Натализумаб инструкция по применению отзывы пациентов

Brand names:
Tysabri,
Tyruko

Natalizumab
has an average rating of 7.9 out of 10 from a total of 94 reviews
for the
treatment of Multiple Sclerosis.
68% of reviewers reported a positive experience, while 15% reported a negative experience.

Filter by condition

Reviews for Natalizumab

Frequently asked questions

• Does Tysabri suppress the immune system?
• How long can you take Tysabri for?
• Is Tysabri a form of chemotherapy?
• Does Tysabri cause cancer?

Are you taking this medicine?

• Add your review
• Learn more about Natalizumab

More FAQ

• What biosimilars have been approved in the United States?
• How to prevent hair loss from Tysabri (natalizumab)?

Reviews may be edited to correct grammar/spelling or to remove inappropriate language and content. Reviews that appear to be created by parties with a vested interest are not published. This information is not intended to endorse any particular medication. While these reviews may be helpful, they are not a substitute for the expertise, knowledge, and judgement of healthcare professionals.

Содержание

Русское название

Натализумаб

Английское название

Natalizumab

Латинское название

Natalizumabum (род. Natalizumabi)

Фармакологическая группа вещества Натализумаб

Нозологическая классификация

Код CAS

189261-10-7

Фармакология

Применение вещества Натализумаб

Противопоказания

Гиперчувствительность к натализумабу; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в т.ч. иммунодефицитные состояния (например больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид, см. «Меры предосторожности»); одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата; злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи; дети и подростки.

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия вещества Натализумаб

Взаимодействие

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузии 300 мг один раз в 4 нед. Терапия натализумабом должна назначаться и находиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждениях, имеющих возможности проведения МРТ.

Меры предосторожности

Источники информации

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2010-2016.

Торговые названия с действующим веществом Натализумаб

Тизабри — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛСР-008582/10

Торговое название:

Тизабри

Международное непатентованное название (МНН):

Натализумаб

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл концентрата содержит: Активное вещество: Натализумаб 20,0 мг/мл Вспомогательные компоненты: Натрия дигидрофосфата моногидрат 1,13 мг/мл, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,48 мг/мл, натрия хлорид 8,20 мг/мл, полисорбат 80 (Е433) 0,20 мг/мл, вода для инъекций 983,00 мг/мл.

Описание:

Бесцветный прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

антитела моноклональные.

Код ATХ:

L04AA23

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Препарат Тизабри содержит натализумаб – селективный ингибитор молекул адгезии. Тизабри связывается с ά4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с ά4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VCAM-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие ά4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия ά4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.
Повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (РС) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между ά4β1 и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VCAM-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов выработка VCAM-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления, регулируется по механизму положительной обратной связи. В условиях воспаления ЦНС при РС взаимодействие ά4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий ά4β1 с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при РС и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при РС.
Данные доклинического изучения безопасности

Многократно проведенные доклинические исследования по безопасности не показали каких-либо особых факторов риска для человека и генотоксичности.
В большинстве исследований in vivo было обнаружено изменение миграции лимфоцитов, что согласуется с фармакологической активностью натализумаба; отмечено повышение количества лейкоцитов и массы селезенки. Эти изменения были обратимы и не имели каких-либо видимых токсикологических последствий.
В исследованиях на мышах при введении натализумаба не отмечено ускорения деления клеток меланомы и лимфобластного лейкоза.
При исследовании методом Эймса или анализе на хромосомные аберрации, мутагенного эффекта при применении натализумаба у человека не выявлено. При исследовании пролиферации клеточных линий опухолей, содержащих ά4-интегрин, in vitro, не выявлено признаков цитотоксичности.
В исследовании на морских свинках с применением доз, превышающих рекомендованные для человека, не было выявлено влияния натализумаба на репродуктивную способность самцов.
Для оценки влияния натализумаба на репродуктивную функцию было проведено 5 исследований, 3 из них на морских свинках и 2 на обезьянах Cynomolgus. Эти исследования не показали тератогенных эффектов или влияния на рост потомства. В одном исследовании на морских свинках было отмечено незначительное снижение выживаемости детенышей. В исследовании на обезьянах в группе, получившей 30 мг/кг натализумаба, частота самопроизвольных абортов увеличилась вдвое по сравнению с контрольной группой. Это явилось результатом высокой частоты самопроизвольных абортов в первой группе, что не наблюдалось во второй группе. В другом исследовании не было выявлено влияния на частоту самопроизвольных абортов. Исследование на беременных самках обезьян Cynomolgus показало влияние натализумаба на плод, включавшее полную анемию, снижение концентрации тромбоцитов, увеличение массы селезенки и снижение массы печени и тимуса. Эти изменения были связаны с повышением экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, атрофией тимуса и снижением кроветворения в печени. Снижение концентрации тромбоцитов отмечено также у потомства самок, получавших натализумаб до родов, однако, признаков анемии у них не отмечено. Все изменения наблюдались при дозах, превышающих рекомендованную для человека и приходили в норму после прекращения приема натализумаба.
У некоторых самок обезьян Cynomolgus, получавших натализумаб до родов, отмечена незначительная концентрация натализумаба в молоке, что указывает на возможность выделения натализумаба с грудным молоком у женщин.

Фармакокинетика:

Средняя максимальная сывороточная концентрация натализумаба после повторного внутривенного введения в дозе 300 мг больным РС была 110±52 мкг/мл. Средняя стационарная концентрация натализумаба в период введения варьировала от 23 до 29 мкг/мл. Прогнозируемое время достижения равновесной концентрации составляло приблизительно 36 недель.
Выборка для фармакокинетического анализа включала более 1100 больных РС, получавших натализумаб в дозе от 3 до 6 мг/кг. Из них 581 получали фиксированную дозу 300 мг в качестве монотерапии. Среднее ± SD (стандартное отклонение) время клиренса при стационарном состоянии составляло 13,1±5,0 мл/ч со средним ± SD временем полувыведения 16±4 дня. При анализе было исследовано влияние выборочных переменных, включая массу тела, возраст, пол, функцию печени и почек, а также наличие антител к натализумабу на фармакокинетику. Было показано, что на распределение препарата влияют только масса тела и антитела к натализумабу. Обнаружено, что масса тела влияет на клиренс натализумаба, причем это влияние меньше пропорционального; например 43% изменения массы тела приводит к изменению клиренса на 31-34%. Изменения клиренса не имеют клинического значения. Циркулирующие антитела к натализумабу повышают его клиренс примерно втрое, что соответствует наблюдаемому снижению концентрации натализумаба у больных с циркулирующими антителами.
Фармакокинетика натализумаба у детей с РС или у больных с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась.
Исследования фармакодинамики и эффективности плазмафереза для снижения концентрации натализумаба в крови, проводились с участием 12 пациентов с РС. Результаты выведения препарата после трех процедур плазмафереза (с более чем 5-8 дневным интервалом) составляли примерно 70-80%. Это сопоставимо с 40% выявленных в предыдущем исследовании после отмены препарата за аналогичный период времени. Влияние плазмафереза на восстановление миграции лимфоцитов и, в конечном счете, на клиническое использование неизвестно.

Показания к применению:

Тизабри показан для монотерапии ремиттирующей формы рассеянного склероза следующим группам больных:

• Пациентам с активным течением заболевания, несмотря на лечение интерфероном бета. Данная группа пациентов, может быть определена как группа пациентов не поддающихся лечению полным и адекватным курсом (по крайней мере в течение одного года) интерферона бета. У них должно быть не менее одного рецидива в течение предыдущего года терапии и не менее 9 Т2-гиперинтенсивных очагов на магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ) или не менее одного очага, видимого при применении контрастных средств для МРТ, содержащих гадолиний. Под пациентами «без ответа» на проводимую терапию следует понимать пациентов с неизменной или увеличенной частотой обострений по сравнению с предыдущим годом, либо текущими тяжелыми обострениями даже при лечении продолжительностью менее года.
• Пациентам с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом (т.е. перенесшим 2 или большее число обострений в течение года и имеющим 1 и более очагов на МРТ головного мозга, накапливающих контрастные средства для МРТ, содержащих гадолиний, либо значительное увеличение объема поражения в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей МРТ).

Противопоказания:

• гиперчувствительность к натализумабу или любому из вспомогательных веществ;
• прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в том числе иммунодефицитные состояния (например, больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты, такие как митоксантрон или циклофосфамид, см. также раздел «Особые указания»);
• одновременное применение интерферона бета или глатирамера ацетата;
• злокачественные новообразования, за исключением базальноклеточного рака кожи;
• дети и подростки.

Беременность и период грудного вскармливания:

Данных о введении натализумаба беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Возможный риск для людей неизвестен. Не следует назначать натализумаб во время беременности без крайней необходимости. Если пациентка забеременеет во время приема Тизабри, терапию следует прекратить.
Тизабри выделяется с грудным молоком. Пациентки, получающие Тизабри, должны прекратить кормление грудью.

Способ применения и дозы:

Терапия Тизабри должна назначаться и находиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний, в учреждениях, имеющих возможности проведения МРТ.
Пациентам, получающим Тизабри, необходимо выдать специальную карточку пациента и информировать о рисках данного препарата. Через 2 года лечения пациентов следует повторно проинформировать о рисках применения Тизабри, особенно о повышении риска ПМЛ. О ранних признаках и симптомах ПМЛ следует также информировать лиц, осуществляющих уход за пациентами.
В лечебных учреждениях должно быть все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности и оборудование для проведения МРТ.
После разведения раствор вводится в форме инфузии примерно в течение часа; во время инфузии и в течение часа после нее больные должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности.
Болюсное введение Тизабри не допускается.
При отсутствии нарушений, связанных с лечением, например, нейтропении, больных, получавших интерферон бета или глатирамера ацетат, можно непосредственно перевести на натализумаб. При наличии нарушений терапию натализумабом можно начинать только после того, как показатели вернуться в норму.
Некоторые больные могли ранее получать иммунодепрессанты (например, митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызывать продолжительное иммунодепрессивное состояние, сохраняющееся даже после их отмены. Следовательно, перед назначением Тизабри необходимо убедиться в отсутствии иммунодефицита у больного.
При отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.
Данные о безопасности и эффективности применения натализумаба за 2 года были получены из контролируемых, двойных слепых исследований. Решение о продлении терапии дольше этого срока должно приниматься только после оценки соотношения возможного риска и пользы.
Взрослые

Тизабри 300 мг вводится внутривенно в виде инфузии один раз в 4 недели.
Лица пожилого возраста

Применение Тизабри у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных.
Дети и подростки

Тизабри противопоказан детям и подросткам.
Больные с нарушением функции почек и печени

Исследований по оценке эффектов препарата при нарушенной функции печени и почек не проводилось.
Механизм выведения и результаты изучения фармакокинетики позволяют предположить, что препарат можно назначать больным с нарушенной функцией почек и печени без изменения дозы.
Повторное введение

Эффективность и безопасность препарата при повторном введении не определяли.

Правила приготовления, введения, хранения и утилизации препарата

1. Перед разведением и введением осмотрите препарат на наличие твердых примесей. Не используйте препарат, содержащий твердые частицы или не соответствующий описанию «бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор».
2. Готовьте раствор для внутреннего введения в асептических условиях. Снимите верхнюю крышку с флакона. Проколите пробку в центре иглой шприца и отберите 15 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения.
3. Добавьте 15 мл концентрата к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Осторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Не встряхивайте.
4. Не смешивайте Тизабри с другими растворителями и препаратами.
5. Перед введением осмотрите разведенный раствор на наличие твердых частиц или изменение цвета. Раствор с инородными примесями или изменением цвета непригоден для использования.
6. Разведенный препарат необходимо использовать как можно скорее и не позднее чем через 8 часов после разведения. Если раствор хранился при температуре 2-8 °С (не был заморожен!), перед инфузией дайте ему нагреться до комнатной температуры.
7. Разведенный раствор вводится в виде инфузии в течение приблизительно часа со скоростью около 2 мл/мин.
8. После завершения введения препарата промойте систему 0,9% раствором натрия хлорида.
9. Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.
10. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочное действие:

Во время плацебоконтролируемого исследования на 1617 больных РС, получавших натализумаб в течение 2 лет (плацебо 1135), нежелательные явления, приведшие к досрочному прекращению участия, наблюдались у 5,8% больных, получавших натализумаб (и 4,8% получавших плацебо). За 2 года исследования побочные явления отмечены у 43,5% больных, получавших натализумаб, и у 39,6% (нежелательные явления расцененные как связанные с лечением лечащим врачом), получавших плацебо. Частота побочных явлений в группе натализумаба была на 0,5% выше, чем в группе плацебо, как показано ниже. Реакции были обозначены предпочтительными терминами, взятыми из медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), в соответствии с системно-органными классами. Их частота была следующей:
Частые (>1/100, <1/10), редкие (>1/1000, <1/100).
В каждой группе нежелательные явления разделены по частоте.

Реакции на инфузию

По данным 2-летнего контролируемого клинического исследования на больных РС, явлениями, связанными с инфузией, считали побочные явления, возникающие во время инфузии или в течение 1 часа после ее завершения. Они наблюдались у 23,1% больных РС, получавших натализумаб (и у 18,7%, получавших плацебо). Явления, чаще наблюдавшиеся в группе натализумаба, включали головокружение, тошноту, крапивницу и озноб (см. ниже раздел «Реакции гиперчувствительности»).
Реакции гиперчувствительности

По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных РС, частота случаев гиперчувствительности достигла 4%. Анафилактические/анафилактоидные реакции отмечены менее чем у 1% больных, получающих Тизабри. Реакции гиперчувствительности обычно возникают во время инфузии или в течение часа после нее.
Иммуногенность

Во время двухлетнего контролируемого клинического исследования антитела к натализумабу обнаружились у 10% больных РС. Циркулирующие антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаружены примерно у 6% больных. Однократный положительный результат отмечен еще у 4% больных. Циркулирующие антитела уменьшают эффективность Тизабри и повышают частоту реакций гиперчувствительности. Прочие реакции на инфузию, обусловленные циркулирующими антителами, включали озноб, тошноту, рвоту и «приливы» крови.
При подозрении на циркулирующие антитела после примерно 6-месячной терапии либо в связи со снижением эффективности, либо при возникновении реакции на инфузию, следует сделать еще один анализ через 6 недель после первого положительного результата. Учитывая возможное снижение эффективности или повышение частоты реакций гиперчувствительности у больных с циркулирующими антителами, лечение следует прекратить.
Инфекции, включая ПМЛ и инфекции условно-патогенными микроорганизмами

По данным двухлетнего контролируемого клинического исследования на больных РС частота инфекций была приблизительно 1,5 на пациенто-год как в группе натализумаба, так и в группе плацебо. Природа инфекций в обеих группах была примерно сходной. Сообщалось о случае диареи, обусловленной cryptosporidium. Во время других клинических исследований отмечены другие условно-патогенные инфекции, в том числе смертельные случаи. Во время клинических исследований в группе, получавшей натализумаб, отмечена немного большая частота герпесвирусной инфекции (вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса), чем в группе, получавшей плацебо. В ходе раннего постмаркетингового наблюдения зарегистрирован один смертельный случай герпесвирусного энцефалита.
Большая часть больных, у которых развились инфекции, не прекратила терапию натализумабом и при соответствующем лечении наступало выздоровление.
Во время клинических исследований зарегистрированы также случаи ПМЛ. Обычно они приводили к серьезной инвалидности или смерти. Во время базовых клинических исследований зарегистрировано два случая, включая один смертельный, у больных РС с сопутствующей инфекцией, получавших лечение интерфероном бета более 2 лет. В другом испытании ПМЛ развилась у пациента с болезнью Крона, длительно лечившегося иммунодепрессантами и страдавшего лимфопенией, этот пациент умер.
Развитие ПМЛ отмечалось в постмаркетинговом исследовании у пациентов, получавших Тизабри в виде монотерапии.
Реакции со стороны печени

За период постмаркетингового наблюдения были получены спонтанные сообщения о случаях серьезного поражения печени, повышении активности «печеночных ферментов» и гипербилирубинемии.
Злокачественные новообразования

На протяжении более чем 2 лет терапии не было отмечено каких-либо различий в частоте злокачественных новообразований в группах натализумаба и плацебо. Тем не менее, чтобы полностью исключить влияние натализумаба на частоту возникновения злокачественных новообразований, необходимы более длительные исследования.
Влияние на лабораторные показатели

Лечение Тизабри сопровождается повышением количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов и ядерных форм эритроцитов в циркулирующей крови. Повышения концентрации нейтрофилов не наблюдалось. Повышение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов достигает 35-140% по сравнению с исходным значением, но общее количество клеток остается в нормальных пределах. Во время терапии Тизабри отмечено небольшое снижение концентрации гемоглобина (среднее снижение 0,6 г/дл), гематокрита (среднее снижение 2%) и эритроцитов (среднее снижение 0,1 х 106 /л). Обычно в течение 16 недель после последней дозы Тизабри все гематологические показатели возвращались к исходному значению и эти изменения не сопровождались клиническими симптомами.

Передозировка:

О случаях передозировки не сообщалось.

Взаимодействие с лекарствами и другие формы взаимодействия:

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.
У пациентов, ранее получавших терапию иммунодепрессантами, повышен риск развития ПМЛ. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммунодепрессанты, следует с осторожностью; необходимо подождать восстановления функции иммунной системы.
Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.
По результатам 3-ей фазы клинических исследований на больных РС, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.
Несовместимость

Не следует смешивать Тизабри с другими лекарственными препаратами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида.
Иммунизация

В рандомизированных открытых исследованиях, проведенных с участием 60 пациентов с рассеянным склерозом, не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе пациентов на введенный антиген. Сравнение проводилось в группах пациентов, проходивших лечение препаратом Тизабри в течение 6 месяцев и контрольной группой, не получавшей лечение препаратом Тизабри.

Особые указания:

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Применение Тизабри может повысить риск развития ПМЛ. Инфекция, вызванная условно-патогенным JC ДНК полиомавирусом, может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.
В связи с наличием риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом Тизабри.
Пациенты, а также лица, осуществляющие уход, должны быть проинструктированы относительно ранних признаков и симптомов ПМЛ.
Каждый из описанных ниже независимых факторов риска связан с высоким риском развития ПМЛ:
• Наличие антител к JC вирусу
• Длительное лечение, особенно более 2 лет.
В силу ограниченного опыта применения Тизабри, в течение более 4 лет, риск развития ПМЛ у таких пациентов в настоящее время невозможно оценить.
• Применение иммуносупрессоров до лечения Тизабри.
В зависимости от наличия антител к JC вирусу определяется уровень риска развития ПМЛ у пациентов, получающих лечение препаратом Тизабри. У пациентов с наличием антител к JC вирусу имеется повышенный риск развития ПМЛ. При отсутствии антител к JC вирусу риск ПМЛ значительно ниже.
Пациенты имеют значительный риск развития ПМЛ, если присутствуют все три фактора риска: наличие антител к JC вирусу, продолжительность терапии препаратом более 2-х лет, а также применение иммуносупрессоров до начала лечения.
Риск и преимущество продолжения лечения Тизабри должны быть тщательно пересмотрены у пациентов, имеющих все перечисленные факторы риска.
В связи с этим, исследование на антитела следует проводить в начале лечения препаратом Тизабри или у пациентов, уже получающих Тизабри, с неизвестным статусом антител к JC вирусу.
Для определения риска ПМЛ в разных подгруппах пациентов, необходимо обратиться к врачебной информации и рекомендациям по лечению.
Определение антител к JC вирусу не должно использоваться для диагностики ПМЛ.
Определение антител к JC вирусу не должно проводиться в то время, или, по крайней мере, в течение 2-х недель после проведения плазмофереза, т.к. после данной процедуры антитела удалены из сыворотки крови.
По истечении 2 лет от начала лечения пациент должен быть повторно информирован о риске развития ПМЛ на фоне приема Тизабри.
Начинать терапию Тизабри следует только при наличии результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ), проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой. Каждое следующее исследование (МРТ) должно проводиться не реже 1 раза в год.
Необходимо организовать регулярное наблюдение за пациентом на всем протяжении лечения с целью своевременного обнаружения появления новых неврологических симптомов, характерных для ПМЛ или ухудшения существующих.
При появлении новых неврологических симптомов необходимо приостановить терапию до исключения ПМЛ.

Лечащий врач должен продолжать наблюдение за пациентом, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и, при их наличии, определить, типичны ли они для РС и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК полиомавируса (JC-вирус) и повторное неврологическое обследование.
Если ПМЛ не подтверждается, терапию натализумабом можно возобновить.
Лечащему врачу следует быть особенно внимательным к симптомам ПМЛ, которые могут остаться незамеченными самим больным (например, симптомы когнитивных или психических нарушений). Следует дать совет пациенту предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о том, что он проходит лечение; возможно, они смогут заметить симптомы, оставшиеся незамеченными пациентом.
При развитии ПМЛ необходимо полностью прекратить терапию Тизабри.
У больных с ПМЛ на фоне иммуносупрессии после восстановления иммунитета отмечается улучшение клинических исходов.
ПМЛ и Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)

Практически у всех пациентов, получавших лечение Тизабри, с развитием ПМЛ и последующей отменой Тизабри, был отмечен ВСВИ. Для ускоренного снижения концентрации натализумаба при обнаружении ПМЛ используют плазмаферез.
ВСВИ является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ, который может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу.
Следует проводить тщательный мониторинг синдрома ВСВИ, который обычно развивается в течение нескольких дней или недель после плазмафереза у пациентов с ПМЛ, получавших Тизабри, а также соответствующее противовоспалительное лечение во время восстановления от ПМЛ.
Прочие инфекции условно-патогенными микроорганизмами

Описаны и другие инфекции условно-патогенными микроорганизмами при применении Тизабри, в основном при болезни Крона, иммунодефицитных состояниях и сопутствующих заболеваниях, однако такие инфекции могут развиться и в отсутствие сопутствующих заболеваний.
Инфекции условно-патогенными микроорганизмами описаны также у больных РС, получавших монотерапию Тизабри. При назначении препарата необходимо помнить о возможности развития инфекции условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциальных диагнозов. При подозрении на инфекцию условно-патогенными микроорганизмами следует приостановить терапию Тизабри до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.
При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует полностью прекратить терапию Тизабри.
Обучающие руководства

Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии Тизабри с пациентом и предоставить ему специальную карточку, содержащую важную информацию о безопасности. Следует проинструктировать больных, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении Тизабри.
Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно, в первые месяцы лечения.
Гиперчувствительность

Тизабри может вызывать реакции гиперчувствительности, в том числе серьезные общие реакции. Эти реакции обычно развиваются во время инфузии или в течение часа после нее. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале инфузии, а также при повторном введении Тизабри после долгого перерыва (три месяца или более), последовавшего за первым кратковременным курсом (одна или две инфузии).
Однако риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузии. Больные должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности.
При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение Тизабри и немедленно начать лечебные мероприятия.
Больные, у которых развились реакции гиперчувствительности, должны немедленно прекратить терапию Тизабри.
Сопутствующие или предыдущее лечение иммуносупрессорами

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммуносупрессорами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекции, в том числе условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.
У больных, получавших иммуносупрессоры, повышен риск развития ПМЛ. Назначать препарат больным, ранее получавшим иммуносупрессоры, следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.
По результатам 3-ей фазы клинических исследований на больных РС, сопутствующее лечение рецидива кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.
Иммуногенность

Ухудшение симптомов заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом 6 недель; если результат остается положительным через 6 недель, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител снижает эффективность Тизабри и повышает вероятность реакций гиперчувствительности.
Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса Тизабри повышается риск реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела, и, если результат подтверждающего исследования через 6 недель остается положительным, возобновлять терапию не следует.
Реакции со стороны печени

За период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные явления со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения первой дозы. В некоторых случаях реакция возникла снова при возобновлении терапии Тизабри.
У некоторых больных с заболеваниями печени в анамнезе отмечено ухудшение печеночных показателей во время терапии Тизабри. Необходимо тщательно наблюдать за больными, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например, желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию Тизабри.
Отмена терапии Тизабри

Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введения последней дозы. При назначении других лекарственных средств в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, одновременное применение таких препаратов, как интерферон бета и глатирамера ацетат, представляет угрозу безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения Тизабри и иммуносупрессоров больным РС нет. Применение этих препаратов вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммуносупрессорному эффекту.
Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный период ≪вымывания≫. По данным клинических исследований, кратковременные курсы глюкокортикостероидов для лечения рецидивов РС не повышают риск развития инфекций.
Содержание натрия в препарате Тизабри

В одном флаконе препарата Тизабри содержится 2,3 ммоль (или 52 мг) натрия.
После разведения препарата в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, готовый к введению препарат содержит 17,7 ммоль (или 406 мг) натрия на дозу.
Пациенты, придерживающиеся диеты, контролирующей содержание натрия, должны принять во внимание данную информацию.

Влияние на способность управлять автомобилем или другими механизмами

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Исходя из механизма действия натализумаба, вероятность его влияния на данные способности незначительна.

Форма выпуска:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл.
По 15 мл препарата во флакон из стекла (тип I) укупоренный бромбутиловой пробкой и алюминиевым колпачком под обкатку, сверху закрытый крышкой, обеспечивающей контроль первого вскрытия.
1 флакон с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с внутренними разделителями. C целью контроля первого вскрытия предусматривается перфорация, нанесенная с наружной фронтальной стороны, или защитная наклейка с одной или нескольких сторон картонной пачки.

Условия хранения:

Концентрат и готовый к применению раствор:

При температуре 2-8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Концентрат: 4 года.
Готовый к применению раствор: 8 часов.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту.

Производитель

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ
Мосвизен 2, 88214 Равенсбург, Германия

Фасовщик (первичная упаковка)

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ
Мосвизен 2, 88214 Равенсбург, Германия

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

Биоген (Денмарк) Манюфекчуринг АпС
Биоген Алле 1, 3400 Хиллерод, Дания
или
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Выпускающий контроль качества

Биоген (Денмарк) Манюфекчуринг АпС
Биоген Алле 1, 3400 Хиллерод, Дания
или
ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

В статье обобщен опыт применения натализумаба (препарата, изменяющего течение рассеянного склероза), накопленный в Научном центре неврологии в 2012–2014 гг. Проанализированы эффективность, безопасность и переносимость натализумаба. Отмечается, что натализумаб хорошо переносится и оказывается эффективным в случаях активного течения демиелинизирующего процесса и в случаях неэффективности препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, первой линии. Подчеркивается необходимость обязательного соблюдения плана минимизации рисков побочных эффектов терапии. Рассматривается тактика ведения пациентов после прекращения лечения натализумабом.

Введение

Рассеянный склероз – хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Рассеянным склерозом страдают преимущественно люди молодого возраста, трудоспособные и социально активные. Более половины больных рассеянным склерозом через десять лет испытывают затруднения в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет имеют проблемы в самостоятельном передвижении, через 20 лет и дольше – трудности в самообслуживании [1].

Назначение препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), преследует такие цели, как уменьшение риска развития обострений, стабилизация состояния, а именно замедление темпа нарастания инвалидизации и предотвращение трансформации в прогредиентное течение при ремиттирующем варианте болезни [2].

Ключевой проблемой в терапии, модулирующей течение рассеянного склероза, в настоящее время считается выработка критериев неэффективности лечения с целью своевременного перехода на другой вид терапии до того, как течение патологического процесса приведет к необратимому повреждению. Развитие обострений в течение первого года терапии, подтвержденное прогрессирование неврологического дефицита по расширенной шкале инвалидизации больных (Expanded Disability Status Scale – EDSS), сохранение или нарастание активности патологического процесса по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) могут быть расценены как комплекс признаков частичной или полной неэффективности лечения [3, 4].

По мере углубления понимания процессов патогенеза рассеянного склероза появляется все больше «мишеней» для терапевтического воздействия. В настоящее время активно разрабатывается такая возможность терапии рассеянного склероза, как использование моноклональных антител, направленных на специфические антигены [5]. Антитела к молекулам адгезии могут ингибировать один из основных этапов патогенеза рассеянного склероза – взаимодействие с эндотелиальными клетками и миграцию лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер. Первым из таких препаратов, прошедших клинические исследования при рассеянном склерозе, стал натализумаб – гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с альфа-4-субъединицей альфа-4-бета-1- и альфа-4-бета-7-интегрина, компонента интегрина very late antigen 4 (VLA-4) на лейкоцитах. Связывание натализумаба с VLA-4 блокирует его взаимодействие с лигандом адгезивных молекул сосудистой стенки (vascular cell adhesion molecule) на поверхности эндотелиальных клеток гематоэнцефалического барьера, что уменьшает миграцию лимфоцитов и моноцитов из венул и капилляров в воспалительные очаги. Натализумаб также способен снижать выраженность текущего воспалительного процесса в центральной нервной системе, опосредованного уже имеющимися в нервной ткани лимфоцитами.

Тизабри (натализумаб) – первый препарат из группы моноклональных антител, доказавший эффективность при рассеянном склерозе в рандомизированных контролируемых исследованиях. Так, пациенты в исследовании AFFIRM получали 300 мг натализумаба внутривенно капельно каждые четыре недели. На фоне приема натализумаба значительно снизилась частота обострений (на 68%) и замедлилось прогрессирование инвалидизации (на 54%) по сравнению с плацебо. Данные изменения в большей степени были характерны для пациентов с активным течением рассеянного склероза (81 и 64% соответственно). Снижение активности патологического процесса наблюдалось также и на МРТ: на 83% уменьшилось среднее количество новых/увеличивающихся очагов и на 92% – количество очагов, накапливающих контрастное вещество. У 64% пациентов не было признаков клинической активности, у 57%  – признаков активности по МРТ, у 37% не было ни клинических, ни радиологических признаков активности [6].

На настоящий момент натализумаб рекомендуется в качестве монотерапии при ремиттирующем рассеянном склерозе без признаков вторичного прогрессирования при неэффективности препаратов первой линии (интерферона бета, глатирамера ацетата) [3] либо при агрессивном течении ремиттирующего рассеянного склероза.

В России данный препарат зарегистрирован в 2010 г. для лечения ремиттирующего рассеянного склероза, а с 2011 г. проводится наблюдательная программа «Совет», целью которой является оценка безопасности и эффективности натализумаба в российской популяции пациентов [7]. В настоящей статье представлен опыт использования натализумаба, накопленный в Научном центре неврологии в 2012–2014 гг.

Материал и методы

В период с января 2012 г. по настоящий момент в Научном центре неврологии препарат Тизабри был назначен 12 пациентам, отвечающим следующим критериям:

• высокая клиническая активность ремиттирующего рассеянного склероза и/или высокая активность по данным МРТ (более девяти очагов, накапливающих контрастное вещество);
• неэффективность ПИТРС первой линии (два и более обострения за предыдущий год).

Основные клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1. Препарат получали равное количество женщин и мужчин (по шесть человек). Медиана возраста набранной группы составила 33 [28; 40] (21; 50) года*. Медиана длительности заболевания на момент начала терапии – 48 [23; 84] (6; 204) месяцев. Медиана тяжести по шкале EDSS на момент начала терапии – 3,75 [2,5; 5,5] (1,5; 6,0) балла, медиана индекса прогрессирования заболевания (соотношение суммы баллов по шкале EDSS и длительности заболевания) – 0,09 [0,05; 0,13] (0,02; 0,6).

Среди пациентов, включенных в программу, 50% ранее применяли ПИТРС первой линии с недостаточной эффективностью. Введение препарата Тизабри выполнялось по стандартной схеме в стационарных условиях шестого неврологического отделения Научного центра неврологии.

Результаты и их обсуждение

Эффективность натализумаба

Из 12 пациентов, получавших Тизабри, четверо продолжают терапию по настоящий момент, в восьми случаях введение Тизабри прекращено. Длительность терапии составила от 10 до 28 инфузий.

При оценке эффективности лечения прежде всего оценивалась частота обострений. В пролеченной группе обострения на фоне терапии были отмечены только у двух пациентов: в одном случае обострение было зафиксировано на следующий день после первого введения препарата, в другом случае – после 13-й инфузии. Эти обострения купировались при проведении пульс-терапии метилпреднизолоном по стандартной схеме. Приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности натализумаба в отношении контроля активности патологического процесса при его назначении в качестве как первой, так и второй линии терапии, изменяющей течение рассеянного склероза.

Безопасность и переносимость натализумаба

Обсуждая вопросы безопасности и переносимости препарата Тизабри, следует отметить, что к побочным эффектам подобной терапии относят реакции на инфузию (головокружение, тошнота, крапивница, озноб), реакции гиперчувствительности (гипотензия, ощущение дискомфорта за грудиной, одышка, ангионевротический отек, сыпь, крапивница), изменения лабораторных показателей (повышение уровня печеночных трансаминаз, снижение гемоглобина и эритроцитов, повышение числа лейкоцитов), инфекции (простой герпес, опоясывающий герпес), в том числе оппортунистические. В нашем наблюдении нежелательные реакции были зарегистрированы один раз и расценены как реакции на инфузию препарата: один пациент после выполнения первой инфузии в течение нескольких часов испытывал тошноту и головокружение. В остальном Тизабри переносился хорошо, других побочных эффектов не отмечено.

Как известно, одним из серьезных побочных эффектов терапии является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). ПМЛ возникает в результате активации вируса Джона Каннингема (John Cunningham virus – JCV). При этом отмечается диффузная неуклонная воспалительная демиелинизация с формированием сливных очагов в белом и сером веществе головного мозга. До настоящего времени ПМЛ является потенциально летальным заболеванием. Обязательным условием назначения Тизабри является жесткое соблюдение плана минимизации риска развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ курс лечения рекомендуется немедленно прекратить [8].

К факторам риска развития ПМЛ относятся применение иммуносупрессивной терапии в анамнезе, наличие JCV-антител, длительность терапии натализумабом более двух лет. В наблюдаемой группе ни один пациент ранее не получал терапию митоксантроном. В то же время JCV-антитела выявлены у восьми пациентов. Количество выполненных инфузий в случае отмены препарата, число инфузий на момент выявления JCV-антител представлены в таблице 2.

В последнее время проводится не только качественный анализ наличия JCV-антител, но и количественное определение индекса антител, что позволяет оценить риск развития ПМЛ. Индекс демонстрирует оптическую плотность образца, нормализованного в калибраторе, который является итоговым показателем титра антител при серийном разведении. Для сопоставления приведем следующие данные: при индексе ≤ 0,9 и длительности терапии 1–24 месяца риск развития ПМЛ составляет 0,1 на 1000 пациентов, а при индексе > 1,5 при аналогичной продолжительности терапии – 1,0 на 1000 пациентов, то есть возрастает в 10 раз [9].

Таким образом, на фоне применения натализумаба важно оценивать JCV-антитела в динамике: в проведенных исследованиях рекомендовано обращать внимание на изменение статуса пациента с серонегативного на серопозитивный. Важно отметить, что применение натализумаба не противопоказано при наличии JCV-антител, так как это не единственный фактор риска развития ПМЛ. Около 55% пациентов с рассеянным склерозом являются серопозитивными по JCV [10], что сопоставимо с популяцией здоровых лиц [11].

В наблюдаемой группе в большинстве случаев мы продолжали терапию Тизабри, доведя количество инфузий до 12, как в случае отрицательного, так и положительного результата теста на JCV-антитела. В клиническом случае № 6 терапия была прервана после 10 инфузий ввиду высокого нарастания значения индекса антител в динамике (с 2,8 до 3,72 за семь месяцев). В остальных случаях также учитывалась сероконверсия. В случаях № 9 и 10 было выполнено более 12 инфузий при положительном тесте на JCV-антитела на момент назначения препарата ввиду высокой активности заболевания, молодого возраста пациенток, их желания продолжать терапию Тизабри. В этих двух случаях терапия была позже прервана по желанию пациенток (планируемая беременность в одном случае и желание отменить препарат без уточнения причины в другом).

Тактика ведения пациентов в случае прекращения терапии натализумабом

Наконец, еще одним крайне актуальным вопросом на сегодняшний день является течение болезни, возврат активности и тактика ведения пациентов в случае прекращения терапии натализумабом. В настоящее время активно разрабатывается оптимальная тактика ведения пациентов после отмены натализумаба по тем или иным причинам.

Опубликованы результаты анализа, в котором оценивали, как прекращение терапии натализумабом влияет на клиническую активность (частота обострений) 

у 1866 пациентов и МРТ-активность (количество накапливающих контрастное вещество очагов) у 341 пациента с ремиттирующим рассеянным склерозом за восемь месяцев наблюдения. Было показано, что оба параметра активности патологического процесса увеличиваются после прекращения указанной терапии, достигая пика между четвертым и седьмым месяцами. Возврат активности болезни не зависит от длительности терапии натализумабом, перевода пациента на альтернативную терапию, а также отмечается у пациентов с высокой активностью рассеянного склероза [12]. Однако феномен рикошета по частоте обострений или активности накапливающих контраст очагов отмечен не был.

Согласно результатам другого когортного исследования, у 375 больных рассеянным склерозом с высокой активностью заболевания средняя частота развития обострений после прекращения терапии натализумабом может увеличиваться, но у большинства больных не достигает тех значений, которые были до начала терапии натализумабом. Для сравнения: частота обострений до начала терапии натализумабом составляла 0,94 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,88–1,00), во время терапии натализумабом 0,47 (95% ДИ 0,43–0,52), на первом – шестом месяце после отмены натализумаба 0,63 (95% ДИ 0,51–0,76), на 7–12-м месяце 0,55 (95% ДИ 0,42–0,70). Другими словами, частота обострений после прекращения терапии натализумабом в целом по группе не превысила аналогичный показатель до начала терапии. Однако у 22% пациентов течение болезни после прекращения указанной терапии могло быть классифицировано как феномен рикошета по частоте обострений: частота обострений после отмены натализумаба была выше, чем до начала лечения. У этих же больных отмечена более высокая частота обострений и в период лечения натализумабом [13].

По данным ряда авторов, при наблюдении за 201 пациентом в течение 12 месяцев синдром отмены по активности заболевания отмечен в 11,9% случаев. При этом средняя частота обострений до терапии натализумабом была меньше и терапевтический ответ был хуже именно у тех пациентов, у которых в дальнейшем отмечался феномен рикошета, в сравнении с пациентами без данного феномена. Пациенты без синдрома отмены также чаще раньше переводились на альтернативную терапию [14].

Данные по течению рассеянного склероза в первый год после отмены Тизабри у пациентов, наблюдавшихся в Научном центре неврологии, приведены в таблице 3.

В случаях № 6 и 9 частые обострения после отмены Тизабри потребовали не только назначения метилпреднизолона по стандартной схеме, но и проведения высокообъемного плазмафереза из-за полученной высокой суммарной дозы метилпреднизолона (12–13 г) в течение последних месяцев. Важно отметить: в случаях диагностирования по МРТ выраженной активации патологического процесса (в клинических случаях № 7 и обострения не были тяжелыми по неврологическому дефициту и хорошо поддавались терапии глюкокортикостероидными препаратами. В случаях № 2 и 10 в течение года наблюдения отмечалось постепенное нарастание неврологического дефицита, что соответствует вторично-прогредиентному течению заболевания. В остальных двух случаях (№ 3 и 12) обострений рассеянного склероза не зафиксировано (табл. 2).

Как видно из рисунка, в период терапии Тизабри отмечалось уменьшение выраженности неврологического дефицита, стабилизировалась сумма баллов по шкале EDSS. После же прекращения терапии сумма баллов по шкале EDSS либо несколько увеличилась (у восьми пациентов сумма баллов выросла на 0,5–1), либо осталась неизменной. Исключением стал случай № 2, когда в результате развития вторично-прогредиентного рассеянного склероза неврологический дефицит через год после отмены Тизабри стал превышать таковой на момент назначения препарата.

До настоящего времени не получено результатов рандомизированных исследований, позволяющих ответить на вопрос: «Что делать после прекращения терапии натализумабом?» По данным группы экспертов из Германии (Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose), делать перерыв в лечении или вводить метилпреднизолон один раз в месяц нецелесообразно, в отличие от переключения на другую линию терапии. Для перевода на терапию финголимодом необходимо выдержать восьминедельный интервал, в то время как лечение глатирамера ацетатом или интерферонами бета можно начинать непосредственно сразу после отмены натализумаба [15].

В Италии проведено сравнительное исследование продолжения терапии натализумабом после двух лет (24 введения) и отмены/замены на препараты первой линии. Феномена рикошета заболевания у пациентов, прекративших прием натализумаба, не отмечено. Однако в группе натализумаба клиническая и радиологическая активность рассеянного склероза была значительно ниже, чем у «переключенных» или «прекративших» терапию. Таким образом, по данным литературы, прекращение терапии натализумабом у пациентов с хорошим ответом на терапию может обсуждаться только при наличии высокого риска развития ПМЛ, при условии, что этот риск перевешивает пользу от продолжения терапии [16].

Заключение

Из нашего собственного опыта применения Тизабри можно сделать следующие выводы. Препарат Тизабри хорошо переносится и оказывается эффективным в случаях активного течения демиелинизирующего процесса и в случаях неэффективности ПИТРС первой линии. В течение первых двух лет терапии у пациентов отмечена сероконверсия по JCV-антителам, у некоторых пациентов в сочетании со значительным нарастанием индекса JCV-антител, что, возможно, влияет на риск развития ПМЛ. В случае прекращения терапии натализумабом необходима четкая организация перевода пациента на другие ПИТРС.

Использование Тизабри не лишено риска, и долгосрочное его применение требует осторожности. При назначении новых, высокоселективных препаратов важно уделять внимание минимизации рисков. Оценка риска и пользы от применения того или иного препарата для лечения рассеянного склероза – сложный, но необходимый этап выбора терапевтической стратегии для конкретного пациента. Строгое соблюдение плана управления рисками – залог безопасности терапии.

Патогенетическая иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза (РС) направлена на лечение обострений, их профилактику и увеличение периода ремиссии. С этой целью назначаются препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), которые делятся на препараты 1-го поколения (интерфероны-бета-1b, интерфероны-бета-1а, глатирамера ацетат) и препараты 2-го поколения (финголимод и натализумаб) [1, 2, 5].

Механизм действия натализумаба принципиально отличает его от других иммуномодуляторов. Натализумаб (тизабри) — рекомбинантное гуманизированное антитело, относящееся к классу IgG4k, продуцируемое клеточной культурой мышиной миеломы, селективный ингибитор молекул адгезии. Молекула натализумаба связывается с α4-субъ­единицей интегрина человека, экспрессирующегося на поверхности активных лейкоцитов за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с α4β1-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с молекулами клеточной адгезии сосудов, и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга. Натализумаб блокирует также взаимодействие α4β7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки. Эти молекулярные взаимодействия препятствуют миграции мононук­леарных лимфоцитов через эндотелий сосудов в очаги воспаления паренхиматозных органов. Механизм действия натализумаба в целом обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях вследствие снижения взаимодействия α4-экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы [5, 7, 10].

Повреждение тканей головного мозга при РС происходит в результате перехода активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и запускаемых ими процессов. Миграция активных лимфоцитов через ГЭБ возможна при условии взаимодействия между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов, что является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге. Нарушение этих взаимодействий снижает проникновение активных лимфоцитов через ГЭБ и уменьшает активность воспаления. Блокада молекулярных взаимосвязей α4β1 с его мишенями подавляет воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу поражения, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема поражения при РС [7, 10].

Натализумаб показан для монотерапии ремиттирующей формы РС пациентам, у которых, несмотря на лечение препаратами 1-го поколения, продолжается активное течение заболевания. У таких больных должно отмечаться не менее одного об­острения в течение предыдущего года терапии, либо увеличение частоты обострений по сравнению с предыдущим годом, либо текущие тяжелые обострения на фоне лечения продолжительностью менее 1 года. Показанием к назначению является также быстропрогрессирующий тяжелый ремиттирующий РС, с двумя или более обострениями в течение года.

Эффективность натализумаба доказана в отношении снижения показателей активности и улучшения параметров тяжести болезни при ремиттиру­ющем РС. В исследовании AFFIRM [7] было доказано снижение ежегодной частоты обострений на 68% по сравнению с плацебо за 2 года терапии.

В исследовании были получены убедительные данные в отношении замедления прогрессирования инвалидизации на 42-54%. По данным МРТ, за 2 года терапии на 92% снизилось количество очагов, накапливающих контрастное вещество, на 83% — количество новых или увеличивающихся очагов в режиме Т2 и на 76% — новых Т1-очагов. На сегодняшний день в мире терапию тизабри получают более 78 000 пациентов [6-8].

Несмотря на высокую эффективность, более широкое распространение терапии этим препаратом пациентов с РС сдерживают побочные явления. Во время исследования были выявлены следующие побочные реакции на введение препарата: инфекционные заболевания, в том числе прогрессиру­ющая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), аллергические реакции, тошнота, рвота, боли в суставах, головная боль, головокружения. Самым тяжелым осложнением терапии является ПМЛ — редкая потенциально фатальная инфекция головного мозга, вызванная реактивацией существующего в латентном состоянии паповавируса (JC-вируса) при иммунодефицитных состояниях. Риск возникновения ПМЛ возрастает по мере увеличения продолжительности лечения с 1 до 3 случаев на 1000 пациентов при лечении препаратом более 2 лет [3, 4].

В Центре рассеянного склероза Московской области наблюдаются 5 пациентов, 3 мужчин и 2 женщины, получающих терапию препаратом тизабри. Тизабри вводится внутривенно с помощью инфузомата в дозе 300 мг 1 раз в 4 нед. Длительность наблюдения составляет от 3 до 9 мес. Четверо пациентов до начала терапии тизабри получали высокодозный интерферон-бета-1а, а у одной пациентки диагностирован быстропрогрессирующий РС (5 обострений в течение 2 лет наблюдения).

Во избежание осложнений и для исключения иммунодефицитного состояния всем пациентам до проведения терапии проводились следующие обследования: биохимический анализ крови (креатинин, мочевина, билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТ), исследование крови на ВИЧ, маркеры гепатитов, сифилис, рентгенография легких (для исключения туберкулеза, саркоидоза и др.), исследование иммунного статуса (CD4, CD4:CD8), клинический анализ крови. Проверялось отсутствие в крови у пациентов антител класса IgM к вирусам герпеса I, II и VI типа, вируса Эпштейна-Барр (герпесвирус IV типа), цитомегаловируса (герпесвирус V типа), Varicella-zoster, поскольку их наличие свидетельствовало бы о текущей герпетической инфекции, что само могло быть причиной неэффективности терапии РС.

У 4 пациентов из группы наблюдения отмечена стабилизация состояния, обострений не было. Побочных реакций во время инфузий препарата не наблюдалось. За время терапии побочных явлений в виде нарушения самочувствия, изменения показателей крови, увеличения заболеваемости инфекционными болезнями, в том числе ПМЛ, не отмечено. Переносимость препарата у всех больных была удовлетворительная.

У 1 пациентки за время терапии тизабри зарегистрировано 3 обострения, подтвержденных данными МРТ. Приводим описание этого случая.

Больная П., 19 лет. Дебют заболевания в 14 лет, когда после перенесенной ветрянной оспы отметила нарушение зрения (левый глаз), за медицинской помощью в тот раз не обращалась (1-е обострение). Через 6 мес отметила появление нарушений координации движений (2-е обострение). Обратилась к неврологу, которым был установлен диагноз РС, ремиттирующее течение.

С осени 2008 г. назначен препарат ребиф 22 мкг. В июне 2009 г. было 3-е обострение: двоение в глазах, нарушение походки. Была переведена на ребиф 44 мкг. В январе 2010 г. произошло 4-е обострение: вновь появилось нарушение зрения, присоединилось онемение обеих рук. В сентябре 2010 г. 5-е обострение. По данным МРТ головного мозга — активная фаза РС. В марте 2011 г. — 6-е обострение: отмечено нарушение координации, онемение левых конечностей. Ноябрь 2011 г. — 7-е обострение: онемение ног, больше слева, прозопарез справа. Февраль 2012 г. — 8-е обострение, активные очаги по данным МРТ от 20.02.12 (рис. 1).

В связи с неэффективностью терапии высокодозным препаратом интерферона-бета-1а было принято решение о переводе пациентки на терапию препаратом тизабри.

Первое введение препарата 29.03.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. С 24.04.12 развилось 9-е обострение в виде нарушения зрения, атаксии. По данным МРТ головного мозга (26.04.12) отмечается появление новых очагов в таламусе слева, в колене внутренней капсулы справа. После введения контрастного вещества регистрируются 3 очага гомогенного накопления в левой височной и затылочной областях и правой затылочной области (рис. 2).

Второе введение препарата 30.05.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений.

Третье введение препарата 27.06.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. После этого 7.07.12 развилось 10-е обострение: нистагм, онемение справа, тазовые нарушения. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно капельно на протяжении 5 дней.

В августе 2012 г. проведено исследование крови на наличие нейтрализующих антител к натализумабу и был получен положительный результат. Четвертое введение тизабри было осуществлено 3.09.12, в дозе 300 мг в сутки внутривенно капельно, инфузию перенесла без осложнений. Повторное исследование крови на наличие нейтрализующих антител к натализумабу выполнено 24.09.12. Результат был также положительный.

Вскоре, 29 сентября развилось 11-е обострение: появились онемение в ногах, слабость в правой нижней конечности. Проведен курс метилпреднизолона в дозе 1000 мг в сутки, внутривенно капельно на протяжении 5 дней (рис. 3).

В связи с неэффективностью терапии тизабри и обнаружением нейтрализующих антител к натализумабу на совете экспертов по препарату было проведено обсуждение тактики дальнейшего лечения, и принято решение о прекращении терапии тизабри в связи с неэффективностью, обусловленной наличием нейтрализующих антител к натализумабу. По данным литературы [9], антитела к натализумабу (двукратный положительный результат) обнаруживаются примерно у 6% больных.

Больная была переведена на терапию интерфероном бета-1b 9,6 млн МЕ подкожно. Однако, учитывая недостаточную эффективность предшествующей терапии интерфероном бета-1а, которая могла быть обусловлена наличием нейтрализующих антител, и возможность их перекрестной реакции с интерфероном бета-1b, нельзя исключить недостаточную эффективность терапии и в этом случае и необходимость перевода на препарат другой группы (отметим, что выбор препаратов невелик — глатирамера ацетат или финголимод).

Таким образом, на сегодняшний день натализумаб является одним из самых высокоэффективных препаратов нового поколения для лечения РС. Переносимость препарата удовлетворительная, частота побочных явлений низка, однако следует помнить о редком тяжелом осложнении терапии натализумабом — ПМЛ. Ранняя диагностика, постоянный контроль неврологического и иммунного статуса пациента, динамика МРТ, правильная тактика терапии позволяют уменьшить риск фатальных осложнений и инвалидизации пациентов. При неэффективности терапии натализумабом и продолжа­ющихся обострениях показано исследование крови на наличие к нему антител. Анализ необходимо проводить дважды с интервалом в 6 нед. При положительных результатах двукратного исследования необходима смена препарата на другой ПИТРС.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.