Клентиазем инструкция по применению цена отзывы аналоги

Эпоха антагонистов кальция началась более четырех десятилетий назад, когда 1 сентября 1963 г. первый антагонист верапамил был разрешен для клинического применения в Германии в качестве антиангинального препарата. В конце 60–х–начале 70–х годов прошлого века в клиническую практику были внедрены другие антагонисты кальция, среди которых наибольшую популярность получили нифедипин и дилтиазем. В последующие годы синтезированы несколько десятков химических соединений со свойствами антагонистов кальция. Клиническое применение получили в основном антагонисты кальция L–типа, которые по своей химической структуре относятся к одной из трех групп: 1) производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.; 2) производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем) и 3) производные 1,4–дигидропиридина (нифедипин, амлодипин и др.) [1–8].
Верапамил, дилтиазем и нифедипин – первые и наиболее известные представители трех основных подгрупп антагонистов кальция L–типа. Их фармакологические свойствами особенно хорошо изучены, поэтому характеристику новых антагонистов кальция принято давать в сравнении с верапамилом, дилтиаземом и нифедипином, которые среди антагонистов кальция L–типа считаются препаратами–прототипами. Другое общее наименование верапамила, дилтиазема и нифедипина – антагонисты кальция первого поколения.
В многочисленных исследованиях установлена высокая антиангинальная и антигипертензивная эффективность антагонистов кальция первого поколения. В то же время обнаружены такие существенные общие недостатки верапамила, дилтиазема и нифедипина, как низкая биодоступность из–за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и особенно быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие, из–за чего препараты необходимо принимать 2–4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов антагонистов кальция первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Непродолжительное клиническое действие антагонистов кальция первого поколения – не только существенное неудобство для больного. Ведь антигипертензивное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, не только непродолжительно, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и активацией симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем. Особенно значительную нейрогуморальную активацию вызывают нифедипин и другие короткодействующие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, которые вызывают более выраженную вазодилатацию, чем верапамил и дилтиазем.
Небольшая продолжительность клинического действия, высокая частота побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и нежелательная активация симпатико–адреналовой и ренин–ангиотензиновой систем ограничивают широкое использование антагонистов кальция первого поколения, и в особенности производных 1,4–дигидропиридина. Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейрогуморальных систем делают длительное применение антагонистов кальция первого поколения (в особенности нифедипина) небезопасным у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (ИБС).
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие антагонисты кальция сразу получили признание, как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются препаратами выбора для лечения вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения. В ряде исследований продемонстрирована кардиопротективная эффективность верапамила и дилтиазема у больных, перенесших инфаркт миокарда. Нифедипин и другие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, по–видимому, не обладают кардиопротективным действием, а короткодействующие формы препаратов могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда или смерти от него.
Иное дело – гипертоническая болезнь. Хотя антагонисты кальция, несомненно, являются эффективными антигипертензивными препаратами, до недавнего времени было неясно, способны ли они предупреждать развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. Недавно завершилось несколько крупных контролируемых исследований (VHAS, NORDIL, INSIGHT, ACTION, PREVENT, CAMELOT, ELSA, ASCOT), в которых было убедительно показано, что антагонисты кальция (по крайней мере, длительного действия) столь же эффективно предотвращают развитие сердечно–сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью, как диуретики и b–адреноблокаторы.
Учитывая все это, создатели новых антагонистов кальция стремятся внедрять к клиническую практику только такие препараты, которые превосходят антагонисты кальция первого поколения если не по тканевой селективности, то, по меньшей мере, по продолжительности действия. «Идеальный» антагонист кальция должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 часов, чтобы препарат можно было принимать один раз в сутки. Лучше, если действие антагониста кальция продолжается более 24 часов – тогда препарат будет оказывать свое терапевтическое действие в течение нескольких часов в случае пропуска приема очередной дозы. Иными словами, вероятность развития феномена «рикошета» (отмены) наименьшая при назначении антагонистов кальция со сверхдлительным действием.
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами: (1) путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества и (2) путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией [1,4,7, 9–11].
T. Toya–Oka и W. Nayler [11] предложили разделять антагонисты кальция L–типа на три поколения на основании следующих фармакодинамических и фармакокинетических критериев:
(1) продолжительность действия или частота приема доз, которые определяются скоростью связывания препарата с рецепторами, периодом полувыведения из плазмы и объемом распределения;
(2) частота и выраженность нежелательных побочных эффектов, которые связаны с быстрой вазодилатацией и зависят от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, соотношения между максимальной и минимальной концентрациями и особенностями связывания с рецепторами;
(3) отрицательное ино– и хронотропное действие и замедление атрио–вентрикулярной проводимости, которые определяются тканевой селективностью препаратов и могут соответственно предрасполагать к развитию сердечной недостаточности, синусовой брадикардии и поперечной блокады сердца;
(4) предсказуемость реакции на препарат, которая зависит от его биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрациями в плазме крови.
Безопасными для длительной терапии считаются лишь антагонисты кальция второго и третьего поколения.
Антагонисты кальция второго поколения отличаются от препаратов–прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой высоселективностью. T. Toya–Oka и W. Nayler [11] подразделяют их на две подгруппы – IIa и IIb. К первой подгруппе относятся ретардные формы антагонистов кальция первого поколения, ко второй – препараты с иной химической структурой (табл. 1).
Антагонисты кальция IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы антагонистов кальция лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами первого поколения) благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (т.е. более медленному наступлению максимального действия).
Антагонисты кальция IIb подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью. Продолжительное действие обусловлено как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным периодом полувыведения. Длительность терапевтических эффектов антагонистов кальция первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Более высокая вазоселективность проявляется в меньшей выраженности ино– и хронотропного действия и в меньшем угнетении атрио–вентрикулярной проводимости.
Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность, антагонисты кальция второго поколения все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объясняется их низкой биодоступностью (от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство антагонистов кальция второго поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому у некоторых больных их приходится назначать 2 раза в сутки.
В качестве прототипа антагонистов кальция третьего поколения T. Toya–Oka и W. Nayler [11] указали на амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями:
а) более предсказуемая эффективность благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительным различиям между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток;
б) высокая тканевая селективность, благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость;
в) сверхдлительное действие препарата – на протяжении более 24—36 часов, что делает ненужным создание его ретардных форм [11–14].
В 90–е годы прошлого века появились два других препарата, которые оказывают сверхдлительное антигипертензивное действие, что позволяет отнести их к антагонистам кальция третьего поколения. Это – лацидипин и лерканидипин [14–20].
Сверхдлительное антигипертензивное действие является отличительной особенностью амлодипина, лацидипина и лерканидипина, однако физико–химические и фармакокинетические механизмы этого действия различны у этих антагонистов третьего поколения [6,7,12–14,17–20].
У амлодипина длительный период полужизни в плазме крови (35—52 ч), который совпадает с длительностью его антигипертензивного действия. Поэтому длительность действия амлодипина, как и антагонистов кальция первого поколения, определяется его содержанием в плазме (plasma compartment controlled).
Амлодипин медленно проникает через клеточные мембраны, намного медленнее, чем антагонисты кальция первого поколения. Как проникновение амлодипина в липидный бислой клеточных мембран, так и его вымывание также происходят медленно. Этим объясняется его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия.
Лерканидипин по фармакокинетике существенным образом отличается от амлодипина. У него длительное антигипертензивное действие, несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2—5 ч). Лерканидипин медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10—15 раз выше, чем у амлодипина. Лерканидипин медленно вымывается из липидного бислоя, что обусловливает его длительное действие. В отличие от амлодипина длительность действия лерканидипина определяется его содержанием в клеточных мембранах (tissue compartment controlled).
Лацидипин по особенностям фармакокинетики занимает промежуточное положение между амлодипином и лерканидином. Лацидипин характеризуется длительным антигипертензивным действием, хотя его период полужизни в плазме имеет среднюю длительность (14 часов). Как и лерканидипин, лацидипин медленно накапливается в липидном бислое клеточных мембран. Поэтому для него характерно постепенное начало антигипертензивного действия. Лацидипин в высоких концентрациях накапливается в липидном бислое клеточных мембран, из которого медленно вымывается. Содержание лацидипина в клеточных мембранах в 10—15 раз выше, чем у амлодипина, и сравнимо с таковым у лерканидипина. Длительное антигипертензивное действие лацидипина определяется его содержанием как в плазме крови, так и в клеточных мембранах (plasma/tissue compartment controlled).
Антагонисты кальция третьего поколения накапливаются в различных участках липидного бислоя клеточных мембран. Амлодипин располагается ближе к поверхности бислоя, а лацидипин и лерканидипин в более глубоких слоях, где образуют своего рода депо, из которых медленно высвобождаются. Поэтому лацидипин и лерканидипин в отличие от амлодипина с трудом вымываются из клеточной мембраны [16,20–23].
Как известно, антагонисты кальция регулируют активность кальциевых каналов L–типа, взаимодействуя с рецепторами, которые располагаются в глубоких слоях клеточной мембраны. Поэтому у лацидипина и лерканидипина больше, чем у амлодипина, возможностей взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа.
Указанными различиями в физико–химических свойствах антагонистов кальция третьего поколения объясняется, почему все они оказывают длительное антигипертензивное действие, несмотря на разные периоды полужизни.
Обнаружены и другие различия в физико–химических свойствах антагонистов кальция третьего поколения. Так, при физиологическом рН происходит почти полная (до 96%) ионизация амлодипина, т. е. в организме молекулы амлодипина несут электрический заряд. Напротив, лацидипин, лерканидипин, а также нифедипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин при физиологическом рН остаются электрически нейтральными. Следовательно, амлодипин является «заряженным» антагонистом кальция, тогда как лацидипин и лерканидипин – «незаряженные». Правда, в молекулах лацидипина и лерканидипина есть заряженная амино–группа.
Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров – R и S. R–энантиомер лерканидипина в 100–200 раз слабее тормозит активность кальциевых каналов L–типа, чем S–изомер. Это указывает на то, что фармакологическая активность лерканидина преимущественно определяется его S–энантиомером. У амлодипина и лацидипина нет изомеров [15,17,24].
Амлодипин, лацидипин и лерканидипин, как и другие антагонисты кальция, отличаются высокой липофильностью. Липофильность лацидипина и лерканидипина выше, чем у амлодипина и других антагонистов кальция. Наряду с этим амлодипин обладает определенной гидрофильностью, а лацидипин – гидрофобностью (благодаря боковой цепи). Предполагают, что этим объясняется, почему первый накапливается в более поверхностных слоях клеточной мембраны, а второй – в более глубоких слоях, где образуют своего рода депо, из которых медленно высвобождаются. Поэтому лацидипин и лерканидипин в отличие от амлодипина с трудом вымываются из клеточной мембраны. Лерканидипин также благодаря боковой цепи проникает в гидрофобное ядро липидного бислоя клеточной мембраны.
Антагонисты кальция третьего поколения отличаются высокой тканевой селективностью, благодаря которой они практически не оказывают влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость [5,7,12,14,18,20]. Среди антагонистов кальция третьего поколения наибольшей вазоселективностью выделяется лерканидипин. В исследованиях in vitro на изолированных тканях сердца и сосуда кролика показано, что индекс вазоселективности лерканидипина составляет 730:1. Для сравнения укажем, что индексы вазоселективности других антагонистов кальция много меньше и составляют 193:1 у лацидипина, 95:1 у амлодипина, 6:1 у фелодипина и 3:1 у нитрендипина.
Кроме того, в отличие от других антагонистов кальция лерканидипин оказывает очень незначительное отрицательное инотропное действие. В опытах с изолированным сердцем показано, что его отрицательное инотропное действие в 857 раз менее выражено, чем у фелодипина и в 667 раз, чем у нитрендипина [16–19,24,25].
Благодаря высокой вазоселективности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин можно считать самым безопасным из доступных антагонистов кальция для лечения артериальной гипертензии или стенокардии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.
Клиническая фармакология
лерканидипина
При приеме внутрь лерканидипин быстро всасывается в тонком кишечнике. В течение 1–1,5 часов его плазменная концентрация достигает максимума. Несмотря на это, антигипертензивное действие лерканидипина проявляется постепенно. Для максимального проявления его антигипертензивного эффекта может потребоваться до 2 недель. Это объясняется медленным накоплением лерканидипина в мембранах гладкомышечных клеток сосудов.
Совместный прием с пищей, богатой жирами, примерно в 3 раза увеличивает биодоступность лерканидипина. Поэтому препарат рекомендуется принимать, по крайней мере, за 15 минут до еды [15,16,24].
Лерканидипин циркулирует в крови в основном в прочной связи с белками плазмы крови (>98%). Объем его распределения составляет 2–2,5 л/кг.
Период полужизни лерканидина значительно короче, чем у других антагонистов кальция третьего поколения, и составляет от 2 до 5 часов. Тем не менее его антигипертензивное действие превышает 24 часа, что объясняется постепенным вымыванием препарата из депо в мембранах гладкомышечных клеток сосудов.
Единственный путь элиминации лерканидипина из организма – метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Метаболические превращения лерканидипина в печени происходят при участии цитохромных изоферментов P–450 3A4. Не обнаружено клинических значимых взаимодействий препарата ни с ингибитором цитохромных изоферментов P–450 циметидином, ни с такими субстратами для этих изоферментов, как метопролол или мидазолам. Тем не менее рекомендуется проявлять большую осторожность в тех случаях, когда лерканидипин назначается совместно с ингибиторами цитохромных изоферментов (например, кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, флюоксетином) или с индукторами (дифенином, карбамазепином или рифампицином), или же субстратами (амиодароном, астемизолом, диазепамом, терфенадином, хинидином и др.).
Основные параметры фармасокинетики лерканидипина незначительно изменяются у больных с умеренной почечной недостаточностью или циррозом печени. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек или печени. Однако применение лерканидипина противопоказано больным с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.) или выраженном нарушении функции печени. Кроме того, как было сказано, требуется осторожность при совместном назначении лерканидипина с ингибиторами или индукторами цитохромных изоферментов [15,16,24].
Как и другие антагонисты кальция, лерканидипин оказывает сосудорасширяющее действие, в основе которого лежит его способность тормозить активность кальциевых каналами L–типа в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Лерканидипин вызывает дилатацию не только периферических (системных) артерий, но и коронарных, мозговых, почечных артерий. В результате при его назначении не только снижается артериальное давление (АД), но и улучшается регионарное кровообращение [15,24].
Вазодилатирующее действие лерканидипина на периферические артерии более выражено при артериальной гипертензии, чем у лиц с нормальным АД. В дозах не менее 10 мг/сут. он вызывает достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД у больных гипертонической болезнью. Несмотря на вазодилатацию периферических артерий терапия лерканидипином не сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы. Как частота сердечных сокращений (ЧСС), так и плазменные уровни норадреналина при лечении лерканидипином не изменяются.
У больных гипертонической болезнью лерканидипин вызывает снижение общего периферического сосудистого сопротивления; систолическая функция левого желудочка при этом не изменяется, а диастолическая функция улучшается [15,24].
При длительном применении лерканидипин оказывает благоприятное влияние на структурно–функциональные изменения в сосудистой стенке, вызываемые артериальной гипертензией. В частности, он вызывает обратное развитие гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки, увеличивает просвет резистивных артерий и ослабляет эндотелиальную дисфункцию.
Как и другие антагонисты кальция, лерканидипин оказывает выраженное антиишемическое (антиангинальное) действие. Кроме того, он может ослаблять ишемически–реперфузионное повреждение миокарда. В отличие от других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда лерканидипин оказывает кардиопротективные эффекты, в основе которых лежит его способность тормозить оксислительный стресс и ослаблять коронарновазоконстрикторное действие эндотелина–1 [15,26,27]. Антиишемические эффекты лерканидипина делают его препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных ИБС. В отличие от короткодействующих антагонистов кальция дигидропиридинового ряда лерканидипин лишен какого–либо проишемического действия. По данным специального исследования, электрокардиографические признаки возможной ишемии миокарда появились во время лечения лерканидипина у 1,9% больных и исчезли у 4,0% больных. Для сравнения: при назначении плацебо электрокардиографические признаки возможной ишемии миокарда появились у 2,1% больных и исчезли у 1,4% больных.
Лерканидипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, однако в экспериментальных исследованиях он предупреждает развитие атеросклероза. Антиатерогенное действие лерканидипина не зависит от его влияния на уровень АД и плазменные концентрации липопротеидов или апопротеинов.
У больных с сахарным диабетом он не оказывает неблагоприятного влияния на уровни глюкозы, а по некоторым наблюдениям, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение уровней глюкозы натощак и концентрации гликозилированного гемоглобина [15,24].
Терапевтическое применение
лерканидипина
Основной областью клинического применения лерканидипина, как и других антагонистов кальция, является длительное лечение гипертонической болезни и других форм артериальной гипертензии. При лечении артериальной гипертензии важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты, как антиангинальный (антиишемический), вазо– и ренопротективные и, возможно, антиатерогенные.
Лерканидипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. В дозе 10 и 20 мг/сут. он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает лерканидипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина [15,24].
Для лерканидипина, как и для других антагонистов кальция третьего поколения, характерно постепенное проявление антигипертензивного действия. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 2–4 недели терапии, поэтому начальную дозу лерканидипина (10 мг 1 раз в сутки) не следует удваивать ранее чем через 2 недели после начала терапии.
После 4 недель терапии в дозе 10–20 мг/сут. лерканидипин снижает систолическое АД в среднем на 10–20 мм рт. ст. и диастолического АД – на 10–25 мм рт.ст. В длительных исследованиях лерканидипин вызывал значительное снижение диастолического АД у 50–86% больных или его нормализацию более чем у 30–63% больных с мягкой или умеренной формами гипертонической болезни. Антигипертензивная эффективность препарата увеличивалась с повышением дозы с 10 до 20 мг/сут. Как и другие антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, лерканидипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией. В двойном слепом исследовании M. Bargballo и соавт. [28] показали, что у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией лерканидипин в дозе 10—20 мг/сут. снизил систолическое АД в среднем на 32,4 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 6,0 мм рт. ст. При назначении плацебо систолическое АД снизилось в среднем на 9,6 мм рт. ст., а диастолическое АД практически не изменилось. Через 8 недель терапии различия между группами больных в средних уровнях систолического и диастолического АД были достоверными (р<0,001 в обоих случаях).
Лерканидипин при приеме 1 раз в день обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении суток. Более того, его антигипертензивное действие продолжается свыше 24 часов; поэтому лерканидипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии артериальной гипертензии у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты [29].
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту. Считается, что отношение остаточного эффекта к наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50%. По мнению P. Meredith [30], в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100%, тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток.
В плацебо–контролируемых исследованиях показано, что при назначении лерканидипина в дозах 10 и 20 мг/сут. средние значения его отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД колеблются от 60 до 82%, превышая в среднем около 80% [29,31] (табл. 2).
Лерканидипин – один из немногих антагонистов кальция длительного действия, у которого ОЭ/НЭ превышают 80% (табл. 2). С поправкой на эффект плацебо средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у лерканидипина превышают 100% и достигают 125–129% [31].
При длительной терапии лерканидипином наибольшее снижение АД наблюдается через 5–7 часов после приема препарата внутрь.
По антигипертензивной эффективности лерканидипин сравним с другими антагонистами кальция (амлодипин, нифедипин–ретард, нитрендипин), а также с диуретиками (гидрохлортиазид), b–адреноблокаторами (атенолол), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (каптоприл, эналаприл и др.). В дозе 20 мг/сут. лерканидипин по антигипертензивной эффективности сравним с 10 мг/сут. амлодипина и 40 мг/сут. нифедипина–ретард. В дозе 10 мг/сут. лерканидипин столь же эффективен, как и блокатор АТ1–ангиотензиновых рецепторов кандесартан (16 мг/сут.), и более эффективен, чем ирбесартан (150 мг/сут.) [32–35].
Монотерапия лерканидипином в суточной дозе 10–20 мг эффективна у большинства больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. При тяжелой форме гипертонической болезни, а также при резистентной артериальной гипертензии иногда требуются более высокие дозы препарата – до 30–40 мг/сут. [36,37].
Антигипертензивная эффективность лерканидипина значительно усиливается при добавлении b–адреноблокатора атенолола [32].
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что есть несколько категорий больных с артериальной гипертензией, у которых использование лерканидипина может быть более предпочтительным, чем использование антигипертензивных препаратов других классов, включая некоторые другие антагонисты кальция:
1. Изолированная систолическая гипертензия у пожилых лиц;
2. Артериальная гипертензия у больных со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта;
3. Артериальная гипертензия у больных ИБС;
4. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом или метаболическим синдромом;
5. Артериальная гипертензия у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса меньше 40%);
6. Артериальная гипертензия у больных, которые принимают нестероидные противовоспалительные средства, например, в связи с остеоартрозом;
7. Реноваскулярная гипертензия;
8. Артериальная гипертензия, вызванная циклоспорином;
9. Идиопатический гиперальдостеронизм (двусторонняя гиперплазия коры надпочечников).
Переносимость лерканидипина
Безопасность и переносимость лерканидипина оценивались почти у 1800 больных в 20 различных плацебо–контролируемых исследованиях. Большинство побочных эффектов лерканидипина были незначительными или умеренными по выраженности и существенно не зависели от дозы препарата, если только лерканидипин не назначали сразу в суточной дозе 20 мг.
Побочные эффекты лерканидипина наблюдались в среднем в 12% (против 7% при приеме плацебо). Основные побочные эффекты лерканидипина связаны с вазодилатацией и включают головную боль (2,7%; колебания от 0 до 4%) и отеки лодыжек (1,1%; от 0 до 2%) [15].
При длительном применении у больных гипертонической болезнью лерканидипин лучше переносится, чем b–адреноблокатор атенолол, антагонист кальция нифедипин и ингибитор АПФ каптоприл [32–34]. C. Borghi и соавт. [38] сообщили о значительном уменьшении частоты и выраженности побочных эффектов у больных гипертонической болезнью, получавших антагонисты кальция амлодипин, нифедипин–ретард, нитрендипин или фелодипин, при замене на лерканидипин. Так, частота отеков лодыжек уменьшилась с 95% до 51, головной боли – с 38% до 18, приливов крови – с 35% до 17 и кожной сыпи – с 38% до 18 (р<0,001 во всех случаях).
Таким образом, лерканидипин наряду с амлодипином и лацидипином относится к третьему поколению антагонистов кальция, которые отличаются длительным антигипертензивным действием при минимальном влиянии на сократительность миокарда и внутрисердечную проводимость. По вазоселективности лерканидипин значительно превосходит амлодипин и лацидипин и потому является наиболее безопасным из антагонистов кальция у больных с систолической дисфункцией левого желудочка. Он обладает высокой антигипертензивной эффективностью, снижая как диастолическое, так и особенно систолическое АД. Лерканидипин в равной мере эффективен у больных среднего и пожилого возраста. Начальная доза препарата в большинстве случаев составляет 10 мг в сутки. При необходимости через 2–4 недели дозу препарата можно повысить до 20 мг/сут. При тяжелой или резистентной формах гипертонической болезни допустимо использовать лерканидипин в более высоких дозах – до 30–40 мг/сут.

Литература
1. Opie L.H. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. 2th edition. – Boston, 1990.
2. Преображенский Д.В. Клиническое применение антагонистов кальция. – М., 1993.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Применение антагонистов кальция в кардиологической практике. – М., 1997.
4. Сидоренко Б.А, Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М., 1997.
5. Messerli F. (ed.). The ABC of antihypertensive therapy. – 2th edition. – Philadelphia, 2000.
6. Triggle D.J. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. – In: Calcium antagonists in clinical medicine. Ed. by M.Epstein. – Philadelphia, 1998. – pp. 1–26.
7. L?scher Th.F., Cosebtino F. The classification of calcium antagonists and their selection in the treatment of hypertension. – Drugs, 1998; 55 (4): 309–317.
8. Opie L.H. Drugs for the heart. 4th edition. – Philadelphia, 1995
9. Elliott H.L. Requirements for new calcium antagonists. – Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 9—16.
10. Hansson L. Treatment of elderly hypertensive patients with calcium antagonists. – Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 61—68.
11. Toyo–Oka T., Nayler W.G. Third generation calcium entry blockers. – Blood Pressure, 1996; 5: 206—208.
12. Nayler W.G. Amlodipine. – Berlin, 1995.– pp. 1—273.
13. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шабаева Е.Н. Амлодипин – антагонист кальция третьего поколения. – Кардиология, 1998; №2. – стр. 66—73.
14. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonists in the management of hypertension. – Drugs, 1999; 57 (suppl. 1): 1—10.
15. McClellan K.J., Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in hypertension. – Drugs, 2000; 60 (5): 1123—1140.
16. Barchielli M., Dolfini E., Farina P. et al. Clinical pharmacokinetics of lercanidipine. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S1—S15.
17. Herbette L.G., Vecchiarelli M., Leonardi A. Lercanidipine: Short plasma half–life, long duration of action. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 1): S19—S24.
18. Van Zweiten P.A., Pfaffendorf M. Similarities and differences between calcium antagonists: Pharmacological aspects. – J. Hypertension, 1993; 11 (suppl. 1): S3—S11.
19. Meredith P.A. Duration of action and through to peak rations of calcium antagonists. – Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 29—41.
20. Van Zweiten P.A., Pfaffendorf M. Pharmacology of dihydropyridine calcium antagonists; Relatiomship between lipophilicity and pharmacodynamic response – J. Hypertension, 1993; 11 (suppl. 6): S3—S11.
21. Herbette L.C., Mason R.P., Tulenco T. et al. Calcium antagonists and membrane binding – the unique properties of lacidipine. – Research Clin. Forums, 1994; 16 (1): 17—28.
22. Herbette L.C., Gaviraghi G., Tulenco T. et al. Molecular interaction between lacidipine and biological mechanisms. – J. Hypertension, 1993; 11 (suppl. 1): S13—S19.
23. Белоусов Ю.Б., Тхостова Э.Б. Лаципил. Современный антагонист кальция в лечении артериальной гипертензии.—М., 1999.
24. Testa R., Leonardi A., Tajana A et al. Lercanidipine (Rec 15/2375): a novel 1,4–dihydropyridine calcium antagonist for hypertension. – Cardiovascular Drug Reviews, 1997; 15 (3): 187—219.
25 Guarneri L., Sironi G., Angelico P. et al. In vitro and in vivo vascular selectivity of lercanidipine and its enantiomers. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 1): S25—S32.
26 Rossoni G., Bernareggi M., De Gennaro Colonna V. et al. Lercanidipine protects the heart from low–flow ischemia damage and antagonizes the vasopressor activity of endothelin–1. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 1): S41—S47.
27 Cargnoni A., Benigno M., Ferrari F. et al. Effects of lercanidipine and its enantiomers on ischemia and repefusion–1. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 1): S48—S62.
28 Barbagallo M., Sangiorgi G. B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. – Aging Clin. Exp. Res., 2000;, 12 (5):375—379.
29 Ambrosioni E., Circo A. Activity of lercanidipine administrated in single and repeated doses once daily as monitored over 24 hours in patients with mild to moderate essential hypertension. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S16—S20.
30 Meredith P.A. Role of through to peak efficacy in the evaluation of antihypertensive efficacy – J. Hypertension, 1998; 16 (suppl. 1): S59—S64
31 Circo A. Active dose findings for lercanidipine in double–blind, placebo–controlled design in patients with mild to moderate essential hypertension. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S21—S25.
32 Morisco C., Trimarco B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison and in combination with atenolol in patients with mild to moderate hypertension in double–blind controlled study. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S26—S30.
33 Policicchio D., Magliocca R., Malliani A. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison and in combination with atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension: a comparative study with slow–release nifedipine. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S31—S35.
34 Sangiorgi G. B. Putignano E., Calcara L., Barbagallo M. Efficacy and tolerability of lercanidipine vs. captopril in patients with mild to moderate hypertension in a double–blind controlled study. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S36—S39.
35 Ninci M. A., Magliocca R., Malliani A. B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in elderly patients with mild to moderate hypertension in a placebo–controlled, double–blind study. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S40—S44.
36 Paterna S., Licata A., Arnone S. et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S50—S53.
37 Rengo F., Romis L. Activity of lercanidipine in double–blind comparison with nitrendipine in combinition treatment of resistant essential hypertension. – J. Cardiovascul. Pharmacol., 1997; 29 (suppl. 2): S54—S58.
38 Borghi С., Prandin M.G., Dormi A. et al. The use of lercanidipine can improve the individual tolerability in dihydropyridine calcium blockers in hypertensive patients. – J. Hypertenmsion, 2000; 18 (suppl. 2): S155—S156 (abstract).

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

П N016190/01

Торговое наименование препарата

Дилтиазем

Международное непатентованное наименование

Дилтиазем

Лекарственная форма

таблетки пролонгированного действия

Состав

Одна таблетка пролонгированного действия содержит:

Активное вещество: дилтиазема гидрохлорид 90,00 мг.

Вспомогательные вещества: магния стеарат 4,00 мг, лактозы моногидрат 66,00 мг, масло касторовое гидрогенизированное 70,00 мг, макрогол 6000 — 20,00 мг.

Описание

Белые круглые двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Фармакотерапевтическая группа: блокатор «медленных» кальциевых каналов

Код АТХ

C08DB01

Фармакодинамика:

Дилтиазем является производным бензотиазепинов; обладает антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью. Блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), снижает внутриклеточное содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), тонус гладкой мускулатуры, усиливает коронарный, мозговой и почечный кровоток, урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением транспорта ионизированного кальция в тканях сердца, что приводит к увеличению эффективного рефрактерного периода и удлинению времени проведения в атриовентрикулярном (АV) узле (имеет клиническое значение у больных с синдромом слабости синусового узла, пациентов пожилого возраста, у которых блокада кальциевых каналов может препятствовать генерации импульса в синусовом узле и вызывать синоатриальную (SА) блокаду. Нормальный предсердный потенциал действия или внутрижелудочковое проведение не изменяются (на нормальный синусовый ритм обычно не влияет), но при снижении амплитуды сокращения предсердий скорость деполяризации и скорость проведения уменьшаются. Антероградный эффективный рефрактерный период в дополнительных обходных пучках проведения может укорачиваться. Антиангинальное действие обусловлено расширением периферических сосудов, и снижением системного артериального давления (постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и его потребности в кислороде. В концентрациях, не приводящих к появлению отрицательного инотропного эффекта, вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких артерий.

Антигипертензивное действие обусловлено дилатацией резистивных сосудов и снижением ОПСС. Степень снижения артериального давления (АД) коррелирует с его исходным уровнем (у «нормотоников» отмечается минимальное влияние на АД). Снижение артериального давления отмечается как в положении «лежа», так и «сидя». Редко вызывает постуральную артериальную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно снижает максимальную ЧСС при нагрузке. Длительная терапия не приводит к. гиперкатехоламинемии, увеличению активности ренин-ангиотензинальдостероновой системы. Уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II. Улучшает диастолическое расслабление миокарда при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, гипертрофической кардиомиопатии, снижает агрегацию тромбоцитов.

Обладает минимальным действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В течение длительной (8 мес.) терапии не развивается толерантность. Не влияет на липидный профиль крови.

Способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией.

Максимальная выраженность гипотензивного эффекта достигается в течение 2 недель.

Фармакокинетика:

— всасывание: при приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) — 90%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4-6 часов после приема. Величины концентраций в плазме крови у отдельных пациентов сильно отличаются.

— распределение: связь с белками плазмы крови составляет 70-80 %. Объем распределения препарата в организме составляет около 5,3 л/кг массы тела. Проникает в грудное молоко.

— метаболизм: подвергается интенсивному метаболизму в печени путем дезацетилирования и деметилирования (при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7) с образованием активного метаболита дезацетилдилтиазема, который определяется в плазме в 5-10 раз меньшей концентрации, чем дилтиазем, и имеет в 2-4 раза меньшую активность. Терапевтическая концентрация — 20-40 нг/мл. Биодоступность — 40% (эффект «первого прохождения» через печень).

— выведение: вьводится из организма через кишечник с желчью (65 %), а в меньшей степени почками (35 %). Период полувыведения из плазмы крови составляет 3,2-6,6 часов. Фармакокинетика дилтиазема при длительном применении не изменяется.

Препарат не кумулирует и не индуцирует собственный метаболизм.

У больных стенокардией и нарушенной функцией почек фармакокинетика дилтиазема не изменяется. У больных с печеночной недостаточностью увеличивается биодоступность и удлиняется период полувыведения. В пожилом возрасте также может быть снижен клиренс дилтиазема.

Не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Показания:

Артериальная гипертензия; профилактика приступов стенокардии, в том числе стенокардии Принцметала; профилактика приступов наджелудочковых аритмий (пароксизмальная тахикардия, мерцание или трепетание предсердий).

Противопоказания:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Повышенная чувствительность к препарату и к другим производным бензотиазепина, непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция, кардиогенный шок, синоатриальная и атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением пациентов с кардиостимулятором), синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левина в сочетании с трепетанием или фибрилляцией предсердий (кроме больных с кардиостимулятором), хроническая сердечная недостаточность (в стадии декомпенсации), острая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда с признаками левожелудочковой недостаточности, синдром слабости синусового узла без применения искусственного водителя ритма, выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), выраженная брадикардия, желудочковая тахикардия с широким комплексом QRS, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

С осторожность следует применять у больных с выраженными нарушениями функции печени и почек, острой порфирией, тяжелым стенозом устья аорты, легкой или умеренной степенью артериальной гипотензии, атриовентрикулярной блокадой I степени, в острой фазе инфаркта миокарда (без признаков недостаточности левого желудочка), гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, при одновременном применении с бета-адреноблокаторами или дигоксином, компенсированной хронической сердечной недостаточностью, при тенденции к брадикардии, в пожилом возрасте.

Дилтиазем снижает проводимость миокарда, поэтому его с особой осторожностью назначают пациентам с АV блокадой I степени и с брадикардией. Осторожность необходима и при назначении пациентам с нарушением функции левого желудочка сердца.

Дилтиазем с осторожностью назначают пациентам уже принимающим другие лекарственные средства, в частности, блокаторы β-адренергических рецепторов для приема внутрь. У данной группы пациентов процесс лечения следует проводить под тщательным наблюдением кардиолога!

Дилтиазем с осторожностью назначают пациентам с почечной или печеночной недостаточностью; у данной группы пациентов при необходимости следует уменьшить назначаемые дозы препарата и контролировать содержание мочевины в моче, креатинина, а также функцию печени. У пациентов с нарушением функции печени, суточная доза не должна превышать 90 мг и рекомендуется регулярно проводить контроль за функцией печени. Для пожилых пациентов стандартные дозы следует приспособить.

Так как дилтиазем уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и может вызвать вторичную артериальную гипотензию, необходимо контролировать АД, в частности, в начале курсового лечения, пока терапевтические дозы еще не уточнены.

В случае возникновения стойких кожных высыпаний, нарастающих в полиморфную эритему и в эксфолиативный дерматит — прием препарата следует прекратить.

Если во время терапии пациенту требуется провести хирургическое вмешательство под общей анестезией, необходимо проинформировать врача-анестезиолога о характере проводимой терапии. У пациентов пожилого возраста может увеличиваться период полувыведения дилтиазема.

Беременность и лактация:

С осторожность следует применять у больных с выраженными нарушениями функции печени и почек, острой порфирией, тяжелым стенозом устья аорты, легкой или умеренной степенью артериальной гипотензии, атриовентрикулярной блокадой I степени, в острой фазе инфаркта миокарда, (без признаков недостаточности левого желудочка), гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, при одновременном применении с бета-адреноблокаторами или дигоксином, компенсированной хронической сердечной недостаточностью, при тенденции к брадикардии, в пожилом возрасте.

Способ применения и дозы:

Таблетки принимают внутрь, целиком, запивая небольшим количеством воды. Таблетки нельзя измельчать или разжевывать.

Обычно назначают по 90 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. Средняя суточная доза составляет 180-240 мг. Максимальная суточная доза, составляет 360 мг. Коррекцию режима дозирования можно проводить только через две недели.

Побочные эффекты:

Передозировка:

Симптомы: брадикардия, выраженное снижение АД, переходящее в коллапс, нарушение атриовентрикулярной проводимости, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, асистолия.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия.

При AV блокаде II и III степени — атропин в/в (0,6-1,0 мг). При неудовлетворительной реакции — изопреналин. При артериальной гипотензии — увеличивают прием жидкости и назначают сосудосуживающие средства. При сердечной недостаточности симптоматическая терапия, диуретики, препараты с положительным инотропным действием. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Взаимодействие:

Одновременное применение дилтиазема с гипотензивными средствами может привести к резкому снижению артериального давления.

Дилтиазем оказывает подавляющее действие на проводящую систему сердца, в частности на АV — передачу, поэтому следует иметь в виду данное взаимодействие при его одновременном назначении с кардиодепрессивными лекарствами и/или с бета-адреноблокаторами или антиаритмическими средствами, так как возможно взаимное усиление фармакологических эффектов.

При одновременном применении с аденозином, повышен риск развитияпролонгированной брадикардии.

Салицилаты дополнительно угнетают способность к агрегации тромбоцитов.

Одновременное применение с этанолом может привести к дополнительному сосудорасширяющему эффекту.

Риск миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении дилтиазема со статинами, метаболизирующимися через СYP3А4 (например, аторвастатин, ловастатин, флувастатин, и симвастатин).

Одновременное применение с циметидином приводит к значительному увеличению уровня плазменных концентраций дилтиазема, что в свою очередь может привести к его токсическому действию на сердечно-сосудистую систему.

Дилтиазем увеличивает концентрацию теофиллина и карбамазепина в плазме крови (40-70 %) и повышает риск возникновения побочных реакций, в т.ч. атаксии, нистагма, диплопии, головной боли, рвоты, спутанности сознания, а также увеличивает концентрации циклоспорина, дигоксина (до 50 %), имипрамина, лития и мидазолама.

Увеличивается действие гипогликемических средств для приема внутрь (например, клорпропамида и глипизида).

При одновременном применении дилтиазема и циклоспорина у больных с пересаженной почкой, возможно развитие интоксикации последним, парестезии. Поэтому необходимо внимательно следить за уровнем плазменных концентраций циклоспорина у данной группы пациентов. Прием пищи увеличивает всасывание и биодоступность дилтиазема до 20-30%.

Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT, повышают риск его значительного удлинения.

Может повышать биодоступность пропранолола.

Средства для ингаляционной анестезии (производные углеводородов), тиазидные диуретики и другие лекарственные средства, снижающие АД усиливают гипотензивный эффект дилтиазема.

Фенобарбитал, диазепам, рифампицин снижают концентрацию дилтиазема.

Повышает концентрацию в крови хинидина, вальпроевой кислоты (может потребоваться снижение дозы).

Возможно одновременное назначение нитратов (в том числе пролонгированных форм).

Усиливает кардиодепрессивное действие общих анестетиков.

Препараты лития могут усиливать нейротоксическое действие дилтиазема (тошнота, рвота, диарея, атаксия, дрожание и/или шум в ушах).

Индометацин и другие нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды и эстрогены, а также симптоматические лекарственные средства снижают гипотензивный эффект.

При одновременном применении дилтиазема и индукторов CYP3A4 (фенитоина), возможно снижение уровня дилтиазема в сыворотке крови.

Одновременное применение с морацизином приводит к увеличению концентрации морацизина и снижению концентрации дилтиазема в крови.

Одновременное применение дилтиазема с антипсихотическими препаратами может усилить гипотензивный эффект.

При одновременном применении с нифедипином дилтиазем замедляет выведение нифедипина из организма на 50%.

Противовирусные средства (атазанавир, ритонавир): повышение концентрации дилтиазема в плазме крови.

Дилтиазем значительно увеличивает плазменные концентрации мидазолама и триазолама и продлевает их период полувыведения. Особое внимание должно быть принято при назначении бензодиазепинов короткого действия метаболизирующимися через CYP3A4 у пациентов, получающих дилтиазем.

Особые указания:

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме:

Так как дилтиазем уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и может вызвать вторичную артериальную гипотензию, необходимо контролировать АД, в частности, в начале курсового лечения, пока терапевтические дозы еще не уточнены.

Особенности действия лекарственного препарата при его отмене:

Не следует прекращать прием препарата, пока врач не сообщит Вам это. Очень важно, не прекращать прием препарата, даже если Вам стало лучше. Если вы прекратили принимать таблетки без совета врача, ваше состояние может ухудшиться.

Особенности действий врача (фельдшера), пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата:

Необходимо принять пропущенную дозу сразу как только обнаружится упущение. Затем продолжить прием по установленной схеме. Не следует принимать двойную дозу, чтобы возместить пропущенный прием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

До сих пор не установлено, что прием дилтиазема в рекомендуемых дозах оказывает влияние на двигательную и психическую активность больного. У больных с повышенной чувствительностью может (в частности, в начале курсового лечения) вызвать чрезмерное снижение артериального давления, головокружение и преходящее снижение способности вождения транспортных средств.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки пролонгированного действия по 90 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистер перфорированный из алюминиевой фольги и пленки ПВХ.

3 блистера (30 таблеток) помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения:

Срок годности:

3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

АЛКАЛОИД АД Скопье, Blvd. Aleksandar Makedonski 12, 1000 Skopje, Republic of North Macedonia, Республика Северная Македония

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АЛКАЛОИД АД Скопье

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Антагонисты кальция (АК), блокаторы медленных кальциевых каналов и блокаторы кальциевых каналов – все это равнозначные синонимы одной и той же группы препаратов, которая “начала появляться” в 1883 году1. Именно тогда британский врач и фармаколог Сидней Рингер, знаменитый изобретением раствора Рингера2, впервые сообщил о важной роли катионов кальция (Са2+) в сократительной способности сердца. Впоследствии окажется, что действие антагонистов кальция на сердечную мышцу очень похоже на симптомы дефицита кальция, которые описал Рингер1. 

Однако первый препарат с таким механизмом действия появился только в 1959 году  в результате трудов немецкого доктора Фердинанда Денгеля. Он создал аналог папаверина – соединение «D365», которое изначально разрабатывалось как бета-адреноблокатор (обзорную статью по данной группе можно прочитать здесь) и отличалось отрицательными хронотропным (урежение ЧСС) и инотропным эффектом (снижение силы сокращений миокарда) . Вещество назвали «ипровератрил», но в дальнейшем заменили имя на уже общеизвестное — «верапамил». Сам термин «антагонисты кальция» появился еще позже — благодаря  немецкому ученому Альбрехту Флекенштейну, который нашел у верапамила в 1963 г. способность к блокировке транспорта ионов кальция через медленные трансмембранные каналы, а в 1966 г. назвал этот препарат «антагонистом кальция» и ознаменовал тем самым открытие нового класса лекарственных средств3.

В том же 1966 г. Боссерт  и Фатер спустя 16 лет исследований создали антагонист кальция нифедипин, который начали применять в реальной клинической практике с 1975 г. А в 1971 г. в Японии был синтезирован дилтиазем3. 

Общий механизм действия АК4  

АК блокируют кальциевые каналы и за счет этого снижают число ионов кальция, проходящих из внеклеточного пространства в клетки. Это приводит к недостатку энергии, нужной для реакции актин-миозин (взаимодействие этих сократительных белков приводит в движение поперечно-полосатые и гладкие мышцы, то есть преобразовывает энергию АТФ в механическую работу), в итоге снижается не только сокращение отдельных мышечных волокон миокарда, но и гладких мышц сосудов. Сосуды расширяются, снижается ЧСС и сократимость сердечной мышцы, а также уменьшается автоматизм синусового узла и скорость проведения в предсердно-желудочковом узле. 

АК улучшают прогноз заболевания, вызывая обратное развитие гипертрофии левого желудочка, торможение агрегации тромбоцитов, ренопротективное и антиатерогенное действие. Расслабление гладкомышечных клеток также приводит к улучшению бронхиальной проходимости.

Химическая классификация 

Современная классификация антагонистов кальция по химической структуре базируется на 4 основных разновидностях: 

1. группа верапамила или производные фенилалкиламина (фенилалкиламины);
2.  группа дилтиазема или производные бензотиазепина (бензотиазепины);
3.  группа нифедипина или производные дигидропиридина (дигидропиридины);
4.  группа циннаризина или производные дифенилпиперазина (дифенилпиперазины)5.

Функциональная классификация

Для клинической практики больше подходит не химическая, а функциональная классификация АК по их влиянию на симпатическую нервную систему. 

По этому принципу АК делятся на две группы.

1. Недигидропиридиновые АК — группа верапамила (производные фенилалкиламина) и группа дилтиазема (производные бензотиазепина):

• равнозначно инактивируют кальциевые каналы в кровеносных сосудах и сердце
• снижают сократимость сердечность мышцы (отрицательный инотропный эффект)
• снижают автоматизм синусового узла (отрицательный хронотропный эффект)
• замедляют атриовентрикулярную проводимость
• уменьшают ЧСС и оказывают антиаритмический эффект.

Важным преимуществом этой группы является улучшение работы вегетативной нервной системы, что помогает поддерживать равновесие между симпатической и парасимпатической нервной системой, а также уменьшать потребность сердечной мышцы в кислороде3,6.

Побочные эффекты этой группы: артериальная гипотензия, брадикардия, блокады, асистолия, усугубление симптомов сердечной недостаточности, запоры в (большей степени верапамил), атония мочевого пузыря, отечный синдром, слабость, головная боль4.

1. Производные дигидропиридина — группа нифедипина3:

• отличаются избирательной блокировкой кальциевых каналов кровеносных сосудов
• не замедляют  атриовентрикулярную проводимость
• в меньшей степени (по сравнению с недегидропиридиновыми) уменьшают сократительную способность сердечной мышцы3,6.

Побочные эффекты этой группы: артериальная гипотензия, тахикардия, покраснение лица, головная боль, запоры, гипогликемия, приступы стенокардии (нифедипин), отеки голеней и предплечий (не связаны с сердечной недостаточностью), агранулоцитоз (нифедипин)4.

Также на данный момент существует 3 поколения антагонистов кальция, которые представлены ниже в таблице классификации АК4.

Табл. 1 Поколения антагонистов кальция

Группа (специфичность) I поколение II поколение III поколение IIa IIb Дигидропиридины (артерии >> сердце) Нифедипин Нифедипин* Исрадипин Нисолдипин Фелодипин Бенидипин Исрадипин Манидипин Никардипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Амлодипин Лацидипин Лерканидипин Нисолдипин ретард Бензотиазепины (артерии = сердце) Дилтиазем Дилтиазем* Клентиазем – Фенилалкиламины (артерии < сердце) Верапамил Верапамил* Анипамил Галлопамил Нафтопидил Эмопамил Дифенилпиперазины (артериолы) Циннаризин – Флунаризин –

Примечание: артерии >> сердце — преимущественное действие на артерии; артерии < сердце — преимущественное действие на сердце; артерии = сердце — равное действие на артерии и сердце; *- ретардные формы АК4.

I поколение. Низкая и вариабельная биодоступность, высокая скорость метаболизма при первом прохождении через печень, короткое время достижения Сmax  препарата в плазме крови, короткий Т1/2 из плазмы и высокая скорость клиренса4. То есть эти ЛС для поддержания эффекта нужно принимать 3-4 раза в сутки7.

II поколение.  Имеют улучшенный фармакокинетический профиль, но отличаются относительно низкой биодоступностью, значительными колебаниями плазменных концентраций препарата в междозовом периоде, внезапным прекращением действия. Вызывают выраженную вазодилатацию, что сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы, учащением сердечного ритма, увеличением ударного и сердечного выбросов крови4. II a – специальные лекарственные формы замедленного высвобождения (ретардные формы АК I поколения). II b  – ЛС с более высокой вазоселективностью, обладают менее выраженным инотропным и хронотропном эффектом4,7.

III поколение. Высокая биодоступность обусловливает более предсказуемый эффект, низкие колебания концентрации препарата в плазме крови в течение дня. Не вызывают рефлекторную активацию симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем4,7.

Показания4

1. ИБС. При стенокардии напряжения рекомендованы АК длительного действия — амлодипин, ретардные формы верапамила и нифедипина. АК предотвращают рестенозы у пациентов с ИБС после чрескожной коронарной ангиопластики. АК короткого действия, особенно дигидропиридинового ряда, не рекомендуют назначать при стенокардии напряжения и пациентам с нестабильной стенокардией. Все АК не следует применять в первые дни и недели острого инфаркта миокарда из-за увеличения показателя летальности. Однако после острого периода инфаркта миокарда в тех случаях, когда противопоказаны β-адреноблокаторы, могут применяться ретардные формы верапамила или дилтиазема.

2. Артериальная гипертензия. Наиболее безопасны при длительном лечении – амлодипин, ретардные формы верапамила, дилтиазема и дигидропиридиновых АК. 

Важно — нифедипин может использоваться для купирования гипертонического криза сублингвально в дозе 10 или 20 мг в зависимости от исходного уровня АД (для пожилых пациентов начинают с 5 мг, повышая при недостаточности эффекта).

3. Наджелудочковые формы пароксизмальной тахикардии и экстрасистолии. Препараты выбора —верапамил и дилтиазем. Эти же препараты используют для профилактики пароксизмов, кроме случаев, когда аритмия вызвана синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта.  При мерцании и трепетании предсердий верапамил и дилтиазем применяют для замедления желудочкового ритма.

4. ХСН. Из АК прогноз жизни значительно улучшает только амлодипин.

5. Гипертрофическая кардиомиопатия. Как правило назначают верапамил (при непереносимости β-адреноблокаторов), реже дилтиазем или галлопамил.

6. Легочная гипертензия. Используют нифедипин и исрадипин при легочной гипертензии у больных ХОБЛ и у пациентов с первичной легочной гипертензией.

Табл. 2 Показания к применению антагонистов кальция в клинической практике8

Заболевание Нифедипин Верапамил Дилтиазем Стабильная стенокардия напряжения + + + Вазоспастическая стенокардия + + + Нестабильная стенокардия ! + + Острый инфаркт миокарда ! + + Артериальная гипертония + + + Застойная сердечная недостаточность ± ± ± Гипертрофическая кардиомиопатия ± + + Суправентрикулярные аритмии — + + Условные обозначения: “+” – препарат эффективен; “-” – препарат неэффективен; “!” – применение препарата может дать отрицательный эффект; “±” – данные о применении препарата противоречивы.

Важнейшие представители9

1. Верапамил. Форма выпуска: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой; таблетки, покрытые оболочкой; раствор для внутривенного введения; таблетки, покрытые пленочной оболочкой . Некоторые торговые наименования: Верапамил, Верапамил-ЛекТ, Верапамил-OBL, Верапамил-ЭСКОМ, Верапамил Софарма.
2. Нифедипин. Форма выпуска: таблетки; таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Единственное торговое наименование: Нифедипин.
3. Дилтиазем. Форма выпуска: таблетки; таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой; таблетки с пролонгированным высвобождением; капсулы с пролонгированным высвобождением.  Все торговые наименования: Дилтиазем, Дилтиазем Ланнахер, Дилтиазем ретард.

Вывод

Несмотря на новые возможности, которые открылись с появлением АК II и III поколения, «классические» АК, такие как верапамил, нифедипин и дилтиазем, не потеряли своей актуальности и в настоящее время продолжают оставаться самыми доступными и широко применяемыми представителями блокаторов медленных кальциевых каналов для терапии ИБС, АГ, ХСН, ЛГ, ГКМП, наджелудочковой формы пароксизмальной тахикардии и экстрасистолии3.

Источники

1. Полосьянц О. Б., Силина Е. Г. Амлодипин как новый взгляд на антагонисты кальция //РМЖ. – 2010. – Т. 18. – №. 9. – С. 571-575.
2. Miller D. J. Sydney Ringer; physiological saline, calcium and the contraction of the heart //The Journal of physiology. – 2004. – Т. 555. – №. Pt 3. – С. 585.
3. Кучмин А. Н., Черкашин Д. В. Антагонисты кальция: от истории создания к современной клинической практике //Медицинский совет. – 2015. – №. 17. – С. 48-54.
4. Вебер, В. Р. Клиническая фармакология : учебник / В. Р. Вебер. — Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2023. — 784 с. — ISBN 978-5-9704-6909-5, DOI: 10.33029/9704-6909-5-KFU-2023-1-784. 
5. Остроумова О.Д., Смолярчук Е.А., Копченов И.И. Дигидропиридиновые антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии: эффективность и безопасность фелодипина. Consilium Medicum. 2016; 18 (5): 23–29. Dihydropyridine calcium channel blockers in the treat
6. Эсауленко А. Н. и др. Кардиотоксичность гипотензивных препаратов (обзор литературы) Часть I. Блокаторы кальциевых каналов и β-блокаторы //Медицинский алфавит. – 2021. – №. 25. – С. 12-19.
7. Марцевич С. Ю. Антагонисты кальция-принципы терапии в свете данных доказательных исследований //РМЖ. – 2003. – Т. 11. – №. 27. – С. 1542-1545.
8. Марцевич С. Ю. Антагонисты кальция эффективность и безопасность применения у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями //Лечащий врач. – 1998. – №. 5. – С. 18.
9. ГРЛС — https://grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx