Карбамазепин при алкоголизме инструкция по применению

Применение карбамазепина для лечения алкогольной зависимости: пилотное двойное слепое исследование под контролем плацебо

Статьи

Опубликовано в журнале:

ALCOHOLISM: CLINICAL AND EXPERIMENTAL RESEARCH »» VOL.21, N.1, FEBRUARY 1997

Timothy I. Mueller, Robert L. Stout, Sandra Rudden, Richard A. Brown, Alan Gordon, David A. Solomon, and Patricia R. Recupero

Резюме

Карбамазепин, относящийся по своей химической природе к трициклическим антидепресcантам, широко применяется в клинике как противосудорожное, седативное и нормотимическое средство. Клинические исследования показали, что препарат не вызывает привыкания и обладает низкой токсичностью. Ранее была доказана эффективность карбамазепина при снятии острого алкогольного абстинентного синдрома. Механизм действия препарата при лечении алкогольной зависимости легко понять исходя из представлений о киндлинге и абстинентном синдроме. В данной статье приводятся результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности карбамазепина при лечении алкогольной зависимости; исследование проводилось 12 месяцев и включало 29 больных, рандомизированных к приему карбамазепина или плацебо. Обследование пациентов проводили до на-чала, затем 1 раз в 2 месяца в течение 12 месяцев исследования. При этом учитывали пол, семейное положение, настроение и работоспособность, эффективность лечения, фиксировали случаи употребления спиртного, биологические признаки потребления спиртного, токсическое действие препарата. Несмотря на небольшой объем выборки, а также нарушение схемы лечения и отказ некоторых больных от участия в исследовании после четырех месяцев приема препарата, экспериментальные данные свидетельствуют о положительном эффекте карбамазепина. Однофакторный анализ выявил снижение частоты потребления алкоголя и снижение количества запоев в период со 2-го по 4-й месяцы эксперимента. “Анализ выживания” выявил значительное увеличение периода до первого запоя. Была выявлена достоверная временная динамика улучшения настроения в пределах каждой из экспериментальных групп, но динамики лечебного эффекта между двумя группами не наблюдалось. Результаты этого пилотного исследования обнадеживают и свидетельствуют о возможности применения карбамазепина для лечения алкогольной зависимости.

Ключевые слова: карбамазепин, алкогольная зависимость, киндлинг, абстиненция.

Алкогольная зависимость является одной из важнейших проблем современной медицины, учитывая распространенность, социальную значимость² и затраты ресурсов здравохранения^3,4 на это заболевание¹ Несмотря на продолжающийся поиск методов лечения алкогольной зависимости, результаты мало обнадеживают: уже в первые 3 месяца лечения 50-60% больных снова начинают употреблять алкоголь^5,6. Данное исследование направлено на развитие новых подходов в лечении алкогольной зависимости, основанных как на фундаментальных, так и на клинических исследованиях. Наиболее вероятным кандидатом для фармакологической терапии является карбамазепин,^7,8 эффективный при лечении алкогольной абстиненции.

В открытых и двойных слепых исследованиях было показано, что карбамазепин по своей эффективности равен или превосходит барбитал¹⁰, тиаприд¹¹, клометиазол¹², оксазепам^13,14 и плацебо¹⁵. Двойное слепое исследование, проведенное Malcolm и соавт.,¹³ и повторенное Stuppaeck и соавт.,¹⁴ продемонстрировало равную эффективность карбамазепина и оксазепама при снятии алкогольной абстиненции. При этом не было обнаружено различий при лабораторном тестировании функций печени и системы крови, хотя карбамазепин может ухудшать эти показатели. Кроме снятия абстинентного синдрома карбамазепин по сравнению с оксазепамом более эффективно улучшает общее состояние больного, оцениваемое по критериям SCL-90-R.

Предварительное открытое исследование показало, что карбамазепин в сочетании с буспироном может быть эффективен при лечении алкогольной зависимости.¹⁶ Тринадцать мужчин, участвовавших в этом исследовании (10 полностью прошли программу) и отвечающих критериям алкогольной зависимости по DSM-III-R,¹⁷ в течение 6 месяцев принимали карбамазепин и буспирон. К исходу 6-го месяца у 9 пациентов (70% от общего числа испытуемых, и 90% от количества прошедших программу полностью) отмечалась ремиссия (определялось по критериям DSM-III-R) и снижение физической зависимости от приема алкоголя.

Прилагая усилия к расширению исследований, направленных на использование карбамазепина для лечения алкогольной зависимости, авторы провели двойное слепое плацебоконтролируемое пилотное исследование на пациентах-алкоголиках, недавно прошедших курс детоксикации. Мы предположили, что применение карбамазепина должно привести к увеличению периода ремиссии (воздержания от употребления алкоголя) по сравнению с плацебо, а также снизить потребление спиртного у тех, кто снова начал принимать алкоголь.

Испытуемые

Экспериментальную группу составили взрослые люди, страдающие алкоголизмом или алкогольной зависимостью в соответствии с критериям DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third edition), получавшие лечение от алкогольной абстиненции в рамках программы Butler Hospital Alcohol and Drug Day Treatment Program с марта по август 1993 года. Из исследования исключали пациентов моложе 18 лет, лиц, страдающих эпилепсией (кроме тех, у кого наблюдались судороги, обусловленные алкогольной абстиненцией) беременных или тех, кто в ближайший год планировали завести ребенка; пациентов со значительными психическими отклонениями, не позволяющих им выполнить программу исследования, пациентов с психозами, аллергическими реакциями на карбамазепин, циррозом или другими нарушениями функции печени, если показатели печеночных проб в 2,5 или более раз превышали нормальный уровень; пациентов с сердечной аритмией или кардиомиопатией; лиц, страдающих иммунными заболеваниями, а также заболеваниями, требующими активной медикаментозной терапии, пациентов, употребляющих или в прошлом употреблявших опиоидные средства, препараты бензодиазепинового ряда или барбитураты; кроме того, в исследование не включались пациенты, не имевшие доверенного лица, способного подтвердить сведения, сообщаемые испытуемым. После осмотра и подписания согласия на исследование, пациенты переходили под наблюдение своего лечащего врача в течение всего эксперимента. Протокол исследования был рассмотрен и утвержден на ученом совете Госпиталя Батлера, Провиденс, Род Айленд.

Методы

При поступлении в клинику испытуемые осматривались врачом, который собирал анамнез, проводились анализы крови, в том числе печеночные пробы, далее проводился курс детоксикационной терапии с помощью хлордиазепоксида, при этом использовали шкалу алкогольной интоксикации (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol-Revised (CIWA-Ar) scale). Пациенты, удовлетворяющие критериям включения и подписавшие согласие, были разделены случайным образом на две группы: первая -пациенты, получавшие карбамазепин, вторая — получавшие плацебо (госпитализация длилась в среднем 5,3 дня, значимых различий между группами не наблюдалось). Препарат принимали по следующей схеме: в первый день по 100 мг 3 раза в день, в последующие дни по 200 мг 3 раза в день. На 5-й день определяли уровень карбамазепина в крови. Врач (David A. Solomon), посвященный во все детали протокола, но не вступавший в непосредственный контакт с пациентами, контролировал концентрацию препарата в крови, следя за тем, чтобы она оставалась на уровне 6.0 мг/л (ранее было показано, что такая концентрация эффективна для снятия абстинентного синдрома).¹³ К каждому пациенту, принимавшему карбамазепин, был прикреплен пациент из группы плацебо. Таким образом любые изменения в приеме препаратов касались двух пациентов, не раскрывая, кто из них получает карбамазепин. Если лечение было прервано (по причине, что пациент начал снова употреблять алкоголь или из-за побочного действия препарата), оно не возобновлялось.

Во время опроса, проводившегося в первые сутки нахождения в клинике, от участников эксперимента получали подробную информацию о составе семьи, роде занятий (Hollingshead Vocational level), образовании, уровне доходов, выясняли, лечились ли ранее пациенты от алкоголизма или наркотической зависимости. Испытуемых спрашивали, употребляли ли они спиртное в предшествующие 90 дней и оценивали уровень потребления по следующим тестам: Time Line Followback (TLFB),^19,20 Addiction Severity Index (ASI),²¹ шкале депрессии Бека (Beck Depression Inventory (BDI)),²² шкале Спилбергера (Spielberger State and Trait Anxiety Scale),²³ стандартизированной шкале общей оценки функций организма (Global Assesment of Function (GAF)).¹⁷ Социальное поведение испытуемых оценивали по таким тестам, как калифорнийский личностный опросник, дополнительная шкала социализации (California Personality Inventory – Socialization Subscale (CPI-SO)),²⁴ стандартизированный клинический опросник для определения критерия DSM-III-R (Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID) — Psychoactive Substance Use Disorder module;²⁵ опросник для классификации алкогольной зависимости (Sort Alcohol Dependence Data Questionaire (SADD),²⁶ (Profile of Mood States Revised (POMS-r)).²⁷ Затем в течение 12 месяцев после выписки пациентов ежемесячно или раз в два месяца персонально опрашивали по телефону. Испытуемых обследовали каждые два месяца, оценивая потребление алкоголя по тестам TLFB и ASI, шкале депрессии Бека, стандартизированной шкале общей оценки функций организма, шкале Спилбергера, а также просили испытуемых сообщать о случаях приема алкоголя. Проводили тесты на присутствие алкоголя в выдыхаемом воздухе, содержание наркотических веществ моче, полный анализ крови, печеночные пробы и определяли уровень карбамазепина в сыворотке крови (следуя “слепому” протоколу). Опрашивали доверенных лиц по телефону, чтобы проверить сведения, сообщаемые испытуемыми об употреблении алкоголя как при первом опросе, так и при последующих (раз в два месяца).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Статистика для Макинтоша (Statistica/Mac),²⁸ используя для непрерывных переменных t критерий Стьюдента для независимой выборки и ?² для категориальных переменных тест. Данные по продолжительности терапевтической ремиссии обрабатывались статистически с помощью анализа выживания (Survival analysis).²⁹ В случае, если данные не соответствовали нормальному распределению, использовали непараметрический анализ Крускал-Уолиса. Для анализа повторных измерений использовали тест MANOVA. Чтобы минимизировать потерю данных, последние измерения в каждой сессии тестирования при анализе были отнесены к следующей сессии, соответственно разбиению на группы: (1) сессия повторных обследований через 2 месяца после начала эксперимента, (2) через 4 и 6 месяцев, (3) через 8, 10 и 12 месяцев. При анализе учитывали данные по всем участникам эксперимента, несмотря на то, что некоторые из них прекратили принимать препарат до окончания эксперимента, что позволяет оценить такой важный параметр как приверженность лечению (intent-to-treat analysis), традиционно принимаемый во внимание при оценке эффективности лечения.

Результаты

Исходные данные испытуемых

Испытуемые, отобранные для участия в исследовании, были разделены случайным образом на две группы: первая — пациенты, получавшие карбамазепин, вторая – получавшие плацебо. Исходные характеристики этих двух групп представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Исходные данные испытуемых (n=29)

* — ч² =5.58, р=0.02
^# — ч² =4.14, df=1, р=0.04
SD – стандартное отклонение (Standard deviation)

Испытуемые в основном были среднего возраста, преимущественно белой расы. Все они окончили, по крайней мере, среднюю школу, занимались в основном неквалифицированным трудом и страдали алкогольной зависимостью (критерий DSM-III-R). 12 пациентов (41%) были наркоманами (канабис, опиоиды или несколько наркотиков одновременно) и страдали (n=10, 34%) сопутствующими аффективными расстройствами (большая депрессия, дистимия или депрессивный невроз; диагнозы поставлены при выписке). У всех испытуемых наблюдались умеренные отклонения в общем состоянии (по критерию GAF). По другим тестам отмечались легкая депрессия (BDI), умеренное тревожное состояние (по шкале Спилбергера), умеренная алкогольная зависимость (SADD) è признаки социальной дезадаптации (CPI-SO). Клинические и социальные тесты, проведенные в начале исследования, не выявили различий между группами испытуемых, получавших карбамазепин или плацебо. Только по полу и семейному положению группы были не равны, что объясняется условиями рандомизации. По полу испытуемые распределились следующим образом: в группе пациентов, получавших карбамазепин, было 38% мужчин, а группе получавших плацебо — 81% мужчин (?²=5,58, p=0,02). По семейному положению состав групп выглядел следующим образом: 31% состоящих в браке среди испытуемых, получавших карбамазепин, и 69% состоящих в браке в группе принимавших плацебо (?²=4,14, df=1, p=0,04). Исходный уровень потребления алкоголя определяли по тестам ASI и TLFB, результаты представлены в Таб.1. Можно видеть, что группы практически не различались по уровню потребления алкоголя. Испытуемые, имевшие высокие показатели и по уровню употребления алкоголя, и социальной и психиатрической шкалам в комбинированном тесте ASI, относились к группе сильно пьющих.

В таб. 2 представлены данные по соблюдению схемы приема препарата и продолжительности терапевтической ремиссии (воздержания от приема алкоголя).

Соблюдение протокола приема препарата, продолжительность терапевтической ремиссии и лечение спиртосодержащими препаратами

Таблица 2.
Прием препаратов и результаты обследований

* — тест Крускал-Уоллиса Н (1.25) = 2.19, р=0.139
^# — тест Крускал-Уоллиса Н (1.21) = 4.75, р=0.029
^@ — тест Крускал-Уоллиса Н (1.25) = 4.93, р=0.026
^$ — тест Крускал-Уоллиса Н (1.21) = 3.77, р=0.052
SD – стандартное отклонение (Standard deviation)

Хотя количество участников эксперимента резко сократилось после 4-х месяцев лечения, значимых различий в соблюдении приема препарата не было отмечено, за исключением последнего периода наблюдений (12 месяцев после начала приема препарата) (?²=5,99, df=1, p=0,014). Было несколько причин, по которым испытуемые прекращали прием препарата (всего таких больных было 21). Восемь из них (четверо принимали плацебо и четверо – карбамазепин) стали снова употреблять алкоголь и, согласно протоколу данного исследования, обязаны были прекратить прием препарата. Семь испытуемых отказались от дальнейшего наблюдения (трое, принимавших плацебо и четверо – карбамазепин), еще трое отказались из-за заболеваний, не имеющих прямого отношения к алкогольной зависимости (один, принимавший плацебо и двое – карбамазепин). Троим испытуемым (все они принимали карбамазепин) пришлось прекратить прием препарата из-за его побочных эффектов (см. раздел “Токсичность препаратов”). Таким образом, для больных, досрочно прекративших участие в исследовании, средняя продолжительность приема препарата составляла 111(120) дней в группе принимавших плацебо (n=9) и 161(166) день в группе принимавших карбамазепин (n=12). Достоверных различий между группами не обнаружено (t=-0,76, df=19, p=0,46). У тех испытуемых, кто продолжал принимать карбамазепин, его уровень в крови составлял 6,0±2 мг/л, что служило дополнительным подтверждением сообщаемым ими сведениям. При каждом обследовании выясняли, не принимали больные за прошедший период спиртосодержащих препаратов. Различий между группами, как по типу так и по количеству спиртосодержащих препаратов не обнаружено ни в одной из сессий наблюдения (тестирования).

Результаты лечения

Употребление алкоголя. Регистрировали следующие параметры: продолжительность периода полного воздержания от спиртного (период ремиссии), период до первого запоя (определяется по частоте приема алкоголя в день, для женщин — больше четырех раз в день, для мужчин — более пяти раз в день), количество приема алкоголя в день, максимальное количество дней за период наблюдения, когда наблюдался запой. Из-за побочного действия карбамазепина двое испытуемых выбыли из эксперимента в первый же день. Таким образом, осталось 15 испытуемых, получавших плацебо и 12 — принимавших карбамазепин, данные по этим пациентам обрабатывались при помощи “анализа выживания” (survival analysis). На рис. 1 и 2 представлены результаты этого анализа. Приведены данные только для первых 120 дней исследования, когда более 50% испытуемых в каждой группе еще продолжали принимать препарат (75% пациентов в группе принимавших плацебо и 54% — в группе принимавших карбамазепин; ?²=1,42, df=1, p=0,23). Первые 120 дней были выбраны еще и потому, что после этого многие испытуемые выбыли из эксперимента. Кривые выживания на рис.1 демонстрируют выраженную тенденцию к увеличению периода ремиссии в группе испытуемых, принимавших карбамазепин, по сравнению с группой принимавших плацебо (?²=1,37, df=1, односторонний критерий p=0,12). Достоверные различия между группами принимавших карбамазепин или плацебо были выявлены при анализе кривых выживания, отражающих изменение количества испытуемых, вернувшихся к запоям (Рис. 2) (?²=2,97, df=1, односторонний критерий p=0,04). Эти данные свидетельствуют о том, что больные, принимавшие карбамазепин, в течение более длительного времени не возвращаются к запоям. Статистический анализ данных (Анализ выживания), полученных после 120 дня эксперимента, не выявил значимых различий между группами. К концу эксперимента (т.е. по истечении года) группы не отличались как по числу больных с рецидивом употребления алкоголя (75% и 82% соответственно в группах плацебо и карбамазепина), так и по числу лиц, вернувшихся к запоям (69% и 82% соответственно в группах плацебо и карбамазепина).

Рис. 1
Кривые выживания (survival curves) продолжительности периода ремиссии у пациентов рандомизированных к приему карбамазепина или плацебо

Рис. 2
Кривые выживания (survival curves) продолжительности периода до первого запоя у пациентов рандомизированных к приему карбамазепина или плацебо

В таб.2 представлены данные о частоте приема алкоголя в день за весь период исследования. Статистический анализ MANOVA выявил достоверную временную динамику как по частоте приема алкоголя в день (F=13,11, df=3, p=0,001), так и по количеству дней, когда наблюдался запой, внутри одной экспериментальной группы (F=13,42, df=3, p=0,001). Достоверных различий в динамике лечебного эффекта и временной динамике между двумя экспериментальными группами не обнаружено. Эти результаты были получены без учета пола испытуемых, однако ковариационный анализ также не выявил половых различий в действии препарата. Однофакторный анализ данных, полученных в пределах одной сессии наблюдения, выявил достоверное снижение употребления алкоголя под действием карбамазепина в первых двух сессиях тестирования.

Общее состояние и настроение. При каждом обследовании оценивали влияние препарата на настроение и общее состояние. Такая оценка проводилась с помощью следующих тестов: шкале общего состояния функций (GAF), шкале депрессий Бека (BDI), шкале Спилберга (Spielberger State and Trait Anxiety Scale), а также позитивной и негативной шкалам POMS-r. Во всех тестах, за исключением результатов оценки по позитивной шкале POMS-r, наблюдалось заметное улучшение показателей общего состояния и настроения на протяжении всего периода наблюдений, но различий между группами и временной динамики не наблюдалось. Оценка по позитивной шкале POMS-r не выявила значимых изменений ни по одному из показателей.

Токсичность препаратов. Контролировали появление признаков токсического действия препаратов (карбамазепина или плацебо) при их хроническом применении. Для этого раз в два месяца отмечали жалобы испытуемых на самочувствие и брали анализы крови. Всего за 12 месяцев эксперимента получено 75 образцов крови. Количество лейкоцитов не опускалось ниже 4000. У 4 испытуемых было отмечено увеличение (более чем 2,5 раза по сравнению с нормой) показателей печеночных проб (биохимические показатели функции печени, уровень аспартатамино-трансферазы и аланинаминотрансферазы). У одного из них наблюдался абстинентный синдром на фоне приема дисульфирама. После отмены дисульфирама и карбамазепина признаки нарушения функции печени исчезли. В трех других случаях нарушение функции печени было обусловлено рецидивом приема алкоголя (все трое получали плацебо). Еще трое испытуемых (двое, принимавших плацебо и один – карбамазепин) прервали прием препарата из-за того, что они снова стали употреблять алкоголь и были повторно госпитализированы. При поступлении в лечебное учреждение печеночные пробы были выше нормы, особенно биохимические показатели функции печени. И, наконец, у больного, принимавшего карбамазепин, отмечались боли в животе, а у другого — сыпь. Эти симптомы исчезли при отмене лекарства. В основном препараты хорошо переносились. Один больной, принимавший карбамазепин, скоропостижно умер на 10-м месяце исследования. Патологоанатомическое исследование подтвердило диагноз обширного инфаркта миокарда, не связанного с приемом карбамазепина.

После возврата к употреблению алкоголя лечение карбамазепином прекращали, что, прежде всего, было обусловлено ухудшением биохимических показателей функции печени.

Обсуждение

Несмотря на трудности этого пилотного исследования (малая выборка, проблемы с соблюдением режима приема препарата и то, что многие испытуемые выбыли из эксперимента после 4-го месяца эксперимента), было показано снижение потребления алкоголя у лиц, принимавших карбамазепин, причем по некоторым показателям наблюдали выраженную тенденцию, а по другим достоверные отличия от группы принимавших плацебо. Как карбамазепин, так и плацебо хорошо переносились больными. Чаще всего испытуемые выбывали из эксперимента из-за того, что начинали снова употреблять алкоголь. Первые несколько месяцев исследования выявили тенденцию к увеличению периода ремиссии и значительное снижение количества дней запоя и ряда других показателей употребления спиртного у лиц, принимавших карбамазепин. Эти положительные результаты были получены в период, когда испытуемые строго соблюдали режим приема препарата и другие требования протокола исследования. Отмечалось значительное улучшение настроения испытуемых на протяжении всего эксперимента по сравнению с состоянием до начала исследования, но этот эффект нельзя было отнести за счет действия карбамазепина, так как сходные изменения наблюдались и в группе плацебо.

Доказана эффективность карбамазепина при лечении острой алкогольной абстиненции. Ряд авторов предполагают, что этот препарат может успешно применяться при длительном лечении алкогольной зависимости.^9,30 Приведем два основных довода в поддержку клинического использования карбамазепина для лечения алкогольной зависимости и раскрывающих потенциальный механизм действия этого вещества: (1) подавление вызванного абстиненцией киндлинга, возникающего при возврате к приему спиртного; и (2) облегчение состояния затяжной абстиненции, прежде всего, улучшая настроение.

Киндлинг может послужить прекрасной моделью, объясняющей хроническую природу и рецидивирующий характер алкоголизма.^31,32 Согласно этой гипотезе алкогольная зависимость с повторяющимися приступами абстиненции вызывает долговременные нейрональные и нейрохимические изменения в мозге больного, которые в свою очередь извращают реакцию организма на алкоголь, что проявляется в нарастании степени тяжести каждого последующего приступа абстиненции. Таким образом, во-первых, больной постепенно потребляет все больше спиртного, что, в свою очередь, ведет к более тяжелой абстиненции при отказе от алкоголя и, во-вторых, в организме больного накапливаются и закрепляются изменения, в результате которых каждый последующий прием алкоголя оказывает более выраженный эффект, при этом чем выше уровень потребления спиртного, тем тяжелее абстинентный синдром при отказе от алкоголя. На модели алкогольной абстиненции на животных показано, что даже при умеренной алкогольной интоксикации развиваются долговременные нейрональные изменения, обуславливающие тягу к спиртному.³³ Усиление пристрастия к спиртному характеризуется тем, что каждый следующий эпизод приема спиртного тяжелее предыдущего и с каждым новым эпизодом возрастает вероятность возникновения следующего. Этот процесс можно прервать с помощью препарата, блокирующего эффект киндлинга и предотвращающего эффект суммации эпизодов приема алкоголя.

Как было показано ранее, карбамазепин предотвращает развитие заболеваний, в основе которых лежит механизм киндлинга. Среди них рецидивирующие аффективные расстройства, алкогольная абстиненция,^35,36 экспериментальная эпилепсия у крыс, вызванная длительной подпороговой электрической стимуляцией.³⁷ Мы полагаем, что длительный прием карбамазепина препятствует развитию киндлинга путем устранения вредных последствий каждого эпизода употребления алкоголя, что и подтверждают наши данные. (Прием карбамазепина не предупреждает возврат к употреблению алкоголя, но сдерживает развитие запоя.)

Сател с соавт.³⁸ в обзоре, посвященном устойчивой наркотической абстиненции, отмечает, что нет достаточных оснований говорить о синдроме стойкой алкогольной абстиненции (подобного наркотической абстиненции). У пациентов при абстинентном синдроме отмечают устойчивую тягу к спиртному, длительные тревожные состояния, депрессию, нарушения сна, и ряд авторов считают, что именно эти симптомы являются причиной возврата пациентов к употреблению алкоголя в раннем периоде выздоровления.^39-42 Исследования в этой области зачастую не систематичны, что не позволяет добиться официального признания такой нозологической формы, как синдром стойкой алкогольной абстиненции. Однако наши знания об этом феномене свидетельствуют о существовании ряда устойчивых симптомов, не позволяющих говорить о полном выздоровлении пациентов, страдающих алкоголизмом.

Satel с соавторами³⁸ полагают, что эти симптомы обусловлены скорее длительным токсическим действием алкоголя или психопатологией, вызванной воздержанием от потребления спиртного, чем процессом, подобным острой абстиненции. Карбамазепин, обладающий нормотимическим и седативным действием, является идеальным препаратом для снятия подобных симптомов, в том числе бессонницы и других нарушений сна, которые могут сохраняться в течение 6 месяцев после лечения алкогольного абстинентного синдрома,⁴³ дистимии, основной причины, по которой больные вновь начинают употреблять алкоголь.^44,45 Карбамазепин эффективно снимает тревожные состояния, депрессию и расстройства сна и может улучшить состояние пациентов в период выздоровления, устраняя причины, по которым больные снова начинают употреблять алкоголь. Мы оценивали признаки устойчивой алкогольной абстиненции по критериям Beck Depression Inventory, POMS-r, è Spielberg State Anxiety Scale. В группе пациентов, принимавших карбамазепин, ни по одному из критериев не было обнаружено признаков стойкого абстинентного синдрома.

Заслуживает внимания тот факт, что влияние карбамазепина на употребление алкоголя напоминает эффект налтрексона.^46,47 Ранее было показано, что налтрексон не влияет на продолжительность ремиссии (воздержания от приема алкоголя) по сравнению с плацебо, но удлиняет период до первого запоя. Эти результаты говорят о том, что фармакологические препараты могут по разному влиять на начальную фазу употребления алкоголя и на фазу перехода к запоям. Возникают вопросы, на которые хотелось бы ответить в будущих исследованиях. В частности, справедливо ли предположение, что налтрексон, действующий на опиоидную систему и снижающий тягу к опиоидам, эффективен преимущественно у больных с низким уровнем эндорфина или сильным пристрастием к опиоидам? Эффективней ли карбамазепин, характеризующийся достаточно широким спектром действия, при лечении больных, страдающих выраженной алкогольной зависимостью, с длительным анамнезом заболевания или аффективными расстройствами, связанными с воздержанием от употребления алкоголя?

Представленное здесь пилотное исследование имеет ряд недостатков. Малое количество больных в эксперименте не позволило провести доскональный статистический анализ. Неравномерное распределение по полу в группах усугубляло эту проблему, и эта диспропорция не могла быть устранена с помощью статистических приемов. Так как в группе принимавших карбамазепин было больше женщин, а они, как известно, хуже поддаются лечению, мы полагаем, что именно поэтому действие препарата было сглажено. Эффект лечения карбамазепи-ном мог быть смазан и за счет того, что в группе получавших плацебо было больше семейных пациентов, а они, как известно, лучше поддаются лечению. Но это обстоятельство не помешало обнаружить эффективность карбамазепина при лечении алкоголизма. Многие больные бросили лечение или перестали соблюдать режим приема препарата, в особенности после 4-го месяца исследования. Прекращение лечения — это основная проблема при фармакологических исследованиях лечения алкоголизма, но в пилотном эксперименте мы не могли воспользоваться некоторыми приемами, помогающими удержать больных в эксперименте.⁴⁸ Контроль за соблюдением режима приема препарата проводили, опрашивая самих больных и их доверенных лиц, а также определяя уровень карбамазепина в крови. Этого, конечно, недостаточно, и в дальнейших исследованиях необходимо использовать такие методы, как применение рибофлавина в качестве маркера, специальных упаковок для раздачи препаратов (blister-pack dispensing) и системы фармакологического мониторинга (MEMS cap system).^49,50

Несмотря на все недостатки этого эксперимента, полученные данные подтверждают необходимость дальнейших исследований. В будущей работе следует обратить внимание на сбалансированность групп больных по полу и семейному положению, а также исходному клиническому состоянию. Необходимо использовать современные методы оценки и контроля за соблюдением схем приема препарата и удержанием больных в эксперименте. Более короткий курс лечения (например, 12 недель) с последующим наблюдением; вероятно, сократит количество выбывших из эксперимента или нарушивших схему приема препарата и поможет лучше оценить эффективность препарата. Большая выборка позволила бы статистически учесть такие параметры, как степень алкогольной зависимости, пол, продолжительность употребления алкоголя и сопутствующие психические расстройства. Контроль за симптомами устойчивой абстиненции, такими как пристрастие и нарушение сна, также может помочь в оценке эффективности лечения.

Лечение алкогольной зависимости это длительный процесс. Наш опыт показывает, что кратковременное и несистематическое лечение сопряжено с высоким риском рецидивов. В этой связи лекарственный препарат, характеризующийся хорошей переносимостью в сочетании с высокой эффективностью при лечении алкогольной зависимости, мог бы стать сокрушающим ударом в борьбе с этой общественной, медицинской и финансовой проблемой. Предварительные результаты обнадеживают и сулят большое будущее карбамазепину в лечении алкоголизма.

Литература
1. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd L4, Goodwin FK: Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drug abuse: Results from the epidemiologic catchment area (ECA) study. JAMA 264:2511 – 2518, 1990
2. U.S. Department of Health and Human Services: Sixth Special Report to the U.S. Congress on Alcohol and Health. Rockville, MD, U.S. Department of Health and Human Services, 1987
3. Regier DA, Narrow WE, Rae DS, Manderscheid RW, Locke BZ, Goodwin FK: The deFacto US mental and addictive disorders service system: Epidemiologic catchment area prospective 1-year prevalence rates of disorders and services. Arch Gen Psychiatry 50:85-94, 1993
4. Narrow WE, Regier DA, Rae DS, Manderscheid RW, Locke BZ: Use of services by persons with mental and addictive disorders: Findings from the National Institute of Mental Health Epidemiologic Catchment Area Program. Arch Gen Psychiatry 50:95-107, 1993
5. Hunt W, Barnett L, Branch L: Relapse rates in addictions pro grams. J Clin Psychol 27:455-456, 1971
6. Brownell KD, Marlatt GA, Lichtenstein E, Wilson GT: Under standing and preventing relapse. Am Psychol 41:765-782, 1986
7. Litten RZ, Allen JP: Pharmacotherapies for alcoholism: Promising agents and clinical issues. Alcohol Clin Exp Res 15:620-633, 1991
8. Liskow BI, Goodwin DW: Pharmacological treatment of alcohol intoxication, withdrawal and dependence: A criticai review. J Stud Alcohol 48:356-370, 1987
9. Butler D, Messiha FS: Alcohoi withdrawal and carbamazepine. Alcohol 3:113-129, 1986
10. Flygenring J, Hansen J, Holst B, Petersen E, and Sorensen A: Treatment of alcohol withdrawal symptoms in hospitalized patients. Acta Psy chiatr Scand 69:398-408, 1984
11. Agricola R. Mazzarino M, Urani R: Treatment of acute alcohol withdrawal syndrome with carbamazepine: A double-blind comparison with tiapride. J Int Med Res 10:160-165, 1982
12. Ritola E, Malinen L: A double-blind comparison of carbamazepine and clomethiazole in the treatment of alcohol withdrawal syndrome. Acta Psvchiatr Scand 64:254-D~9, 1981
13. Malcolm R, Ballenger JC, Sturgis ET, Anton R: Double-blind controlled trial comparing carbamazepine to oxazepam treatment of alcohol withdrawal. Am J Psychiatry 146:617-621, 1989
14. Stuppaeck CH, Pycha R, Miller C, Whitworth AB, Oberbauer H, Fleischhacker WW: Carbamazepine versus oxazepam in the treatment of alcohol withdrawal: A double-blind study. Alcohol Alcohol 27:153-158, 1992
15. Bjorkquist SE, Isohanni M, Makela R, Malinen L: Ambulant treatment of alcohol withdrawal symptoms with carbamazepine: A formal multicentre double-blind comparison with placebo. Acta Psychiatr Scand 53:333-342, 1976
16. deOliveria IR, daRocha FP, Pereira EL, deAmiranda A, Ribeiro MG, Melo A. Combined carbamazepine-buspirone treatment of alcohol dependence. J Clin Psychiatry 54:488, 1993
17. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Man ual of Mental Disorders (ed 3-rev) DSM-I1I-R. Washington, D.C. American Psychiatric Association, 1987
18. Sullivan JT, Sykora K, Schneiderman J, Naranjo CA, Sellers EM: Assessment of alcohol withdrawal: The revised clinical institute withdrawal assessment for alcohol scale (CIWA-Ar). Br J Addict 84:1353 – 1357, 1989
19. Sobell MB, Maisto SA, Sobell LC, Cooper AM, Cooper TC, Sanders B: Developing a prototype for evaluating alcohol treatment effectiveness, in Sobell LC, Sobell MB, Ward E (eds.): Evaluating Alcohol And Drug Abuse Treatment Effectiveness. New York, Perga mon Press, 1980
20. Sobell LC, Sobell MB: Can we do without alcohol abusers’ self reports? Behav Ther 9:141-146, 1986
21. McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M: The fifth edition of the addiction severity index. J Subst Abuse Treat 9:199 – 213, 1992
22. 5eck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J: An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 4:561 – 571, 1961
23. Spielberger CD, Gorsuch RI LuShene R, Vagg PR, Jacobs GA:Manual for The State-Trait Anxiety Inventory STAI (Form Y). Palo Alto,CA, Consulting Psychologists Press, 1983
24. Cooney NL, Kadden RM, Litt MD: A comparison of methods for assessing sociopathy in male and female alcoholics. J Stud Alcohol 51:42- 48, 1990
25. Spitzer RL, Williams JBW, Gibbon M, First MB: Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). Washington, DC, American Psychiatric Association, 1990
26. Davidson R, Bunting B, Raistrick D: The homogeneity of the alcohol dependence syndrome: A factorial analysis of the SADD questionnaire. Br J Addict 84:907-915, 1989
27. Guadagnoli E, Mor V: Measuring cancer patients’ affect: Revision and psychometric properties of the profile of mood states (POMS). J Consult Clin Psychol 11:150 – 154, 1989
28. StatSoft, Inc. Statistica/Mac, Tulsa, 1992 MUELLER ET AL.
29. Kalbfleish JD, Prentice RL: The Statistical Analysis of Failure-Time Data. New York, John Wiley & Sons. Inc. 1980
30. Gallant DM: One more look at carbamazepine in the treatment on alcohol withdrawal. Alcohol Clin Eip Res 16:1174 – 1175. 199
31. Adamec RE: Does kindling model anything clinically relevant? Biol
Psychiatry 27:249-279, 1990
32. Adinoff B, O’Neill HK. Ballenger JC: Alcohol withdrawal and limbic kindling. Am J Addict 4:5 – 17, 1995
33. Kokka N, Sapp DW, Tavlor AM, Olsen R’A’. The kindling model of alcohol dependence: Similar persistent reduction in seizure threshold to pentylenetetrazol in animals receiving chronic ethanol or chronic pentylenetetrazol. Alcohol Clin Exp Res 17:525-531. 1993
34. Post RM, Weiss SRB, Chuang D: Mechanisms of action of anticonvulsants in affective disorders: Comparisons with lithium. J Clin Psychopharmacol 12:23S – 35S, 1992
35. Ballenger JC, Post RM: Kindling as a model for alcohol withdrawal syndromes. Br J Psychiatr 133:1-14, 1978
36. Mello LEAM. Masur J, Formigoni MLOS, Kireeff W, Cavalhein EA: Amygdaloid kindling and kindled seizures in rats receiving chronii ethanol administration. Epilepsy Res 7:95 – 104, 1990
37. Silver JM, Shin C, McNamara JO: Antiepileptogenic effects of conventional anticonvulsants in the kindling model of epilepsy. Ann Neu rol 29:356 – 363, 1991
38. Satel SL, Kosten TR, Schuckit MA, Fischman MW: Should protracted withdrawal from drugs be included in DSM-IV? Am J Psychiatr 150:695 – 704, 1993
39. Hore B: Craving for alcohol. Br J Addict 31:137-140, 1974
40. Kissin B: Biological investigation in alcoholics. J Stud Alcohol Suppl 8:146-181, 1979
41. Cappell H, LeBlanc AE: Tolerance and physical dependence: Do they play a role in alcohol and drug self-administration? in Israel Y, Glaser FB, Kalant H, Popham RE, Schmidt W, Smart RG (eds): Researct Advances in Alcohol and Drug Problems, vol 6. New York, Plenum Press 1981, p 159
42. Meyer RE: Prospects for a rational pharmacotherapy of alcoholism. 3 Clin Psychiatry 50:403-412, 1989
43. Pokorny AD: Sleep disturbances, alcohol, and alcoholism: Are view, in Williams RL, Karacan I (eds): Sleep Disorders: Diagnosis an Treatment. New York, John Wiley & Sons, 1978, p 233
44. Marlatt GA, Gordon JR (eds): Relapse Prevention. New York, The Guilford Press, 1985
45. Greeley J, Swift W, Health N: Depressed affect as a predictor of increased desire for alcohol in current drinkers of alcohol. Br J Addi 87:1005-1012, 1992
46. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O’Brien CP. Naltrexon in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 49:876-88(1992
47. O’Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE Rounsaville B. Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 49:881 – 887, 1992
48. Twitchell GR, Hertzog CA, Klein JI»Schuckit MA: The anatomy of a follow-up. Br J Addict 87:1327 – 1333, 1992
49. Lasagna L. Commentary on «Improvement of Phase III psychotropic drug triansl by intensive Phase II work.» Neuropsychopharmacol 4:263-264, 1991
50. Del Boca FK, Kranzler HR, Brown J, Korner P: Assessment of Medication Compliance in Alcoholics through UV light Detection of Riboflavin Tracer. Alcohol Clin Exp Res 20:1412-1417, 1996

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание:

1. Действие
2. Применение в наркологии
3. Последствия
4. Как избежать опасности

Карбамазепин — препарат, применяющийся при целом ряде психических расстройств и неврологических заболеваний. Необходимость длительного лечения данным лекарственным средством объясняет желание пациентов совмещать прием карбамазепина и алкоголя, однако, это может стать причиной неприятных, а порой и опасных последствий.

Действие

Карбамазепин — лекарство из группы блокаторов натриевых каналов. Воздействует на нервные клетки, блокирует передачу импульсов, замедляет проведение сигнала. Снижает уровень норадреналина и дофамина за счет подавления продукции нейромедиаторов.

Используется при невралгии тройничного нерва, других болях невропатического происхождения. Оказывает противосудорожное действие. Эффективен при депрессии, биполярном аффективном расстройстве, возбуждении на фоне маний и гипоманий, психозов, сопровождающихся дезорганизацией поведения. При алкоголизме применяется на этапе развития абстинентного синдрома. Позволяет устранить психические и неврологические симптомы, снизить вероятность белой горячки.

Период полувыведения после однократного приема достигает полутора и более суток, при регулярном применении снижается до 1 суток. При снижении почечных функций выведение замедляется, медикамент накапливается в организме, что обуславливает необходимость уменьшения терапевтической дозы.

Применение в наркологии

Благодаря своей способности одновременно эффективно устранять неврологические и психические нарушения, карбамазепин после алкоголя назначают при лечении зависимости. В качестве показаний рассматриваются:

• наличие выраженного психоэмоционального компонента, обуславливающего тягу к спиртному;
• абстиненция после истинного запоя;
• снижение риска развития судорог при отказе от этанола и заболеваниях, которые сопровождаются или осложняются судорожными приступами;
• отсутствие результата или наличие противопоказаний к применению других препаратов с аналогичными эффектами.

Важной особенностью карбамазепина является его способность потенцировать эффекты других нейротропных лекарств, назначаемых на этапе противорецидивной терапии. Небольшие дозы способствуют нормализации эмоционального фона, устраняют апатию, подавленность и повышенную тревожность. Это помогает больным легче переносить отказ от спиртного.

Вместе с тем, применение карбамазепина в рамках терапии алкогольной зависимости повышает риски одновременного употребления лекарства и спиртного во время срывов. В связи с этим важно знать, каковы особенности взаимодействия карбамазепина с алкоголем, и к чему может привести их совместный прием.

Последствия

Сочетание этанолсодержащих напитков и карбамазепина чревато следующими неблагоприятными эффектами:

• возможны чрезмерное возбуждение, нервозность, судорожные приступы;
• снижается устойчивость организма, этанол становится более токсичным, может вызвать тяжелое опьянение или отравление даже при приеме небольших доз;
• повышается вероятность повреждения внутренних органов под влиянием токсичных соединений (страдают почки, печень, сердце, поджелудочная железа);
• существует риск развития неврологических и психических расстройств: нарушений походки, бреда, галлюцинаций, повышенной агрессивности, депрессий, иногда — психотических эпизодов.

В число экстренных состояний, требующих немедленной медицинской помощи и чреватых летальным исходом, входят резкое повышение артериального давления (в том числе — с развитием инсультов и преходящих расстройств мозгового кровообращения), отек легких и остановка сердца. Отдаленными последствиями карбамазепина и алкоголя, особенно вероятными при постоянном совместном приеме, являются изменения гормонального фона и импотенция.

Алкоголь усугубляет побочные эффекты лекарства. Повышается риск возникновения аллергических реакций, тошноты и рвоты, задержки жидкости, отеков, одышки, головных болей, нарушений памяти и речи. Не исключены изменения со стороны системы кроветворения (уменьшение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов) с явлениями анемии, снижением иммунитета и кровоточивостью. У некоторых пациентов наблюдаются повышение внутриглазного давления и помутнение хрусталика. Опасными осложнениями со стороны внутренних органов являются гепатит и панкреатит.

Сочетание лекарств и алкоголя всегда чревато непредсказуемыми эффектами. Невозможно заранее угадать, как тело прореагирует на такое воздействие и насколько тяжелыми окажутся последствия. Единственная возможность предупредить угрозу — помнить о недопустимости одновременного употребления и соблюдать меры предосторожности.

Как избежать опасности

Совместимость алкоголя и карбамазепина — миф, этанол нельзя употреблять в период лечения. После последнего приема препарата при длительной терапии нужно выждать не менее суток, при однократном использовании — не менее 60 часов. Если человек выпил пол-литровую бутылку водки, медикамент можно принимать не ранее, чем через сутки. Время начала лечения в других случаях рассчитывают с помощью алкогольного калькулятора.

Терапия карбамазепином должна осуществляться в точном соответствии с рекомендациями врача. Перерыв для распития спиртного (например, по случаю праздника) может существенно повлиять на результаты. Поэтому стоит твердо настроиться на продолжительное воздержание. Можно ли карбамазепин с алкоголем без опасности для здоровья? Категорически нельзя. Об этом нужно помнить на протяжении всего периода лечения.

Литература:

1. Полинейропатия: современные аспекты метаболической терапии / Шавловская О. А. / 2013 / Медицинский совет.
2. Секреты токсикологии / Луис Дж. Линг [и др.] ; пер. с англ. под общ. ред. Е.А. Лужникова. — М. ; СПб. : Бином, 2006 (ГУП ИПК Ульян. Дом печати). — 376 с.
3. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств = Adverse drug reactions. General information / [Рейхарт Д. В. и др.] ; под ред. Д. В. Рейхарта. — Москва : Литтерра, 2007. — 248 с.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ВОЗМОЖНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. НЕОБХОДИМА КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТА.Эпилепсия

Все авторы

Содержание статьи

• Карбамазепин: состав
• Карбамазепин: механизм действия
• Как долго можно принимать Карбамазепин
• Карбамазепин: по рецепту или нет
• Карбамазепин: побочные действия
• Карбамазепин и алкоголь
• Карбамазепин: аналоги
• Карбамазепин или Финлепсин: что лучше
• Задайте вопрос эксперту по теме статьи

Содержание:

1. Что представляет собой «Карбамазепин»
2. Механизм действия
3. Показания
4. Противопоказания
5. Побочные эффекты и передозировка
6. Совместимость «Карбамазепина» с алкоголем

При хронической интоксикации алкоголем возникают сбои в работе головного мозга. Человек их ощущает в первые дни после отказа от спиртного. Состояние абстиненции (синдром отмены) чревато приступами судорог, депрессией, делирием, расстройством и необратимыми изменениями в психике. Самочувствие больного облегчают с помощью фармацевтических препаратов направленного действия.

Что представляет собой «Карбамазепин»

Действующее вещество — производное дибензазепина, полученное швейцарским химиком в середине прошлого столетия. В 1960 г. был разработан метод синтеза активного компонента, а затем на его основе появился первый медикамент для терапии невралгии тройничного нерва, эпилепсии, психических расстройств.

Со второй половины 60-х гг. в Европе препарат назначали для лечения судорожных приступов. В США его стали использовать спустя 9 лет. Однако годом ранее в России данный фармацевтический продукт впервые применили для устранения последствий запоя.

Благодаря медикаментозному эффекту средство используется в лечении алкогольной абстиненции, ломки у зависимых от героина, опиоидов и других ПАВ. Лекарства на основе действующего компонента, не оказывающие наркоэффекта, проявляют противосудорожную активность, снижают степень психических и вегетативных дисфункций.

Согласно клиническим исследованиям, токсическое воздействие на печень практически отсутствует. Возникновение побочных реакций наблюдается у незначительной части пациентов.

Механизм действия

Процессы, происходящие при приеме «Карбамазепина», полностью не изучены. Противосудорожный и анальгезирующий эффект возникает в результате:

• блокировки активности натриевых каналов;
• стабилизации клеточной мембраны нейронов;
• подавления серий нейронных разрядов;
• увеличения низкого судорожного порога;
• роста проводимости кальциевых и калиевых каналов;
• блокады передачи импульсов от определенных участков головного мозга;
• снижения контакта между клетками в нервных ядрах;
• воздействия на систему выработки гамма-аминомасляной кислоты.

Применение активного вещества требует медицинского контроля для своевременной коррекции или отмены терапии. Таблетированную форму сначала назначают в минимальных дозировках. При необходимости количество лекарства увеличивают до достижения желаемого результата.

Показания

При алкогольной и наркотической зависимости препарат рекомендован в следующих случаях:

• рецидив хронического алкоголизма после длительного воздержания;
• снижение активности мозговых клеток;
• уменьшение порога судорожной готовности;
• эпилептические приступы;
• ухудшение эмоционального состояния (апатия, тревожность, подавленность, депрессия);
• дрожание рук, ног, головы (тремор);
• повышение возбудимости;
• нарушение походки;
• бессонница.

Действующее вещество применяют в составе комплексной терапии. Выбор препаратов определяется неврологическими, психическими особенностями, может включать антидепрессанты, ноотропы, транквилизаторы, витамины, симптоматические лекарства. При одновременном приеме «Карбамазепина» с нейролептиками их действие усиливается.

В небольших дозах таблетки используются в наркологии для профилактики срывов при алкогольной зависимости, улучшения эмоционального состояния, снижения судорожной готовности, подавления апатичности и тревожности.

Противопоказания

«Карбамазепин» не назначают в следующих случаях:

• сердечная недостаточность, сократительная дисфункция сердца;
• нарушение кроветворения в костном мозге;
• острая порфирия;
• гиперчувствительность к активному веществу;
• беременность;
• период кормления грудью.
• С осторожностью используют при:
• опьянении;
• повышенном внутриглазном давлении;
• гиперплазии предстательной железы;
• болезнях печени;
• хронической почечной патологии.

Побочные эффекты и передозировка

Негативные явления после приема лекарства проявляются следующими симптомами:

• нарушением вкусовых ощущений;
• дисфункцией речи;
• головной болью, головокружением;
• психозом, депрессией;
• психомоторным возбуждением;
• галлюцинациями;
• непроизвольными движениями глаз, двоением зрения, помутнением хрусталика;
• шумом в ушах;
• угнетением периферической нервной системы;
• мышечной слабостью;
• замедлением сердечного ритма;
• снижением или повышением артериального давления;
• почечной недостаточностью;
• рвотой, тошнотой;
• токсическим поражением печени;
• аллергическими реакциями.

При превышении назначенной дозировки лекарство и его метаболиты оказывают токсическое воздействие. Чаще всего возникают дефицит натрия и когнитивные нарушения, спровоцированные торможением процессов в ЦНС. При хроническом алкоголизме усиливаются признаки побочных явлений, снижаются концентрация внимания и способность к запоминанию.

Совместимость «Карбамазепина» с алкоголем

Сочетание лекарственных средств и спиртных напитков чревато непредсказуемыми осложнениями, которые пациент в состоянии нарко эффекта от этанола может не замечать. Этиловый спирт провоцирует возникновение нежелательных явлений или может их усугублять.

Чрезмерное химическое воздействие на нервную систему вызывает перевозбуждение либо апатичность, сонливость, заторможенность. Могут появиться бредовые мысли, галлюцинации, повышенная агрессивность, депрессивная угнетенность.

Снижается иммунитет, усиливается токсическое влияние этанола и его метаболитов. Даже при незначительных дозах алкоголя вероятно глубокое опьянение или состояние тяжелого отравления.

Возрастает риск повреждения токсичными соединениями внутренних органов, систем:

• возникают воспалительные процессы в печени, некроз гепатоцитов (печеночных клеток), изменяется ход синтезирования ферментов, возможен гепатит;
• нарушается работа почек, развивается воспаление в почечных чашечках, лоханках, соединительной ткани, которое приводят к мочевыделительной дисфункции;
• страдает сердечная проводимость, изменяется частота сокращения сердца, появляются болезни миокарда;
• уменьшается количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, что вызывает анемию, повышенную кровоточивость и снижает иммунные силы.

При регулярном приеме этанола и «Карбамазепина» меняется гормональный фон, возникает импотенция.

Опасные для жизни последствия употребления спиртного во время терапии: нарушение кровообращения в головном мозге, инсульт, отек легких, шок, кома. Резкое ухудшение самочувствия требует экстренной медицинской помощи.

При передозировке проводят специализированные мероприятия:

• Промывают желудок.
• Перорально вводят сорбирующие вещества, которые связывают токсины и препятствуют их попаданию в кровеносное русло.
• С помощью слабительного очищают кишечник от остатков вредных метаболитов.

Невзирая на возможный риск развития негативных процессов, «Карбамазепин» относится к эффективным медикаментам, безопасность которого обеспечивается строгим соблюдением назначенной врачом дозировки.

Литература:

1. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В., М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Клиническая фармакология. Избранные лекции: Учебное пособие / С. В. Оковитый, В. В. Гайворонский, А. Н. Куликов, С. Н. Шуленин. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 608 с.
3. Буркин М.М. Основы наркологии: учеб. пособие/ М.М. Буркин, С.В. Горанская. — Петрозаводск: Карелия, 2002. — 192 с.

УДК 616.89-008.441.13-085.213 КРЕМЕЦ К.Г.

Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова АМН Украины, г. Киев

КАРБАМАЗЕПИН В ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ

Резюме. Алкогольная абстиненция встречается часто и обычно протекает нетяжело, но внезапная отмена алкоголя может привести к делирию и судорожным приступам. Хроническая алкогольная интоксикация обусловливает грубые нарушения функционирования мозга, резко проявляющиеся в первые дни после прекращения злоупотребления спиртным. Одним из эффективных препаратов в лечении синдрома отмены алкоголя является карбамазепин. Препарат подавляет вызванный абстиненцией киндлинг, возникающий при возврате к приему спиртного. Кроме того, он обладает мощным противосудорожным, антидепрессивным действием. Наряду с высокой эффективностью установлена хорошая переносимость препарата у наркологических пациентов.

Ключевые слова: синдром отмены алкоголя, судорожный приступ, карбамазепин.

ш

МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ПРАКТИКУЮЩЕМУ НЕВРОЛОГУ

/TO PRACTICING NEUROLOGIST/

Синдром отмены алкоголя (СОА) составляют симптомы и признаки, которые отмечаются у зависимых от алкоголя индивидов и обычно развиваются в течение 24—48 часов после употребления последней дозы. СОА может развиваться как у лиц, желающих бросить пить, так и у зависимых пациентов, госпитализированных в клинику по поводу других медицинских состояний. Алкогольная абстиненция встречается часто и обычно протекает нетяжело, но внезапная отмена алкоголя может привести к delirium tremens и судорожным приступам, которые могут завершиться летально. Врач, который занимается лечением пациентов с СОА, должен верифицировать (подтвердить) диагноз и диагностировать другие осложнения, связанные с алкогольной зависимостью (в частности, энцефалопатии Wernicke, травмы и депрессии), и конечно, лечить их.

Распространенность состояния алкогольной абстиненции в популяции низкая (менее 5 % среди взрослых американцев), однако среди лиц, которых госпитализировали для детоксикации и реабилитации, этот показатель составляет примерно 86 %. По данным исследования, проведенного в Великобритании, 38 % мужчин и 23 % женщин сообщают о злоупотреблении алкоголем (более 5 порций для мужчин и 3 — для женщин). Эти показатели выше в рамках реальной медицинской практики. Опять же, в Великобритании алкоголизм является огромным экономическим бременем: так, в 2000—2001 годах расходы системы здравоохранения, связанные с алкоголизмом, составляли 1,5 миллиарда фунтов стерлингов, а каждая 26-я койка в клиниках была занята пациентом, проблемы которого так или иначе связаны с алкоголизмом. Несмотря на это, лишь в 12,8 % неспециализированных клиник имелись вра-

чи, специализирующиеся на проблемах, связанных с алкоголем. Также лишь в небольшом количестве рекомендаций представлены четкие и однозначные протоколы по лечению СОА.

Патогенез состояния алкогольной зависимости и абстиненции комплексный. Алкоголь влияет на различные системы нейромедиаторов в человеческом мозге. Так, «острое» введение алкоголя приводит к блокаде NMDA-рецепторов (рецепторы к N-метил-Б-аспартату), что приводит к снижению возбуждающей глутаматергической трансмиссии и к потенцированию GABA-A-рецепторов (рецепторы к у-аминомасляной кислоте). При длительном приеме алкоголя количество NMDA-рецепторов растет, а число GABA-рецепторов, напротив, снижается. Это приводит к развитию толерантности. При абстиненции повышается функция NMDA-рецепторов, а GABA — наоборот, что приводит к развитию разнообразных проявлений СОА. Изменение количества и функций NMDA (особенно NR1 и NR2B подтипов) и GABA-A-рецепторов в результате хронического потребления алкоголя, вероятно, частично ответственно за судороги при отмене алкоголя. С электрофизиологической точки зрения нарушения функций рецепторов к нейромедиаторам выражаются в отсутствии ингибирующих постсинаптических потенциалов и токов. Кроме того, потенциалзависимый входящий ток кальция модулирует высвобождение нейромедиаторов и экспрессию генов, которые регулируют образование протеинов-рецепторов NMDA и GABA; длительное потребление алкоголя повышает экспрессию потен-циалзависимых кальциевых каналов и делает свой вклад в развитие толерантности и СОА. Интенсификация дофаминергической трансмиссии при СОА

может играть роль в патогенезе галлюцинаций. Повышение норадренергической активности наблюдали на ранних стадиях СОА, что в случае отмены может быть причиной симпатической гиперактивности. Роль серотонина менее понятна, но было показано, что уровни этого медиатора у злоупотребляющих алкоголем ниже, чем у пациентов группы контроля, на различных стадиях СОА. Хотя генетические факторы в развитии алкогольной зависимости очевидны, их роль не была показана при delirium tremens. Таким образом, хроническая алкогольная интоксикация обусловливает грубые нарушения функционирования мозга, особенно резко проявляющиеся в первые дни после прекращения злоупотребления спиртным. В основе этих поражений лежат изменения практически всех видов нейромедиации.

Согласно критериям DSM-4 признаки СОА включают тревогу, тремор, головную боль, дезориентацию, ажитацию, делирий, галлюцинации (тактильные, зрительные и звуковые), бессонницу, анорексию, тошноту, рвоту, обильное потоотделение (диафо-рез), гиперрефлексию, тахикардию, артериальную гипертензию, судороги, субфебрильную температуру и гипервентиляцию. По определению у пациента, который отказался от приема алкоголя или резко уменьшил его дозу после длительного злоупотребления, должны иметь место 2 или более пункта из следующих: признаки автономной гиперактивности (потливость, тахикардия), тремор рук, бессонница, тошнота или рвота, преходящие зрительные, тактильные или слуховые галлюцинации или иллюзии, психомоторное возбуждение, тревога и тонико-кло-нические судороги. Обычно СОА протекает легко и не требует лечения, но в некоторых случаях он может сопровождаться развитием судорожных приступов и delirium tremens, который характеризуется выраженными гиперадренергическими симптомами, дезориентацией, нарушением внимания и сознания, галлюцинациями.

С целью определения риска развития СОА и его осложнений, а также для выявления связанных с алкоголем нарушений следует тщательно собирать анамнез. Это позволяет вовремя диагностировать и лечить СОА, а также предупреждать его развитие. Алкогольный анамнез должен включать следующие пункты: оценка количества потребляемого спиртного (типы напитков, объем, частота, паттерн употребления), уточнение вопроса о наличии зависимости (ежедневное употребление, прием алкоголя в первой половине дня, определение значимости алкоголя в жизни человека, интервенции, которые ранее предпринимались в связи с потреблением алкоголя и т.п.) и о возможных проблемах социального, трудового, финансового, правового и другого характера, связанных с алкоголем. Пациентам, которые в течение длительного времени потребляют большое количество алкоголя, может потребоваться детоксикация.

Физикальное обследование должно быть направлено на выявление признаков интоксикации (рас-

торможенность, алкогольный запах, атаксия, ступор), СОА и delirium tremens (тахикардия, тахипноэ, гипер-тензия, гиперрефлексия, пилоэрекция, потливость, ажитация, делирий), энцефалопатии Вернике (атаксия, амнезия и офтальмоплегия), телесных повреждений или других ассоциированных с алкоголизмом состояний, таких как аспирационная пневмония, дегидратация и электролитные нарушения.

Медикаментозное лечение СОА направлено на устранение симптомов и на профилактику развития судорог. На сегодняшний день бензодиазепины считаются препаратами выбора в лечении СОА, однако, несмотря на их явную пользу в лечении этого состояния, многие исследователи проявляли интерес к применению других вспомогательных препаратов, терапия которыми не сопровождается развитием привыкания и не вызывает седацию. Одним из таких препаратов является карбамазепин, который по частоте побочных эффектов значительно не отличается от представителей бензодиазепинового ряда, но при этом имеет ряд выгодных отличий.

Доказана эффективность карбамазепина при лечении острой алкогольной абстиненции. Ряд авторов полагают (Butler и соавторы, Gallant D.M.), что этот препарат может успешно применяться при длительном лечении алкогольной зависимости. Двумя основными доводами в поддержку клинического применения карбамазепина для лечения алкогольной зависимости, раскрывающими потенциальный механизм действия этого вещества, являются: 1) подавление вызванного абстиненцией киндлинга, возникающего при возврате к приему спиртного; 2) облегчение состояния затяжной абстиненции, прежде всего путем улучшения настроения.

По мнению Adamec, Adinoff и соавторов, кинд-линг может послужить прекрасной моделью, объясняющей хроническую природу и рецидивирующий характер алкоголизма. Согласно этой гипотезе алкогольная зависимость с повторяющимися приступами абстиненции вызывает долговременные нейрональ-ные и нейрохимические изменения в мозге, которые, в свою очередь, извращают реакцию организма на алкоголь, что проявляется в нарастании степени тяжести каждого последующего приступа абстиненции. Таким образом, во-первых, пациент постепенно потребляет все больше спиртного, что, в свою очередь, ведет к более тяжелой абстиненции при отказе от алкоголя, и, во-вторых, в организме накапливаются и закрепляются изменения, в результате которых каждый последующий прием алкоголя оказывает более выраженный эффект, при этом чем выше уровень потребления спиртного, тем тяжелее абстинентный синдром при отказе от алкоголя. На модели алкогольной абстиненции на животных показано, что даже при умеренной алкогольной интоксикации развиваются долговременные нейрональные изменения, обусловливающие тягу к спиртному (Kokka и соавторы, 1993). Усиление пристрастия к спиртному характеризуется тем, что каждый следующий

эпизод приема спиртного тяжелее предыдущего и с каждым новым эпизодом возрастает вероятность возникновения следующего. Этот процесс можно прервать с помощью препарата, блокирующего эффект киндлинга и предотвращающего эффект суммации эпизодов приема алкоголя. Как было показано ранее, карбамазепин предотвращает развитие заболеваний, в основе которых лежит механизм киндлинга (Mueller и соавторы, 1997); причем длительный прием карба-мазепина препятствует развитию киндлинга путем устранения вредных последствий каждого эпизода употребления алкоголя.

Карбамазепин — хорошо изученный препарат с долгой историей, который уже много лет успешно применяется в неврологии и психиатрии для лечения различных патологических состояний, в частности эпилепсии, невропатических болевых синдромов, биполярного аффективного расстройства и других. Вещество было впервые открыто в 1953 году в Швейцарии (W. Schindler) и спустя 7 лет синтезировано в виде лекарственной формы. Через 2 года S. Bloom впервые описал противоболевой эффект карбамазе-пина при невралгии тройничного нерва, и препарат был одобрен для лечения этого состояния. В 1965 году в Великобритании карбамазепин был одобрен для лечения эпилепсии, и через 9 лет — одобрен для тех же показаний в США. Любопытно, что в химическом отношении карбамазепин подобен трициклическим антидепрессантам. В наркологии карбамазепин также применяют для лечения кокаиновой зависимости, злоупотребления бензодиазепинами и опиатами. Это обусловлено многообразием его механизмов действия и фармакологических эффектов. Препарат ингибирует натриевые, калиевые и кальциевые каналы, угнетает возбуждающую аминокислотную передачу в лимби-ческой системе, ингибирует метаболизм ГАМК, подавляет пресинаптическую активность серотонина при однократном введении алкоголя и усиливает ее при хроническом введении, оказывает дофаминблокирую-щее действие, вызывает ресинхронизацию расстроенной биоритмической организации (Альтшулер, 2005).

В ранних работах по лечению СОА (Bjorkqvist и соавторы, 1976; Malcolm и соавторы, 1989) сообщалось о его равной эффективности в сравнении с фенобарбиталом и оксазепамом в терапии пациентов с мягкими и умеренными симптомами СОА. Сообщалось, что семидневный курс терапии карбамазе-пином при отмене алкоголя не оказывает значимых токсических влияний на систему крови и печень, но при этом уменьшает эмоциональный дистресс и сокращает сроки нетрудоспособности в сравнении с терапией оксазепамом (Kosten и соавторы, 2003; Stuppaeck и соавторы, 1992). Карбамазепин обладает хорошо изученной противосудорожной активностью и предотвращает развитие судорог, связанных с отменой алкоголя, хотя степень доказательности этих данных ограничена. Препарат не потенцирует угнетение алкоголем центральной нервной системы и дыхания, не влияет на память (в отличие от терапии

даже небольшими дозами бензодиазепиновых транквилизаторов) и не вызывает развития зависимости. Лечение карбамазепином может, однако, сопровождаться побочными эффектами, такими как головокружение, тошнота и рвота, особенно если стартовая доза составляет 800 мг и более в сутки.

Интересными являются результаты исследования Malcolm и соавторов (2001), в котором приняло участие 136 пациентов с признаками СОА. Авторы показали, что через пять дней у пациентов, принимавших карбамазепин, отмечалась меньшая персистенция симптомов, чем у лиц, которым назначали лоразепам. Более того, такие отличия в симптоматике сохранялись и в течение следующей недели. Также рецидив потребления алкоголя при последующем наблюдении длительностью в 3 месяца отмечался реже в группе пациентов, принимавших карбамазепин, а побочные эффекты среди лиц, принимавших карбамазепин, встречались реже, чем среди тех, кто принимал лоразепам (7 и 20 % соответственно).

Таким образом, будучи структурно близким к трициклическим антидепрессантам веществом, кар-бамазепин является мощным противосудорожным средством, оказывает антидепрессивное и слабое седативное действие, является стабилизатором настроения. Комплексное позитивное действие кар-бамазепина включает и устранение поведенческих и психических расстройств, наблюдающихся при алкоголизме. Наряду с высокой эффективностью карбамазепин продемонстрировал хорошую переносимость у наркологических пациентов. В частности, как было отмечено, частота побочных эффектов при применении карбамазепина оказалась ниже, чем при применении бензодиазепинов. В целом при условии проведения клинического и лабораторного мониторинга лечения карбамазепин проявляет низкую токсичность. Препарат может эффективно применяться как вспомогательное средство в комплексном лечении алкоголизма и связанных с ним состояний.

Список литературы

1. Adamec R.E. Does kindling model anything clinically relevant?// Biol. Psychiatry. — 1990. — 27. — 249-279.

2. Adinoff B, O’NeillH.K., Ballenger J.C. Alcohol withdrawal andlimbic kindling//Am. J. Addict. — 1995. — 4. — 5-17.

3. Bayard M., McIntyre J., HillK.R., Woodside J. Jr. Alcohol withdrawal syndrome // Am. Fam. Physician. — 2004 Mar 15. — 69(6). — 1443-50.

4. Gallant D.M. One more look at carbamazepine in the treatment on alcohol withdrawal// Alcohol Clin. Eip. Res. — 1992. —

16. — 1174-1175.

5. Kokka N, Sapp D.W., Tavlor A.M., Olsen R.A. The kindling model of alcohol dependence: Similar persistent reduction in seizure threshold to pentylenetetrazol in animals receiving chronic ethanol or chronic pentylenetetrazol// Alcohol Clin. Exp. Res. — 1993. —

17. — 525-531.

6. Kosten T.R., O’Connor P.G. Management of drug and alcohol withdrawal // N. Engl. J. Med. — 2003 May 1. — 348(18). — 1786-95.

7. Malcolm R., Myrick H, Brady K.T., Ballenger J.C. Update on anticonvulsants for the treatment of alcohol withdrawal// Am. J. Addict. — 2001. — 10 Suppl. — 16-23.

8. Malcolm R., Myrick H., Roberts J., Wang W, Anton R.F., Ballenger J.C. The effects of carbamazepine and lorazepam on single versus multiple previous alcohol withdrawals in an outpatient randomized trial // J. Gen. Intern. Med. — 2002. — 17. — 349-55.

9. McKeon A., Frye M.A., Delanty N. Thealcoholwithdrawalsyn-drome//J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 2008Aug. — 79(8). — 854-62. Epub 2007Nov 6.

10. Schindler W, Häfliger F. Über Derivate des Iminodiben-zyls//Helvetica Chimica Acta. — 1954. — 37 (2). — 472-83.

11. Stuppaeck C.H., Barnas C, Hackenberg K, Miller C.H., Fleischhacker W.W. Carbamazepine monotherapy in the treatment of alcohol withdrawal//Int. Clin. Psychopharmacol. — 1990 Oct. — 5(4). — 273-8.

12. Stuppaeck C.H., Pycha R., Miller C., Whitworth A.B., Oberbauer H, Fleischhacker W.W. Carbamazepine versus oxazepam in the treatment ofalcoholwithdrawal: a double-blind study// Alcohol. — 1992 Mar. — 27(2). — 153-8.

Получено 21.03.12 D

Кремець К.Г.

!нститутнейррх!рурп11м. акад. А.П. Ромоданова АМН Украни, м. Кив

КАРБАМАЗЕПШ У ЛКУВАНЫ СИНДРОМУ В1ДМШИ АЛКОГОЛЮ

Резюме. Алкогольна абстиненцы зуирчаеться часто й звичайно перебтае нетяжко, але раптова вщмша алкоголю може призвести до делiрiю й судомних нападш. Хрончна алкогольна штоксикацы обумовлюе грубi порушення функцюнування мозку, що рiзко проявляются в першi дт тсля припинення зловживання спиртним. Одним з ефективних препаратш у лжувант синдрому вщмши алкоголю е карбамазепш. Препарат пригшчуе викликаний абстинен-щею индлинг, що виникае при повернент до прийому спиртного. Крш того, вш мае потужну протисудомну, антидепресивну дт. Поряд iз високою ефективнiстю встановлена добра переноспшсть препарату в нарколопчних пацiентiв.

Ключовi слова: синдром вщмши алкоголю, судомний приступ, карбамазепiн.

Kremets K.G.

Institute of Neurosurgery named after acad. A.P. Romodanov of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine AMH YKpaÏHè, m. KèÏB

CARBAMAZEPINE FOR TREATMENT OF ALCOHOL WITHDRAWAL Summary. Alcohol abstinent syndrome is a common phenomenon and usually is not severe, but sudden alcohol withdrawal can cause delirium and convulsive attacks. Chronic alcohol intoxication results in severe impairment of brain functioning more evidence in the first days after stopping alcohol abuse. Carbamazepine is one of the effective agents for treatment of alcohol withdrawal. The medication inhibits abstinence-induced kindling recurrent after starting alcohol abuse again. Moreover it has strong anticonvulsive, antidepressive effects. The preparation has both a high effectiveness and a good tolerance in patients with substance abuse syndrome.

Key words: alcohol withdrawal, convulsive attack, carbamazepine.