Метотрексат 15 мг в шприце инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

Дата последней актуализации: 27.07.2021

Особые отметки:

• Действующее вещество
• ATX
• Владелец РУ
• Условия хранения
• Срок годности
• Источники информации
• Фармакологическая группа
• Характеристика
• Фармакология
• Показания к применению
• Нозологическая классификация (МКБ-10)
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Заказ в аптеках Москвы
• Аналоги (синонимы) препарата Метотрексат-Эбеве

Фармакодинамика

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую дигидрофолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК. Более чувствительны к действию метотрексата активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозга, клетки плода, слизистых оболочек полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Когда клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может препятствовать росту злокачественных новообразований без необратимого повреждения здоровых тканей.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено способностью метотрексата влиять на иммунную функцию. В одном исследовании описывают in vitro ингибирование метотрексатом поглощения предшественников ДНК стимулированными мононуклеарными клетками, в другом — частичную коррекцию метотрексатом гипореактивности клеток селезенки и сниженной продукции ИЛ-2 при полиартрите у животных. В других исследованиях аналогичных результатов добиться не удалось. Изучение влияния метотрексата на иммунную систему и его связь с иммунопатогенезом ревматоидного артрита требует дальнейших исследований.

У пациентов с ревматоидным артритом действие метотрексата на отечность и болезненность суставов заметно уже через 3–6 нед. Хотя метотрексат явно улучшает симптомы воспаления (боль, отек, скованность), подтвержденные данные о том, что он вызывает ремиссию ревматоидного артрита, а также положительно влияет на эрозию костей и другие рентгенологические изменения, которые приводят к ограниченности в движениях, функциональным нарушениям и деформации суставов, отсутствуют.

Большинство исследований по применению метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом являются относительно непродолжительными (3–6 мес). Ограниченные данные долгосрочных исследований указывают на то, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение по крайней мере двух лет при продолжении терапии.

При псориазе темп роста эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации клеток является основополагающим для применения метотрексата для контроля псориатического заболевания. В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 127 детей с ювенильным ревматоидным артритом (средний возраст 10,1 года, возрастной диапазон от 2,5 до 18 лет, средняя продолжительность заболевания 5,1 года), лечащихся НПВС и/или преднизоном, метотрексат, назначавшийся еженедельно в пероральной дозе 10 мг/м², обеспечивал значительное клиническое улучшение по сравнению с плацебо, оценочными показателями которого являлись либо общая оценка врача, либо общее состояние пациента (25% снижение по шкале оценки тяжести состояния суставов плюс улучшение общей оценки активности заболевания по наблюдениям родителей и врача). У более чем двух третей пациентов, принимавших участие в этом исследовании, наблюдалось полиартикулярное течение ювенильного ревматоидного артрита, и наибольший численный ответ на терапию показала эта подгруппа, получавшая 10 мг/м²/нед метотрексата. У подавляющего большинства остальных пациентов наблюдалось системное течение ювенильного ревматоидного артрита. Все пациенты оказались невосприимчивы к терапии НПВС, примерно одна треть принимала низкие дозы ГКС. Еженедельное введение метотрексата в дозе 5 мг/м² в этом исследовании не было эффективнее, чем плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

У взрослых абсорбция при приеме внутрь зависит от дозы. T_max в сыворотке крови составляет 1–2 ч. При дозах 30 мг/м² и менее метотрексат обычно хорошо всасывается со средней биодоступностью около 60%. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м², значительно ниже, возможно, из-за эффекта насыщения.

У детей с лейкозом всасывание при пероральном приеме метотрексата также зависит от дозы и значительно варьирует (от 23 до 95%). Сообщалось о 20-кратной разнице между самым высоким и самым низким показателями C_max (0,11–2,3 мкмоль после дозы 20 мг/м²). Также была отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность для T_max (0,67–4 ч после дозы 15 мг/м²) и фракции всосавшейся дозы. Абсорбция доз, превышающих 40 мг/м², значительно ниже, чем при приеме более низких доз. Прием пищи задерживает всасывание и снижает C_max метотрексата. Метотрексат, как правило, полностью всасывается при парентеральном введении. После в/м инъекции T_max в сыворотке крови составляет 30–60 мин. Как и у детей с лейкозом, у детей с ювенильным ревматоидным артритом наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность концентраций метотрексата в плазме крови. После перорального приема метотрексата в дозах 6,4–11,2 мг/м² в неделю у детей с ювенильным ревматоидным артритом средняя концентрация в сыворотке крови составляла 0,59 мкмоль (диапазон от 0,03 до 1,4) в течение 1 ч, 0,44 мкмоль (диапазон от 0,01 до 1) в течение 2 ч и 0,29 мкмоль (диапазон от 0,06 до 0,58) в течение 3 ч. У детей, получавших метотрексат при остром лимфолейкозе (6,3–30 мг/м²) или при ювенильным ревматоидным артрите (3,75–26,2 мг/м²), конечный T_1/2 составлял 0,7–5,8 или 0,9–2,3 ч соответственно.

Распределение

После в/в введения начальный V_d составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% от массы тела), а V_ss — приблизительно 0,4–0,8 л/кг (40–80% от массы тела). Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны, опосредованный одним переносчиком. При концентрации метотрексата в сыворотке крови, превышающей 100 мкмоль, пассивная диффузия становится основным путем достижения его эффективных внутриклеточных концентраций. Метотрексат примерно на 50% связывается с белками в сыворотке крови. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из свяи с альбумином плазмы.

Метотрексат в терапевтических дозах при пероральном или парентеральном введении не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация в спинномозговой жидкости (ликворе) достигается при интратекальном введении.

У собак концентрация метотрексата в синовиальной жидкости после перорального приема в воспаленных суставах была выше, чем в невоспаленных. Салицилаты не препятствовали этому проникновению, однако предшествующее лечение преднизоном снижало проникновение метотрексата в воспаленные суставы до уровня, хараткерного для здоровых суставов.

Метаболизм

После абсорбции метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму до полиглутаматных форм, которые могут быть преобразованы обратно в метотрексат с участием гидролазы. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Небольшое количество полиглутаматов метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного времени. Удерживающая способность и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов варьирует в различных клетках, тканях и опухолях. В небольшой степени может происходить метаболизм до образования 7-гидроксиметотрексата при приеме метотрексата в стандартных рекомендуемых дозах. Накопление этого метаболита может стать значительным при приеме метотрексата в высоких дозах, назначаемых при остеогенной саркоме. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3–5 раз ниже, чем у исходного соединения. Метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой после перорального приема.

Выведение

Конечный T_1/2 метотрексата составляет приблизительно 3–10 ч при терапии псориаза и ревматоидного артрита, или у пациентов, получающих антинеопластическую терапию в низких дозах (менее 30 мг/м²). У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный T_1/2 составляет 8–15 ч.

Почечная экскреция является основным путем выведения метотрексата и зависит от дозы и способа введения. При в/в введении от 80 до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Небольшое количество метотрексата (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью. Предположительно метотрексат подвергается энтерогепатической рециркуляции.

Почечная экскреция происходит путем КФ и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие насыщения почечной канальцевой реабсорбции наблюдалась у пациентов с псориазом при приеме метотрексата в дозах 7,5–30 мг. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Высокий коэффициент корреляции наблюдается между клиренсом метотрексата и эндогенного креатинина.

Скорость выведения метотрексата варьирует в широком диапазоне и, как правило, снижается при приеме в более высоких дозах. Задержка клиренса определена одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Предполагается, что токсичность метотрексата для здоровых тканей в большей степени зависит от продолжительности воздействия, а не от C_max. Если у пациента наблюдается задержка выведения метотрексата из-за нарушения функции почек, суставного выпота или по каким-либо другим причинам, концентрация метотрексата в сыворотке крови может оставаться повышенной в течение длительного времени.

Потенциал токсичности метотрексата при его введении в высоких дозах или длительном применении снижается при введении кальция фолината на заключительном этапе выведения метотрексата из плазмы. Фармакокинетический мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может помочь выявить пациентов с высоким риском токсичности метотрексата и скорректировать дозу кальция фолината.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Отсутствуют данные контролируемых исследований о риске развития неоплазии у человека при применении метотрексата. В ряде исследований на животных оценивался канцерогенный потенциал метотрексата, но результаты оказались неубедительны. Хотя есть доказательства того, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость данного эффекта остается неустановленной. Сообщалось о неходжкинской лимфоме и других опухолях у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата перорально. Однако были зарегистрированы случаи развития злокачественной лимфомы во время терапии пероральным метотрексатом в низких дозах, которые полностью регрессировали после отмены метотрексата, не требуя соответствующей противолимфомной терапии. Следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска перед применением метотрексата в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС, особенно у детей и подростков.

Прием метотрексата повышает риск эмбриотоксичности, спонтанного аборта (выкидыша) и развития внутриутробной патологии плода у людей. Также сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.

Неопластические заболевания

Гестационная хориокарцинома (хориокарцинома матки); деструирующая хориоаденома (инвазивный пузырный занос); пузырный занос (хорионаденомы) (поддерживающая терапия в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами).

Рак молочной железы; плоскоклеточный рак головы и шеи; прогрессирующий фунгоидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома); рак легких, особенно плоскоклеточный и мелкоклеточный (в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС); неходжкинская лимфома на поздних стадиях (в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами).

Псориаз

Симптоматический контроль тяжелого инвалидизирующего псориаза, не поддающегося адекватному лечению другими видами терапии, только после подтверждения диагноза (с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога, важно убедиться, что обострение псориаза не вызвано недиагностированным сопутствующим заболеванием, влияющим на иммунные реакции).

Ревматоидный артрит, включая ювенильный с полиартикулярным течением

Лечение взрослых с тяжелым, активным ревматоидным артритом (критерии американской коллегии ревматологии) или детей с активным ювенильным ревматоидным артритом полиартикулярного течения, у которых наблюдался неудовлетворительный терапевтический ответ на адекватную терапию первой линии, включая полный курс НПВС, или непереносимость НПВС.

Список кодов МКБ-10

Гиперчувствительность; пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, имеющие предшествующие заболевания крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия), явные или лабораторные показатели синдромов иммунодефицита, с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени; беременность; кормление грудью.

С осторожностью: лечение опухолевых заболеваний у беременных женщин (только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода); пациенты с язвенной болезнью желудка или язвенным колитом; пациенты со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями; пациенты с уже имеющимися повреждениями печени или нарушениями функции печени; пациенты с гистологическими нарушениями (жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен); наличие активной инфекции, астения.

Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и может использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Метотрексат может вызвать гибель плода или оказать тератогенное действие при введении беременной женщине.

Женщины с детородным потенциалом не должны начинать прием метотрексата до исключения беременности и должны быть полностью проинформированы о серьезном риске для плода, если беременность наступит во время лечения.

Если один из партнеров принимает метотрексат, то наступления беременности следует избегать во время и в течение как минимум 3 мес после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение как минимум одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола.

Прием метотрексата противопоказан при кормлении грудью из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Метотрексат проникает в грудное молоко. Наибольшее достигнутое соотношение концентрации в грудном молоке и плазме крови составило 0,08:1.

В целом частота возникновения и тяжесть побочных реакций меотрексата зависят от дозы и длительности приема. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальная боль. К другим частым побочным реакциям относятся недомогание, чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение и снижение сопротивляемости инфекциям.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при приеме метотрексата, перечислены ниже по системам органов. В онкологических больницах сопутствующее лечение и основное заболевание затрудняют точное определение реакции на метотрексат.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис (кровавая рвота), мелена, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: угнетение кроветворения, вызывающее анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению, лимфаденопатию и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые). О гипогаммаглобулинемии сообщалось редко.

Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит и ТЭЛА).

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, затуманенность зрения, преходящая слепота, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парезы и судороги. Сообщалось о единичных случаях преходящей когнитивной дисфункции (спутанность сознания), изменения настроения, необычных ощущениях в голове, лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии после приема низких доз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатотоксичность (токсическое поражение печени), острый гепатит, хронический фиброз и цирроз печени, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение активности печеночных ферментов.

Инфекции: сообщалось о случаях развития потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода) у пациентов, получающих терапию метотрексатом при опухолевых и неопухолевых заболеваниях. Чаще всего сообщалось о развитии пневмоцистной пневмонии. Также поступали сообщения об инфекционных заболеваниях, пневмонии, сепсисе, нокардиозе (атипичный актиномикоз), гистоплазмозе, криптококкозе, опоясывающем герпесе, герпетическом гепатите и диссеминированной герпетической инфекции.

Со стороны скелетно-мышечной системы: стрессовый перелом.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.

Со стороны дыхательной системы: респираторный фиброз, остановка дыхания, интерстициальный пневмонит (сообщалось о случаях с летальным исходом), иногда развивалась хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких.

Со стороны кожи: эритематозная сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, усиление пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазии, акне, фурункулез, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, изъязвление кожи и эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения и гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, внутриутробные пороки развития плода.

Имеются сообщения о других более редких побочных реакциях, связанных или соотносящихся по времени с применением метотрексата, таких как нодулез, васкулит, артралгия/миалгия, потеря либидо/импотенция, сахарный диабет, остеопороз, внезапная смерть, обратимые лимфомы, синдром лизиса опухоли (синдром распада опухоли), некроз мягких тканей и остеонекроз. Сообщалось об анафилактоидных реакциях.

Побочные реакции в двойных слепых исследованиях ревматоидного артрита. Ниже приведена приблизительная частота возникновения побочных реакций, связанных с применением метотрексата (за вычетом частоты плацебо), в двойных слепых исследованиях продолжительностью 12–18 нед с участием пациентов (n=128) с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат перорально в низких дозах (7,5–15 мг/нед). Практически все пациенты принимали одновременно с метотрексатом НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС. В этих краткосрочных исследованиях гистология печени не изучалась.

Частота возникновения более 10%: повышенные функциональные пробы печени — 15%, тошнота/рвота — 10%.

Частота возникновения от 3 до 10%: стоматит, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100000/мм³).

Частота возникновения от 1 до 3%: сыпь/зуд/дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (количество лейкоцитов менее 3000/мм³), панцитопения, головокружение.

В двух других контролируемых исследованиях с участием пациентов (n=680) с ревматоидным артритом, принимавших перорально метотрексат в дозах 7,5–15 мг/нед, частота возникновения интерстициального пневмонита составила 1% (см. «Меры предосторожности»).

Другие менее распространенные побочные реакции включали снижение гематокрита, головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, анорексию, артралгию, боль в груди, кашель, дизурию, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, повышенную температуру тела, инфекционные заболевания, повышенное потоотделение, шум в ушах и выделения из влагалища.

Побочные реакции при псориазе. Плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с псориазом в последнее время не проводилось. Имеются результаты более ранних исследований с участием больших групп (n=204, n=248) пациентов с псориазом, получавших метотрексат. Дозы метотрексата варьировали до 25 мг/нед, терапия проводилась в течение четырех лет. За исключением алопеции, светочувствительности и ощущения жжения кожного покрова (3–10%), частота возникновения побочных реакций в этих исследованиях была аналогична таковой в исследованиях ревматоидного артрита. Редко могут появиться болезненные эрозии зубного налета.

Побочные реакции в исследованиях ювенильного ревматоидного артрита. У детей с ювенильным ревматоидным артритом, получавших ежедневно перорально метотрексат в дозах 5–20 мг/м²/нед или 0,1–0,65 мг/кг/нед, наблюдались следующие побочные реакции (практически все пациенты одновременно с метотрексатом принимали НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС): повышенные функциональные пробы печени — 14%; желудочно-кишечные нарушения (например, тошнота, рвота, диарея) — 11%; стоматит — 2%; лейкопения — 2%; головная боль — 1,2%; алопеция — 0,5%; головокружение — 0,2%; сыпь — 0,2%. Хотя имеется опыт применения метотрексата в дозе до 30 мг/м²/нед у детей с ювенильным ревматоидным артритом, опубликованные данные для доз выше 20 мг/м²/нед слишком ограничены, чтобы позволить достоверно оценить частоту встречаемости побочных реакций.

Имеются сообщения, что одновременное применение некоторых НПВС с высокими дозами метотрексата вызывает длительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и салицилатов с более низкими дозами метотрексата. Эти ЛС в исследованиях на животных снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут усиливать его токсичность.

Несмотря на возможность взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обычно с одновременным применением НПВС в фиксированных дозах, не выявили каких-либо очевидных проблем. Однако следует принимать во внимание, что дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите (7,5–20 мг/нед), несколько ниже, чем при псориазе, и что бóльшие дозы могут привести к проявлению токсичности.

Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, что может приводить к увеличению токсичности вследствие вытеснения его из этой связи некоторыми ЛС, такими как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфаниламиды. Пробенецид снижает почечную канальцевую секрецию меторексата, совместное применение этих ЛС следует проводить с осторожностью.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать его энтерогепатическую циркуляцию путем ингибирования кишечной флоры и подавления метаболизма бактериями.

Пенициллины могут снижать почечный клиренс метотрексата, при совместном применении наблюдались повышенные сывороточные концентрации метотрексата с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью. Следует с осторожностью применять метотрексат с пенициллинами.

Возможное повышение гепатотоксичности при одновременном применении метотрексата с другими гепатотоксическими ЛС не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о случаях развития гепатотоксичности. Поэтому пациенты, получающие совместно метотрексат и другие потенциальные гепатотоксические ЛС (например, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска развития гепатотоксичности.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, при одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Совместное применение фолиевой кислоты с метотрексатом может снизить проявление некоторых побочных эффектов, таких как язвы во рту.

Редко сообщалось, что применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, вследствие аддитивного антифолатного действия (ингибирование дигидрофолатредуктазы).

Возможно совместное применение метотрексата с ацетисалициловой кислтой, НПВС и/или ГКС в низких дозах, хотя возможность повышения токсичности при одновременном применении НПВС, включая салицилаты, полностью не изучена. Дозу ГКС можно постепенно снижать у пациентов, которые отвечают на терапию метотрексатом.

Совместное применение метотрексата с препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином или цитотоксическими ЛС не изучалось и может увеличить частоту побочных реакций.

По данным пострегистрационного периода, передозировка метотрексата обычно наблюдалась при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось также и о передозировке при в/в и в/м введении.

В сообщениях о пероральной передозировке часто указывается на непреднамеренный прием еженедельной дозы в течение суток (однократно или в разделенных дозах).

Симптомы пероральной передозировки аналогичны симптомам и признакам при приеме метотрексата в лечебных дозах, в частности гематологические и желудочно-кишечные реакции, такие как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга (миелосупрессия), мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случаях дополнительно сообщалось о таких побочных реакциях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

Лечение: для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата показан кальция фолинат. Прием кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом приема кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. В случаях значительной передозировки может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора.

Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm

Общие

Метотрексат обладает высокой степенью токсичности. Побочные эффекты могут быть связаны по частоте и тяжести с дозой или частотой приема, но наблюдаются при применении в любых дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих метотрексат. Большинство побочных реакций обратимы при диагностировании на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует снизить дозировку или отменить прием метотрексата и провести соответствующие корректирующие мероприятия. При необходимости это может быть введение кальция фолината и/или проведение экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора. Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует проводить с осторожностью, с адекватным учетом дальнейшей потребности в метотрексате и с повышенным вниманием в отношении возможного рецидива токсичности.

Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей изучена недостаточно. В связи со снижением функции печени и почек, а также с дефицитом фолатов у пациентов данной возрастной группы следует рассматривать применение относительно низких доз метотрексата и вести тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет выявления ранних признаков токсичности.

Информация для пациента

Пациент должен быть проинформирован о ранних признаках и симптомах токсичности и о необходимости незамедлительно обратиться к врачу, если они возникнут, а также о необходимости тщательного наблюдения, включая периодические лабораторные тесты для контроля токсичности. Необходимо особо предупредить пациента, что рекомендуемую дозу нужно принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе, а ошибочное ежедневное применение рекомендованной дозы может привести к летальному исходу.

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальной пользе и риске при использовании метотрексата. Риск воздействия на репродуктивную способность следует обсудить с пациентами как мужского, так и женского пола, принимающими метотрексат.

Лабораторные тесты

Пациенты, принимающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия. Первичная оценка должна включать клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, печеночные пробы, функциональные тесты почек и рентгенографию грудной клетки. Во время терапии ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется мониторинг следующих параметров: гематологии (общий анализ крови) — не реже 1 раза в месяц, функции печени и почек — каждые 1–2 месяца. Во время противоопухолевой терапии мониторинг следует проводить чаще. В начале лечения или после изменения дозы, или в периоды, когда возрастает риск повышения концентрации метотрексата в крови (например, при обезвоживании), также показан более частый мониторинг.

После введения метотрексата часто наблюдаются транзиторные нарушения функции печени, обычно не требующие коррекции дозы метотрексата. Стойкие нарушения функции печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной токсичности в отношении печени и требовать обследования.

Связь между отклонением от нормы биохимических показателей функционального состояния печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена. Стойкие нарушения функциональных проб печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. Легочные функциональные пробы следует проводить при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно при наличии результатов первичной оценки.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей установлены только при химиотерапии рака и при ювенильном ревматоидном артрите с полиартикулярным течением. Опубликованные клинические исследования, оценивающие применение метотрексата у детей и подростков (от 2 до 16 лет) с ювенильным ревматоидным артритом, продемонстрировали безопасность, сопоставимую с таковой у взрослых с ревматоидным артритом.

Пожилой возраст

Клинические исследования метотрексата проводились с участием недостаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы достоверно оценить их реакцию на терапию в сравнении с таковой у более молодых пациентов. Подбор дозы для пожилых пациентов следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени и почек, дефицит фолиевой кислоты, сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию (которая влияет на функцию почек, метаболизм метотрексата или фолиевой кислоты) в данной популяции пациентов. Поскольку снижение функции почек может быть связано с увеличением количества побочных эффектов, а показатели креатинина в сыворотке могут завышать оценку функции почек у пожилых людей, следует рассмотреть более точные методы диагностики (например, определение клиренса креатина и концентрации метотрексата в сыворотке крови). Пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних признаков токсичности в отношении печени, костного мозга и почек. При длительном применении метотрексата некоторые токсические эффекты можно снизить за счет приема фолиевой кислоты. Пострегистрационный опыт применения метотрексата показывает, что с увеличением возраста пациентов увеличивается частота случаев угнетения функции костного мозга, развития тромбоцитопении и пневмонита.

Системно-органная токсичность

Желудочно-кишечная токсичность. При возникновении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием метотрексата следует прекратить до нормализации состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни желудка или язвенного колита.

Гематологическая токсичность. Метотрексат может угнетать кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию (гипопластическую анемию), панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. У пациентов со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями метотрексат следует применять с осторожностью, если это жизненно необходимо. В контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите (n=128) лейкопения (количество лейкоцитов <3000/мм³) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³) — у 6 пациентов и панцитопения — у 2 пациентов.

При псориазе и ревматоидном артрите следует немедленно прекратить прием метотрексата, если наблюдается значительное снижение показателей крови. При лечении опухолевых заболеваний прием метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза от проводимой терапии оправдывает риск развития тяжелой миелосупрессии. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и повышенной температурой тела нуждаются в незамедлительном обследовании и проведении парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

Гепатотоксичность. Метотрексат способен вызывать острую (повышение уровня трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз печени) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна, как правило, она возникает после длительного применения метотрексата (обычно 2 года и более) и после суммарной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях у пациентов с псориазом гепатотоксичность зависела от общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и у пациентов пожилого возраста. Точный показатель заболеваемости не установлен, скорость прогрессирования и обратимость поражений неизвестны. Особая осторожность показана при наличии уже имеющегося повреждения печени или нарушения функции печени.

При псориазе перед началом приема метотрексата следует периодически проводить функциональные тесты печени, включая определение уровня сывороточного альбумина, но на фоне развивающегося фиброза или цирроза печени эти показатели часто не имеют отклонений от нормы. Такие поражения можно диагностировать только при проведении биопсии. Обычно рекомендуется проводить биопсию печени до начала терапии или вскоре после начала терапии (2–4 мес), при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждого дополнительного приема в дозе 1–1,5 г. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени прием метотрексата должен быть отменен, при умеренном фиброзе показана повторная биопсия печени через 6 мес. Такие гистологические нарушения, как жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен, относительно часто встречаются до начала терапии метотрексатом. Хотя обычно они не являются поводом для отказа или прекращения применения метотрексата, его следует применять с осторожностью.

При ревматоидном артрите возраст пациента при первом применении метотрексата и продолжительность терапии рассматривались как факторы риска развития гепатотоксичности, другие факторы риска, аналогичные наблюдаемым при псориазе, могут присутствовать и при ревматоидном артрите, но на сегодняшний день не подтверждены. Стойкие отклонения в функциональных тестах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у таких пациентов. Сообщается о результатах комбинированного исследования у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени как до, так и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. Зарегистрированы 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза печени. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окрашивание ретикулиновых волокон более чувствительно для выявления раннего фиброза, и его использование может увеличить эти показатели. Неизвестно, увеличит ли более длительное применение эти риски.

У пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, следует проводить функциональные тесты печени на момент начала терапии и с интервалом 4–8 нед. Биопсия печени перед началом терапии должна проводиться у пациентов с чрезмерным потреблением алкоголя в анамнезе, постоянно отклоняющимися от нормы исходными показателями теста функции печени или хронической инфекцией гепатита В или С. Во время терапии следует проводить биопсию печени, если имеются стойкие отклонения от нормы функциональных проб печени или снижение уровня сывороточного альбумина ниже нормального диапазона значений (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).

Если результаты биопсии печени показывают слабовыраженные изменения (степени I, II, IIIa по шкале Роуника), терапия метотрексатом может быть продолжена при условии, что пациенты будут находиться под тщательным наблюдением. Терапию метотрексатом следует прекратить, если результаты биопсии печени показывают изменения средней или тяжелой степени тяжести (степени IIIb или IV по шкале Роуника) или в случае отказа от биопсии печени пациентов, у которых постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных проб печени.

Инфекционные или иммунологические состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции, метотрексат противопоказан пациентам с явными или лабораторными признаками синдромов иммунодефицита. Не следует проводить иммунизацию (вакцинацию) во время терапии метотрексатом вследствие ее возможной неэффективности. Иммунизация живыми вирусными вакцинами в целом не рекомендуется. Сообщалось о развитии диссеминированных инфекций после иммунизации против оспы у пациентов, принимавших метотрексат.

В редких случаях сообщалось о развитии гипогаммаглобулинемии.

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода), особенно пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы следует исключить возможность развития пневмоцистной пневмонии.

Легочная токсичность. Нарушения функции легких (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении легких и требуют прерывания лечения и тщательного обследования пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у среднестатистического пациента с симптомами легочного заболевания, вызванного приемом метотрексата, наблюдается повышенная температура тела, кашель, одышка, гипоксемия и наличие легочного инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки; следует исключить развитие инфекции (включая пневмонию). Легочные поражения могут возникать при приеме метотрексата в любых дозах.

Нефротоксичность. Прием метотрексата может вызвать повреждения почек, которые могут привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена главным образом выпадением в осадок метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного применения метотрексата необходим тщательный контроль функции почек, включая контроль концентрации метотрексата и уровня креатинина в сыворотке крови, и проведение при необходимости подщелачивания мочи и адекватной гидратации.

Дерматотоксичность. Тяжелые, иногда с летальным исходом, дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и мультиформную эритему, были зарегистрированы у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, в/м, в/в или интратекального введения метотрексата. Реакции отмечались после однократного или многократного приема низких, средних или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.

Другие меры предосторожности

Метотрексат следует применять с особой осторожностью при астении.

Метотрексат медленно выходит из таких компартментов, как например, плевральный выпот или асцит. Это приводит к удлинению конечного T_1/2 из плазмы и возможному проявлению токсичности. У пациентов со значительными скоплениями жидкости в третьем пространстве рекомендуется эвакуировать жидкость до начала лечения и контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

Воздействие УФ-излучения может усугубить поражения псориаза у пациентов, принимающих метотрексат. Применение метотрексата может вызвать повторное возникновение радиационного дерматита и солнечного ожога.

Прозрачный раствор желтого цвета.

Активное вещество: метотрексат 10 мг/мл.

Один шприц, содержащий 0,75 мл раствора для инъекций, содержит 7,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 1,0 мл раствора для инъекций, содержит 10 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 1,25 мл раствора для инъекций, содержит 12,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 1,5 мл раствора для инъекций, содержит 15 мг метотрексата

Один шприц, содержащий 1,75 мл раствора для инъекций, содержит 17,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 2,0 мл раствора для инъекций, содержит 20 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 2,25 мл раствора для инъекций, содержит 22,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 2,5 мл раствора для инъекций, содержит 25 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 2,75 мл раствора для инъекций, содержит 27,5 мг метотрексата.

Один шприц, содержащий 3,0 мл раствора для инъекций, содержит 30 мг метотрексата.

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ: L01BA01

Фармакодинамика

Метотрексат представляет собой антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических препаратов, носящих название антиметаболитов. Его эффект обусловлен конкурентным ингибированием фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, ингибированием синтеза ДНК. В настоящее время неясно, обусловлен ли эффект метотрексата при псориазе, псориатическом артрите и хроническом полиартрите его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием, а также то, в какой степени индуцированное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина в очаге воспаления способствует реализации этих эффектов.

Фармакокинетика

После перорального приема метотрексат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. При использовании в низких дозах (7,5-80 мг/м² площади поверхности тела) средняя биодоступность метотрексата составляет приблизительно 70 %, хотя возможна значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность (25-100 %). Максимальные концентрации препарата в плазме крови достигаются через 1-2 часа. Подкожное, внутривенное и внутримышечное введение характеризуется сравнимой биодоступностью. Приблизительно 50 % метотрексата связано с белками сыворотки крови. После распределения в ткани организма высокие концентрации препарата создаются в печени, почках и селезенке, где препарат присутствует в виде полиглутаматов и может задерживаться на срок от нескольких недель до нескольких месяцев. При использовании в низких дозах метотрексат проникает в спинномозговую жидкость в минимальных количествах, однако при высоких дозах (300 мг/кг массы тела) концентрации метотрексата в ликворе составляют 4-7 мкг/мл. Средний терминальный период полувыведения препарата составляет 6-7 часов и характеризуется значительной вариабельностью (3-17 часов). Возможно удлинение периода полувыведения в ≤4 раза относительно обычных значений у пациентов, имеющих выпоты в третьем пространстве (плевральный выпот, асцит). Приблизительно 10 % введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной метаболит препарата — 7-гидроксиметотрексат.

Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде, главным образом — почками, путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных извитых канальцах. Приблизительно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата элиминируется с желчью. Имеет место выраженная кишечно-печеночная рециркуляция. У больных почечной недостаточностью элиминация метотрексата значительно замедляется. Сведения о возможности замедления элиминации при печеночной недостаточности отсутствуют.

У крыс и обезьян метотрексат проникает через плацентарный барьер.

— Активный ревматоидный артрит (РА) у взрослых пациентов.

— Полиартикулярные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) при невозможности достижения адекватного ответа на фоне терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).

— Тяжелый инвалидизирующий псориаз, не поддающийся терапии, при котором невозможно достижение адекватного ответа на стандартную терапию (фототерапию, ПУВА-терапию, терапию ретиноидами), а также тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.

Особые требования относительно режима дозирования метотрексата:

При лечении ревматических или кожных заболеваний, метотрексат должен использоваться только один раз в неделю.

Неправильное дозирование метотрексата может привести к появлению тяжелых побочных реакций, в том числе с летальным исходом.

Дозы

Метрексат Ромфарм может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его механизмом действия. Метрексат Ромфарм вводится в виде инъекций один раз в неделю.

Рекомендуется указать определенный день недели в качестве «дня для инъекции».

Рутинное применение должно осуществляться медицинским персоналом. Если позволяет клиническое состояние, в некоторых случаях врач может разрешить самостоятельное введение препарата пациентом. В данных случаях является обязательным подробное обуче­ние пациента, проведенное лечащим врачом, по введению препарата.

Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом:

Рекомендуется проведение пробной дозы парентерально за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от выраженности заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности с супрессией костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дозы для детей и подростков с полиартритными формами ювенильного хронического артрита:

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м² поверхности тела/один раз в неделю. В случаях, не поддающихся лечению недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м² поверхности тела/ один раз в неделю.

Тем не менее, в случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.

В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается подкожным и внутримышечным введением.

Использование у детей в возрасте <3 лет не рекомендуется в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.

Доза для пациентов с псориазом или псориатическим артритом:

Рекомендуется введение пробной дозы 5 — 10 мг парентерально за одну неделю до начала терапии для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, введенная либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть увеличена постепенно по мере необходимости, но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение наступает спустя примерно 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Метрексат Ромфарм должен использоваться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Дозы должны быть скорректированы следующим образом:

Пациенты с печеночной недостаточностью:

В случае крайней необходимости, метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе, в особенности в связи с потреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан, если уровень билирубина> 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилые пациенты

Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.

Использование у пациентов, у которых есть третий участок распределения (плевральный выпот, асцит):

Поскольку период полувыведения Метрексат Ромфарма может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением у пациентов с третьим участком распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях прекращение применения метотрексата.

Ревматоидный полиартрит

Ответ на лечение пациентов с ревматоидным артритом обычно наступает спустя 4-8 недель. Симптомы могут рецидивировать после прекращения лечения.

Псориаз и псориатический артрит

Ответ на лечение наступает спустя 2-6 недель. Лечение продолжается или прекращается в зависимости от клинической картины и от изменения лабораторных показателей.

Примечание

При переходе от перорального применения к парентеральному может понадобиться снижение дозы в связи с различной биодоступностью при различных способах введения.

В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует рассмотреть одновременное назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.

Препарат предназначен только для однократного применения.

Метрексат Ромфарм раствор для инъекций можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.

У взрослых внутривенное применение должно осуществляться болюсно.

Общая продолжительность лечения определяется врачом.

Следует избегать любого контакта метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.

Частота и степень тяжести нежелательных эффектов зависят от дозы и кратности введения препарата. Однако поскольку тяжелые нежелательные реакции могут развиваться даже при использовании препарата в низких дозах, необходимо осуществление регулярного врачебного наблюдения за пациентами через короткие промежутки времени. Большинство нежелательных эффектов обратимы при раннем выявлении. При развитии таких нежелательных реакций необходимо снизить дозу препарата или временно прекратить лечение, начав соответствующие корригирующие мероприятия. Возобновление терапии метотрексатом после этого должно осуществляться с осторожностью, после тщательной оценки ее необходимости и с учетом возможного рецидива проявлений токсичности. Ниже использовались следующие категории частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); с неизвестной частотой (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Возможно развитие следующих нежелательных реакций:

Инфекции и заражения

Очень редко: сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальным исходом), инфекции, вызванные Cytomegalovirus. Кроме этого, сообщались случаи нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной формы простого герпеса.

Сердечные заболевания

Нечасто: перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца.

Гематологические и лимфатические заболевания

Часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: панцитопения, агранулоцитоз, гемопоэтические расстройства.

Редко: мегалобластная анемия.

Очень редко: тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками этих осложнений, опасных для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Использование метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество кровяных клеток значительно снижается.

Нарушения иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции, анафилактический шок.

Очень редко: иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия.

Редко: расстройства настроения.

Очень редко: бессонница.

Расстройства нервной системы

Часто: головная боль, чувство усталости, сонливость.

Нечасто: головокружение, судороги.

Очень редко: боль, мышечная слабость или онемение в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота).

С неизвестной частотой: Энцефалопатия / лейкоэнцефалопатия

Заболевания глаз

Редко: тяжелые нарушения зрения.

Очень редко: конъюнктивит, ретинопатия.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы)

Нечасто: отдельные случаи возникновения лимфом, которые уменьшаются при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом.

Сосудистые заболевания

Нечасто: васкулит (в качестве острых токсических симптомов)

Редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/ пневмонита и летальный исход связанный с этим (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом). Типичными симптомами являются: недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, прогрессирующая в одышку в покое, боль в груди, лихорадка. Если наблюдаются такие осложнения, прекращается немедленно применение метотрексата и исключаются инфекции (в том числе пневмония).

Нечасто: фиброз легких.

Редко: фарингит, апноэ, реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и аномальные результаты тестов функций легких.

Очень редко: пневмония с Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, обструктивные заболевания легких. Плевральный выпот.

С неизвестной частотой: носовое кровотечение в легочных альвеолах

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаление слизистой оболочки рта и горла и образование язв (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата), стоматит, диспепсия.

Часто: диарея (особенно в течение первых 24 — 48 часов после применения метотрексата).

Нечасто: язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта.

Редко: энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция.

Очень редко: рвота кровью, токсический мегаколон.

Гепатобилиарные заболевания

Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза и билирубин).

Нечасто: возникновение стеатоза, фиброза и цирроза печени (появляются часто даже при регулярном мониторинге нормальных значений ферментов печени). Снижение сывороточного альбумина.

Редко: острый гепатит и гепатотоксичность.

Очень редко: реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Часто: экзантема, эритема, зуд.

Нечасто: крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические бляшки могут обостриться из-за УФ излучения в сочетании с лечением метотрексатом), тяжелые токсические реакции, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Редко: изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь.

Очень редко: острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит.

Заболевания опорно-двигателъного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко: стрессовые переломы.

С неизвестной частотой: Остеонекроз челюсти (вторичный по отношению к лимфопролиферативным нарушениям)

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: воспаление и изъявление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия.

Редко: почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия.

Очень редко: протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Нечасто: после внутримышечного применения метотрексата в месте инъекции могут появиться местные побочные реакции (жжение) или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений).

Очень редко: лихорадка. Подкожное введение метотрексата показывает хорошую местную переносимость. До сегодняшнего дня были замечены только легкие местные реакции, которые сократились во время лечения.

С неизвестной частотой: Некроз на месте инъекции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: воспаление и изъявление влагалища.

Редко: олигоспермия, нарушения менструального цикла.

Очень редко: снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия.

Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени.

Применение препарата противопоказано в следующих ситуациях:

■ При наличии чувствительности к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ данного препарата.

■ При тяжелом нарушении функции печени (повышении концентрации билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

■ При злоупотреблении алкоголем.

■ При тяжелом нарушении функции печени (снижении клиренса креатинина < 20 мл/мин или повышении концентрации креатинина более 2 мг/дл)

■ При имеющихся дискразиях крови, в частности при гипоплазии костного мозга, лейкопении, тромбоцитопении или выраженной анемии.

■ При иммунодефиците.

■ При серьезных, острых или хронических инфекциях (например, туберкулезе, ВИЧ-инфекции).

■ При стоматите, язвенных состояниях полости рта и известных активных язвенных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

■ При беременности и грудном кормлении.

■ Одновременно с иммунизацией живыми вакцинами.

Симптомы передозировки

Токсическое действие метотрексата влияет на кроветворную систему и на желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, мукозит, стоматит, изъязвление полости рта, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. Некоторые пациенты не проявляли признаков передозировки.

Существуют сведения о случаях смерти в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение при передозировке

Фолинат кальция является специфическим антидотом для нейтрализации токсических эффектов метотрексата.

При случайной передозировке дозу фолината кальция равную или превышающую дозу метотрексата следует вводить внутривенно или внутримышечно в течение часа, продолжая далее, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не достигнет значения менее 10^-7моль/л.

В случае значительной передозировки может понадобиться гидратация организма и подщелачивание мочи для предотвращения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечные канальцы. Было продемонстрировано что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным хроническим артритом, псориатическим артритом или псориазом применение фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление полости рта, выпадение волос и увеличение уровня печеночных ферментов)

Перед использованием лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется мониторинг концентрации витамина В₁₂, поскольку фолиевая кислота может маскировать наличие дефицита витамина В₁₂, в особенности у взрослых старше 50 лет.

Пациент должен быть четко проинструктирован о том, что препарат вводится 1 раз в неделю, а не каждый день.

Во время лечения пациенты должны подвергаться соответствующему мониторингу, чтобы признаки возможных токсических эффектов или побочных реакций могли быть обнаружены и оценены как можно скорее. Следовательно, метотрексат должен быть назначен только врачами, чья подготовка и опыт включают использование антиметаболитной терапии или под их контролем.

Ввиду риска развития тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен подробно информировать о данных рисках (в том числе ранних признаках и симптомах токсичности) и рекомендуемых мерах безопасности.

Он также должен информировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при развитии симптомов интоксикации, а также о необходимости впоследствии осуществлять контроль данных симптомов (включая регулярное выполнение лабораторных анализов).

Использование препарата в дозе, превышающей 20 мг в неделю, может приводить к значительному повышению токсичности, в особенности угнетения функции костного мозга.

Фертильность и репродуктивная функция

Фертильность

Показано, что у человека метотрексат может вызывать нарушение фертильности, олигоспермию, нарушение менструальной функции и аменорею, как в процессе терапии, так и в течение короткого времени после ее завершения. Кроме того, метотрексат влияет на фертильность, на сперматогенез и овогенез при его введении; эти эффекты, по-видимому, обратимы после прекращения лечения.

Тератогенность. Риск репродуктивной функции

У человека, метотрексат является эмбриотоксичным, индуцирует аборты и дефекты развития у человека. Поэтому с пациентками, обладающими репродуктивным потенциалом, следует обсуждать возможные влияния на функцию репродукции, риск аборта и врожденных пороков развития. Отсутствие беременности должно быть подтверждено перед началом использования Метрексата Ромфарм. В случае лечения, применяемого к женщинам репродуктивного возраста, должны быть приняты эффективные меры контрацепции во время лечения и в течение не менее шести месяцев после его прекращения.

Следует избегать контакта метотрексата с кожей и слизистыми оболочками. В случае загрязнения, пораженные участки следует промыть большим количеством воды.

Рекомендуемые анализы и меры безопасности

Перед началом или повторным назначением лечения метотрексатом после периода паузы

• Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами.

• Печеночные ферменты (АЛТ, ACT), билирубин.

• Альбумин сыворотки.

• При необходимости — рентгенография грудной клетки.

• Почечные пробы (при необходимости — с расчетом клиренса креатинина).

• При необходимости — исключить туберкулез.

Во время терапии (еженедельно — в течение первых двух недель терапии, в течение последующего месяца — 1 раз в 2 недели; затем, в зависимости от количества лейкоцитов и состояния пациента, — минимум 1 раз в месяц в течение последующих 6 месяцев и минимум 1 раз в 3 месяца впоследствии). Вопрос о повышении частоты наблюдения следует также рассматривать при увеличении дозы препарата (особенно у пожилых пациентов ввиду риска развития, например, дегидратации и повышения токсичности).

1. Обследование полости рта и глотки на предмет изменений слизистой

2. Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами;

Подавление кроветворения, вызванное метотрексатом, может произойти внезапно и в, казалось бы, безопасных дозах. Любое заметное уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов подразумевает немедленное прекращение приема препарата и создание адекватного поддерживающего лечения. Пациенты должны быть проинструктированы сообщать обо всех признаках и симптомах, свидетельствующих о наличии инфекции. Пациенты, использующие сопутствующие гематотоксические средства (например, лефлуномид), должны тщательно контролироваться на гемолитограмму и количество тромбоцитов в крови. Во время длительного лечения метотрексатом должна выполняться биопсия костей.

3. Функциональные тесты печени:

Особое внимание следует уделить токсичности для печени. Лечение не должно быть начато должно быть или прекращено, если ненормальные результаты функциональных тестов печени или биопсии печени присутствуют или появляются во время лечения. Эти ненормальные результаты должны вернуться к норме в течение двух недель, после чего лечение может быть возобновлено по рекомендации врача. Транзиторное повышение активности трансаминаз, в 2-3 раза превышающее верхнюю границу нормального диапазона, отмечалось у 13-20 % пациентов. Персистирование изменений активности печеночных ферментов и/или снижения альбумина сыворотки может свидетельствовать о развитии тяжелой гепатотоксичности. В то же время оценка активности печеночных ферментов не обеспечивает надежного прогнозирования риска развития морфологически выявляемой гепатотоксичности, т. е. развитие фиброза или, реже, цирроза печени по данным гистологического исследования возможно и при нормальной активности трансаминаз.

Доказательства необходимости выполнения биопсии печени с целью мониторинга на предмет гепатотоксичности у пациентов, получающих метотрексат по поводу ревматологической патологии, отсутствуют. Данные о необходимости выполнения биопсии печени до и в течение терапии метотрексатом у больных псориазом про­тиворечивы. Необходимы дополнительные исследования для определения, воз­можно ли с достаточной чувствительностью выявить гепатотоксичность с помо­щью динамической оценки биохимических параметров функции печени или пропептидов коллагена III типа. Данные параметры должны обеспечивать дифференцирование пациентов, не имеющих факторов риска, и имеющих их (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, имеющих стойкое повышение активности печеночных ферментов, имеющих в анамнезе заболевания печени, имеющих в семейном анамнезе врожденные заболевания печени, страдающих сахарным диабетом, ожирением и ранее контактировавших с гепатотоксичными лекарственными средствами или химическими веществами, а также получавших метотрексат в течение длительного времени либо в суммарной дозе 1,5 г или более).

При стойком повышении активности печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата или его отмене.

4. Мониторинг функции почек с помощью анализов почечной функции и мочи

При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови необходимо снижение дозы препарата. При повышении концентрации креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл использование метотрексата противопоказано.

При пограничном нарушении функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) соответствующий мониторинг необходимо проводить более часто. Это особенно применимо к ситуациям, когда используются дополнительные лекарственные средства (например, НПВС), нарушающие экскрецию метотрексата, приводя к развитию нефротоксичности, или потенциально способные индуцировать нарушения гемопоэза. Обезвоживание также может увеличить токсичность метотрексата.

5. Особое внимание должно быть уделено выявлению симптомов функциональной легочной недостаточности и, при необходимости, нужно проводить функциональные тесты легких. Может наблюдаться острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто связанная с эозинофилией крови, при этом сообщались о случаях смерти. Типичные легочные симптомы, вызванные метотрексатом, включают одышку, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель), боль в груди и лихорадку, за которыми следует наблюдать пациентов при каждом контроле у врача.

Кроме того, были сообщения о кровотечениях в легочных альвеолах, связанных с лечением метотрексатом, применяемым при ревматологических и связанных с этим показаниях. Это событие также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Когда подозревается о наличие альвеолярного легочного кровотечения, будут рассмотрены оперативные исследования для подтверждения диагноза.

Метотрексат следует немедленно прекратить у пациентов с легочными симптомами и должен быть тщательно исследован (включая рентгенограммы грудной клетки), чтобы исключить инфекции и опухоли. Если есть подозрение на заболевание легких, вызванное метотрексатом, следует начинать терапию кортикостероидами и не возобновлять лечение метотрексатом.

Болезни легких, индуцированные метотрексатом не всегда были полностью обратимыми.

Особая осторожность рекомендуется при наличии хронических неактивных инфекций (например, опоясывающий лишай, туберкулез, вирус гепатита В или С) в связи с возможной активацией.

6. Влияние на иммунную систему

Из-за влияния на иммунную систему, метотрексат может влиять на реакцию на вакцинацию и может влиять на результаты иммунологических тестов. Во время лечении метотрексатом не должна проводиться вакцинация живыми вакцинами.

Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получающих низкие дозы метотрексата, и в этом случае лечение следует прекратить. Если нет признаков спонтанной ремиссии лимфомы, следует начать цитотоксическое лечение.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела (распределение «третьего пространства»), таких как асцит или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата продлевается. Плевральные экссудаты и асцит следует слить перед началом терапии метотрексатом.

Заболевания, которые вызывают обезвоживание, такие как рвота, диарея, стоматит, могут вызывать повышенную токсичность метотрексата из-за повышения концентрации активного вещества в плазме. В этих случаях, применение метотрексата следует прекратить до исчезновения симптомов.

Сообщалось о энцефалопатии/ лейкоэнцефалопатии у пациентов с неопластиче­ской патологией, которых лечили метотрексатом, и ее нельзя исключать в случае лечения метотрексатом при неопухолевой патологии.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой дозе и поэтому расценивается как практически не содержащий данного элемента.

Применение в период беременности

Метотрексат противопоказан в течение беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата, особенно в течение первого триместра. Была также показана тератогенность метотрексата у человека; описаны случаи индукции им внутриутробной гибели плодов и врожденных аномалий развития. При наблюдении за ограниченным количеством беременных, получавших метотрексат (42), отмечалось повышение частоты (1:14) аномалий развития (черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей). Однако при отмене метотрексата до зачатия беременность протекала нормально. У женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, до начала терапии необходимо исключить беременность адекватными методами, например путем выполнения соответствующих анализов.

Контрацепция у мужчин и женщин

В период терапии метотрексатом женщины должны избегать наступления беременности; пациенты обоего пола, ведущие половую жизнь, должны использовать эффективные методы контрацепции в период терапии и в течение минимум 6 месяцев после ее завершения. Если, тем не менее, в течение этого периода отмечается наступление беременности, следует получить консультацию, учитывая риск неблагоприятных эффектов со стороны плода на фоне проводимой терапии.

Необходимо отметь, что оптимальный период между завершением терапии метотрексатом у одного из половых партнеров и наступлением беременности, точно не известен. Сведения, опубликованные литературе, свидетельствуют о том, что он может варьировать от 3 месяцев до 1 года.

Применение в период грудного кормления

Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызывать проявления токсичности у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование его в период грудного кормления противопоказано. Если использование данного препарата в период грудного кормления необходимо, до начала лечения следует прекратить грудное кормление.

Влияние на фертильность

Поскольку метотрексат может являться генотоксичным, женщинам, желающим иметь детей в будущем, рекомендуется получить консультацию в центре генетического консультирования, по возможности, до начала лечения; пациенты мужского пола перед началом терапии должны получить консультацию, касающуюся возможности консервирования спермы.

Метрексат Ромфарм оказывает незначительное или умеренное воздействие на способность управления автотранспортом или работы с техникой. Лечение метотрексатом может оказывать влияние на центральную нервную систему (симптомы усталости и рассеянности).

В исследованиях на животных нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, привели к снижению канальцевой секреции метотрексата и, как следствие, к увеличению его токсического эффекта. Однако, в клинических исследованиях, в которых НПВП и салициловая кислота назначались пациентам с ревматоидным полиартритом одновременно с препаратом, не было обнаружено увеличения побочных реакций. Лечение ревматоидного полиартрита такого рода лекарственными средствами может быть продолжено во время терапии низкими дозами метотрексата, но только под тщательным наблюдением врача.

Регулярное потребление алкоголя и дополнительное применение гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность развития токсических эффектов метотрексата.

Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например, метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата. Следует учитывать фармакокинетические взаимодействия между метотрексатом, противосудорожными препаратами (снижают концентрацию метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивает t_1/2 5-фторурацила).

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфонамиды и п-аминобензойная кислота повышают биодоступность метотрексата (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид и слабые органические кислоты, могут также уменьшить канальцевую секрецию метотрексата и таким образом вызвать косвенное увеличение дозы.

Антибиотики, такие как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин могут — в единичных случаях — снизить клиренс метотрексата и таким образом могут привести к повышенной сывороточной концентрации метотрексата.

Антибиотики с пероральным применением, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра могут снизить кишечную абсорбцию метотрексата или препятствовать энтерогепатической циркуляции посредством ингибирования кишечной флоры или супрессии бактериального метаболизма.

При лечении препаратами, которые влияют на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, приметамин), следует учитывать основной риск гематопоэтических расстройств.

Одновременный прием лекарственных средств, которые вызывают дефицит фолатов (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол) может вызвать увеличение токсичности метотрексата. Поэтому, особое внимание следует уделять пациентам с существующим дефицитом фолиевой кислоты.

Одновременное применение Метрексат Ромфарма и других противоревматических лекарственных средств (например, соединения золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин), как правило, не вызывает увеличение токсического эффекта метотрексата.

Сочетание метотрексата с сульфасалазином может увеличить концентрацию метотрексата посредством ингибирования синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, в результате чего повышается риск появления побочных реакций, которые наблюдались у небольшого количества пациентов в некоторых исследованиях.

Одновременное применение метотрексата и омепразола привело к снижению почечной элиминации метотрексата. Только в одном случае, когда метотрексат применялся вместе с пантопразолом, было замечено ингибирование почечного выведения метаболита 7-гидроксиметотрексата, который проявлялся миалгиями и судорогами.

Следует избегать чрезмерного потребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, напитки содержащие кофеин, черный чай) на время лечения метотрексатом, поскольку эффективность метотрексата может быть снижена за счет возможного взаимодействия между метотрексатом и метилксантинами на уровне аденозивных рецепторов. Совместное использование метотрексата и лефлуномида может увеличить риск развития панцитопении. Метотрексат увеличивает плазменные концентрации меркаптопуринов. При их сочетании может потребоваться коррекция доз.

Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда велика вероятность инфицирования.

Анестетики или оксид азота усиливают действие метотрексата на метаболизм фолиевой кислоты и приводят к миелосупрессии и стоматиту. Они могут быть снижены посредством применения кальция фолината.

Колестирамин может увеличить не почечную экскрецию метотрексата посредством прерывания энтерогепатической циркуляции.

Следует учитывать уменьшение клиренса метотрексата в случае комбинации с цитотоксическими препаратами.

Лучевая терапия, проведенная во время лечения метотрексатом, может увеличить риск некроза мягких тканей или костей.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,25 мл, 1,5 мл, 1,75 мл, 2,0 мл, 2,25 мл, 2,5 мл, 2,75 мл или 3,0 мл раствора для инъекций в преднаполненном шприце из бесцветного стекла.

По одному преднаполненному шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку.

По одной контурной ячейковой упаковке вместе с иглой для инъекций помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по применению.

Информация о производителе

«К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л.», Румыния, Илфов, 075100 г. Отопень, ул. Ероилор, №1А.