Индинавир инструкция по применению цена отзывы

Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ

Лекарственное взаимодействие

Реклама. ООО Звезда Медиа

Реклама. АО «Видаль Рус»

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Индинавир

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Индинавир

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Индинавир

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Индинавир

(R,S,2S)-альфа-Бензил-2-(трет-бутилкарбамоил)-бета-гидрокси-N-[(1S,2R)- 2-гидрокси-1-инданил]-4-(3-пиридилметил)-1-пиперазинвалерамид

—

ингибирующее протеазу ВИЧ, противовирусное.

Ингибирует ВИЧ-протеазу — фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует ее ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.

Оценка антиретровирусной активности индинавира in vitro показала, что в концентрациях от 25 до 100 нМ он на 95% ингибирует репликацию ВИЧ−1 в культурах клеток лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов, инфицированных лабораторными штаммами или первичными клиническими изолятами ВИЧ−1, в т.ч. изолятами, устойчивыми к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам ВИЧ−1 обратной транскриптазы. В экспериментах на культуре клеток проявлялась синергичная антиретровирусная активность в отношении ВИЧ−1 в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин). Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ−1 к индинавиру in vitro и подавлением репликации вируса в организме человека не установлена.

От некоторых больных получены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к индинавиру. Вирусная резистентность коррелирует с накоплением мутаций в вирусном геноме, приводящих к экспрессии замещенных аминокислотных остатков в ферменте (вирусной протеазе). Идентифицировано по крайней мере 11 положений аминокислотных остатков в этом ферменте, замещение в которых сопровождается развитием резистентности. Причем устойчивость к ингибитору опосредована не одиночным, а множественными и разнообразными замещениями. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замещений в 11 идентифицированных положениях.

Отмечена перекрестная устойчивость различной степени выраженности между индинавиром и другими ингибиторами ВИЧ−1 протеазы. В исследованиях с использованием ритонавира, саквинавира и ампренавира выраженность и спектр перекрестной устойчивости варьировали. Показано, что степень перекрестной резистентности увеличивается по мере накопления замещений аминокислотных остатков, ассоциируемых с резистентностью. Исследование 29 изолятов от больных, леченных индинавиром, показало, что все они были резистенты к ритонавиру. Среди индинавиррезистентных ВИЧ−1 изолятов 63% были резистентны к саквинавиру и 81% — к ампренавиру.

После приема внутрь (натощак) быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max составляет 0,8±0,3 ч (n=11). В диапазоне доз 200–1000 мг концентрация индинавира в плазме повышается не пропорционально дозе. Прием вместе с высококалорийной пищей, богатой жирами и белками, приводил к снижению абсорбции, при этом AUC и C_max уменьшались примерно на 80% (n=10). Прием легкой пищи (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок, кофе с обезжиренным молоком и сахаром, кукурузные хлопья) практически не вызывал изменения абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 60%.

После перорального приема здоровыми добровольцами меченого углеродом (¹⁴С) индинавира в дозе 400 мг 83±1% общей радиоактивности обнаруживалось в фекалиях (n=4), 19±3% — в моче (n=6), из них в неизмененном виде — 19,1% и 9,4%, соответственно. Было идентифицировано 7 метаболитов: один конъюгат с глюкуроновой кислотой и 6 продуктов окисления. В исследованиях in vitro на микросомах печени показано, что главным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в окислительном метаболизме индинавира, является CYP3A4. Менее 20% индинавира выводится с мочой в неизмененном виде. Средняя почечная экскреция неизмененного вещества составляет 10,4±4,9% (n=10) и 12,0±4,9% (n=10) после приема однократной дозы 700 мг и 1000 мг, соответственно. Т_1/2 составляет 1,8±0,4 ч (n=10). При приеме многократных доз по 800 мг каждые 8 ч значимой кумуляции не наблюдается.

Проникновение индинавира через плацентарный барьер значительно у крыс и собак, но невелико у кроликов. Индинавир интенсивно выделяется в молоко лактирующих крыс.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом печени отмечалось снижение метаболизма индинавира, проявлявшееся в повышении AUC примерно на 60% после приема однократной дозы 400 мг (n=12), повышении T_1/2 до 2,8±0,5 ч. Фармакокинетика индинавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика индинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пол. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами (в т.ч. AUC, C_max) в зависимости от пола не выявлено.

Раса. Фармакокинетические параметры индинавира у 42 представителей европеоидной расы (26 ВИЧ-позитивных) и 16 представителей негроидной расы (4 ВИЧ-позитивных) были сравнимы.

В двух клинических испытаниях индинавира в комбинации с антиретровирусными средствами продолжительностью примерно 1 год продемонстрировано снижение риска СПИД-ассоциированных заболеваний или смерти, а также длительная супрессия вирусной РНК.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Оценка канцерогенности индинавира проводилась в исследованиях на мышах и крысах. Не было отмечено увеличения частоты возникновения опухолей у мышей. При наивысших тестируемых дозах у крыс (640 мг/кг/сут) было отмечено статистически значимое увеличение частоты возникновения опухолей щитовидной железы у самцов крыс. Не выявлено мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro и in vivo, влияния на скрещиваемость, фертильность, эмбриональное выживание потомков у крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или немного большее, чем при использовании терапевтических доз у человека.

Беременность. Изучение токсичности индинавира проводилось у кроликов, собак и крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или незначительно большее, чем у человека. Не было обнаружено внешних или висцеральных нарушений, изменений скелета у кроликов и собак. У крыс выявлено повышение (по сравнению с контролем) частоты образования избыточных ребер (при воздействии равном или меньшем, чем у человека) и шейных ребер (при воздействии сравнимом или большем, чем у человека). Не обнаружено влияния индинавира на эмбрио/фетальное выживание или рост плода у всех трех видов.

Введение индинавира новорожденным обезьянам-резусам (в дозах до 160 мг/кг 2 раза в сутки) вызывало усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии (уровни билирубина в сыворотке примерно в 4 раза превышали контрольные). Введение индинавира обезьянам (в тех же дозах) в матку в III триместре беременности не вызывало таких изменений у новорожденных. При дозах 40, 80 или 160 мг/кг 2 раза в сутки у обезьян уровни индинавира в крови плода составляли примерно 1–2% от уровней в материнском организме.

При беременности возможно, только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).

Категория действия на плод по FDA — C.

Способность индинавира экскретироваться в молоко кормящих женщин не определена. В экспериментальных исследованиях показано, что индинавир проникает в грудное молоко у лактирующих крыс. На время лечения следует прекратить кормление грудью (в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании).

Неизвестно, усиливает ли индинавир, принимаемый матерью в перинатальный период, физиологическую гипербилирубинемию у новорожденных.

Побочные эффекты, связанные с приемом индинавира сульфата и наблюдавшиеся более чем у 2% пациентов (по результатам двойного слепого, мультицентрового, рандомизированного, оконченного испытания, проведенного в Бразилии — Study 028), представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клинически выраженные побочные эффекты средней или тяжелой степени выраженности, встречавшиеся у ?2% пациентов (Study 028)

В ходе ряда клинических испытаний примерно у 12,4% (301/2429) пациентов, получавших индинавира сульфат в рекомендуемых дозах, был отмечен нефролитиаз, в т.ч. боль в боку с гематурией (включая микрогематурию) или без нее (в диапазоне от 4,7% до 34,4% в различных исследованиях); средний срок клинических испытаний составлял 47 нед (в диапазоне от 1 дня до 242 нед, 2238 пациентов завершили исследование). В ходе клинических испытаний во время двойной слепой фазы при развитии нефролитиаза на фоне лечения индинавира сульфатом у 2,8% (7/246) пациентов развился гидронефроз, у 4,5% (11/246) — установлен стент. После острых приступов у 4,9% (12/246) пациентов лечение было отменено.

При лечении индинавира сульфатом наблюдались случаи бессимптомной гипербилирубинемии (общий билирубин ?2,5 мг/дл), которая проявлялась главным образом повышением непрямого билирубина (примерно 14%) и менее чем в 1% случаев сопровождалась повышением АЛТ или АСТ.

Гипербилирубинемия и нефролитиаз встречались с большей частотой при приеме доз, превышающих 2,4 г/сут (по сравнению с приемом доз ?2,4 г/сут).

Некоторые лабораторные параметры представлены в таблице 2.

Таблица 2

Данные некоторых лабораторных анализов тяжелой и угрожающей жизни степени выраженности (Study 028)

* ВГН — верхняя граница нормы

Данные постмаркетинговых исследований

Организм в целом: перераспределение/накопление жира в области затылка, грудной клетки, живота и забрюшинной области.

Сердечно-сосудистая система и кровь: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. инфаркт миокарда, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, острая гемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»).

Желудочно-кишечный тракт: нарушение функции печени, гепатит, печеночная недостаточность (см. «Меры предосторожности»), панкреатит, вздутие живота, желтуха, диспепсия.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, крапивница, васкулит.

Нервная система и органы чувств: оральная парестезия, депрессия.

Кожа и ее придатки: сыпь, в т.ч. многоформная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, гиперпигментация, алопеция, врастание ногтей пальцев стоп и/или паронихия, зуд.

Мочеполовая система: нефролитиаз, в т.ч. с нарушением функции почек, включая острую почечную недостаточность (см. «Меры предосторожности»), пиелонефрит с бактериемией или без нее, кристаллурия; интерстициальный нефрит, иногда с отложением кристаллов индинавира; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не прекращался после окончания приема индинавира сульфата; лейкоцитурия, дизурия.

Прочие: впервые выявленный сахарный диабет, обострение имеющегося сахарного диабета, гипергликемия (см. «Меры предосторожности»), артралгия, повышение триглицеридов сыворотки, повышение холестерина сыворотки.

Не следует назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).

Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4, чем рифампицин, например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).

Препараты, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).

Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).

В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.

Итраконазол является ингибитором CYPЗА4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).

При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).

По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n=6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (в т.ч. AUC в интервале 0–8 ч после приема — на 11%, C_max — на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) в крови (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).

Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующимися при участии CYP3A4 (например, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), т.к. при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.

В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин, метадон, циметидин, хинидин, норэтистерон/этинилэстрадиолсодержащий контрацептив.

Имеется более 60 сообщений об острой или хронической передозировке у человека (в т.ч. при приеме доз до 23 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 г). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (нефролитиаз, боль в боку, гематурия) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).

Неизвестно, эффективен ли перитонеальный или гемодиализ.

При терапии индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без нее. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (в т.ч. микрогематурия) или без нее, следует рассмотреть возможность временной приостановки (например, на 1–3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (не менее 1,5 л жидкости в сутки).

Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, леченных индинавиром, были отмечены редкие случаи интерстициального нефрита с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией, наблюдавшиеся у пациентов с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией (более 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.

Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, в т.ч. с летальным исходом (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).

Сообщалось о случаях развития во время лечения индинавира сульфатом гепатита, сопровождавшегося печеночной недостаточностью и смертью. Однако у большинства этих пациентов имелись и другие заболевания и/или они получали одновременно и другое лечение, поэтому причинная связь между приемом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.

Имеются сообщения, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеазы гипергликемия сохранялась. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.

Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.

У больных с печеночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.

При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 ч, т.к. для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (кислая) среда в желудке, а при приеме диданозина pH в желудке повышается.

1. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Thomson PDR.- 2003.- P. 1970–1976.

2. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Suppl. A.- Thomson PDR.- 2003.- P. A189.

3. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Suppl. B.- Thomson PDR.- 2003.- P. B59.

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ

180 шт. — флаконы пластиковые.

180 шт. — флаконы пластиковые.

Индинавир — специфический ингибитор протеазы ВИЧ, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Индинавир оказывает ингибирующее действие в отношении рскомбинантной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, причем обладает примерно в 10 раз большей селективностью в отношении ВИЧ-1 по сравнению с ВИЧ-2. Индинавир обратимо связывается с активным участком протеазы ВИЧ, полностью ингибируя фермент, и таким образом предотвращает расщепление белков-предшественников вируса, которое происходит при образовании окончательно сформированных новых вирусных частиц. Образующиеся частицы теряют способность включаться в цикл размножения вируса.

Индинавир не оказывает существенного воздействия на другие протеазы, включая ренин, катепсин D, эластазу и фактор свертывания крови Ха.

Микробиология

Применение индинавира в концентрации от 50 до 100 нмоль/л сопровождалось ингибированием репликации вируса на 95% (IC₉₅) (по сравнении с контролем, инфицированным вирусом, без лечения) в культурах Т-лимфоцитов человека, инфицированных несколькими типами ВИЧ-1, адаптированными к клеточной линии (LAI, MN и RF). Сходное подавление инфекции ВИЧ-1 наблюдалось в первичной культуре человеческих моноцитов/макрофагов, инфицированных макрофаготропным типом вируса (SF 162).

Кроме того, индинавир в концентрации от 25 до 100 нмоль/л на 95% ингибирует репликацию вируса в культурах, активированных митогеном мононуклеарных клеток периферической крови человека, зараженных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, в том числе изолятами, устойчивыми к ингибиторам обратной транскриптазы, включая зидовудин и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При инкубации Т-лимфоцитов человека, инфицированных типом LAI ВИЧ-1, с индинавиром и зидовудином, диданозином или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы наблюдалась синергичная антиретровирусная активность.

Резистентность к лекарственным препаратам

У некоторых больных наблюдается прекращение способности подавления вирусной РНК, однако количество CD4+-клеток часто остается выше значения, наблюдавшегося до лечения. Прекращение подавления вирусной РНК было связано с замещением чувствительного вируса резистентными типами. Резистентность коррелирует с накоплением мутаций вирусного генома, которые приводят к увеличению аминокислотных замен в протеазе ВИЧ.

Идентифицировано по крайней мере 11 позиций аминокислотных остатков в протеазе ВИЧ-1, замена которых приводит к резистентности. Никакая одиночная замена не способна вызвать значимую резистентность к индинавиру; резистентность опосредована коэкспрессией множественных и разнообразных замен. В целом, более высокий уровень резистентности является результатом увеличения количества замен в 11 идентифицированных позициях. Замены в этих позициях последовательно накапливаются, по-видимому, в результате постоянной репликации вируса.

Следует отметить, что уменьшение подавления вирусной РНК чаще наблюдается тогда, когда лечение индинавиром начинается с более низких доз, чем доза 2,4 г/сут, рекомендованная для перорального применения.

Лечение индинавиром следует начинать в рекомендованных дозах, чтобы усилить подавление репликации вируса, и, таким образом, затормозить появление резистентных вирусов.

Перекрестная резистентность

Изоляты от ВИЧ-1 инфицированных пациентов со сниженной чувствительностью к индинавиру проявляют перекрестную устойчивость различного характера и степени выраженности к ряду ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир и саквинавир. Отмечалась полная перекрестная устойчивость между индинавиром и ритонавиром, однако перекрестная устойчивость к саквинавиру среди изолятов варьировала. Многие из аминокислотных замен в протеазе ВИЧ, которые определялись как связанные с устойчивостью к ритонавиру и саквинавиру, были также связаны с устойчивостью к индинавиру. Одновременное применение индинавира с нуклеозидным аналогом (который ранее у данного больного не применялся) может снизить вероятность развития устойчивости как к индинавиру, так и к этому нуклеозидному аналогу.

Абсорбция

При приеме внутрь натощак индинавир быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) составляет около 0,8 ч. Отмечено более выраженное дозо-пропорциональное увеличение концентрации индинавира в плазме крови в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг. В диапазоне доз 800-1000 мг этот прирост концентрации индинавира был менее выражен. Благодаря короткому периоду полувыведения, составляющему около 1,8 ч, при многократном применении индинавира его концентрация в плазме крови повышалась незначительно. Биодоступность однократной дозы индинавира 800 мг составила приблизительно 65%. В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что существуют суточные колебания показателей фармакокинетики индинавира. При приеме 800 мг индинавира каждые 8 ч максимальная концентрация (C_max) в плазме крови после приема препарата утром, днем и вечером составила 15550 нмоль/л, 8720 нмоль/л и 8880 нмоль/л соответственно. Концентрация в плазме крови через 8 ч после приема препарата составила 220 нмоль/л, 210 нмоль/л и 370 нмоль/л соответственно. У взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получены следующие геометрические средние показатели: площадь под кривой «концентрация — время» AUC_{0-8 ч}, — 27813 нМ×ч, C_max — 11144 нМ, концентрация индинавира в плазме крови через 8 ч после приема — 211 нМ.

Влияние приема пищи на абсорбцию

Прием индинавира с высококалорийной, с высоким содержанием жиров и белков, пищей приводил к замедлению и снижению абсорбции, при этом AUC уменьшалась приблизительно на 80%, а C_max — на 86%. При приеме препарата с низкокалорийной пищей (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром) показатели AUC и C_max оказались сопоставимы с соответствующими показателями при приеме индинавира натощак.

Распределение

Индинавир обладает средней способностью связываться с белками плазмы крови (39% активного вещества остается в несвязанном состоянии). Не получено данных о проникновении индинавира в ткани центральной нервной системы.

Метаболизм

Метаболизм индинавира изучали у здоровых добровольцев, принимавших препарат перорально в дозе 400 мг и 1000 мг. При приеме индинавира в дозе 400 мг, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, примерно 83% активного вещества обнаруживалось в кале и 19% — в моче. Определено семь основных метаболитов и следующие метаболические пути: глюкуронирование по нитрогруппе пиридина, пиридин-К-окисление с гидроксилированием инданового кольца в третьем положении и без гидроксилирования, 3′-гидроксилирование индана, п-гидроксилирование фенилметиловой группы, N-депиридометилирование с 3′-гидроксилированием или без.

Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что единственным изоферментом цитохрома Р450, играющим основную роль в окислительном метаболизме индинавира, является изофермент CYP3A4. Анализ проб мочи и плазмы крови добровольцев, получавших индинавир, показал, что метаболиты индинавира вносят незначительный вклад в ингибированис активности протеазы ВИЧ in vivo.

Выведение

В диапазоне доз 200-1000 мг, принятых здоровыми добровольцами и ВИЧ-1-инфицированными пациентами, наблюдалось незначительно большее, чем пропорциональное дозе увеличение выведения индинавира с мочой. Почечный клиренс (116 мл/мин) индинавира в пределах клинического диапазона доз не зависит от концентрации. Менее 20% индинавира выводится почками в неизмененном виде. Средний показатель почечной экскреции неизмененного индинавира после однократного приема натощак в дозе 700 мг составляет 10,4%, а после приема дозы 1000 мг — 12,0%. Индинавир быстро выводится из организма с T_1/2 — 1,8 ч.

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность вследствие цирроза

У больных с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом были получены данные о снижении скорости метаболизма индинавира, что приводило к увеличению средней AUC_{0-8 ч} после однократного приема дозы 400 мг приблизительно на 60%. Средний T_1/2 индинавира увеличивался примерно до 2,8 ч. Фармакокинетика у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика индинавира не изучалась. С мочой в неизмененном виде выводится менее 20% принятой дозы индинавира.

Пол

Фармакокинетика индинавира у мужчин и женщин сопоставима. Эти данные были получены при изучении фармакокинетики на 10 ВИЧ-серопозитивных женщинах, получавших препарат Криксиван в дозе 800 мг каждые 8 ч с зидовудином в дозе 200 мг каждые 8 ч и ламивудином в дозе 150 мг два раза в день в течение одной недели. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами индинавира у этих женщин и у ВИЧ-серопозитивных мужчин (суммарные контрольные ретроспективные данные) не выявлено.

Раса

На фармакокинетику индинавира расовая принадлежность, по-видимому, не влияет.

Пожилые больные

Безопасность и эффективность индинавира у пожилых больных не установлена.

— повышенная чувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам.

— при монотерапии или в комбинации с ритонавиром — одновременный прием со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином;

— одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. Ингибирование препаратом Криксиван и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, что потенциально может привести к тяжелым или угрожающим жизни реакциям;

— в комбинации с низкими дозами ритонавира и без него — одновременное применение рифампицина;

— одновременное применение со зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) или с препаратами, содержащими зверобой продырявленный;

— терапия ритонавиром и индинавиром у больных с заболеваниями печени в стадии декомпенсации (ритонавир подвергается метаболизму преимущественно в печени и выводится через печень);

— комбинированная терапия препаратом Криксиван и ритонавиром с алфузозином, петидином, пироксикамом, пропоксифеном, бепридилом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном, хинидином, фузидовой кислотой, клозапином, дикалия клоразепатом, диазепамом, эстазоламом, флуразепамом, розувастатином и другими ингибиторами протеазы ВИЧ;

— у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, так как препарат содержит лактозу.

С осторожностью

У пациентов с мочекаменной болезнью, тубулоинтерстициальным нефритом, почечной недостаточностью, гемофилией А и В, гипергликемией, сахарным диабетом, липодистрофией, остеонекрозом, при поражениях опорно-двигательного аппарата, одновременном приеме с индукторами изофермента CYP3A4 (возможно снижение концентрации индинавира, повышение риска развития толерантности), с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатином, взаимодействие с правастатином и флувастатином не изучалось), силденафилом, тадалафилом и варденафилом.

Применение препарата Криксиван и атазанавира может сопровождаться гипербилирубинемией (с повышением фракции неконъюгированного билирубина). Поскольку комбинированное лечение этими препаратами не изучено в клинических исследованиях, их одновременное назначение больным не рекомендуется.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Криксиван составляет 800 мг (обычно в виде двух капсул по 400 мг) перорально каждые 8 ч. Максимальная суточная доза препарата Криксиван составляет 2,4 г.

Альтернативно возможно комбинированное лечение с применением препарата Криксиван в дозе 400 мг и ритонавира 100 мг. Оба препарата принимают внутрь дважды в сутки, независимо от приема пищи.

Препарат Криксиван следует применять:

— в комбинации с разрешенными антиретровирусными препаратами (например, с нуклеозидными или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы) для лечения взрослых пациентов с инфекцией ВИЧ-1.

Поскольку Криксиван необходимо принимать с интервалом 8 ч, подбирается схема приема препарата, удобная для больного. Для оптимальной абсорбции Криксиван нужно принимать, запивая водой, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи. Криксиван можно принимать с другими жидкостями, например, обезжиренными молоком, соком, кофе или чаем. Возможен прием легкой пищи с низким содержанием жира. Чтобы обеспечить достаточное поступление жидкости, взрослым рекомендуется выпивать в сутки не менее 1,5 л жидкости.

У пациентов с почечной коликой необходим кратковременный перерыв в приеме препарата Криксиван (например, на 1-3 дня), обильное питье, в некоторых случаях может потребоваться отмена терапии.

Сопутствующее лечение

Рифабутин

При одновременном приеме рифабутина и препарата Криксиван рекомендуется снизить дозу рифабутина до половины от стандартной (обратитесь к инструкции по медицинскому применению рифабутина) и увеличить дозу препарата Криксиван до 1000 мг каждые 8 ч.

Кетоконазол

При одновременном приеме с кетоконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Криксиван до 600 мг каждые 8 ч.

Итраконазол

При одновременном приеме с итраконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки дозу препарата Криксиван рекомендуется снизить до 600 мг каждые 8 ч.

Делавирдин

При одновременном приеме с делавирдином в дозе 400 мг 3 раза в сутки следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Криксиван до 600 мг каждые 8 ч.

Эфавиренз

При одновременном приеме с эфавирензом в дозе 600 мг рекомендуется увеличение дозы препарата Криксиван до 1000 мг каждые 8 ч.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Печеночная недостаточность вследствие цирроза печени: у больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью, вызванной циррозом, следует уменьшить дозу препарата Криксиван до 600 мг каждые 8 ч.

Очень часто (≥10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (согласно имеющимся данным, частота не установлена).

Наиболее частыми побочными эффектами, возможно, вероятно и определенно связанными с приемом препарата Криксиван, были слабость/утомляемость, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, сухость кожи, кожная сыпь и извращение вкуса. У 9,8% пациентов была отмечена мочекаменная болезнь, проявляющаяся болью в спине, гематурией (включая микрогематурию). Как правило, эти явления не сопровождались нарушением функции почек и носили обратимый характер при кратковременном перерыве в лечении (на 1-3 дня) и достаточном приеме жидкости.

Пострегистрационные наблюдения

В пострегистрационном периоде и клинических исследованиях применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия; часто — метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, рефлюкс-эзофагит; частота неизвестна — нарушения функции печени, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит.

Со стороны органов кроветворения: частота неизвестна — повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, тромбоцитопения, анемия, включая острую гемолитическую анемию.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна — впервые выявленный сахарный диабет или гипергликемия, или обострение сахарного диабета.

Аллергические реакции: частота неизвестна — анафилактоидные реакции.

Со стороны центральной нервной системы и органов чувств: очень часто — головная боль, головокружение; часто — бессонница, гипостезия, парестезия; частота неизвестна — нарушения чувствительности слизистой оболочки полости рта, нарушение четкости зрения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — сыпь, сухость кожи; часто — кожный зуд; частота неизвестна — сыпь, в том числе многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона, васкулит, алопеция, гиперпигментация, крапивница, случаи вросшего ногтя пальцев стоп и/или паронихии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия; частота неизвестна — миозит, рабдомиолиз, остеонекроз (у больных, длительно получающих комбинированное лечение противовирусными препаратами).

Со стороны мочеполовой системы: часто — мочекаменная болезнь у взрослых, дизурия; частота неизвестна — пиелонефрит, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит (иногда с отложением кристаллов индинавира), у некоторых пациентов явления интерстициального нефрита сохраняются после прекращения приема препарата Криксиван.

Прочие: очень часто — слабость/утомляемость, извращение вкуса, боль в животе; частота неизвестна — при комбинированной противовирусной терапии — перераспределение жировой ткани (липодистрофия) с преимущественной локализацией в области лица, задней поверхности шеи, грудной клетки, передней брюшной стенки и области забрюшинного пространства, метаболические нарушения, повышение резистентности к инсулину и характерные изменения лабораторных показателей (гипертриглицеридемия, гииерхолестеринемия, гиперлактатемия).

Со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение среднего объема эритроцитов, нейтропения, увеличение активно активности АЛТ, ACT, бессимптомная гипербилирубинсмия (преимущественно с повышением непрямого билирубина), в отдельных случаях в сочетании с повышением активности АЛТ, ACT или щелочной фосфатазы, протеинурия, гематурия, бессимптомная пиурия, в отдельных случаях в сочетании с повышением концентрации креатинина, кристаллурия.

Пострегистрационный опыт: частота неизвестна — гипертриглицеридемия, гииерхолестеринемия, повышение активности креатинкиназы.

Имелись сообщения о передозировке препарата Криксиван. Наиболее частыми симптомами были следующие: со стороны ЖКТ — тошнота, рвота, диарея и со стороны мочевыделительной системы — мочекаменная болезнь, боль в поясничной области, гематурия.

При выявлении указанных симптомов рекомендуется кратковременный перерыв или отмена терапии препаратом Криксиван, обильное питье, симптоматическая терапия. Не установлено, выводится ли Криксиван при перитонеальном диализе или гемодиализе.

В метаболизме индинавира участвует изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. Поэтому другие препараты, биотрансформация которых происходит при участии этого изофермента, или способные изменить его активность, могут оказывать влияние на фармакокинетику индинавира. В свою очередь, индинавир способен влиять на фармакокинетические параметры других препаратов.

Комбинированное лечение индинавиром и ритонавиром, возможно, оказывает дополнительное влияние на фармакокинетику препаратов, обладающих тем же механизмом биотрансформации.

Криксиван с ритонавиром или без него не следует одновременно сочетать со следующими препаратами: амиодароном, терфенадином, цизапридом, астемизолом, алпразоламом, триазоламом, мидазоламом, пимозидом, алкалоидами спорыньи, симвастатином или ловастатином.

Одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами изофермента CYP3A4

Ингибирование препаратом Криксиван и ритонавиром изофермента CYP3A4 может вызвать повышение концентрации этих препаратов в плазме крови, вызывая тяжелые или угрожающие жизни реакции.

Информация об особенностях лекарственного взаимодействия препарата Криксиван представлена в таблицах.

Таблица 1. Взаимодействие индинавира с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию

Таблица 2. Комбинированное лечение (индинавир и ритонавир). Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию

Необходимо соблюдать осторожность при приеме препарата Криксиван совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP3A4 (например, аторвастатин), что может сопровождаться повышенным риском миопатии, включая рабдомиолиз.

Ритонавир повышает концентрацию индинавира в плазме крови, индинавир может влиять на концентрацию ритонавира. На сегодняшний день отсутствуют достаточные данные о безопасности и эффективности применения данной комбинации у пациентов.

Мочекаменная болезнь и тубулоинтерстициальный нефрит

При приеме препарата Криксиван у взрослых сообщалось о мочекаменной болезни. В некоторых случаях мочекаменная болезнь сопровождалась симптомами острой или хронической почечной недостаточности, в большинстве случаев эти явления были обратимы. При обострении мочекаменной болезни, при наличии болей в поясничной области, с гематурией (включая микрогематурию) или без нее, следует рассмотреть возможность кратковременного перерыва в лечении препаратом (на 1-3 дня) или отмены лечения. Всем больным, получающим лечение препаратом Криксиван, рекомендуется обильное питье.

Изучены случаи интерстициального нефрита с кальцификацией мозгового слоя почек и кортикальной атрофией у больных с бессимптомной лейкоцитурией (более 100 лейкоцитов в поле зрения). При обнаружении стойкой выраженной лейкоцитурии необходимо дальнейшее обследование (определение концентрации креатинина, билирубина в плазме крови, проведение УЗИ мочевого пузыря и почек).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях, включая спонтанные гематомы кожи и гемартрозы, у больных с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. У некоторых больных возникала необходимость во введении фактора свертывания крови VIII. В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ было продолжено или вновь начато. Причинно-следственная связь между лечением ингибиторами протеаз ВИЧ и этими эпизодами не установлена. Следует проинформировать пациентов с гемофилией о возможности увеличения вероятности возникновения кровотечений.

У пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести вследствие цирроза требуется снижение дозы индинавира в связи с замедлением метаболизма индинавира. Исследования безопасности применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились. Следует соблюдать осторожность в связи с возможным увеличением концентрации индинавира.

Больные с почечной недостаточностью

Доза препарата Криксиван должна быть уменьшена в связи со снижением скорости метаболизма препарата.

Острая гемолитическая анемия

Сообщалось об острой гемолитической анемии, которая в некоторых случаях была тяжелой и быстро прогрессировала. Сразу после того как диагноз станет ясным, следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить отмена препарата Криксиван.

Заболевания печени

Сообщалось, что у больных, получающих лечение препаратом Криксиван, может развиваться гепатит, в том числе в редких случаях печеночная недостаточность. Поскольку у большинства этих больных имеются и другие заболевания, и/или они получают одновременно и другое лечение, причинно-следственная связь между препаратом Криксиван и этими явлениями не установлена.

Гипергликемия

Имеются сообщения о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных больных, получающих лечение ингибиторами протеаз ВИЧ. Многие из этих сообщений относятся к больным с наличием нескольких заболеваний, которые требуют лечения препаратами, приводящими к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Некоторым пациентам для лечения этих нарушений требуется назначение или коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивается диабетический кетоацидоз.

В большинстве случаев лечение ингибиторами протеаз ВИЧ продолжалось, в отдельных случаях лечение отменялось или приостанавливалось. У некоторых больных после отмены ингибитора протеаз ВИЧ гипергликемия сохранялась независимо от того, был ли исходно обнаружен диабет. Причинно-следственная связь между лечением ингибитором протеаз ВИЧ и этими явлениями не установлена.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия). Долгосрочные последствия этих явлений неизвестны. Знание о механизме развития неполны. Предполагается наличие связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз ВИЧ, липоатрофией и нуклеозидами ингибиторами обратной транскриптазы. Более высокий риск липодистрофии ассоциируется с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и факторами, связанными с терапией, такими как продолжительность антиретровирусной терапии и нарушение обмена веществ. Физикальный осмотр должен включать оценку физических признаков липодистрофии. Следует рассмотреть необходимость измерения липидного профиля сыворотки крови натощак и концентрации глюкозы крови. При нарушении липидного обмена необходимо проводить соответствующую терапию.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточно оппортунистические инфекции и вызвать нежелательные клинические проявления или усиление текущих симптомов. Обычно данные реакции возникают в первые несколько недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами являются цитомсгаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые воспалительные симптомы должны быть изучены и назначена соответствующая терапия.

Следует беречь препарат от влаги. Препарат должен отпускаться и храниться только в оригинальных флаконах. Силикагелевый десикант (влагопоглотитель) должен оставаться во флаконе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования по изучению влияния индинавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Учитывая возможность развития головокружения и нечеткости зрения на фоне лечения препаратом Криксиван, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Адекватных строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Криксиван следует применять во время беременности, только если предполагаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.

Нетератогенные эффекты

У макак-резус введение индинавира новорожденным вызывало небольшое усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии, которая наблюдается у этого вида после рождения. Введение индинавира беременным макакам-резус в третьем триместре беременности не вызывало этого явления у новорожденных; однако, при этом происходило лишь ограниченное проникновение индинавира через плаценту. Гипербилирубинемию выявляли как у здоровых добровольцев, так и у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, принимавших различные дозы препарата Криксиван. Изредка это сопровождалось повышением активности сывороточных трансаминаз. Однако в связи с тем, что это соединение потенциально может усиливать физиологическую билирубинемию, наблюдаемую у новорожденных детей, применение препарата Криксиван у беременных женщин до момента родоразрешения должно быть тщательно взвешено.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется грудное вскармливание в связи с опасностью инфицирования новорожденного. Не установлено, экскретируется ли Криксиван с молоком у человека. Однако, поскольку в грудное молоко могут проникать многие лекарственные препараты, а также в связи с возможностью нежелательных эффектов препарата Криксиван, матери следует рекомендовать прекратить кормление грудью, если она принимает препарат Криксиван.