as deep vein thrombosis or pulmonary embolism that previously mandated inpatient hospitalization for unfractionated heparin administration.

Because LMWH has more predictable pharmacokinetics and anticoagulant effect, LMWH is recommended over unfractionated heparin for patients with massive pulmonary embolism,^[4] and for initial treatment of deep vein thrombosis.^[5] As compared to placebo or no intervention, prophylactic treatment of hospitalized medical patients using LMWH and similar anticoagulants reduces the risk of venous thromboembolism, notably pulmonary embolism.^[6][7]

More recently these agents have been evaluated as anticoagulants in acute coronary syndrome (ACS) managed by percutaneous intervention (PCI).^[8][9]

The use of LMWH needs to be monitored closely in patients at extremes of weight or in patients with renal dysfunction. An anti-factor Xa activity may be useful for monitoring anticoagulation. Given its renal clearance, LMWH may not be feasible in patients that have end-stage renal disease. LMWH can also be used to maintain the patency of cannulae and shunts in dialysis patients.

Patients with cancer are at higher risk of venous thromboembolism and LMWHs are used to reduce this risk.^[10] The CLOT study, published in 2003, showed that, in patients with malignancy and acute venous thromboembolism, dalteparin was more effective than warfarin in reducing the risk of recurrent embolic events.^[11] Use of LMWH in cancer patients for at least the first 3 to 6 months of long-term treatment is recommended in numerous guidelines and is now regarded as a standard of care.^[10]

Contraindications[edit]

The use of LMWHs should be avoided in patients with known allergies to LMWHs, heparin, sulfites or benzyl alcohol, in patients with active major bleeding, or patients with a history of heparin-induced low blood platelet count (also known as heparin-induced thrombocytopenia or HIT). High treatment doses are contraindicated in acute bleedings such as cerebral or gastrointestinal haemorrhage.
LMWHs are more dependent on renal function for their excretion than unfractionated heparin so their biological half-life may be prolonged in patients with kidney failure and therefore their use in the setting of creatinine clearance rate (CrCl) <30 mL/min may need to be avoided.^[12] Apart from using unfractionated heparin instead, it may be possible to reduce the dose and/or monitor the anti-Xa activity to guide treatment.^[3]

The most common side-effects include bleeding, which could be severe or even fatal, allergic reactions, injection site reactions, and increases in liver enzyme tests, usually without symptoms.^[13] The use of heparin and LMWHs can sometimes be complicated by a decrease in platelet count, a complication known as Heparin Induced Thrombocytopenia.13 Two forms have been described: a clinically benign, non-immune and reversible form (Type I) and a rare, more serious immune-mediated form or Type II. HIT Type II is caused by the formation of auto antibodies that recognize complexes between heparin and platelet factor 4 (PF4) and is therefore associated with a substantial risk of thrombotic complications. The incidence is difficult to estimate but may reach up to 5% of patients treated with UFH or about 1% with LMWH.^[13]

Antidote[edit]

In clinical situations in which the antithrombotic effect of LMWHs needs to be neutralized, protamine is used to neutralize heparin by binding to it.^[9] Studies in animals and in vitro studies have demonstrated that protamine neutralizes the antithrombin activity of LMWHs, normalizing the aPTT and thrombin time. However, protamine appears to only partially neutralize the anti-factor Xa activity of LMWH. Because the molecular weight of heparin impacts its interaction with protamine, it is likely that the lack of complete neutralization of anti-factor Xa is due to a reduced protamine binding to the LMWHs moieties in the preparation. Protamine is a medicine that requires a high level of caution when used.

Precautions[edit]

LMWH trials usually excluded individuals with unpredictable pharmacokinetics, and as a result patients with risks such as the severely obese or in advanced stages of kidney failure show decreased benefits due to fractionated heparin’s increased half-life.^[14] LMWHs should be used with extreme caution in patients undergoing any procedure involving spinal anaesthesia/puncture, in conditions with increased risk of bleeding or in patients with a history of heparin-induced thrombocytopenia.

Pharmacology[edit]

Mechanism of action[edit]

Coagulation cascade is a normal physiological process which aims at preventing significant blood loss or hemorrhage following vascular injury. Unfortunately, there are times when a blood clot (thrombus) will form when it is not needed. For instance, some high risk conditions such as prolonged immobilization, surgery, or cancer can increase the risk of developing a blood clot which can potentially lead to significant consequences.

The coagulation cascade consists of a series of steps in which a protease cleaves and subsequently activates the next protease in the sequence.^[2] Since each protease can activate several molecules of the next protease in the series, this biological cascade is amplified. The result of these reactions is to convert fibrinogen, a soluble protein, to insoluble threads of fibrin. Together with platelets, the fibrin threads form a stable blood clot.

Antithrombin (AT), a serine protease inhibitor, is the major plasma inhibitor of coagulation proteases.^[15] LMWHs inhibit the coagulation process through binding to AT via a pentasaccharide sequence. This binding leads to a conformational change of AT which increases the rate at which it inhibits activated factor X (factor Xa). Once dissociated, the LMWH is free to bind to another antithrombin molecule and subsequently inhibit more activated factor X. Unlike AT activated by heparin, AT activated by LMWH cannot inhibit thrombin (factor IIa), but can only inhibit clotting factor Xa.

The effects of LMWHs cannot be acceptably measured using the partial thromboplastin time (PTT) or activated clotting time (ACT) tests.^[16] Rather, LMWH therapy is monitored by the anti-factor Xa assay, measuring anti-factor Xa activity rather than a clotting time. The methodology of an anti-factor Xa assay is that patient plasma is added to a known amount of excess recombinant factor X and excess antithrombin. If heparin or LMWH is present in the patient plasma, it will bind to antithrombin and form a complex with factor X, inhibiting it from becoming factor Xa.^[17] The amount of residual factor Xa is inversely proportional to the amount of
heparin/LMWH in the plasma. The amount of residual factor Xa is detected by adding a chromogenic substrate that mimics the natural substrate of factor Xa, making residual factor Xa cleave it, releasing a colored compound that can be detected by a spectrophotometer.^[17] Antithrombin deficiencies in the patient do not affect the assay, because excess amounts of antithrombin is provided in the reaction.^[17] Results are given in units/mL of antifactor Xa, such that high values indicate high levels of anticoagulation and low values indicate low levels of anticoagulation in the plasma sample.^[17]

LMWHs have a targeted therapeutic window of approximately 0.6–1.2 IU/ml. LMWH have a potency of 70 units/mg of anti-factor Xa activity and a ratio of anti-factor Xa activity to anti-thrombin activity of >1.5.^[18] (see table 1)

Table 1 Molecular weight (MW) data and anticoagulant activities of currently available LMWH products. Adapted from Gray E et al. 2008.^[19]

Manufacturing process[edit]

Various methods of heparin depolymerisation are used in the manufacture of low-molecular-weight heparin.^[2] These are listed below:

• Oxidative depolymerisation with hydrogen peroxide. Used in the manufacture of ardeparin (Normiflo)
• Deaminative cleavage with isoamyl nitrite. Used in the manufacture of certoparin (Sandoparin)
• Alkaline beta-eliminative cleavage of the benzyl ester of heparin. Used in the manufacture of enoxaparin (Lovenox and Clexane)
• Oxidative depolymerisation with Cu²⁺ and hydrogen peroxide. Used in the manufacture of parnaparin (Fluxum)
• Beta-eliminative cleavage by the heparinase enzyme. Used in the manufacture of tinzaparin (Innohep and Logiparin)
• Deaminative cleavage with nitrous acid. Used in the manufacture of dalteparin (Fragmin), reviparin (Clivarin), and nadroparin (Fraxiparin)

Deaminative cleavage with nitrous acid results in the formation of an unnatural anhydromannose residue at the reducing terminal of the oligosaccharides produced. This can subsequently be converted to anhydromannitol using a suitable reducing agent as shown in figure 1.

Likewise both chemical and enzymatic beta-elimination result in the formation of an unnatural unsaturated uronate residue (UA) at the non-reducing terminal, as shown in figure 2.

In addition, low molecular weight heparins can also be chemoenzymatically synthesized from simple disaccharides.^[20]

Differences between LMWHs[edit]

Comparisons between LMWHs prepared by similar processes vary. For example, a comparison of dalteparin and nadroparin suggests they are more similar than products produced by different processes. However, comparison of enoxaparin and tinzaparin shows they are very different from each other with respect to chemical, physical, and biological properties.

As might be expected, products prepared by distinctly different processes are dissimilar in physical, chemical, and biological properties.^[2][15] Hence a slight change in the depolymerisation process could result in substantial variation of the structure or composition of a given LMWH.

Therefore, for every LMWH, a strictly defined depolymerisation procedure is needed to guarantee the sameness of the final LMWH product and the predictability of clinical outcomes. LMWHs, as biological origin products, rely on stringent manufacturing procedures to guarantee the absence of biological or chemical contamination. It is therefore critical to adopt stringent manufacturing practices, through rigorous quality assurance steps, to ensure the highest quality of the produced LMWHs and to guarantee patient safety. These quality assurance steps, to be effective, need to be implemented from the raw material (crude heparin) collection to the final LMWH product.

Due to these identified and potential differences, several organizations, including the United States Food and Drug Administration, the European Medicines Agency, and the World Health Organization, regard LMWHs as individual products that should not be considered as clinically equivalent, as they differ in many crucial aspects such as molecular, structural, physiochemical, and biological properties.^[21][22][23] According to international guidelines, the choice of an individual LMWH should be based on its proven clinical safety and efficacy for each indication.^[13] Therefore, switching from LMWH to another LMWH during treatment is not recommended during clinical practice.^[24]

Differences from unfractionated heparin[edit]

Differences from heparin (i.e. «unfractionated heparin») include:

• Average molecular weight: heparin is about 15 kDa and LMWH is about 4.5 kDa.^[25]
• Less frequent subcutaneous dosing than for heparin for postoperative prophylaxis of venous thromboembolism.
• Once or twice daily subcutaneous injection for treatment of venous thromboembolism and in unstable angina instead of intravenous infusion of high dose heparin.
• No need for monitoring of the APTT coagulation parameter as required for high dose heparin.^[26]
• Possibly a smaller risk of bleeding.
• Smaller risk of osteoporosis in long-term use.
• Smaller risk of heparin-induced thrombocytopenia, a potential side effect of heparin.
• The anticoagulant effects of heparin are typically reversible with protamine sulfate, while protamine’s effect on LMWH is limited.
• LMWH has less of an effect on thrombin compared to heparin, but about the same effect on Factor Xa.
• Due to its renal clearance, LMWH is contraindicated in patients with kidney disease in whom unfractionated heparin can be used safely.

Generics and biosimilars[edit]

When the commercial patent of a LMWH expires, a generic or biosimilar LMWH can then be marketed. The first «generic» LMWH was approved by the Food and Drug Administration in July 2010. The FDA has used five analytical and pharmacological criteria to establish the authenticity of a generic LMWH, without requiring clinical studies in patients.^[27]

From a regulatory viewpoint, the FDA considers LMWHs (as well as insulin, glucagon and somatropin) as «generic» drugs, even though they may be sourced from biological material. The European Medicines Agency considers LMWHs as biologicals so their regulatory approval – as biosimilars – is approached differently compared to the FDA.^[28][29]

References[edit]

External links[edit]

• Low+Molecular+Weight+Heparin at the U.S. National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Гепарин натрия р-р — Сотекс — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004561

Торговое наименование препарата

Гепарин натрия

Международное непатентованное наименование

Гепарин натрия

Лекарственная форма

раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав

Состав на одну ампулу

Описание

Бесцветный или светло-желтого цвета прозрачный раствор

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянтное средство прямого действия

Код АТХ

B01AB01

Фармакодинамика:

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов, замедляет образование фибрина. Антикоагулянтный эффект обнаруживается invitro и invivo, наступает непосредственно после внутривенного применения.

Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, на связывании его с антитромбином III — ингибитором активированных факторов свертывания крови: На (тромбина), IXa, Ха, XIa, XIIа (особенно важной является способность ингибировать тромбин и активированный фактор X). Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, XIa. XIIa и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина натрия с антитромбином III необходима пентасахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный глюкозамин).

Наибольшее значение имеет способность гепарина в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа (тромбин) и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1,1. Гепарин натрия снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует, таким образом, развитию стаза. Гепарин натрия способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гепарин натрия замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеинлипазу и, таким образом, оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.

Гепарин натрия связывает некоторые компоненты системы комплемента, понижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин (т. е. обладает антиаллергическим эффектом). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК- полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина остается неопределенным и недостаточно изученным.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без стойкого подъема сегмента ST) гепарин натрия в комбинации с ацетилсалициловой кислотой уменьшает риск развития инфаркта миокарда и снижает смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ гепарин натрия эффективен при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации в сочетании с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).

В высоких дозах гепарин натрия эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе. В малых дозах гепарин натрия эффективен для профилактики венозных тромбоэмболий, в т. ч. после хирургических операций.

После внутривенного введения действие гепарина натрия наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут и длится недолго — 3-6 ч. после подкожного введения действие гепарина натрия начинается медленно — через 40-60 мин, но длится 8 ч.

Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может снизить антитромботический эффект гепарина натрия.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения максимальная концентрация (Сmах) достигается практически сразу, после подкожного введения — через 2-4 часа. Связь с белками плазмы — до 95 %, объем распределения очень низкий и составляет 0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы крови).

Гепарин не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикулоэндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. Период полувыведения гепарина (Т1/2) 1-6 ч (в среднем 1,5 ч); Т1/2 увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекционных заболеваниях, злокачественных новообразованиях. Выводится почками, преимущественно в виде неактивных метаболитов. При введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания:

Профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии;

профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий;

профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т. ч. ассоциированных с митральными пороками сердца);

лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома);

острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ);

инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий;

профилактика и терапия микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т. ч. при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе:

профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстра­корпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе;

обработка периферических венозных катетеров.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к гепарину или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время.

Кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск).

Гепарин натрия в терапевтической дозе не должен назначаться, если нет возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови.

Новорожденные, в особенности недоношенные или имеющие низкую массу тела (так как в состав препарата входит бензиловый спирт).

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Пациентам с поливалентной аллергией в анамнезе (в т. ч., бронхиальная астма).

При патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений, таких как:

заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга;

эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (в т. ч. стресс-индуцированные), варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой;

заболевания органов кроветворения и лимфатической системы: лейкозы, гемофилии, тромбоцитопения, геморрагический диатез;

заболевания центральной нервной системы: геморрагический инсульт, черепно-­мозговая травма:

злокачественные новообразования;

врожденный дефицит антитромбина IIIи заместительная терапия препаратами антитромбина III(для уменьшения риска кровотечений необходимо использовать меньшие дозы гепарина).

Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угрожающий аборт, ранний послеродовый период, тяжелые заболевания печени с нарушением белково­синтетической функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, детский возраст до 3-х лет (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной токсических и анафилактоидных реакций), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины). Применения гепарина натрия возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии перевешивает потенциальный риск.

Беременность и лактация:

Гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность пороков развития плода вследствие применения гепарина натрия во время беременности, отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина натрия. Однако имеются данные о повышении риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов, связанных с кровотечением. Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина натрия у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение.

Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3-х месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин.

В случае необходимости применения в указанные периоды необходимо применять другие препараты гепарина натрия, не содержащие в качестве вспомогательного вещества бензиловый спирт.

Способ применения и дозы:

Гепарин вводят подкожно, внутривенно (болюсно или капельно).

Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота).

Гепарин натрия нельзя вводить внутримышечно из-за риска развития интрамускулярных гематом.

Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передне-латеральной стенки живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции, в послеоперационном периоде — вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости — более длительное время.

Начальная доза гепарина натрия, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии.

Поддерживающие дозы определяют в зависимости от способа применения:

при непрерывной внутривенной инфузии назначают по 1000-2000 МЕ/ч (24000- 48000 МЕ/сут), разводя гепарин 0,9 % раствором натрия хлорида; при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч;

при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.

Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия. Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1,5-2,5 раза превышает контрольные значения или если ВСК пациента в 2,5-3.0 раза выше контрольных значений.

При непрерывной внутривенной инфузии гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 часа с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1,5-2,5 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые б часов.

При болюсном внутривенном введении гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4-6 часов после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия.

При подкожном введении малых доз гепарина натрия (5000 ME 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярно контролировать АЧТВ не обязательно, т.к. оно увеличивается незначительно.

Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина натрия, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения.

Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях.

Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента STи при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50-60 МЕ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов). Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кг (максимальная доза 4000 ME), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1000 МЕ/час) в течение 24-48 часов. Целевой уровень АЧТВ 50-70 сек или в 1,5-2,0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3, 6, 12 и 24 ч после начала терапии.

Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: гепарин натрия вводится подкожно, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза 5000 ME за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде: по 5000 ME каждые 8-12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно.

Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием систем экстракорпорального кровообращения: начальная доза гепарина натрия — не менее 150МЕ/кг массы тела. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 ME на 1 л инфузионного раствора. Общая доза гепарина натрия обычно составляет 300 МЕ/кг веса (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг массы тела (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).

Применение при гемодиализе. Начальная доза гепарина натрия: 25-30 МЕ/кг (или 10000 ME) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мл 0.9 % раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 МЕ/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа).

Переход на терапию варфарином: для обеспечения устойчивого антикоагулянтного действия следует продолжить терапию гепарином натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО (международное нормализованное отношение). После этого введение необходимо прекратить.

Переход на терапию дабигатраном: непрерывное внутривенное введение гепарина натрия следует прекратить сразу же после приема первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1-2 часа до запланированного введения очередной дозы гепарина натрия.

Применение гепарина натрия в педиатрии. Адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.

Начальная доза: 75-100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 мин.

Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев — 25-30 МЕ/кг/ч (800 МЕ/кг/сутки), дети в возрасте 4-12 месяцев — 25-30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сутки), дети старше 1 года -18-20 МЕ/кг/час (500 МЕ/кг/сутки) внутривенно капельно.

Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек).

Продолжительность терапии зависит от показаний и способа применения. При внутривенном применении оптимальная длительность лечения составляет 7-10 дней, после чего терапию продолжают пероральными антикоагулянтами (рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты, начиная уже с 1 дня лечения гепарином натрия или с 5 по 7 день, а применение гепарина натрия прекратить на 4-5 день комбинированной терапии). При обширных тромбозах подвздошно-бедренных вен целесообразно проведение более длительных курсов лечения гепарином натрия.

Пожилые пациенты

У лиц старше 60 лет (в особенности у женщин) повышен риск кровотечений, в связи, с чем доза гепарина натрия у данной категории больных должны быть уменьшены.

Побочные эффекты:

Частота развития побочных эффектов: часто (1-10%), нечасто (0,1-1 %), редко (0,01-0,1 %), очень редко (менее 0,01 %), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Геморрагические осложнения: развиваются очень часто. Наиболее типичными являются кровотечения из органов ЖКТ, мочевыводящих путей, из мест введения гепарина натрия, из послеоперационных ран, а также кровоизлияния в областях, подвергающихся давлению. Также могут развиваться кровоизлияния в другие внутренние органы, в т. ч. в надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности), забрюшинное пространство, яичники. Более частое возникновение кровотечений отмечается у пациентов старше 60 лет (особенно у женщин).

Аллергические реакции: нечасто — гиперемия кожи, сыпь, кожный зуд и ощущение жжения в подошвах, боли в конечностях, гипертермия, крапивница, ринит, конъюнктивит, одышка, бронхоспазм, ангионевротический отек: очень редко — анафилактический шок.

Реакции в месте введения: часто — раздражение, болезненность, гиперемия тканей, незначительная гематома и изъязвления в месте инъекций, нечасто — гистаминонодобные реакции (включая некроз кожи в месте инъекции), очень редко — кальциноз мягких тканей в месте введения (преимущественно у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью).

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ): тяжелая иммунная реакция, обусловленная образованием антител и приводящая к необратимой агрегации тромбоцитов. Может развиться как на фоне терапии гепарином (редко), так и в течение нескольких недель после ее прекращения (очень редко). Клинические проявления: венозные и артериальная тромбозы (в т. ч. тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз мозговых вен, инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз мезентериальных и почечных артерий, тромбоз артерий конечностей с развитием гангрены). Лабораторная диагностика: следует определять количество тромбоцитов перед назначением гепарина натрия, в первые сутки лечения, и затем каждые 2-3 суток в течение всего периода лечения (особенно с 6 по 14 день терапии).

В начале лечения гепарином натрия иногда может отмечаться проходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80×10⁹/л до 150х10⁹/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений, и лечение гепарином натрия может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения тромбоцитов ниже 80×10⁹/л или более чем на 50 % от исходного уровня, в таких случаях следует немедленно отменить гепарин натрия. В случае необходимости следует назначить альтернативную антитромботическую терапию. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена).

На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

При возникновении ГИТ гепарин натрия следует немедленно отменить. Пациент должен быть предупрежден о том, что в будущем ему нельзя назначать нефракционированый гепарин и низкомолекулярные гепарины. Если пациент нуждается в антитромботической терапии, следует использовать другие препараты.

При длительном применении: остеопороз, спонтанные переломы костей, кальцификация мягких тканей, гипоальдостеронизм, преходящая алопеция, приапизм.

На фоне терапии гепарином натрия могут наблюдаться изменения биохимических параметров крови (увеличение активности печеночных трансаминаз, свободных жирных кислот и тироксина в плазме крови; гиперкалиемия, возвратная гиперлипидемия на фоне отмены гепарина натрия, ложное повышение концентрации глюкозы в крови и ложноположительный результат бромсульфалеинового теста).

Другие нежелательные явления:

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: нечасто — головокружение, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, часто — повышение содержания «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: часто — умеренная тромбоцитопения (содержание тромбоцитов (150-100)х107л), не связанная с выработкой антител и не сопровождающаяся тромбозами (может наблюдаться у 6-30 % пациентов, получающих гепарин); редко — обратимая эозинофилия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — остеопороз (при длительном применении гепарина натрия), спонтанные переломы костей.

Со стороны эндокринной системы: редко — гипоальдостеронизм (из-за угнетения синтеза альдостерона).

Со стороны водно-электролитного обмена: редко — обратимая задержка калия, метаболический ацидоз.

Прочие: нечасто — преходящая алопеция, очень редко — приапизм.

Лабораторные показатели: часто — обратимое у «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ); нечасто — повышение содержания свободных жирных кислот после отмены гепарина, повышение содержания тироксина в плазме крови, ложное снижение содержания холестерина, ложное повышение содержания глюкозы и неверные результаты бромсульфалеинового теста.

Передозировка:

Симптомы: признаки кровотечения.

Лечение: при небольших кровотечениях, вызванных передозировкой гепарина натрия, достаточно прекратить его применение.

При обширных кровотечениях избыток гепарина натрия нейтрализуют протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата на 100 ME гепарина натрия). 1 % (10 мг/мл) раствор протамина сульфата вводят внутривенно очень медленно. Каждые 10 мин нельзя вводить более 50 мг (5 мл) протамина сульфата. С учетом быстрого метаболизма гепарина натрия требуемая доза протамина сульфата с течением времени уменьшается. Для расчета необходимой дозы протамина сульфата можно считать, что Т1/2 гепарина натрия составляет 30 мин. При применении протамина сульфата отмечались тяжелые анафилактические реакции со смертельным исходом, в связи с чем препарат следует вводить только в условиях отделения, оборудованного для оказания экстренной медицинской помощи при анафилактическом шоке.

Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие:

Из-за потенциально возможной преципитации активных ингредиентов гепарин натрия не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.

Фармацевтическое взаимодействие: раствор гепарина натрия совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида.

Раствор гепарина натрия несовместим со следующими растворами лекарственных средств: алтеплазы, амикацина, амиодарона, ампициллина натрия, бензилпенициллина натрия, ципрофлоксацина, цитарабина, дакарбазина, данорубицина, диазепама, добутамина, доксорубицина гидрохлорида, дроперидола, эритромицина, гентамицина сульфата, галоперидола лактата, гиалуронидазы, гидрокортизона натрия сукцината, декстрозы (глюкозы), идарубицина, канамицина сульфата, метициллина натрия, нетилмицина сульфата, опиоидов, окситетрациклина гидрохлорида, полимиксина В сульфата, промазина гидрохлорида, прометазина гидрохлорида, стрептомицина сульфата, сульфафуразола диэтаноламина, тетрациклина гидрохлорида, тобрамицина сульфата, цефалотина натрия, цефалоридина, ванкомицина гидрохлорида, винбластина сульфата, лабеталола гидрохлорида, никардипина гидрохлорида.

Фармакокинетическое взаимодействие: гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указных препаратов. Гепарин натрия связывается и инактивируется протамином натрия, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами.

Фармакодинамическое взаимодействие: антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в т. ч. с антитромбоцитарными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фенилин, синкумар), тромболитическими препаратами (альтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) нестероидными противовоспалительными препаратами (фенилбутазон, ибупрофен, индометацин. диклофенак и др.), глюкокортикостероидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом.

Перед любыми хирургическими вмешательствами с применением гепарина не менее чем за 5 дней должны быть отменены пероральные антикоагулянты и антиагреганты, т. к. они могут усиливать кровоточивость во время операций или в послеоперационном периоде. Антикоагулянтное действие гепарина натрия уменьшается при одновременном применении с АКТГ, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином.

Гепарин натрия может уменьшать фармакологическое действие АКТГ, глюкокортикостероидов и инсулина.

Особые указания:

Перед плановыми хирургическими вмешательствами для уменьшения кровопотери во время операции и в послеоперационном периоде обычно рекомендуется отменить пероральные антикоагулянты (варфарин) и антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин) за 7 дней до операции. В качестве антитромботической терапии возможно назначение гепарина натрия в лечебных дозах. Введение гепарина натрия прекращается за 6 часов до операции и возобновляется через 6 часов после ее окончания.

Следует избегать внутримышечного введения гепарина натрия (из-за возможного возникновения гематом).

Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболевания, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III.В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ).

У лиц старше 60 лет (в особенности женщин) повышен риск кровотечений, в связи, с чем доза гепарина натрия у данной категории пациентов должна быть уменьшена.

Во время терапии гепарином натрия необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможное кровотечение (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т. п.).

При применении гепарина натрия у пациентов с артериальной гипертензией следует регулярно контролировать артериальное давление и проводить адекватную гипотензивную терапию.

Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорожденных и детей до 1 года следует использовать препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Данные о влиянии препарата на способность управлять транспортом и другими механизмами отсутствуют.

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для внутривенного и подкожного введения 5000 МЕ/мл.

Упаковка:

По 1 мл или 5 мл в ампулы бесцветного нейтрального стекла тип I с цветным кольцом разлома или с цветной точкой и насечкой. На ампулы дополнительно наносят одно, два или три цветных кольца и/или двухмерный штрих-код, и/или буквенно-цифровую кодировку или без дополнительных цветных колец, двухмерного штрих-кода, буквенно­цифровой кодировки.

По 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой или пленки полимерной, или без фольги и пленки.

1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Закрытое акционерное общество «ФармФирма «Сотекс» (ЗАО «ФармФирма «Сотекс»), 141345, Московская область, Сергиево-Посадский муниципальный район, сельское поселение Березняковское, пос. Беликово, д. 10, д. 11, д. 12, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ЗАО «ФармФирма «Сотекс»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)