Инструкция по применению 004 0612

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Залтрап®

Международное непатентованное наименование

Афлиберцепт

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг/4 мл и 200 мг/8 мл

Состав

4 мл концентрата (1 флакон) содержат

активное вещество — афлиберцепт 100  мг,

вспомогательные вещества: натрия фосфата моногидрат (Е 339), натрия гидрофосфата гептагидрат (Е339), кислоты лимонной моногидрат (Е 330), натрия цитрата дигидрат (Е 331), натрия хлорид гранулированный, сахароза, Полисорбат 20 (Е 433), кислота хлороводородная 36% (Е507), натрия гидроксид (Е524), вода для инъекций

8 мл концентрата (1 флакон) содержат

активное вещество — афлиберцепт 200  мг,

вспомогательные вещества: натрия фосфата моногидрат (Е 339), натрия гидрофосфата гептагидрат (Е339), кислоты лимонной моногидрат (Е 330), натрия цитрата дигидрат (Е 331), натрия хлорид гранулированный, сахароза, Полисорбат 20 (Е 433), кислота хлороводородная 36% (Е507), натрия гидроксид (Е524), вода для инъекций

Описание

Прозрачная бесцветная или бледно-желтая жидкость, свободная от механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Другие противоопухолевые препараты. Афлиберцепт

Код АТХ L01XX44

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства, описанные ниже, в значительной степени получены из фармакокинетического анализа популяции при наличии данных 1 507 пациентов с различными видами злокачественных опухолей на поздней стадии.

Абсорбция

В доклинических моделях опухолей биологически активные дозы афлиберцепта находились в соответствии с теми, которые необходимы для создания циркулирующих концентраций свободного афлиберцепта, превышающего ФРЭС-связанный афлиберцепт (фактор роста эндотелия сосудов).

Циркулирующие концентрации ФРЭС-связанного афлиберцепта увеличиваются с дозой афлиберцепта до тех пор, пока большая часть ФРЭС не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводило к зависимым от дозы увеличениям концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта, но только небольшим дальнейшим увеличениям концентрации ФРЭС-связанного афлиберцепта.

У пациентов Залтрап® вводился в дозе 4 мг/кг внутривенно каждые две недели, в течение которых имелось превышение свободного циркулирующего афлиберцепта по сравнению с ФРЭС-связанным афлиберцептом.

При рекомендованном режиме доз 4 мг/кг каждые две недели, ко второму циклу лечения концентрации свободного афлиберцепта приближались к уровням устойчивого состояния фактически без кумуляции (отношение накопления 1,2 в стационарном состоянии по сравнению с первым применением).

Распределение

Объем распределения свободного афлиберцепта в равновесном состоянии составляет приблизительно 8 литров.

Биотрансформация

Исследования метаболизма с применением афлиберцепта не проводились, поскольку он является протеином. Предполагается, что афлиберцепт распадается на малые пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

Свободный афлиберцепт в первую очередь выводится путем связывания с эндогенным ФРЭС, образуя стабильный, инертный комплекс. Как в случае с другими большими протеинами, предполагается, что как свободный, так и связанный афлиберцепт выводится медленнее путем других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах более 2 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта составлял приблизительно 1,0 л/день с конечным периодом полувыведения 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почечным путем, по этой причине предполагается, что выведение афлиберцепта почками является минимальным.

Линейность/нелинейность

По причине опосредованного органом-мишенью распределения лекарственного средства свободный афлиберцепт проявляет более быстрый (нелинейный) клиренс при дозах менее 2 мг/кг, по всей вероятности, по причине высокой аффинности связывания афлиберцепта с эндогенным ФРЭС. Линейный клиренс, наблюдаемый при диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг, по всей вероятности, обусловлен ненасыщаемыми биологическими механизмами выведения, такими как катаболизм протеина.

Другие особые популяции

Пожилые пациенты

Возраст не оказывал воздействия на фармакокинетику свободного афлиберцепта.

Раса

Анализ популяции не показал различий воздействия на пациентов, принадлежащих к различным расам.

Пол

Пол являлся наиболее значимой ковариатой для объяснения изменчивости индивидуальных значений клиренса свободного афлиберцепта и объема клиренса на 15,5% больше, а также объема распределения на 20,6% больше у мужчин, чем у женщин. Эти различия не влияют на воздействие по причине назначения доз, исходя из веса, и отсутствия модификации доз на основании пола.

Вес

Вес оказывал воздействие на клиренс свободного афлиберцепта и объем распределения, приводя к 29% увеличению воздействия афлиберцепта у пациентов с весом ≥ 100 кг.

Нарушение функции печени

Не проводилось формальных исследований с применением Залтрапа у пациентов с нарушением функции печени. В фармакокинетическом анализе популяции с наличием данных 1 507 пациентов с различными видами злокачественных опухолей на поздней стадии, получающих Залтрап® с применением химиотерапии или без нее, 63 пациента с легким нарушением функции печени (общий билирубин > 1,0 x-1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) и любой уровень АСТ) и 5 пациентов с умеренным нарушением функции печени (общий билирубин > 1,5 x-3 x ВГН и любой уровень АСТ) получали лечение Залтрапом. У этих пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не отмечалось влияния на клиренс афлиберцепта. Не имеется данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин > 3 x ВГН и любой показатель АСТ).

Нарушение функции почек

Не проводилось формальных исследований с применением Залтрапа у пациентов с нарушением функции почек. Анализ фармакокинетики популяции проводился с использованием данных 1 507 пациентов с различными видами злокачественных опухолей на поздней стадии, получающих Залтрап® с применением химиотерапии или без нее. Данная популяция включала: 549 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (КЛкр) в пределах 50-80 мл/мин), 96 пациентов с умеренным нарушением функции почек (КЛкр в пределах 30-50 мл/мин), и 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КЛкр < 30 мл/мин). Данный фармакокинетический анализ популяции не выявил клинически значимых различий в клиренсе или системном воздействии (площадь под кривой) свободного афлиберцепта у пациентов с умеренным и легким нарушением функции почек при дозе Залтрапа 4 мг/кг по сравнению с исследованиями популяции в целом. Невозможно сделать вывод относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек по причине имеющихся очень ограниченных данных. У нескольких пациентов с тяжелым нарушением функции почек, воздействие препарата было схожим с тем, что наблюдалось у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакодинамика

Афлиберцепт производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка/Chinese hamster ovary (CHO) K-1 в системе экспрессии млекопитающих.

Механизм действия

Факторы роста эндотелия сосудов A и B (ФРЭС-A, ФРЭС-B) и плацентарный фактор роста (ПФР) — это члены семейства ангиогенных факторов ФРЭС, которые могут функционировать как потенциальные митогенные, хемотаксические факторы и факторы сосудистой проницаемости эндотелиальных клеток. ФРЭС-A действует посредством двух рецепторных тирозинкиназ, ФРЭС-рецептора 1 и ФРЭС-рецептора 2, имеющихся на поверхности эндотелиальных клеток. ПФР и ФРЭС-B связывают только ФРЭС-рецептор 1, который также имеется на поверхности лейкоцитов. Гиперактивация этих рецепторов за счет ФРЭС-A может привести к патологической неоваскуляризации и повышенной сосудистой проницаемости. ПФР также связывается с патологической неоваскуляризацией и рекрутингом воспалительных клеток в опухоли.

Афлиберцепт, также известный в научной литературе как ФРЭС-ловушка, представляет собой рекомбинантный белок слияния, состоящий из ФРЭС-связывающих фрагментов внеклеточных доменов человеческих ФРЭС-рецепторов 1 и 2, слитых с Fc-фрагментом иммуноглобулина G1 человека. Афлиберцепт производится по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка (CHO) K-1 в системе экспрессии млекопитающих. Афлиберцепт является димерным гликопротеином с молекулярной массой белка 97 килодальтон (кДа) и обладает гликозилированием, образующим дополнительно 15% общей молекулярной массы, в результате которого достигается общая молекулярная масса 115 кДа.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает ФРЭС-A с большей аффинностью, чем его нативные рецепторы, а также родственные лиганды ПФР и ФРЭС-B. Действуя как ловушка для лиганда, афлиберцепт препятствует связыванию эндогенных лигандов с их родственными рецепторами, и таким образом блокирует опосредованный рецепторами сигнальный путь.

Афлиберцепт блокирует активацию ФРЭС-рецепторов и пролиферацию эндотелиальных клеток, подавляя рост новых сосудов, которые снабжают опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывает ФРЭС-A (равновесная константа диссоциации КД 0,5 пМ для ФРЭС-A165 и 0,36 пМ для ФРЭС-A121) человека, с ПФР (КД 39 пМ для ПФР-2) человека и с ФРЭС-B (КД 1,92 пМ) человека, образуя стабильный, инертный комплекс, который не обнаруживает биологической активности.

Фармакодинамические эффекты

Применение афлиберцепта у мышей, имеющих ксенотрансплантатные или аллотрансплантатные опухоли, подавляло рост различных форм рака.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность Залтрапа оценивались в рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее получали оксалиплатин-содержащее лечение, с предшествующим применением бевацизумаба или без него. Всего 1 226 пациентов (1:1) были рандомизированы для получения либо Залтрапа (N = 612; 4 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа в день 1), либо плацебо (N = 614) в комбинации с 5-фторурацилом плюс иринотекан [режим FOLFIRI включает внутривенную инфузию иринотекана 180 мг/м2 в течение 90 минут и внутривенную инфузию фолиновой кислоты (dl-(рацемический)) 400 мг/м2 в течение 2 часов одновременно в 1-й день с использованием инфузионной системы с Y-портом, с последующим внутривенным болюсом 5-фторурацила (5-ФУ) 400 мг/м2, за которым следует непрерывная в течение 46 часов внутривенная инфузия 5-ФУ 2 400 мг/м2]. Курсы лечения повторялись каждые 2 недели. Пациенты не получали лечение после прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Основным ожидаемым результатом эффективности являлась общая выживаемость. Распределение в группы лечения было стратифицировано по оценке общего состояния в соответствии с критериями ВООГ (0 в сравнении с 1 в сравнении с 2) и в соответствии предшествующей терапией с применением бевацизумаба (да или нет).

Демографические данные в терапевтических группах (возраст, раса, общее состояние в соответствии с критериями ВООГ и статус применения бевацизумаба) были сбалансированы. Из 1 226 пациентов, рандомизированных в исследовании, средний возраст составлял 61 год, 58,6% составляли мужчины, у 97,8% на исходном уровне имелся статус общего состояния (ОС) по критериям ВООГ 0 или 1, и у 2,2% на исходном уровне имелся статус общего состояния (ОС) по критериям ВООГ 2. Среди 1 226 рандомизированных пациентов 89,4% и 90,2% пациентов, получавших плацебо в комбинации с FOLFIRI и Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, соответственно, ранее получали комбинированную оксалиплатин-содержащую химиотерапию при лечении метастатических/прогрессирующих форм.

Приблизительно 10% пациентов (10,4% и 9,8% пациентов, получающих лечение плацебо в комбинации с FOLFIRI и Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, соответственно) ранее получали адъювантную оксалиплатин-содержащую химиотерапию и имели положительную динамику на 6 месяц или не позднее завершения адъювантной химиотерапии. Оксалиплатин-содержащие режимы лечения применялись в комбинации с бевацизумабом у 373 пациентов (30,4%).

Выполнялись анализы общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) по факторам стратификации. Количественно меньший эффект лечения при применении Залтрапа в комбинации с FOLFIRI по показателю ОВ сообщался у пациентов с предшествующим применением бевацизумаба по сравнению с пациентами без предварительного воздействия бевацизумаба и отсутствии признаков неоднородности эффекта лечения (незначимый тест взаимодействия).

Также выполнялся анализ по показателям ОВ и ВБП в соответствии со статусом общего состояния по критериям ВООГ. Соотношение рисков (95% ДИ) общей выживаемости составляло 0,77 (от 0,64 до 0,93) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 0, и 0,87 (от 0,71 до 1,06) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 1. Соотношение рисков (95% ДИ) выживаемости без прогрессирования заболевания составляло 0,76 (от 0,63 до 0,91) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 0, и 0,75 (от 0,61 до 0,92) для статуса общего состояния по критериям ВООГ 1.

Анализы других подгрупп по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания в соответствии с возрастом (< 65; ≥ 65), полом, наличием только метастазов в печени, историей предшествующей гипертензии и числом органов вовлеченных показали эффект лечения в пользу Залтрапа в комбинации с FOLFIRI относительно плацебо в комбинации с FOLFIRI.

В анализе общей выживаемости подгруппы польза, сопоставимая с популяцией в целом, наблюдалась у пациентов в возрасте < 65 лет и в возрасте ≥ 65 лет, которые получали Залтрап® в комбинации с FOLFIRI.

Показания к применению

— в комбинации с химиотерапией с иринотеканом/5-фторурацилом/фолиновой кислотой (FOLFIRI) назначается взрослым с метастатическим колоректальным раком (МКРР) с резистентностью или признаками прогрессирования после оксалиплатин-содержащего режима химиотерапии.

Способ применения и дозы

Залтрап® следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка

Рекомендуемая доза Залтрапа, применяемого путем внутривенных инфузий в течение 1 часа, составляет 4 мг/кг массы тела с последующим применением режима лечения FOLFIRI. Рассматривается как один курс лечения.

Режим FOLFIRI включает внутривенную инфузию иринотекана 180 мг/м2 в течение 90 минут и внутривенную инфузию фолиновой кислоты (dl-(рацемический)) 400 мг/м2 в течение 2 часов одновременно в 1-й день с использованием инфузионной системы с Y-портом, с последующим внутривенным болюсом 5-фторурацила (5-ФУ) 400 мг/м2, за которым следует непрерывная в течение 46 часов внутривенная инфузия 5-ФУ 2 400 мг/м2.

Курс лечения повторяется каждые 2 недели.

В случае прогрессировании заболевания или развитии неприемлемой токсичности лечение Залтрапом необходимо прекратить.

Модификация дозы

Применение Залтрапа необходимо прекратить по причине (см. «Особые указания»):

— сильного кровотечения

— гастроинтестинальной перфорации

— образования свищей

— гипертензии, которая в достаточной мере не контролируется гипотензивной терапией, появление гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии

— артериальных тромбоэмболических событий

— венозных тромбоэмболических событий 4 степени (включая эмболию легочной артерии)

— нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии (ТМА)

— тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, диспноэ, ангионевротический отек и анафилаксию) (см. «Противопоказания» и «Особые указания»)

— нарушения заживления ран, требующие медицинского вмешательства

— синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) (также известный как обратимый задний лейкоэнцефалопатический синдром (ОЗЛЭС))

Необходимо временно приостановить применение Залтрапа, по крайней мере, в течение 4 недель до элективного оперативного вмешательства (см. «Особые указания»).

Для получения информации по токсичности, связанной с иринотеканом, 5-ФУ или фолиновой кислотой, смотрите имеющуюся соответствующую краткую характеристику лекарственного средства.

Особые группы населения

Пожилые пациенты

В базовом исследовании метастатического колоректального рака (МКРР) 28,2% пациентов были в возрасте ≥ 65 лет и < 75 лет, и 5,4% пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. У пожилых пациентов не требовалось коррекции доз Залтрапа.

Нарушение функции печени

Формальных исследований с применением Залтрапа с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось (см. «Фармакокинетика»). Клинические данные дают возможность предположить, что у пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени изменять дозу афлиберцепта не требуется. Не имеется данных относительно применения афлиберцепта у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Формальных исследований с применением Залтрапа с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось (см. «Фармакокинетика»). Клинические данные дают возможность предположить, что у пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени изменять начальную дозу афлиберцепта не требуется. Имеются ограниченные данные относительно применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, поэтому, лечение таких пациентов необходимо проводить с осторожностью.

Педиатрическая популяция

Не имеется соответствующего опыта использования Залтрапа по показаниям метастатического колоректального рака в педиатрической популяции.

Способ введения

Залтрап® предназначен для применения только в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. По причине гиперосмоляльности (1 000 мОсмоль/кг) концентрата Залтрап® неразбавленный концентрат Залтрап® не вводится в виде внутривенного струйного введения или болюса. Залтрап® не применяется в виде интравитреальной инъекции (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Каждый флакон концентрата для приготовления раствора для инфузии предназначен только для однократного использования (однократная доза).

Разбавленные растворы Залтрапа следует вводить посредством наборов для инфузий с полиэфирсульфоновым фильтром 0,2 микрона.

Инфузионные наборы следует изготавливать из следующих материалов:

— поливинилхлорид (ПВХ), содержащий бис(2-этилгексил)фталат (диэтилгексилфтолат ДЭГФ)

— ПВХ без ДЭГФ, содержащий триоктилтримеллитат (TOTM)

— полипропилен

— полиэтилен в оболочке из ПВХ

— полиуретан

Не используются фильтры, изготовленные из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

Совместимость

При отсутствии исследований совместимости лекарственное средство не подлежит смешиванию с другими лекарственными средствами или растворителями, за исключением тех, которые перечислены в «Меры предосторожности».

Меры предосторожности, предпринимаемые перед применением лекарственного средства и обращением с ним

Залтрап® представляет собой стерильный и апирогенный концентрат без консервантов, в связи с чем раствор для инфузий должен готовиться специалистом в области здравоохранения с использованием безопасных процедур обращения и методов асептики.

При обращении с Залтрапом следует проявлять осторожность, в том числе при работе с герметичными изделиями, при применении индивидуальных средств защиты (например, перчаток) и во время процедур подготовки.

Приготовление раствора для инфузий

— Перед использованием осмотреть флакон с Залтрапом. Концентрат для приготовления раствора должен быть прозрачным и не должен содержать твердых частиц.

— Исходя из требуемой для пациента дозы, набрать из флакона необходимый объем концентрата Залтрап®. Для приготовления раствора для инфузии может понадобиться больше одного флакона.

— Развести раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) или 5% раствором глюкозы для инфузий до объема, необходимого для введения. Концентрация готового раствора Залтрап® для внутривенной инфузии должна оставаться в пределах 0,6 мг/мл до 8 мг/мл афлиберцепта.

— Применяются инфузионные мешки из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или инфузионные мешки из полиолефина.

— Перед применением разбавленный раствор необходимо осмотреть на предмет твердых частиц и изменения цвета. Если наблюдается какое-либо изменение цвета или при наличии твердых частиц, восстановленный раствор необходимо вылить.

— Флакон с Залтрапом предназначен для одноразового использования. После первоначального прокола флакона не вводить в него иглу повторно. Любой неиспользованный концентрат необходимо вылить.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочные действия

Краткая характеристика профиля безопасности

В исследовании III фазы безопасность Залтрапа в комбинации с FOLFIRI оценивалась у 1 216 пациентов, ранее получавших лечение по причине метастатического колоректального рака, из них 611 пациентов получали лечение Залтрапом 4 мг/кг каждые две недели (один курс лечения), и 605 пациентов получали плацебо в комбинации с FOLFIRI.

Пациенты получали в среднем 9 курсов лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (все степени, частота возникновения ≥ 20%), сообщаемыми, по крайней мере, на 2% чаще в режиме Залтрап® в комбинации с FOLFIRI по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI, являлись (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, увеличение аспартатаминотрансферазы (АСТ), стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, увеличение аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипертензия, потеря веса, снижение аппетита, носовое кровотечение, абдоминальная боль, дисфония, повышенный показатель креатинина сыворотки крови и головная боль (см. Таблицу 1).

Наиболее распространенными реакциями 3–4 степени (частота возникновения ≥ 5%), сообщаемыми, по крайней мере, на 2% чаще в режиме Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI являлись (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, гипертензия, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения (см. Таблицу 1).

Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводящими к полному прекращению лечения у ≥ 1% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, являлись нарушения со стороны сосудов (3,8%), включая гипертензию (2,3%), инфекции (3,4%), астению/утомляемость (1,6%; 2,1%), диарею (2,3%), обезвоживание (1%), стоматит (1,1%), нейтропению (1,1%), протеинурию (1,5%) и эмболию легочной артерии (1,1%).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции и отклонения от нормы лабораторных показателей, сообщаемые у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с пациентами, получающими плацебо в комбинации с FOLFIRI, перечислены в Таблице 1 в соответствии с классом системы органов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности и категориями частоты возникновения. Нежелательные реакции в Таблице 1 определяются либо как нежелательная клиническая реакция, либо как отклонение от нормы лабораторных показателей, возникающие с частотой на ≥ 2% больше (все степени) в терапевтической группе с применением афлиберцепта, по сравнению с терапевтической группой плацебо в исследованиях МКРР, включая и те реакции, которые не соответствуют этому пределу, но были сопоставимы с классом лекарственных средств, блокирующих ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, и наблюдались в любом исследовании с применением афлиберцепта. Степень выраженности нежелательных реакций распределяется в соответствии с Оценочной шкалой общих критериев токсичности Национального института исследования рака, версия 3.0 (степень ≥ 3 = G ≥ 3). Частота возникновения базируется на всех степенях и определяется как возникающая: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1 000); очень редко <1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции, сообщаемые у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI в исследовании МКРР

Таблица №1

В базовом исследовании МКРР анемия, тошнота, рвота, запор, алопеция, повышенный показатель щелочной фосфатазы и гипербилирубинемия возникали у ≥ 20% пациентов. Они были сопоставимы между группами. Различие между группами при режиме Залтрап® в комбинации с FOLFIRI не превышало частоты возникновения ≥ 2%.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

У пациентов, получающих Залтрап®, имеется повышенный риск кровотечения, включая тяжелые, а иногда и фатальные геморрагические явления. В базовом исследовании пациентов с МКРР эпизоды кровотечения/кровоизлияния (все степени) сообщались у 37,8% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 19,0% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Наиболее часто сообщаемым явлением кровотечения было незначительное (степень 1–2) носовое кровотечение, возникающее у 27,7% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI. Кровотечения 3–4 степени, включая гастроинтестинальное кровотечение, гематурию и послеоперационное кровотечение сообщались у 2,9% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В других исследованиях у пациентов, получающих Залтрап®, возникали тяжелое внутричерепное кровоизлияние и легочное кровотечение/кровохарканье, включая летальные исходы (см. «Особые указания»).

Гастроинтестинальная перфорация

У пациентов, получающих Залтрап®, сообщалось о гастроинтестинальной перфорации, включающей фатальную гастроинтестинальную перфорацию. В базовом исследовании пациентов с МКРР о гастроинтестинальной перфорации (все степени) сообщалось у 3 из 611 пациентов (0,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3 из 605 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Явления гастроинтестинальной перфорации 3–4 степени возникали у всех 3 пациентов (0,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 2 пациентов (0,3%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Во всех трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения гастроинтестинальной перфорации (все степени) составляла 0,8% у пациентов, получающих Залтрап®, и 0,3% у пациентов, получающих плацебо. Явления гастроинтестинальной перфорации 3–4 степени возникали у 0,8% пациентов, получающих Залтрап®, и у 0,2% пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).

Образование свищей

У пациентов, получающих Залтрап®, образовывались свищи, в том числе гастроинтестинальные и отличные от них. В базовом исследовании пациентов с МКРР свищи (анальный, кишечно-мочепузырный, кишечно-кожный, толстокишечно-влагалищный, свищи отделов кишечника) сообщались у 9 из 611 пациентов (1,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3 из 605 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Гастроинтестинальный свищ 3 степени образовался у 2 пациентов, получающих Залтрап® (0,3%), и у 1 пациента, получающего плацебо (0,2%). Во всех трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения свища (все степени) составляла 1,1% у пациентов, получающих Залтрап® , и 0,2% у пациентов, получающих плацебо. Свищи 3–4 степени возникали у 0,2% пациентов, получающих Залтрап®, и у 0,1% пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).

Гипертензия

В базовом исследовании пациентов с МКРР о гипертензии (все степени) сообщалось у 41,2% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 10,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Повышенный риск гипертензии 3–4 степени (включая гипертензию и один случай гипертонической болезни) наблюдался у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI. Гипертензия 3 степени (требующая коррекции имеющейся гипотензивной терапии или лечения с применением больше чем одного лекарственного средства) сообщалась у 1,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI, и у 19,1% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI. Гипертензия 4 степени (гипертонический криз) сообщалась у 1 пациента (0,2%), получающего лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI.

Среди пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, у которых развивается гипертензия 3–4 степени, у 54% гипертензия возникала в течение первых двух курсов лечения (см. «Особые указания»).

Тромботические и эмболические события

Артериальные тромбоэмболические события (АТС)

В базовом исследовании пациентов с МКРР об АТС (включая транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, стенокардию, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальную эмболию и ишемический колит) сообщалось у 2,6% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 1,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. События 3–4 степени возникли у 11 пациентов (1,8%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3 пациентов (0,5%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения АТС (все степени) составляла 2,3% у пациентов, получающих Залтрап®, и у 1,7% пациентов, получающих плацебо. АТС 3–4 степени возникали у 1,7% пациентов, получающих Залтрап®, и у 1,0% пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).

Венозные тромбоэмболические события

Венозные тромбоэмболические события (ВТС) включают тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии. В базовом исследовании пациентов с МКРР ВТС всех степеней возникали у 9,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 7,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. ВТС 3–4 степени возникали у 7,9% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 6,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Эмболия легочной артерии возникла у 4,6% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) у пациентов, получающих Залтрап®, и у пациентов, получающих плацебо, частота возникновения ВТС (все степени) составляла 7,1%.

Протеинурия

В базовом исследовании пациентов с МКРР протеинурия (исходя из клинических и лабораторных данных) сообщалась у 62,2% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 40,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Протеинурия 3–4 степени возникала у 7,9% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,2% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Нефротический синдром возник у 2 пациентов (0,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с отсутствием такового у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. У одного пациента с проявлениями протеинурии и гипертензии, получающего лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботическая микроангиопатия (ТМА). В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения нефротического синдрома составляла 0,5% у пациентов, получающих Залтрап®, и 0,1% у пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).

Нейтропения и нейтропенические осложнения

В базовом исследовании пациентов с МКРР нейтропения (все степени) сообщалась у 67,8% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 56,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Нейтропения 3–4 степени наблюдалась у 36,7% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 29,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Наиболее частым нейтропеническим осложнением 3–4 степени у 4,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, было возникновение фебрильной нейтропении, по сравнению с 1,7% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Нейтропенические инфекции/сепсис 3–4 степени возникали у 1,5% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 1,2% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (см. «Особые указания»).

Инфекции

Инфекции, включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, пневмонию, инфекцию в месте установки катетера и зубную инфекцию, возникали с большей частотой у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI (46,2%, все степени; 12,3%, 3–4 степени), чем у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (32,7%, все степени; 6,9%, 3–4 степени).

Диарея и обезвоживание

В базовом исследовании пациентов с МКРР диарея (все степени) наблюдалась у 69,2% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 56,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Обезвоживание (все степени) наблюдалось у 9,0% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 3,0% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Диарея 3–4 степени сообщалась у 19,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 7,8% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. Обезвоживание 3–4 степени сообщалось у 4,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с 1,3% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (см. «Особые указания»).

Реакции гиперчувствительности

В базовом исследовании пациентов с МКРР тяжелые реакции гиперчувствительности сообщались у 0,3% пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 0,5% пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI (см. «Особые указания»).

Нарушения заживления ран

Лечение Залтрапом связано с возможным нарушением заживления ран (расхождение раны, несостоятельность анастомоза). В базовом исследовании пациентов с МКРР о нарушении заживления ран сообщалось у 3 пациентов (0,5%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и у 5 пациентов (0,8%), получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. О нарушении заживления ран 3 степени сообщалось у 2 пациентов (0,3%), получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, и об отсутствии такового у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI. В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы (группы населения с колоректальным раком, раком поджелудочной железы и раком легких) частота возникновения нарушения заживления ран (все степени) составляла 0,5% у пациентов, получающих Залтрап®, и 0,4% у пациентов, получающих плацебо.

Нарушение заживления ран 3–4 степени возникало у 0,2% пациентов, получающих Залтрап®, и отсутствовало у пациентов, получающих плацебо (см. «Особые указания»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

О СОЗЭ не сообщалось в базовом исследовании III фазы с участием пациентов с МКРР. В других исследованиях о СОЗЭ сообщалось у пациентов, получающих Залтрап® в монотерапии (0,5%) и в комбинации с другими видами химиотерапии (см. «Особые указания»).

Дополнительные нежелательные реакции и отклонения от нормы лабораторных показателей, сообщаемые с разницей ≥ 5% (все степени) у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI

Следующие нежелательные реакции и отклонения от нормы лабораторных показателей сообщались с разницей ≥ 5% (все степени) у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, по сравнению с плацебо в комбинации с FOLFIRI (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения (78,3% в сравнении с 72,4% все степени; 15,6% в сравнении с 12,2% 3–4 степени), повышение уровня АСТ (57,5% в сравнении с 50,2% все степени; 3,1% в сравнении с 1,7% 3–4 степени), стоматит (50,1% в сравнении с 32,9% все степени; 12,8% в сравнении с 4,6% 3–4 степени), утомляемость (47,8% в сравнении с 39,0% все степени; 12,6% в сравнении с 7,8% 3–4 степени), тромбоцитопения (47,4% в сравнении с 33,8% все степени; 3,3% в сравнении с 1,7% 3–4 степени), повышение уровня АЛТ (47,3%, в сравнении с 37,1% все степени; 2,7% в сравнении с 2,2% 3–4 степени), снижение аппетита (31,9% в сравнении с 23,8% все степени; 3,4% в сравнении с 1,8% 3–4 степени), потеря веса (31,9% в сравнении с 14,4% все степени; 2,6% в сравнении с 0,8% 3–4 степени), дисфония (25,4% в сравнении с 3,3% все степени; 0,5% в сравнении с 0 3–4 степени), головная боль (22,3% в сравнении с 8,8% все степени; 1,6% в сравнении с 0,3% 3–4 степени), астения (18,3% в сравнении 13,2% все степени; 5,1% в сравнении с 3,0% 3–4 степени), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (11,0% в сравнении с 4,3% все степени; 2,8% в сравнении с 0,5% 3–4 степени) и гиперпигментация кожи (8,2% в сравнении с 2,8% все степени; 0 в сравнении с 0 3–4 степени).

Противопоказания

— гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ

— офтальмологическое/интравитреальное применение из-за гиперосмотических свойств Залтрапа (см. «Особые указания»)

— относительно противопоказаний, связанных с компонентами FOLFIRI (иринотекан, 5-ФУ и фолиновая кислота), смотрите текущую соответствующую инструкцию лекарственного средства

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетический анализ популяции и межисследовательские сравнения не выявили какого-либо фармакокинетического взаимодействия между афлиберцептом и режимом FOLFIRI.

Особые указания

Кровотечение

Повышенный риск кровотечения, включая тяжелые, а иногда и летальные геморрагические события, о которых сообщалось у пациентов, получающих афлиберцепт (см. «Побочные действия»).

Необходимо осуществлять мониторинг пациентов для выявления признаков и симптомов гастроинтестинального кровотечения и других тяжелых кровотечений.

Афлиберцепт не следует применять у пациентов с тяжелым кровотечением (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, сообщалось о тромбоцитопении.

Контроль общего анализа крови с подсчетом тромбоцитов рекомендуется на исходном уровне, перед началом каждого курса лечения афлиберцептом, и по клиническим показаниям. Следует задержать лечение Залтрапом в комбинации с FOLFIRI до тех пор, пока количество тромбоцитов не составит > 75 х 109/л (см. «Способ применения и дозы»).

Гастроинтестинальная перфорация

У пациентов, получавших лечение афлиберцептом, сообщалось о явлениях гастроинтестинальной перфорации, включающих летальную гастроинтестинальную перфорацию (см. «Побочные действия»).

Следует осуществлять мониторинг пациентов для выявления признаков и симптомов гастроинтестинальной перфорации. У пациентов, страдающих от гастроинтестинальной перфорации, лечение афлиберцептом должно быть прекращено (см. «Способ применения и дозы»).

Образование свищей

У пациентов, получающих афлиберцепт, образовывались свищи, в том числе гастроинтестинальные и отличные от них (см. «Побочные действия»).

У пациентов, у которых образовался свищ, лечение афлиберцептом должно быть прекращено (см. «Способ применения и дозы»).

Гипертензия

Повышенный риск гипертензии 3–4 степени (включая гипертензию и один случай гипертонической болезни) наблюдался у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI (см. «Побочные действия»).

До начала применения афлиберцепта предшествующая гипертензия должна соответствующим образом контролироваться. Если невозможно контролировать гипертензию должным образом, лечение афлиберцептом не должно инициироваться. Рекомендуется контролировать артериальное давление каждые две недели, включая периоды до каждого применения лекарственного средства или по клиническим показаниям во время лечения с применением афлиберцепта. В случае гипертензии при лечении афлиберцептом следует проводить мониторинг артериального давления, применяя соответствующую гипотензивную терапию, и артериальное давление должно контролироваться регулярно. В случае рецидива значительной с медицинской точки зрения или тяжелой гипертензии, развивающейся, несмотря на оптимальную терапию, лечение афлиберцептом следует приостановить до достижения контроля гипертензии и при последующих циклах лечения доза афлиберцепта должна быть уменьшена до 2 мг/кг. Если невозможно контролировать гипертензию должным образом с применением соответствующей гипотензивной терапии, при возникновении гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии, необходимо полностью прекратить применение афлиберцепта (см. «Способ применения и дозы»).

Гипертензия может обострить основное сердечно-сосудистое заболевание. Необходимо проявлять осторожность при лечении Залтрапом пациентов с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе, таким как ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность. Запрещается лечить Залтрапом пациентов с хронической сердечной недостаточностью III или IV функционального класса в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

Тромботические и эмболические события

Артериальные тромбоэмболические события (АТС)

АТС (включая транзиторную ишемическую атаку, острое нарушение мозгового кровообращения, стенокардию, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальную эмболию и ишемический колит) наблюдались у пациентов, получающих лечение с применением афлиберцепта (см. «Побочные действия»).

У пациентов, которые испытывают АТС, лечение афлиберцептом должно быть прекращено (см. «Способ применения и дозы»).

Венозные тромбоэмболические события (ВТС)

ВТС, включающие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и эмболию легочной артерии (в редких случаях фатальную), сообщались у пациентов, получающих лечение с применением афлиберцепта (см. «Побочные действия»).

У пациентов с угрожающими жизни (4 степень) тромбоэмболическими событиями (включая эмболию легочной артерии) необходимо прекратить применение Залтрапа (см. «Способ применения и дозы»). По клиническим показаниям у пациентов с ТГВ 3 степени необходимо проводить лечение с применением антикоагулянтов, при этом лечение афлиберцептом должно продолжаться. В случае рецидива, несмотря на соответствующую антикоагуляцию, лечение афлиберцептом необходимо прекратить. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов с тромбоэмболическими событиями 3 степени или ниже.

Протеинурия

У пациентов, получающих лечение афлиберцептом, наблюдались тяжелая протеинурия, нефротический синдром и тромботическая микроангиопатия (ТМА) (см. «Побочные действия»).

Перед каждым применением афлиберцепта необходимо осуществлять контроль протеинурии с помощью анализа мочи с использованием тест-полосок и/или соотношения белок/креатинин на предмет течения или ухудшения протеинурии. У пациентов с результатом тест-полосок для контроля протеинурии ≥ 2+ или соотношением белок/креатинин > 1 должен выполняться анализ суточной (24-часовой) мочи.

Применение афлиберцепта необходимо приостановить, если протеинурия составляет ≥ 2 грамм/24 часа, и возобновить, если протеинурия составит < 2 грамм/24 часа. В случае рецидива применение должно быть приостановлено до момента получения показателя < 2 грамм/24 часа, а доза снижена до 2 мг/кг. У пациентов, у которых развивается нефротический синдром или ТМА, лечение афлиберцептом необходимо прекратить (см. «Способ применения и дозы»).

Нейтропения и нейтропенические осложнения

Большее число возникновения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция) наблюдалось у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI (см. «Побочные действия»).

Контроль общего анализа крови с подсчетом лейкоцитов рекомендуется на исходном уровне и перед началом каждого курса лечения афлиберцептом. Применение лечения Залтрапом в комбинации с FOLFIRI необходимо приостановить до тех пор, пока количество нейтрофилов не составит > 1,5 x 109/л (см. «Способ применения и дозы»). При первом появлении нейтропении степени ≥ 3 у пациентов, у которых может иметься повышенный риск нейтропенических осложнений, можно рассматривать терапевтическое применение Г-КСФ и вторичную профилактику.

Диарея и обезвоживание

Большая частота возникновения тяжелой диареи наблюдалось у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI (см. «Побочные действия»).

В случае необходимости производится модификация дозы режима FOLFIRI (см. «Способ применения и дозы»), применение противодиарейных лекарственных средств и проведение регидратации.

Реакции гиперчувствительности

В базовом исследовании с участием пациентов с МКРР у пациентов, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, сообщалось о тяжелых реакциях гиперчувствительности (см. «Побочные действия»).

В случае тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, диспноэ, ангионевротический отек и анафилаксию) необходимо прекратить применение афлиберцепта и принять соответствующие терапевтические меры (см. «Способ применения и дозы»).

В случае реакции гиперчувствительности к Залтрапу (от слабой до умеренной, включая покраснение кожи, сыпь, крапивницу и зуд) необходимо временно приостановить применение афлиберцепта, пока реакция не пройдет.

При наличии клинических показаний можно инициировать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами.

При последующих курсах лечения можно рассмотреть предварительное лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо проявлять осторожность при повторном лечении пациентов с имевшимися ранее реакциями гиперчувствительности, поскольку, несмотря на профилактику, включающую кортикостероиды, у некоторых пациентов наблюдались рецидивирующие реакции гиперчувствительности.

Нарушения заживления ран

У животных моделей афлиберцепт замедлял заживление ран.

Необходимо приостановить применение афлиберцепта, по крайней мере, за 4 недели до элективного оперативного вмешательства.

Рекомендуется не инициировать применение афлиберцепта, по крайней мере, в течение 4 недель после обширного хирургического вмешательства и до тех пор, пока послеоперационная рана полностью не заживет. При малых хирургических вмешательствах, таких как установка порт-системы центрального венозного доступа, биопсия и удаление зуба, можно инициировать/возобновить применение афлиберцепта, как только операционная рана полностью заживет. У пациентов с нарушением заживления ран, требующим медицинское вмешательство, следует прекратить применение афлиберцепта (см. «Способ применения и дозы»).

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

СОЗЭ может представлять собой измененное психическое состояние, эпилептические припадки, тошноту, рвоту, головную боль или зрительное нарушение. Диагноз СОЗЭ подтверждается с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Следует прекратить применение афлиберцепта у пациентов, у которых развивается СОЗЭ (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

Имеются очень ограниченные данные, представленные в отношении пациентов с тяжелым нарушением функции, получающих лечение афлиберцептом.

Коррекция дозы афлиберцепта не требуется (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

Общее состояние и сопутствующие заболевания

Пациенты с общим состоянием по шкале оценки Восточной объединенной онкологической группы (ВООГ) ≥ 2 или имеющие значимые сопутствующие заболевания могут подвергаться большему риску в отношении несущественных клинических результатов, необходимо проводить тщательный мониторинг таких пациентов на случай преждевременного клинического ухудшения.

Интравитреальное применение, не указанное в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства

Залтрап® является гиперосмотическим раствором, не предназначенным для взаимодействия с внутриглазной средой. Залтрап® не должен применяться в виде интравитреальной инъекции (см. «Противопоказания»).

Педиатрическая популяция

Безопасность у детей не установлена.

Другие особые популяции

Пожилые пациенты

В базовом исследовании 611 пациентов с МКРР, получающих Залтрап® в комбинации с FOLFIRI, 172 (28,2%) были в возрасте ≥ 65 лет и < 75 лет, а 33 (5,4%) были в возрасте ≥ 75 лет. По всей вероятности, у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) более вероятно развитие нежелательных реакций. Частота возникновения диареи, головокружения, астении, снижения веса и обезвоживания у пожилых пациентов была на ≥ 5% выше по сравнению с пациентами моложе. Мониторинг пожилых пациентов должен проводиться более тщательно для выявления развития диареи и потенциального обезвоживания (см. «Особые указания»).

Нарушение функции почек

В трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у пациентов с нарушением функции почек легкой степени на исходном уровне (N = 352), получающих Залтрап®, нежелательные реакции были сопоставимы с реакциями пациентов, не имеющих почечной недостаточности (N = 642). Ограниченное число пациентов с умеренным/тяжелым нарушением функции почек на исходном уровне (N = 49) получало лечение Залтрапом. У данных пациентов непочечные события, в основном, были сопоставимы у пациентов с нарушением функции почек и пациентов, не страдающих нарушением функции почек, за исключением большей частоты > 10% возникновения явлений обезвоживания (все степени) (см. «Особые указания»).

Иммуногенность

Как и при применении всех терапевтических белков, при применении Залтрапа имеется возможность возникновения иммуногенности.

В целом во всех клинических онкологических исследованиях в анализе антител к препарату (АТП) наблюдалась схожая частота низкого титра АТП (после исходного уровня) как у пациентов, получающих плацебо, так и у пациентов, получающих Залтрап® (3,3% и 3,8%, соответственно). Ни у одного пациента не определялись высокие титры антител к афлиберцепту. У семнадцати (17) пациентов, получающих Залтрап® (1,6 %), и двух (2) пациентов, получающих плацебо (0,2%), также положительный ответ выявлен в анализе нейтрализующих антител. В базовом исследовании пациентов с МКРР положительные ответы в анализе АТП наблюдались на более высоких уровнях у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI [18/526 (3,4%)], чем при лечении Залтрапом в комбинации с FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. В базовом исследовании пациентов с МКРР положительные ответы в анализе нейтрализующих антител также были на более высоких уровнях у пациентов, получающих плацебо в комбинации с FOLFIRI [2/526 (0,38%)], чем Залтрапом в комбинации с FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. У пациентов с положительным ответом в анализе иммуногенности не отмечалось влияния на фармакокинетический профиль афлиберцепта.

Принимая во внимание схожие результаты анализа АТП у пациентов, получающих плацебо или Залтрап®, на основании этих анализов фактическая частота возникновения иммуногенности при применении Залтрапа, по-видимому, переоценивается.

Данные иммуногенности в большой мере зависят от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительного ответа на антитела в анализе могут влиять несколько факторов, таких как обработка образцов, выбор времени сбора образцов, сопутствующие лекарственные препараты и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты возникновения антител к Залтрапу с частотой возникновения антител к другим препаратам может быть недостоверным.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Необходимо посоветовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время применения Залтрапа и проинформировать их о потенциальном риске для плода. Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны применять эффективные средства контрацепции в период лечения и минимум в течение 6 месяцев после последнего применения дозы.

Беременность

Не имеется данных по применению афлиберцепта у беременных женщин. Доклинические исследования показали репродуктивную токсичность. Поскольку ангиогенез является критически важным для развития плода, задержка ангиогенеза после применения Залтрапа может привести к нежелательным явлениям при беременности.

Залтрап® должен применяться только, если во время беременности потенциальная польза оправдывает потенциальный риск. Если пациентка забеременеет во время применения Залтрапа, она должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.

Лактация

Исследования по оценке воздействия Залтрапа на выработку молока, его проникновение в молоко или его влияние на ребенка в грудном возрасте не проводились.

Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в человеческое молоко. Невозможно исключать риск для новорожденных/младенцев. Решение относительно того, прекращать ли лактацию или прекращать применение Залтрапа/воздержаться от лечения Залтрапом, должно приниматься с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

На основании доклинических исследований во время лечения афлиберцептом фертильность мужчины и женщины, вероятно, подвергается риску.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Залтрап® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и механизмами. Если пациенты испытывают симптомы, которые влияют на зрение, концентрацию или их способность реагировать, следует им рекомендовать не управлять транспортным средством и механизмами (см. «Побочные действия»).

Передозировка

Не имеется информации по безопасности афлиберцепта, назначаемого в дозах, превышающих 7 мг/кг каждые 2 недели или 9 мг/кг каждые 3 недели. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции при таких дозах были схожи с теми, которые наблюдались при терапевтической дозе.

Нет специфического антидота, применяемого при передозировке Залтрапом. В случаях передозировки должны применяться соответствующие поддерживающие меры, в частности, мониторинг и лечение гипертензии и протеинурии. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача для отслеживания любых нежелательных реакций (см. «Побочные действия»).

Форма выпуска и упаковка

По 4.0 мл препарата разливают в прозрачные стеклянные флаконы вместимостью 5 мл, снабженные золотистым фланцевым колпачком, отрывной крышкой голубого цвета и вставляемым уплотняющим диском, Flurotec® (PTFE) с покрытием (для формы выпуска 100 мг/4.0 мл).

По 8.0 мл препарата разливают в прозрачные стеклянные флаконы вместимостью 10 мл, снабженные золотистым фланцевым колпачком, отрывной крышкой оранжевого цвета и вставляемым уплотняющим диском, Flurotec® (PTFE) с покрытием (для формы выпуска 200 мг/8.0 мл).

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную коробку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 °C до 8 °C.

Защищать от света.

Хранить в недоступном для детей месте!

Не применять по истечении срока годности.

Срок хранения

Неоткрытый флакон

3 года

После разбавления в инфузионном мешке

Химическая и физическая стабильность во время применения наблюдалась в течение 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 8 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий должен применяться сразу же. Если лекарство не применяется сразу, ответственность за время хранения во время применения и условия до момента использования несет потребитель. Такое время обычно не может превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, кроме случаев, когда разведение происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Упаковщик

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия

Адрес местонахождения: Bruningstrasse 50, D-65926  Frankfurt am Main, Germany 

Владелец регистрационного удостоверения

Санофи-авентис групп, Франция

Адрес организации, принимающий на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «Санофи-авентис Казахстан»

Республика Казахстан, 050016, г. Алматы, ул. Кунаева 21Б

телефон: +7 (727) 244-50-96

факс: +7 (727) 258-25-96

e-mail: quality.info@sanofi.com