Лекарство аденурик 80 инструкция по применению цена отзывы

Состав

Аденурик 80 мг в своем составе содержит 80,0 мг основного компонента фебуксостат. Аналогично Аденурик 120 мг содержит 120,0 мг данного соединения.

В качестве дополнительных соединений в обоих случаях используются: моногидрат лактозы, гипролоза, МКЦ (Avicel РН 101, 102), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, водный коллоидный кремния диоксид.

Для производства пленочной оболочки таблеток используется желтый опадрай II 85F42129. Его компоненты: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), ПЭГ-3350, тальк, краситель оксида железа желтого (Е 172).

Форма выпуска

Лекарство выпускается в форме таблеток, покрытых специальной пленочной оболочкой, в двух дозировках: 80 и 120 мг. Таблетки имеют удлиненную форму, цвет колеблется от желтоватого до желтого. Таблетки с дозировкой 80 мг имеют на одной из поверхностей гравировку «80», а с дозировкой 120 мг — соответственно «120».

Таблетки расфасовываются в блистеры, изготовленные их ПВХ-, ПЭ-, ПВДХ-пленки, алюминиевой фольги или Аклара, по 14 шт. В картонной коробке содержится 2, 4, 6 блистеров. Каждая из них комплектуется аннотацией от производителя.

Фармакологическое действие

Противоподагрическое, ингибитор ксантин-оксидазы.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Мочевая кислота (МК) в организме человека формируется вследствие превращений гипоксантина в ксантин под действием фермента ксантиноксидазы и в конечном итоге в МК с участием того же фермента. Именно МК выступает итоговым метаболитом пуринового обмена.

Основное вещество препарата – производное 2-арилтиазола. Оно проявило себя в качестве мощного непуринового избирательного ингибитора ксантиноксидазы, что обеспечивает ему способность уменьшать уровень МК в плазме крови. При приеме лекарственного средства в терапевтических дозах не наблюдается подавления активности других ферментов, которые задействуются в обмене пуринов, пиримидинов.

Подагра

Действенность и безопасность употребления препарата оценивалась в 3-х базовых клинических испытаниях APEX, FACT, CONFIRMS. В них было задействовано более 4 тыс. добровольцев с диагностированными гиперурикемией и подагрой. Все они подтвердили более высокую эффективность медикамента, чем Аллопуринола: на фоне его использования наблюдался более быстрый спад содержания МК в крови и стабилизация на целевом уровне. Во всех случаях подсчитывалась доля испытуемых, у которых удалось поддерживать не менее 3-х месяцев МК на уровне до 6,0 мг/дл.

В первом из перечисленных исследований осуществлялась оценка результативности применения лекарственного средства у пациентов, имеющих нарушения функционирования почек. Достигли цели снижения концентрации до 6,0 мг/дл:

• 44% испытуемых, которые пили Аденурик по 80 мг разово в течение дня;
• 45% испытуемых, которые пили Аденурик по 120 мг разово в течение дня;
• 60% испытуемых, которые пили Аденурик по 240 мг разово в течение дня.

При этом контрольные группы, в которых вместо исследуемого медикамента пациенты пили 100 мг аллопуринола в сутки или плацебо, этот показатель составил 0%.

При сравнении концентрации МК у здоровых испытуемых и имеющих отклонения от нормы в работе почек существенных различий обнаружено не было. При испытаниях CONFIRMS обнаружилось, что пациенты с нарушениями работы почек легкой и умеренной тяжести получали более выраженный антигиперурикемический эффект, чем при использовании аллопуринола по 0,2—0,3 г в сутки.

В испытаниях APEX и FACT ориентировочно у 40% добровольцев первоначально было определено содержание МК в плазме крови 10 мг/дл и выше. В этой группе удалось добиться целевых показателей у:

• 41% больных, пивших Аденурик по 80 мг в день;
• 48% больных, пивших Аденурик по 120 мг в день;
• 66% больных, пивших Аденурик по 240 мг в день.

Добровольцы, получавшие 0,1—0,3 г аллопуринола с аналогичными исходными показателями получили их снижение до целевых значений в 9% случаев. В контрольной группе, принимавшей плацебо, этот показатель составил 0%.

Аналогичное исследование CONFIRMS продемонстрировало следующие результаты. Снизить уровень МК при первоначальных значениях более 10 мг/дл до 6 мг/дл за три месяца и более удалось:

• 27% испытуемых, пивших исследуемый медикамент по 40 мг в день;
• 49% испытуемых, пивших исследуемый медикамент по 80 мг в день;
• 31% испытуемых, получавших 0,2—0,3 мг аллопуринола 1 раз в день.

В исследовании APEX, кроме всего прочего, оценивалось влияние препарата на состояние больных с обострениями подагры. Оно показало, что на фоне приема Аденурика с суточной дозой 120 мг на протяжении 8-ми недель профилактического периода купировать острый приступ потребовалось 36% испытуемых. В то время как при суточной дозе 80 мг аналогичная необходимость возникла лишь у 28%. Этот показатель сравним с аналогичными при приеме 0,3 г аллопуринола в течения дня и плацебо. У таких больных ухудшение развивалось в 23% и 20% случаев соответственно.

В рамках профилактического периода количество эпизодов возникновения острых приступов увеличивалось, но впоследствии понемногу снижалось. В целом на протяжении 2—7 месяцев обострения регистрировались у 46—55% исследуемых. За последний месяц они фиксировались у:

• 15% испытуемых, принимавших Аденурик по 80 или 120 мг в сутки;
• 14% испытуемых, принимавших аллопуринол по 0,3 г в сутки;
• 20% испытуемых, получавших плацебо.

Аналогичное исследование FACT показало развитие острого приступа в ходе 2-х месяцев профилактического периода у:

• 36% испытуемых, получавших Аденурик с суточной дозой 120 мг;
• 22% испытуемых, получавших Аденурик с суточной дозой 80 мг;
• 21% испытуемых, получавших аллопуринол с суточной дозой 0,3 г.

Исследование также продемонстрировало рост числа случаев обострения заболевания после 8 недель профилактики, а затем планомерное снижение. Так 64% и 70% добровольцев столкнулись с потребностью купировать острый приступ на 2—13 месяце. В ходе последнего месяца только 6—8% испытуемым, принимавшим Аденурик по 80 или 120 мг в день, потребовалось лечение острого приступа. В то же время среди добровольцев, получавших аллопуринол по 0,3 г в день, с аналогичной проблемой столкнулось 11%.

После окончания APEX, FACT ряд добровольцев, принимавшие в них участие и получавшие в рамках них Аденурик или аллопуринол, стали участниками 3-летнего исследования EXCEL. Оно продемонстрировало, что только у 7 и 9% исследуемых, пивших Аденурик по 120 мг и 80 мг соответственно, уровень МК поднимался выше 6 мг/дл в течение исследовательского периода. Купировать обострение заболевания в период с 16—24 месяца по 30—36 месяц потребовалось менее чем у 4% испытуемых. Полная пропажа тофусов на фоне лечения Аденуриком наблюдалась у 46% (прием 80 мг) и 38% (прием 120 мг) к окончанию исследования.

После завершения клинических испытаний и выхода препарата на фармацевтический рынок проводилось исследование CARES. В ходе него осуществлялось сравнение исходов при приеме Аденурика и аллопуринола у больных с подагрой при наличии следующих сопутствующих заболеваний:

• инфаркт миокарда;
• патологии, требующие проведения церебральной или коронарной реваскуляризации;
• инсульт и другие ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• нестабильная стенокардия, требующая госпитализации в лечебное учреждение;
• патологические изменения в периферических кровеносных сосудах, в том числе обусловленные сахарным диабетом.

В данных случаях для спада концентрации МК до 6 мг/дл назначали различные дозы Аденурика в рамках 40—80 мг. Контроль проводили в сравнении с группой больных, принимавших аллопуринол. Пациенты без нарушений работы почек получали его по 100—600 мг. Те, у кого были диагностированы отклонения от нормы легкой или средней степени, получали по 200—400 мг аллопуринола.

Целью исследования было определение риска развития 1-го случая возникновения выраженных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Под таковыми подразумевались:

• инфаркт миокарда;
• сердечно-сосудистая смерть;
• инсульт;
• обострение ИБС, требующее неотложного выполнения коронарной реваскуляризации.

Такие случаи отмечались у 10,8% добровольцев, получавших Аденурик, и 10,4% испытуемых, принимавших аллопуринол. Таким образом, неблагоприятные сердечно-сосудистые события в обеих группах наблюдались с одинаковой частотой. Но смертельные случаи в группе Аденурика случались чаще (4,3% больных), в то время как в группе аллопуринола летальные исходы от сердечно-сосудистых нарушений были зафиксированы только у 3,2% больных.

Синдром распада опухоли

Безопасность и результативность использования медикамента с суточной дозой 120 мг с целью предотвращения развития или лечения синдрома распада опухоли (СРО) изучались в специально организованном исследовании FLORENCE. В нем приняли участие добровольцы с диагностированными гемобластозами, которым была назначена химиотерапия и присутствовала средняя или высокая вероятность возникновения СРО. Одна группа пациентов получала 120 мг Аденурика в сутки, другая – 200—600 мг аллопуринола.

Анализ результатов показал более выраженный и быстрый спад концентрации МК на фоне приема Аденурика, чем аллопуринола. Препарат давал более мощное снижение ее уровня уже в первые сутки приема и во все последующие дни. Количество случаев проявления побочных эффектов было одинаковым в обеих группах.

Фармакокинетика

Половина дозы выводится из организма в среднем через 5—8 часов. На фоне неоднократного употребления по 10—240 мг раз в сутки накопления препарата в тканях организма не наблюдалось. В течение 60—90 минут в ЖКТ всасывается от 84% дозы. В результате при употреблении 80 мг Сmах равна 2,8—3,2 мкг/мл, при приеме 120 мг – 5,0—5,3 мкг/мл. Прием жирной пищи снижает Сmах на 49% и 38% для 80 мг и 120 мг соответственно. Однако подобное не сказывается на степени антигиперурикемического действия. Поэтому таблетки можно пить без привязки к приему пищи.

Проведенные исследования показали линейную фармакокинетику лекарственного средства у здоровых испытуемых. Сmах растет в зависимости от дозы.

После приема внутрь 99,2% основного вещества препарата соединяется с белками плазмы крови.

Повышение дозы до 120 мг по сравнению с 80 мг не влияет на процент связанного вещества. Количество связанных метаболитов, образующихся за счет протекания конъюгации под действием УДФГТ, реакций окисления под влиянием СУР, колеблется в пределах 82—91%. В рамках тестов было обнаружено 4 типа активных метаболитов.

Выведение осуществляется посредством почек и кишечника примерно в равных пропорциях: 49% и 45% соответственно.

Пожилой возраст, пол, легкая или умеренная почечная, печеночная недостаточность не являются поводом для коррекции дозировки. У пациентов из этих групп и здоровых добровольцев наблюдались сходные показатели Сmах и AUC.

Показания к применению

Лекарственное средство предназначено исключительно для пациентов старше 18-ти лет. Оно назначается с целью:

• лечения стойкой гиперурикемии, когда наблюдается формирование отложений уратов в тканях, в частности при образовании тофусов, развитии подагрического артрита, включая наличие подобных случаев ранее;
• предотвращения и лечения гиперурикемии при осуществлении цитотоксической химиотерапии гемобластозов в случаях среднего или высокого риска возникновения синдрома распада опухоли.

Противопоказания

Медикамент не используется для лечения пациентов, у которых обнаружена:

• индивидуальная непереносимость действующего или любого из числа вспомогательных веществ, в том числе входящих в состав пленочной оболочки;
• печеночная недостаточность, тяжесть которой соответствует классу С по классификации Чайлд-Пью;
• тяжелая форма почечной недостаточности (при показателях пробы Реберга менее 30 мл/мин);
• врожденной непереносимости галактозы, синдроме мальабсорбции галактозы и глюкозы, нехватке лактазы.

Также Аденурик противопоказан лицам до 18-ти лет, беременным и кормящим женщинам.

С осмотрительностью к назначению медикамента походят при выявлении:

• печеночной недостаточности средней степени тяжести, соответствующей классу В по классификации Чайлд-Пью;
• патологиях щитовидной железы;
• выраженных аллергических проявлений в прошлом;
• тяжелых форм сердечно-сосудистых нарушений, в том числе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, инсульта;
• состояний, требующих приема Меркаптопурина/Азатиоприна, так как такие сочетания способны спровоцировать наступление острого токсического эффекта.

Поскольку данные о применении Аденурика после пересадки органов и при синдроме Леша-Нихана весьма ограничены, в подобных ситуациях к использованию препарата также относятся с осторожностью.

Побочные действия

Клинические исследования и данные, полученные в ходе постмаркетинговых наблюдений, показали, что чаще всего на фоне употребления Аденурика с целью лечения подагры встречаются:

• приступы подагры;
• расстройства функций ЖКТ в виде диареи, тошноты, изменений в работе печени;
• кожные высыпания;
• отеки.

Подобные побочные эффекты в основном были легкими или умеренной тяжести. Только в единичных ситуациях наблюдались серьезные аллергические реакции. В разовых случаях они приводили к общим нарушениям, редко к внезапной смерти.

Все возможные нежелательные реакции были разделены по количеству случаев возникновения следующим образом. У 1-го из 10—100 пациентов отмечались:

• головные боли;
• приступы подагры (чаще всего случаются сразу после старта приема и на протяжении первых 90 дней терапии, затем вероятность возникновения уменьшается);
• диарея, тошнота;
• отклонения от нормы в функции печени;
• сыпь на коже;
• отеки.

У 1-го из 100—1000 пациентов были зафиксированы:

• приступы головокружения;
• онемение, ощущение покалывания, жжение, снижение чувствительности кожи, гемипарез (расстройства чувствительности, боли, слабость мышц, отечность, нарушения работы суставов);
• сонливость или наоборот бессонница;
• искажение восприятия вкусов, ухудшение обоняния;
• нарастание уровня ТТГ (гормона щитовидной железы) в плазме крови;
• сахарный диабет, набор веса, гиперлипидемия;
• ухудшение аппетита;
• понижение либидо, эректильная дисфункция;
• ощущение сердцебиения, повышение кровяного давления, в том числе с «приливами», чувством жара в лице;
• мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, изменения на кардиограмме, блокада левой ножки пучка Гиса;
• дерматиты с разной выраженностью клинических проявлений, изменение цвета кожи, крапивница, петехиальная, макулярная, папулезная, макуло-папулезная сыпь, кожный зуд;
• одышка, кашель, инфекционные поражения верхних дыхательных путей;
• суставная, мышечная боль, скелетно-мышечные боли, воспалительные процессы в суставах разного типа;
• слабость в мышцах, спазмы;
• дискомфорт, боль в грудной клетке;
• болезненные ощущения, вздутие живота, ГЭРБ, сухость слизистых ротовой полости, диспептические явления, рвота, запор, увеличение частоты дефекации, повышенное газообразование;
• почечная недостаточность, образование камней в почках, наличие крови в моче, протеин- и поллакиурия;
• повышенная утомляемость.

С аналогичной частотой наблюдалось возникновение изменений в лабораторных анализах. Это:

• нарастание активности амилазы, лактатдегидрогеназы в плазме крови;
• уменьшение числа тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов;
• нарастание уровня креатина и креатинина, мочевины, калия, триглицеридов, холестерина в плазме крови;
• понижение показателей гемоглобина, гематокрита.

У 1-го из 1000—10000 пациентов возникали:

• панцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз;
• признаки индивидуальной непереносимости, анафилактические реакции, отек Квинке, тяжелые кожные реакции гиперчувствительности;
• потеря веса, анорексия;
• подъем аппетита;
• нервозность;
• снижение четкости зрения;
• шум в ушах;
• внезапная сердечная смерть;
• панкреатит, язвенный стоматит;
• гепатит, желтушность кожи и склер, поражение печени;
• эксфолиативная, фолликулярная, везикулярная, пустулярная, зудящая, эритематозная, кореподобная сыпь, тяжелые формы генерализованной сыпи;
• рабдомиолиз, ограниченность подвижности суставов, мышц;
• тубулоинтерстициальный нефрит, неотложные позывы к мочеиспусканию;
• алопеция, гипергидроз;
• постоянная жажда.

С аналогичной частотой фиксировались следующие изменения в результатах анализов:

• подъем показателей глюкозы, креатинфосфокиназы в плазме крови;
• понижение числа красных кровяных телец;
• удлинение активированного частичного тромбопластинового времени;
• рост активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

Аденурик, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетку принимают раз в день. Ее можно пить до или после еды, это не сильно сказывается на биодоступности активного компонента лекарственного средства.

При подагре изначально назначается 80 мг в сутки. Увеличение дозы и переход на таблетки с дозировкой 120 мг показан при сохранении повышенных показателей содержания МК в плазме крови (более 6 мг/дл или 357 мкмоль/л) спустя 2—4 недели терапии.

Преимущественно наблюдается быстрый спад уровня МК в плазме крови. Контрольные анализы выполняются через 14 дней после начала терапии. Прием средства рекомендовано продолжать до снижения и стабилизации показателей на уровне менее 6 мг/дл или 357 мкмоль/л. В последующем в течение 6-ти и более месяцев показано проведение профилактики обострения заболевания.

При синдроме распада опухоли рекомендуется Аденурик 120 мг раз в день. Как принимать препарат определяет лечащий врач. Оптимально начинать прием за двое суток до проведения цитотоксической химиотерапии и продолжать 7—9 дней и дольше. Длительность лечения зависит от того, сколько будет длиться химиотерапия, а также особенностей состояния больного.

Людям пожилого возраста, пациентам с наличием печеночной недостаточности легкой степени, а также почечной недостаточностью легкой и средней тяжести пересмотр дозы не требуется.

Передозировка

В случаях передозировки при необходимости назначается поддерживающее и симптоматическое лечение.

Взаимодействие

При назначении Аденурика на фоне проведения курса лечения другими лекарственными средствами, следует учитывать возможные особенности его взаимодействия с ними:

• Меркаптопурин, Азатиоприн. Поскольку Аденурик подавляет активность ксантиноксидазы, применять его вместе с данными препаратами не рекомендуется. Это способно провоцировать нарастание содержания меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и потенцировать их токсическое влияние. Полноценных исследований на людях характера взаимодействия медикаментов, для метаболизма которых необходима ксантиноксидаза, и Аденурика не проводилось. Аналогичные испытания, выполненные на крысах, показали, что требуется снижение дозировки меркаптопурина, азатиоприна на 80% от первоначальной или еще более. При одновременном приеме препаратов, кроме снижения дозы, пациенты должны находиться под наблюдением врача. В зависимости от характера терапевтических и токсических эффектов дозу корректируют.
• Другие цитотоксические химиотерапевтические средства. Исследований по особенностям медикаментозного взаимодействия с Аденуриком не осуществлялось. Данные о безопасности использования Аденурик 80 мг при прохождении курса химиотерапии отсутствуют. Некоторым пациентам, получавших несколько разных схем химиотерапии при профилактике и лечении СРО, назначался Аденурик 120 мг в сочетании с препаратами для химиотерапии, в том числе моноклональными антителами. Но особенности их взаимодействия не изучались.
• Росиглитазон, субстраты изофермента CYP2C8. Есть данные, что действующее вещество Аденурика является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. Но проведенные исследования показали, что прием таблеток по 120 мг в сочетании с 4 мг росиглитазона не влияет на метаболизм и фармакологические свойства последнего. Поэтому коррекция дозы при назначении препарата на фоне применения субстратов изофермента CYP2C8 не проводится.
• Теофиллин. Поставленные на здоровых добровольцах испытания показали, что при приеме Аденурик 80 мг и Теофиллин 400 мг не происходит отклонений в фармакокинетике последнего. Поэтому подобные сочетания допустимы. Аналогичные исследования для препарата с дозировкой 120 мг не проводились.
• Ингибиторы глюкуронизации, включая Напроксен и другие НПВС. Поскольку в метаболизме действующего вещества медикамента принимают участие ферменты УГТ, другие средства, способные снижать их активность, способны сказываться на процессах экскреции компонентов Аденурика. Но проведенные на добровольцах исследования, в рамках которых изучалось взаимодействие Напроксена и Аденурика, продемонстрировали отсутствие значимого увеличения частоты развития побочных эффектов. Поэтому препарат может использоваться без коррекции дозировки вместе с Напроксеном. Оценки взаимодействия прочих ингибиторов глюкуронизации не выполнялось.
• Индукторы глюкуронизации. Поскольку в метаболизме действующего вещества медикамента принимают участие ферменты УГТ, другие средства, способные стимулировать их активность, могут приводить к ускорению выведения Аденурика из организма и, соответственно, снижению его эффективности. Поэтому, если нужно сочетать подобные лекарственные средства, рекомендуется через 7—14 суток после начала введения в план лечения индукторов УГТ проверять уровень МК в плазме крови. При их отмене существует риск нарастания содержания активного компонента Аденурика в плазме крови.
• Колхицин, Bндометацин, гидрохлоротиазид, Варфарин. Допускаются подобные сочетания без пересмотра дозы.
• Дезипрамин, субстраты изофермента CYP2D6. Хотя основное вещество препарата имеет слабое подавляющее воздействие на изофермент CYP2D6, пересмотра дозировки не требуется при одновременном его назначении с дезипрамином и прочими субстратами изофермента CYP2D6.
• Антациды. При сочетании препарата с антацидами, в состав которых входит магния или алюминия гидроксид, наблюдалось незначительный спад скорости абсорбции Аденурика, хотя его суммарная концентрация в плазме крови существенно не снизилась. Поэтому допускается принимать антациды на фоне прохождения курса лечения.

Условия продажи

По рецепту.

Условия хранения

Препарат следует хранить в месте, которое находится вне зоны доступа детей, при температуре до 25 °C.

Срок годности

3 года.

Особые указания

Больным, которые ранее перенесли инфаркт миокарда, инсульт, имеют нестабильную стенокардию или другие серьезные патологии сердечно-сосудистой системы, не рекомендовано назначать Аденурик. Его применение допускается только в тех ситуациях, когда другие средства категорически не могут применяться с целью лечения хронической гиперурикемии.

Данная рекомендация обусловлена тем, что проведенные APEX и FACT исследования показали, что препарат в сравнении с аллопуринолом увеличивает вероятность развития сердечно-сосудистых событий разной степени тяжести, включая летальные исходы. Данные крупных продолжительных исследований продемонстрировали частоту сердечно-сосудистых событий на фоне употребления Аденурика 1,2 на 100 пациентолет и 0,6 на фоне приема аллопуринола. Точная взаимосвязь между использованием лекарственного средства и возникавшими нарушениями не обнаружена. Но были выявлены следующие факторы риска: атеросклероз, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность.

При назначении препарата пациентам с целью устранения гиперурикемии, у которых присутствует риск возникновения СРО на фоне проведения химиотерапии, следует контролировать их состояние. Таким больным стоит оставаться под контролем кардиолога, если выявлены факторы риска появления осложнений.

При обострении подагры медикамент назначается исключительно после снятия острого воспаления. Прием таблеток способен вызвать обострение заболевания в связи с выходом уратов из сформировавшихся в тканях депо. Подобное провоцирует рост содержания МК в крови. С целью снижения вероятности обострения подагры при старте лечения надо вместе с Аденуриком принимать НПВС или колхицин на протяжении 6-ти и более месяцев. Если избежать приступа не удалось, курс лечения продолжают, но дополнительно назначают препараты для подавления острого приступа. У людей, которые долго принимают Аденурик, вероятность обострения заболевания и тяжесть приступов прогрессивно снижается.

У больных, у которых ураты формируются с высокой скоростью, иногда наблюдается выраженное нарастание абсолютной концентрации ксантинов в урине. Это чаще всего наблюдается при наличии онкологических заболеваний, синдрома Леша-Нихана. Подобное чревато откладыванием ксантинов в мочевыводящих путях. В связи с этим при подобных состояниях препарат не рекомендуется использовать.

Пациентам, которые ранее перенесли трансплантацию органов, препарат не рекомендуется назначать. Это обусловлено отсутствием опыта его использования для лечения больных этой группы.

После выхода таблеток на фармацевтический рынок производитель получал редкие сообщения о развитии тяжелых аллергических реакций. Среди них были и такие, которые создают угрозу жизни. Это:

• синдром Стивенса-Джонсона;
• токсический эпидермальный некролиз;
• анафилактический шок.

Подобные нежелательные реакции в основном наблюдались в рамках 1-го месяца приема медикамента. У некоторых больных, столкнувшихся с аллергическими реакциями, в анамнезе отмечались реакции повышенной чувствительности к аллопуринолу или ухудшение функционирования почек.

В единичных ситуациях наблюдался синдром лекарственной реакции с эозинофилией и общими клиническими проявлениями (DRESS), включая:

• повышение температуры тела;
• изменения в результатах анализов крови;
• расстройства работы печени и почек.

Всех пациентов, которым назначается препарат, информируют о возможности развития подобных явлений.

При возникновении серьезных проявлений гиперчувствительности Аденурик отменяют и в дальнейшем его недопустимо назначать ни при каких обстоятельствах.

Также на фоне проведения лечения медикаментом у 5% пациентов наблюдалось развитие легких нарушений в работе печени. Поэтому до назначения препарата следует проверить функциональное состояние печени, а впоследствии выполнять это с определенной периодичностью, особенно при появлении клинических проявлений.

У 5,5% пациентов в ходе продолжительного применения препарата регистрировались случаи роста уровня ТТГ. Поэтому рекомендуется пациентам, у которых имеются патологии щитовидной железы, Аденурик назначать с осторожностью.

Также с осторожностью к использованию препарата следует подходить пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью галактозы и аналогичных нарушениях, поскольку в его состав входит лактоза.

Поскольку сообщалось о том, что Аденурик вызывает сонливость, приступы головокружения, расстройства чувствительности, снижение четкости зрения, нужно аккуратно подходить к управлению транспортом, работе со сложными механизмами и т. д. до тех пор, пока не будет 100% уверенности в том, что препарат не вызывает подобных нарушений.

Аналоги Аденурика

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Наиболее популярные аналоги в России это:

• Азурикс
• Подагрель
• Фебуксостат
• Фебуфорт

Часто препарат заменяют аллопуринолом, который не является полным аналогом, хотя и имеет сходный механизм действия. В целом цена аналогов ниже, чем Аденурика. Наиболее дорогим из них является Азурикс.

Аллопуринол или Аденурик — что лучше?

Основным компонентом Аллопуринола является одноименное соединение. Его механизм действия аналогичен фебуксостату. Поэтому и влияние на организм, и скорость наступления терапевтического эффекта весьма сходны. Хотя Аденурик действует как на окисленную, так и восстановленную форму ксантиноксидазы, чем не может похвастаться Аллопуринол. Поэтому его антигиперурикемическое действие все же более выражено, что делает возможным его применение в тех случаях, когда Аллопуринол не приводит к положительным изменениям.

При этом безопасность Аденурика выше. Аллопуринол имеет гораздо большее число противопоказаний и чаще провоцирует возникновение нежелательных реакций разного рода и степени выраженности.

Таким образом, главным достоинством Аллопуринола является его стоимость. Она в несколько раз ниже, чем стоит Аденурик. С этим связана высокая популярность препарата и склонность пациентов выбирать его.

Азурикс или Аденурик?

Оба препарата содержат одинаковое действующее вещество в идентичном количестве. Они являются полными аналогами, но Азурикс выпускает российская компания Алиум. Поэтому их эффективность и скорость наступления терапевтического эффекта примерно одинакова, но пациенты отмечают, что на фоне лечения Азуриксом чаще возникают побочные эффекты. Некоторые отмечали развитие привыкания к нему. При этом стоимость Азурикса не намного ниже, чем Аденурика.

Детям

Таблетки Аденурика не назначаются пациентам младше 18-ти лет.

С алкоголем

Поскольку алкоголь повышает риск обострения подагры, употреблять его на фоне приема препарата не рекомендуется.

Для похудения

Препарат не предназначен для коррекции веса. При этом он может провоцировать повышение аппетита или напротив снижение. Также в числе побочных эффектов средства набор лишнего веса и похудение. Поэтому не рекомендуется использовать Аденурик с целью коррекции массы тела.

При беременности и лактации

Поскольку данных о безопасности использования препарата во время беременности недостаточно, его не назначают женщинам в таком положении. Незначительный опыт назначения Аденурика при беременности показал отсутствие негативного влияния на протекание беременности, состояние плода и ребенка.

Проведенные на животных испытания продемонстрировали отсутствие отрицательного прямого или косвенного влияния на состояние матери, плода и родовую деятельность. Также было отмечено, что препарат в дозировке 48 мг/кг/сутки не сказывается на фертильности. Но аналогичных исследований на людях не проводилось.

Данные о возможности проникновения активного вещества лекарственного средства в грудное молоко отсутствуют. При проведении испытаний на животных было установлено, что оно способно проникать в грудное молоко и отрицательно сказываться на развитии детенышей, которые получают материнское молоко. Поэтому невозможно однозначно исключить подобное влияние на детей, находящихся на грудном вскармливании, а потому препарат не назначают кормящим матерям. При острой необходимости в нем на период лечения грудное вскармливание прерывают.

Отзывы об Аденурике

Отзывы пациентов о препарате в основном положительные. Практически все отмечают высокую эффективность лекарственного средства и быстроту снижения уровня мочевой кислоты. Многие больные говорят, что таких показателей, как на фоне применения Аденурика, никогда не наблюдали, принимая Аллопуринол. При этом препарат переносится гораздо легче. На развитие побочных эффектов мало кто из пациентов жаловался.

Цена Аденурика, где купить

Во многих аптеках Москвы можно приобрести препарат Аденурик 80 мг №28 по средней цене 3650 руб., Аденурик 120 мг №28 – 3800 руб.

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оро- тидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и профиль безопасности

Подагра

Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой ( APEX , FACT и CONFIRMS ).

В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.

Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.

В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол — в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤1.5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 28 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола — 22%. В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки, аллопуринол применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 52 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53% и 62%, соответственно, и при применении аллопуринола — 21%.

Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT ), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.

В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин).

При применении фебуксостата в дозе 40 мг и 80 мг доля пациентов, у которых концентрации мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, для аллопуринола 300 мг/200 мг — 42%.

Расширенные долгосрочные открытые исследования

В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1 086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT ), которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки, фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или аллопуринол 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ≤1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.

Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6,0 дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг/ мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл на 36-м месяце применения).

По данным трехлетнего наблюдения, было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24 месяце и 30-36 месяце. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат, соответственно, в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.

В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (фаза II) было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.

Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек

В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг в сутки. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести — 55%).

Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом в дозе 300 мг/ 200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл

Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT . Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300 мг /100 мг, и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS , доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки — 49% и 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки -31%.

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры

Исследование APEX : В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.

Исследование FACT : В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).

Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT ), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл.

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.

Синдром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы — FLORENCE . Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.

В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг в сутки с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и оценки влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.

Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» ( AUC ) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола.

Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.

Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.

Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.

Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7%, и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.

В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.

Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучалась.

Аденурик — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер:

ЛП-003746-111017

Торговое наименование препарата:

Аденурик®

Международное непатентованное наименование:

фебуксостат

Лекарственная форма:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

на 1 таблетку:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 80 мг

Ядро:

активное вещество: фебуксостат — 80,0 мг.
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PHI01), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PHI02), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный.
Пленочная оболочка: опадрай® II желтый 85F42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя железа оксида желтого (Е 172).
Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 120 мг

Ядро:

активное вещество: фебуксостат — 120,0 мг.
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PHI01), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PHI02), кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный водный.
Пленочная оболочка: опадрай® II желтый 85F42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя железа оксида желтого (Е 172).

Описание:

Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 80 мг

Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением «80» на одной стороне.
Таблетки покрытые пленочной оболочкой, 120 мг

Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснением «120» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа:

противоподагрическое средство — ксантиноксидазы ингибитор

Код АТХ:

М04АА03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин — ксантин -мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и профиль безопасности

Подагра

Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (APEX, FACT и CONFIRMS).
В каждом из этих исследований III фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; аллопуринол — в дозах 100 или 300 мг один раз в сутки. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола — 22%.
В исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. При применении фебуксостата в дозах, составляющих 80 мг и 120 мг один раз в сутки, или аллопуринола — 300 мг в сутки, доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53 % и 62 % и 21% соответственно. Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения.
В исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг или 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин). При применении фебуксостата в дозе 40 мг или 80 мг доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67%, соответственно, при применении аллопуринола в дозах 300 или 200 мг один раз в сутки — 42%.
Расширенные долгосрочные открытые исследования

В трехлетнее исследование EXCEL было включено 1 086 пациентов, завершивших исследование APEX или FACT, которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг или 120 мг один раз в сутки или аллопуринол 100 или 300 мг один раз в сутки. Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, достигнутый при предшествующем применении фебуксостата поддерживался без изменения на протяжении исследования с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг соответственно). Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16-24 месяце и 30-36 месяце. У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 или 120 мг один раз в сутки, соответственно, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов.
В пятилетнее исследование FOCUS было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80%.
Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и <2,0 мг/дл). В группе фебуксостата целевой уровень был достигнут у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести — 55%).
Пациенты с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл

Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41 % пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, составляющих 300 или 100 мг один раз в сутки и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) составила 27%, для пациентов, получавших фебуксостат 40 мг один раз в сутки — 49% для пациентов, получавших фебуксостат 80 мг один раз в сутки , и 31% пациентов, получавших 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки.
Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры

Исследование APEX: В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг в сутки (22%), аллопуринол в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8%) пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг). Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 4,0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6,0 мг/дл.
В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.
Синдром распада опухоли

Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз в сутки или аллопуринол 200-600 мг в сутки.
Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.
Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» концентрации мочевой кислоты было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.
Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.
При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.
Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7% и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучались.

Фармакокинетика

В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40 — 240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.
Всасывание

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (С_mах) снижалась соответственно на 49%) и 38%, a AUC — на 18%) и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи. С_mах достигается через 1,0-1,5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2,8-3,2 мкг/мл при приеме дозы 80 мг и 5,0-5,3 мкг/мл при приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10мг- 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.
Линейность/нелинейность фармакокинетики

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата С_mах и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.
Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10 — 300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.
Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека.
В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.
Выделение

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки. После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом ¹⁴С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13%, в виде других метаболитов — 3%.
Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата — 12%, ацилглюкуронида — 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов — 7%. Кажущийся период полувыведения фебуксостата (Т½) составляет 5-8 часов.
Фармакокинетика в особых группах

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести С_mах по сравнению со доровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза — (13,2 мкг ч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг ч/мл); С_mах и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей C_max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов)) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводилось.
Пожилой возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол

При многократном приеме фебуксостата внутрь С_mах и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели С_mах и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп.
Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Показания к применению

Лечение хронической гиперурикемии при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч., в анамнезе).
Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Препарат Аденурик® предназначен для применения у взрослых.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью

• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);
• печеночная недостаточность;
• серьезные аллергические реакции (реакции гиперчувствительности) в анамнезе;
• ишемическая болезнь сердца;
• застойная сердечная недостаточность;
• заболевания щитовидной железы;
• одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);
• состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
• синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

В связи с недостаточностью данных потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.
Нет данных о том, проникает ли фебуксостат в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы

Внутрь.Препарат Аденурик® принимают один раз в сутки независимо от приема пищи.
Подагра

Рекомендованная начальная доза составляет 80 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. В случае если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) через 2-4 недели, доза препарата может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.
Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата Аденурик® происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.
Синдром распада опухоли

Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Аденурик® следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата Аденурик® должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии продолжительность применения препарата Аденурик® может быть увеличена до 9 дней.
Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью

Подагра

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.
Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).
Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводились.
Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.

Побочное действие

Принимая во внимание различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, побочные эффекты применения фебуксостата при данных нозологиях действия представлены раздельно.
Подагра

Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести.
В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.
Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100,<1/10), нечасто (>1/1000,<1/100), редко (>1/10000,<1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Частота побочных эффектов основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения у пациентов с подагрой.
Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.
Со стороны нервной системы

Часто: головная боль;
Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).
Со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови.
Со стороны обмена веществ и питания

Часто: приступы подагры***;
Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;
Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.
Со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница;
Редко: нервозность.
Со стороны органа зрения

Редко: нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шум в ушах.
Со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»).
Со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.
Со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея**, тошнота;
Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;
Редко: панкреатит, язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**;
Нечасто: холелитиаз;
Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);
Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;
Редко: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел «Особые указания»), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;
Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;
Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто: отеки;
Нечасто: повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки;
Редко: жажда.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.
Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение концентрации креатинфосфокиназы в плазме крови*.
* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.
** Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.
*** Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры в разделе «Клиническая эффективность и профиль безопасности».
Описание отдельных побочных эффектов

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.
Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Аденурик® и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.
Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE, сравнивавшем эффекты фебуксостата и аллопуринола (346 пациентов, получавших химиотерапию по поводу гемобластозов и имеющих риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого), побочные эффекты были отмечены только у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE, каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.
Со стороны сердца

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии.

Передозировка

При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Меркаптопурин/азатиоприн

С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.
Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостатической терапии различного вида (в т.ч., терапии моноклональными антителами). Тем не менее, так как исследований по изучению лекарственной болезни и лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.
Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.
Теофиллин

У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиноксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиоксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось.
Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата.
У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей С_mах фебуксостата на 28%, AUC — на 41% и T½- на 26%. В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов.
Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.
Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С_mах фебуксостата.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.
Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с ги дрохл оротиазидом.
Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина у здоровых добровольцев, MHO (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.
Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.
Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С_mах на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Особые указания

Острый приступ подагры (обострение подагры)

Применение препарата Аденурик® следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Аденурик® может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Для профилактики приступов подагры рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.
При развитии приступа подагры во время применения препарата Аденурик® терапию препаратом следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Аденурик® частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов

В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леша-Нихана) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках исследования FLORENCE у пациентов с синдромом распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Аденурик® у пациентов с синдромом Леша-Нихана не рекомедуется.
Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомедуется. В случае необходимости одновременного применения для снижения токсического действия на систему кроветворения рекомедуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.
Теофиллин

При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Таким образом, одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Применение препарата Аденурик® у пациентов, перенесших трансплантацию органов не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.
Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая жизнеугрожающий синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.
В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Аденурик®. У части пациентов имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности к аллопуринолу в анамнезе. В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.
Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Аденурик® (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Если у пациента ранее отмечались тяжелые аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, острые анафилактические реакции/шок, повторное применение препарата не рекомендуется.
Сердечно-сосудистые заболевания

Применение препарата Аденурик® не рекомендуется у пациентов с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью.
В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS) (для более детального описания исследований см. раздел «Фармакологические свойства») в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечнососудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода -1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет.
Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0,7 в сравнении с частотой 0,6 случаев на 100 пациенто-лет.
В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечнососудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность. Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли
У пациентов, находящихся на цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного (с клиническими проявлениями со стороны сердца), препарат Аденурик® должен применяться под соответствующим наблюдением. Заболевания печени
Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы при применении фебуксостата у 5 % пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.
Рекомендуется контролировать функцию печени в начале применения препарата Аденурик® и периодически — при наличии клинических проявлений.
Заболевания щитовидной железы

В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации тиреотропного гормона (>5,5 мкМЕ/мл), в связи с чем у пациентов с нарушением функции щитовидной железы препарат Аденурикй следует применять с осторожностью.
Лактоза

Препарат Аденурик® содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с дефицитом лактазы, наследственной непереносимостью галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Аденурик® возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения, и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения препарата Аденурик® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг, 120 мг.
По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из ПВХ/Аклар/фольга алюминиевая или ПВХ/ПЭ/ПВДХ/фольга алюминиевая.
По 2, 4 или 6 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25°С.
Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Менарини-Фон Хейден ГмбХ
Лейпцигер Штрассе 7-13
01097 Дрезден Германия

Организация, принимающая претензии от потребителей:

ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини», Россия
123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», Блок Б.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)