Кризанол инструкция по применению цена отзывы

Смесь, содержащая 70% ауротиопропанолсульфоната кальция и 30% глюконата кальция. Содержит 33,5% золота.

Механизм действия препаратов золота недостаточно ясен. Полагают, однако, что их лечебное действие частично обусловлено влиянием на иммунные процессы: они ингибируют гуморальный иммунитет (подавляют тканевые защитные силы организма), одновременно стимулируя клеточные иммунные реакции, в связи с чем их можно условно отнести к иммуномодулируюшим препаратам (лекарственным средствам, влияющим на защитные силы организма).

Кризанол является одним из основных золотосодержащих препаратов, применяемых в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита (инфекционно-аллергической болезни из группы коллагенозов, характеризующейся хроническим прогрессирующим воспалением суставов).

Применяют кризанол внутримышечно. Перед употреблением взвесь в ампуле подогревают и взбалтывают. Дозы индивидуализируют в зависимости от течения заболевания и переносимости препарата. Обычно вводят начиная с 2 мл 5% взвеси; производят 10 инъекций с промежутками 2-5 дней. Затем вводят по 4 мл 5% взвеси и делают также 10 инъекций с теми же промежутками. Всего 20-25 инъекций. Однако более точное дозирование, позволяющее повысить эффективность и уменьшить побочное действие, достигается при контроле за концентрацией золота в плазме крови.
При лечении ревматоидного артрита рекомендуется вводить препарат дозами, не превышающими 34 мг золота в неделю; минимальная еженедельная доза — 17 мг золота (1 мл 5% взвеси). Оптимальной является концентрация золота в сыворотке 250-300 мкг/100 мл. Лечение должно проводиться длительно (1,5-2 года).
Одновременно с кризанолом можно назначать нестероидные противовоспалительные препараты.
Имеются данные об эффективности кризанола при лечении псориати’ческого артрита (воспаления сустава вследствие заболевания псориазом).

При применении кризанола, особенно при передозировке, возможны побочные явления: нефропатия (заболевание тканей и сосудов почки), дерматиты (воспаление кожи), стоматит (воспаление слизистой оболочки полости рта), анемия (снижение содержания гемоглобина в крови). При появлении дерматитов, диареи (поноса), патологических сдвигов в картине крови, белка и крови в моче необходимо увеличить промежутки между инъекциями или прекратить дальнейшее применение препарата.

Кризанол противопоказан при заболеваниях почек, сахарном диабете, декомпенсированных пороках сердца (снижении насосной функции сердца вследствие заболевания его клапанного аппарата), кахексии (крайней степени истощения), милиарном туберкулезе (туберкулезе, характеризующемся множественным поражением органов и тканей), фиброзно-кавернозных процессах в легких (форме течения туберкулеза легких с образованием в них полостей, заполненных погибшей тканью), нарушениях кроветворения, беременности. Не следует одновременно с кризанолом применять иммунодепрессивные (подавляющие защитные силы организма) препараты.

5% взвесь в масле в ампулах по 2 мл в упаковке по 25 ампул.

Список Б. В защищенном от света месте.

Инструкция составлена коллективом авторов и редакторов сайта Piluli. Список авторов справочника лекарств представлен на странице редакции сайта: Редакция сайта.

Кризанол

Ауротиопрол — препарат золота с специфической противовоспалительной и иммуносупрессивной активностью в отношении аутоиммунных заболеваний.

Содержание

• 1 Фармакологическое действие
• 2 Показания
• 3 Режим дозирования
• 4 Побочное действие
• 5 Противопоказания
• 6 Беременность и лактация
• 7 Особые указания

Фармакологическое действие

Механизм действия окончательно не установлен. Полагают, что терапевтическое действие частично обусловлено влиянием на иммунные процессы: ингибирование гуморального иммунитета с одновременным стимулирующим действием на клеточный иммунитет.

Показания

Базисная терапия ревматоидного артрита.

Режим дозирования

Индивидуальный. Взрослым обычно вводят в/м в начальной дозе 100 мг, производят 10 инъекций с интервалом 2—5 дней. Затем вводят по 200 мг, производят 10 инъекций с теми же интервалами. Всего 20—25 инъекций. Оптимизация режима дозирования и уменьшение вероятности развития побочного действия достигается при контроле концентрации золота в сыворотке крови. Оптимальная концентрация золота в сыворотке — 2,5—3 мкг/мл. Лечение длительное, 1,5—2 года.

Побочное действие

Возможно: особенно при превышении необходимой терапевтической дозы — нефропатия, дерматиты, стоматиты, анемия.

Противопоказания

Заболевания почек, сахарный диабет, декомпенсированный порок сердца, кахексия, милиарный туберкулёз, фиброзно-кавернозные процессы в лёгких, нарушения кроветворения, беременность, лактация, детский возраст.

Беременность и лактация

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Особые указания

При развитии побочного действия рекомендуется увеличить интервал между инъекциями или прекратить дальнейшее применение. Не следует одновременно с ауротиопролом назначать иммунодепрессанты.

Wikimedia Foundation.
2010.

Смотреть что такое «Кризанол» в других словарях:

• КРИЗАНОЛ — ( Сrуsanolum ). Смесь, содержащая 70 % ауротиопропанолсульфоната кальция и 30% глюконата кальция. Содержит 33,5 % золота. Для медицинского применения выпускается в виде 5 % взвеси в масле для инъекций (Сrisanolum oleosa 5 % рrо injectionibus). 1… …   Словарь медицинских препаратов

• кризанол — сущ., кол во синонимов: 1 • препарат (952) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 …   Словарь синонимов

• кризанол — лазорник …   Краткий словарь анаграмм

• Crysanolum — КРИЗАНОЛ ( Сrуsanolum ). Смесь, содержащая 70 % ауротиопропанолсульфоната кальция и 30% глюконата кальция. Содержит 33,5 % золота. Для медицинского применения выпускается в виде 5 % взвеси в масле для инъекций (Сrisanolum oleosa 5 % рrо… …   Словарь медицинских препаратов

• Противоревматические средства — I Противоревматические средства условное обозначение лекарственных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам и применяемым при ревматических заболеваниях. Их назначают при воспалительных, дистрофических и метаболических… …   Медицинская энциклопедия

• хризотерапия — (chrysotherapia; греч. chrysos золото + терапия) применение препаратов золота (санокризин, кризанол и др.) с лечебной целью, гл. обр. при ревматоидном артрите …   Большой медицинский словарь

• Псориаз — I Псориаз (psoriasis; греч. psōra кожная болезнь, струпья; синоним чешуйчатый лишай) хроническое кожное заболевание, характеризующееся папулезными высыпаниями; возможно поражение ногтей и суставов. Псориаз одно из наиболее распространенных кожных …   Медицинская энциклопедия

• Ревмато́идный артри́т — системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу хронического прогрессирующего эрозивно деструктивного полиартрита. Встречается во всех климатогеографических зонах примерно у 0,4 1%… …   Медицинская энциклопедия

• Хризотерапи́я — (chrysotherapia: греч. chrysos золото + Терапия) применение препаратов золота (санокризин, кризанол и др.) с лечебной целью, главным образом при ревматоидном артрите …   Медицинская энциклопедия

• ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА — лек. в ва, подавляющие проявления воспалит. процессов. Различия в хим. строении и механизмах действия обусловливают деление П. с. на стероидные и нестероидные ср ва. Стероидные П. с. по хим. строению относятся к 11,17 дигидроксистероидам. Наряду… …   Химическая энциклопедия

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Кризотиниб

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Кризотиниб

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Кризотиниб

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Кризотиниб

3-[(1R)-1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]5-(1-пиперидин-4-илпиразол-4-ил)пиридин-2-амин

Фармакодинамика

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в т.ч. киназы анапластической лимфомы (ALK) и ее онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а также ROS1 (c-ros) и Recepteur d`Origine Nantais (RON). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в т.ч. EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в т.ч. ЕML4-ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного перорального приема кризотиниба натощак T_max в плазме крови составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки C_ss кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8. Параметры системной экспозиции (C_max в плазме крови и AUC) в диапазоне доз 200–300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43%.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения AUC_inf и C_max приблизительно на 14%. Таким образом, кризотиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Метаболизм и выведение

В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и О-деалкилирование с последующим конъюгированием О-деалкилированных метаболитов 2-й фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный T_1/2 из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 250 мг кризотиниба, меченого радиоактивным изотопом, 63 и 22% принятой дозы выводится через кишечник и почки соответственно. При этом приблизительно 53 и 2,3% принятой дозы приходится на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба при C_ss был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Распределение

Геометрический средний V_d составлял 1772 л после в/в введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91%, вне зависимости от концентрации.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом Р-gp.

Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина от 60 до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин), т.к. C_ss в этих случаях практически не отличаются от C_ss кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что Cl креатинина никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), состояние которых не требует проведения перитонеального диализа или гемодиализа, AUC и C_max кризотиниба повышались на 79 и 34% соответственно. У таких пациентов следует корректировать дозу кризотиниба. Невозможно дать точные рекомендации по дозированию препарата у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (не исследовались).

Применение кризотиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 2 раза превышающей ВГН.

Нарушение функции печени. Применение кризотиниба у пациентов с нарушением функции печени не исследовалось. Из клинических исследований исключались пациенты, у которых отмечали повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН. На основании популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что базовая концентрация общего билирубина или активность ACT не влияют на фармакокинетику кризотиниба. Так как кризотиниб в значительной степени метаболизируется печенью, можно ожидать увеличения концентрации кризотиниба в плазме крови при нарушениях функции печени.

Возраст. Фармакокинетика кризотиниба не меняется в зависимости от возраста.

Масса тела и пол. Пол и масса тела пациента не влияют на фармакокинетику кризотиниба.

Этническая принадлежность. Было установлено, что предполагаемая равновесная AUC у жителей Азии на 23–37% выше, чем у представителей других этнических групп.

Дети. Безопасность и эффективность кризотиниба у детей не установлены.

Влияние на функцию сердца

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, экспрессирующим либо ALK, либо ROS1, получавших кризотиниб в дозе 250 мг 2 раза в сутки, оценивались признаки удлинения интервала QT. В процессе анализа зависимости параметров фармакокинетики и фармакодинамики было высказано предположение о наличии связи между концентрацией кризотиниба в плазме крови и длительностью интервала QTc. В дополнение к этому было установлено, что снижение ЧСС связано с повышением концентрации кризотиниба в плазме крови.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения кризотиниба при беременности не проводились.

Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста или их партнеры, принимающие кризотиниб, должны использовать адекватные методы контрацепции.

При применении кризотиниба при беременности или при наступлении беременности в период лечения пациентки или ее полового партнера они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.

Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление, в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

В соответствии с результатами доклинических исследований предполагается, что кризотиниб может влиять на фертильность мужчин и женщин.

Категория действия на плод по FDA — D.

Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями были гепатотоксичность, интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонит и удлинение интервала QT.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥25% пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз, снижение аппетита, повышенная утомляемость, головокружение и нейропатия.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны ССС: очень часто — брадикардия (в т.ч. синусовая), снижение ЧСС; часто — удлинение интервала QT на ЭКГ, обморок.

Со стороны органов чувств: очень часто — нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (ГЭРБ, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); часто — диспепсия; нечасто — печеночная недостаточность, перфорация ЖКТ.

Лабораторные показатели: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз¹ (АЛТ, ACT, ГГТ), нарушение функции печени; часто — повышение активности ЩФ.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, снижение концентрации белых кровяных телец; часто — лимфопения, анемия, снижение Hb; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в т.ч. моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушения равновесия, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто — ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит, альвеолит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — множественные кисты почек, кровотечение из кист почек, инфекция кист почек, абсцесс почки, повышение концентрации креатинина в крови, снижение почечного клиренса креатинина.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.

Прочие: очень часто — отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), повышенная утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

¹ Повышение активности трансаминаз обычно наблюдалось в течение первых 2 мес терапии. Эпизоды повышения активности трансаминаз в большинстве случаев являлись бессимптомными и купировались после временного прекращения терапии. После возобновления приема препарата, обычно в меньшей дозе, рецидив изменений не регистрировался.

В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно.

In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Кризотиниб является субстратом изофермента CYP3A4/5 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что кризотиниб является ингибитором изофермента CYP3A.

Одновременное применение с лекарственными препаратами, являющимися субстратами УДФ-ГТ

Исследования in vitro показали, что взаимодействие между препаратами, вследствие кризотинибопосредованного ингибирования метаболизма субстратов УДФ-ГТ маловероятно.

ЛС, способные повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A может приводить к повышению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать комбинирования кризотиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A, в т.ч. атазанавиром, кларитромицином, индинавиром, итраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, тролеандомицином и вориконазолом.

Комбинированный однократный пероральный прием кризотиниба в дозе 150 мг и кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению системной экспозиции кризотиниба. При этом значения AUC_inf и C_max возрастают приблизительно в 3,2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с приемом кризотиниба в монотерапии. Тем не менее, выраженность влияния ингибиторов изофермента CYP3A на значения экспозиции кризотиниба в равновесном состоянии не определена.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию кризотиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их употребления на фоне терапии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кризотиниба с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

ЛС, способные снижать концентрацию кризотиниба в плазме крови

Комбинирование кризотиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A может приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кризотиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A, в т.ч. карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и препаратами зверобоя продырявленного.

Применение кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки одновременно с рифампицином (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) приводило к снижению значений AUC_τ и C_max кризотиниба в равновесном состоянии на 84 и 79% соответственно по сравнению с приемом последнего в монотерапии.

ЛС, концентрации которых в плазме крови могут изменяться при их комбинировании с кризотинибом

Следует соблюдать осторожность при применении кризотиниба в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A, возможно, может понадобиться снижение дозы этих препаратов. Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такие как алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозид, дигидроэрготамин, эрготамин, а также астемизол, цизаприд и терфенадин).

После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,65 раза (90% ДИ: 2,63–5,07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.

Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими pH желудочного сока

Растворимость кризотиниба в воде зависит от рН: при низких (кислых) значениях рН растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола один раз в сутки в течение 5 дней приводит к повышению общей AUC_inf кризотиниба приблизительно на 10% и отсутствию изменения C_max кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекция начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с ЛС, вызывающими повышение рН желудочного сока (такие как ингибиторы протонной помпы, блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов или антациды).

Комбинирование с субстратами транспортеров

Кризотиниб является ингибитором Р-gp in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним ЛС, являющихся субстратами Р-gp.

In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков ОСТ1 И ОСТ2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.

В исследованиях in vitro кризотиниб в терапевтических концентрациях не ингибировал транспортные белки печени ОАТР1В1 или ОАТР1В3. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата ЛС, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.

In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Внутрь. Перед применением кризотиниба у пациентов необходимо определение транслокации ALK или ROS1. Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.

Лечение проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности, может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба.

Имеются сообщения о развитии лекарственноиндуцированной гепатотоксичности с летальным исходом у пациентов, принимающих кризотиниб. По данным клинических исследований частота данного осложнения составляет менее 1%. Характерны следующие симптомы: слабость, повышенная утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, потемнение мочи, генерализованный зуд, геморрагический диатез, особенно в сочетании с лихорадкой и сыпью.

На фоне терапии кризотинибом отмечались случаи развития тяжелых жизнеугрожающих или фатальных ИЗЛ или пневмонита, которые развивались в общем в течение 3 мес после начала терапии. Следует проводить постоянный мониторинг состояния пациентов на предмет развития клинических проявлений со стороны легких. При появлении нарушений, которые могут свидетельствовать о развитии ИЗЛ или пневмонита, необходимо выполнение обследования пациентов с целью исключения альтернативных причин данного состояния. После постановки диагноза ИЗЛ или пневмонита в связи с проводимой терапией, кризотиниб должен быть отменен.

При появлении или усугублении нарушений зрения, в т.ч. диплопии, фотопсии, снижении четкости зрения, плавающего помутнения стекловидного тела следует оценить необходимость выполнения офтальмологического обследования. Данные нарушения обычно появляются в течение первых 2 нед приема препарата. Следует учитывать, что развитие плавающих помутнений стекловидного тела и/или фотопсии тяжелой степени или ухудшение этих нарушений может быть признаком разрыва сетчатки или угрозы отслойки сетчатки. Случаев необходимости временной либо полной отмены кризотиниба или снижения его дозы вследствие развития нарушений зрения зафиксировано не было.

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны пищеварительной системы бывают тошнота, диарея, рвота и запор. Большинство реакций были слабыми или средними по степени тяжести. Тошнота и рвота в среднем развивались в течение 3 дней, а их частота снижалась после 3 нед терапии. Диарея и запор в среднем развивались в течение 13 и 17 дней соответственно. При развитии побочных эффектов со стороны пищеварительной системы может проводиться стандартная поддерживающая терапия противорвотными, противодиарейными и/или слабительными средствами.

На фоне терапии кризотинибом необходим мониторинг значений функциональных проб печени, в т.ч. активности АЛТ, АСТ и концентрации общего билирубина. Контроль следует проводить каждые 2 нед в течение первых 2 мес терапии, затем с периодичностью не реже одного раза в месяц или чаще, при наличии соответствующих клинических показаний, на предмет повышения перечисленных показателей до уровня 2, 3 или 4-й степени токсичности по классификации CTCAE. При развитии токсичности дозу следует корректировать.

Во время терапии кризотинибом следует выполнять мониторинг клинического анализа крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы), частота которого должна быть увеличена при развитии отклонений от нормы 3-й или 4-й степени по классификации CTCAE, повышении температуры тела или инфекции. Мониторинг следует проводить по клиническим показаниям. При развитии гематологической токсичности дозу следует корректировать.

При применении кризотиниба у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию или получающих ЛС, которые удлиняют интервал QT, следует рассмотреть вопрос о проведении периодического мониторинга показателей ЭКГ и концентрации электролитов в крови. При необходимости дозу следует корректировать.

Рекомендуется избегать применения кризотиниба у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT.

Имеются сообщения о случаях брадикардии, отмеченных в ходе клинических исследований. Обычно в этих случаях брадикардия протекает бессимптомно. Полный эффект кризотиниба на ЧСС может не проявляться в течение нескольких недель после начала терапии. В связи с возможным риском развития клинических проявлений брадикардии (обморок, головокружение, снижение АД) следует по возможности избегать одновременного применения кризотиниба и других ЛС, снижающих ЧСС (например бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые БКК, такие как верапамил и дилтиазем, клонидин, дигоксин). Рекомендуется ежемесячно контролировать ЧСС и АД. В случае развития бессимптомной брадикардии коррекция дозы не требуется. При развитии брадикардии, сопровождающейся соответствующими симптомами, следует приостановить терапию кризотинибом и оценить корректность назначения сопутствующей терапии.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследования влияния кризотиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Тем не менее, на фоне приема кризотиниба возможно развитие таких побочных эффектов, как нарушение зрения, головокружение или повышенная утомляемость, в связи с чем пациентам при возникновении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. управление автомобилем, работа с движущимися механизмами).