Иматиниб капсулы инструкция по применению

Внутрь,
во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития
желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и
600 мг в сутки следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг
следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Для пациентов,
не имеющих возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, содержимое
капсул разводят водой или яблочным соком непосредственно перед их применением.

Лечение
препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Следует
проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ хроническим
миелоидным лейкозом, как во время применения препарата, так и в случае
изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери
ответа, недостаточности приверженности пациента к лечению (комплаентности) или
возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить,
основываясь на результатах мониторинга.

При хроническом
миелоидном лейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая
доза иматиниба зависит от фазы заболевания.

В хроническую
фазу ХМЛ доза составляет 400 мг 1 раз в сутки, в фазу акселерации и при бластном
кризе — 600 мг 1 раз в сутки.

При отсутствии
выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с
лейкозом, возможно повышение дозы:

•       с 400 мг в
сутки до 600 или 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе
заболевания;

•       и с 600 мг
в сутки до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном
кризе.

Такое повышение
дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при
отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения,
цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее
достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима
дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности
тела. Дозы 340 мг/м² в сутки рекомендуется детям с хронической
фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза не должна превышать
600 мг. Суточную дозу можно принимать одномоментно или разделить на 2
равных приема — утром и вечером.

При
положительном по филадельфийской хромосоме (Ph+) остром лимфобластном лейкозе
(ОЛЛ)

Рекомендуемая
доза составляет 600 мг в сутки.

Расчет режима
дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности
тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м². Общая
суточная доза не должна превышать 600 мг. Суточную дозу можно принимать
одномоментно.

У взрослых
пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным
лейкозом рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.

При
миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДЗ/МПЗ)

Рекомендуемая
доза 400 мг в сутки.

При системном
мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации
рекомендуемая доза иматиниба составляет 400 мг/сут. При неизвестном
мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии
рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.

При системном
мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α‑тирозинкиназой,
образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR,
рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной
эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы
до 400 мг/сут.

При
гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)
у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов
с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой,
рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной
эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы
до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется
клинический эффект.

При
неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных
стромальных опухолях

Рекомендуемая
доза 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и
недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата с 400 мг
до 600 мг или до 800 мг.

При появлении
признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить.

При применении
препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными
стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.
Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная
длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной,
рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая
доза иматиниба составляет 800 мг/сут.

Пациенты с
нарушениями функции печени

Поскольку
иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с нарушением
функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести препарат
Иматиниб-Сигардис следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг в
сутки. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу необходимо
уменьшить.

Следует с
осторожностью применять у пациентов с нарушении функции печени тяжелой степени
тяжести.

Пациенты с
нарушениями функции почек

Почки не играют
существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с
нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое
проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб-Сигардис следует начинать с
минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут, соблюдая осторожность.

При
непереносимости препарата начальная доза может быть снижена, при недостаточной
эффективности — увеличена.

У пациентов
пожилого возраста
не требуется коррекция режима дозирования.

Коррекция режима
дозирования при развитии негематологических побочных реакций.

При развитии
любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом
иматиниба, терапию прекращают до разрешения ситуации. Затем лечение
возобновляют в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.

При увеличении
концентрации билирубина в 3 раза и повышении активности «печеночных»
трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), лечение временно
приостанавливают до снижения концентрации билирубина менее 1,5 × ВГН и
снижения активности «печеночных» трансаминаз менее 2,5 × ВГН.

Терапию
возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых пациентов дозу уменьшают с
400 мг до 300 мг в сутки, или с 600 мг до 400 мг в сутки,
или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 мг/м²
до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима
дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы
кроветворения (тяжелая тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени тяжести)

При
возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена
иматиниба или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих
нежелательных явлений.

При системном
мастоцитозе (СМ), ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR
альфа-тирозинкиназой (начальная суточная доза составляет 100 мг), в случае
снижения абсолютного количества нейтрофилов (АКН) <1×10⁹/л
и/или количества тромбоцитов <50×10⁹/л:

•       лечение отменяют
до восстановления АКН ≥1,5×10⁹/л и количества
тромбоцитов ≥75×10⁹/л;

•       возобновляют
лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии.

При ХМЛ в
хронической фазе у взрослых пациентов и детей, МДС/МПЗ, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых
пациентов (начальная суточная доза у взрослых 400 мг, у детей —
340 мг/м²), в случае снижения АКН <1×10⁹/л
и/или количества тромбоцитов <50×10⁹/л:

•       лечение отменяют
до восстановления АКН ≥1,5×10⁹/л и количества
тромбоцитов ≥75×10⁹/л;

•       возобновляют
лечение в дозе, применяемой до прерывания терапии.

В случае
повторного снижения АКН <1×10⁹/л и/или количества
тромбоцитов <50×10⁹/л:

•       лечение отменяют
до восстановления АКН ≥1,5×10⁹/л и тромбоцитов
≥75×10⁹/л;

•       возобновляют
лечение у взрослых в дозе 300 мг, а у детей — 260 мг/м².

При ХМЛ в фазу
акселерации и бластного криза у взрослых пациентов и детей, Ph+ ОЛЛ у взрослых
пациентов (начальная суточная доза у взрослых пациентов 600 мг, у детей —
340 мг/м²) в случае снижения АКН <0,5×10⁹/л
и/или количества тромбоцитов <10×10⁹/л:

•       удостовериться, является
ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);

•       если цитопения
не связана с лейкозом, уменьшают дозу у взрослых пациентов до 400 мг в
сутки, у детей — до 260 мг/м² в сутки;

•       если цитопения
сохраняется в течение 2-х недель, уменьшают дозу у взрослых пациентов до
300 мг в сутки, у детей — до 200 мг/м² в сутки;

•       если цитопения
сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить
иматиниб до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет
≥1×10⁹/л и тромбоцитов ≥20×10⁹/л;
затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей —
200 мг/м²).

При
неоперабельной рецидивирующей и/или метастатической ВДФС у взрослых (суточная
доза 800 мг) в случае снижения АКН <1×10⁹/л и/или
количества тромбоцитов <50×10⁹/л:

•       отменяют лечение
до восстановления АКН ≥1,5×10⁹/л и количества
тромбоцитов ≥75×10⁹/л;

•       возобновляют
лечение в дозе 600 мг в сутки.

В случае
повторного снижения АКН менее 1×10⁹/л и/или количества
тромбоцитов <50×10⁹/л:

•       лечение отменяют
до восстановления АКН ≥1,5×10⁹/л и количества
тромбоцитов ≥75×10⁹/л

•       возобновляют
лечение в уменьшенной дозе — 400 мг в сутки.

На развернутой
стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных реакций (HP) иматиниба
затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными
сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных
лекарственных препаратов.

При длительном
ежедневном приеме внутрь у взрослых пациентов и детей при ХМЛ иматиниб в целом
переносится хорошо. Большинство HP были легкими или умеренно выраженными. HP
были сходными практически у всех пациентов, получающих иматиниб по различным
показаниям. Наиболее частыми HP (>10%), связанными с приемом препарата, были
нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки,
повышение массы тела, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, слабость,
миалгии, судороги мышц, кожная сыпь. Общая частота HP различной степени тяжести
(за исключением отеков) и частота развития серьезных HP были сходными у
пациентов, принимающих терапию в дозе 400 мг и 800 мг в сутки. В
клинических исследованиях наиболее часто отеки отмечались у пациентов со
злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавшими
препарат в дозе 800 мг в сутки.

Миелосупрессия,
НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и кожная сыпь возникают
при применении иматиниба как при ХМЛ, так и при злокачественных стромальных
опухолях ЖКТ. У пациентов с ХМЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов
со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают
желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. Другие нарушения со стороны
ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление слизистой оболочки,
встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими
серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая
почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной
системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Сочетанные
побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое
увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть
квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых случаях достигать степени
серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

Частота побочных
реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации
здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10),
нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000),
очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о
распространенности побочных реакций отсутствуют)

Инфекционные и
паразитарные заболевания: нечасто — герпес простой, герпес опоясывающий,
назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки,
инфекции верхних отделов дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих
путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микоз; частота не установлена — рецидив
(реактивация) гепатита В у пациентов, переболевших ранее гепатитом В.

Доброкачественные,
злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко — синдром
лизиса опухоли.

Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения,
тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто
— тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения,
эозинофилия, лимфоаденопатия; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения со
стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто —
гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация,
гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко —
гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения
психики:
часто — бессонница; нечасто — депрессия, тревожность, снижение либидо; редко —
спутанность сознания.

Нарушения со
стороны нервной системы: очень часто — головная боль²; часто —
головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия;
нечасто — мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия,
нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический
инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит
зрительного нерва.

Нарушения со
стороны органа зрения: часто — отек век, повышение слезоотделения,
конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого глаза»,
нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах,
орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит,
макулярный отек; редко — катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со
стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах,
потеря слуха.

Нарушения со
стороны сердца:
нечасто — ощущение сердцебиения, хроническая³ сердечная
недостаточность, отек легких, тахикардия; редко — аритмия, фибрилляция
предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия,
перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со
стороны сосудов:
часто — «приливы»⁴, кровоизлияние⁴; редко — гематома,
субдуральная гематома, похолодание конечностей, снижение артериального
давления, синдром Рейно.

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое
кровотечение, одышка, кашель; нечасто — плевральный выпот⁵, боли в
глотке или гортани, фарингит; редко — плевральная боль, легочный фиброз,
легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.

Нарушения со
стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея,
диспепсия, боль в животе⁶; часто — вздутие живота, метеоризм, запор,
гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит,
изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение⁷,
отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, дисфагия,
панкреатит; редко — колит, паралитическая/обтурационная кишечная
непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со
стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности
«печеночных» ферментов; нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко —
печеночная недостаточность⁹; некроз печени⁹.

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальный отек,
дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — отечность лица, кожный зуд, сухость
кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто
— пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз,
предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/ гипопигментация
кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии,
псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный
дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек,
мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, везикулярная сыпь,
синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема;
частота неизвестна — псевдопорфирия.

Нарушения со
стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто —
мышечные спазмы и судороги, костно-мышечная боль (в т. ч. миалгии, артралгии,
боль в костях)⁸; часто — припухание суставов; нечасто скованность
мышц и суставов; редко — мышечная слабость, артрит; частота неизвестна —
замедление роста у детей.

Нарушения со
стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в области почек,
гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со
стороны половых органов и молочных желез: нечасто — гинекомастия,
эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная
дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие
расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — задержка жидкости
и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость,
повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела;
нечасто — боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и
инструментальные исследования: нечасто — повышение концентраций
креатинина и активности щелочной фосфатазы (ЩФ), креатинфосфокиназы (КФК),
лактатдегидрогеназы; редко — повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ – Пневмония
наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза
и с неоперабельным и/или метастатическим злокачественными гастроинтестинальными
стромальными опухолями ЖКТ.

² – Головная боль
наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими
злокачественными опухолями ЖКТ.

³ – Нежелательные
явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще
отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по
сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения —
1 год).

⁴ – «Приливы»
наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельным и/или метастатическими
злокачественными опухолями ЖКТ; кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее
часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с
неоперабельным и/или метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.

⁵ – Плевральный
выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе
по сравнению с ХМЛ в хронической фазе (продолжительность наблюдения — 1
год).

^6/7 – Боль в животе
и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с
неоперабельным и/или метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.

⁸ –
Мышечно-скелетная боль (в т. ч. миалгии, артралгии, боли в костях) чаще
отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельным и/или
метастатическим злокачественными опухолями ЖКТ.

⁹ – Сообщалось об
отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении
препарата иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных
клинических исследований отмечались следующие побочные реакции, перечисленные
по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто
(≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000,
<1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.
ч. отдельные сообщения. Взаимосвязь между применением препарата и данными
побочными реакциями не установлена (размер популяции пациентов неизвестен).

Нарушения со
стороны нервной системы: нечасто — отек мозга.

Нарушения со
стороны органов зрения: редко — кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со
стороны сердца: редко
— перикардит, тампонада сердца; очень редко — анафилактический шок.

Нарушения со
стороны сосудов:
нечасто — тромбоз/эмболия.

Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто —
острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная пневмония.

Нарушения со
стороны пищеварительной системы: нечасто — паралитическая/обтурационная
кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ,
перфорация ЖКТ²; редко — дивертикулит, сосудистая эктазия
антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

Нарушения со
стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ладонно-подошвенная
эритродизестезия; редко — лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень
редко — токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — лекарственная
сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Нарушения со
стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко —
аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

¹ – Имеются
единичные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с
летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями,
выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

² – Имеются
сообщения о случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных
нежелательных лекарственных реакций

Угнетение
кроветворения

Частота
угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае
применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В
целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у больных ХМЛ было
обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения
его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также
отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение
кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми
клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они
возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными
стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного
заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли).

В
пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой
эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром).

У пациентов с
ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе
лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что
у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают
кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или
тромбоцитопатией.

Отеки и задержка
жидкости

Отеки являются
частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у больных,
получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень
выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией
препарата в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отек, с
несколько меньшей частотой — отеки нижних конечностей. Специфического лечения
обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот,
асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками
или без них могут быть квалифицированы как «задержка жидкости» и в некоторых
случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

У пациентов с
отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У
пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше,
чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием
в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у
пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и
задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные
нежелательные реакции

У ряда
пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная,
пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешаться самостоятельно,
несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых больных возникал зуд,
не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь
отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем
показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде
эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье,
туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями.
Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых
случаях (например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или
лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)) может
потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность
сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов
(ГКС) для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать
препараты ГКС для системного применения.

Гепатотоксичность

Препарат может
оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей
функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности
аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови.
Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев
лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6–12 мес после начала
лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции
печени нормализуются в течение 1–4 нед. Отмечались случаи развития
цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в
некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом.

Реактивация
вируса гепатита В

Сообщалось о
реактивации вируса гепатита В, связанной с приемом Bcr-abl-тирозинкиназы
ингибиторов. Отмечено несколько случаев острой печеночной недостаточности или фульминантного
гепатита, приведших к трансплантации печени или летальному исходу.

Непроходимость,
перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой
части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в
отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия
иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация
ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными
опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей
ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких
случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов
со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить
метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ
(в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).

Тяжелые
нежелательные явления со стороны дыхательной системы

Тяжелые (иногда
сопровождающиеся летальным исходом) НЯ отмечались на фоне приема иматиниба, а
именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия,
интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология
сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть НЯ.

Фототоксичность

Пациентам,
получающим иматиниб, следует избегать или минимизировать нахождение под прямыми
солнечными лучами из-за риска развития фототоксичности. Пациенты должны быть
проинструктированы о необходимости ношения защищающей одежды и использования
солнцезащитного крема с высоким содержанием солнцезащитного фактора (SPF).

Если любые из
указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил
любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить
об этом врачу.

При
одновременном применении иматиниба с препаратами, ингибирующими изофермент
CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир,
ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми
препаратами группы азолов (кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол),
некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин,
телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его
концентрации в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при
одновременном применении с препаратами — ингибиторами изофермента CYP3A4.

Напротив,
одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4
(например, рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного,
противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбамазепин, фенитоин,
фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма
иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и
неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и
сильных индукторов изофермента CYP3A4.

При
одновременном применении с симвастатином отмечается увеличение C_max и AUC
симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием
ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при
одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами
изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации
(например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил,
терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб может
увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся
изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы
«медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в т.
ч. статины).

Иматиниб также
ингибирует изоферменты CYP2C9 и CYP2C19 in vitro.

При
одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдалось увеличение
протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми
производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в
начале и конце терапии, а также при изменении режима дозирования иматиниба.
Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных
производных гепарина.

Недостаточно
изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для
химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при
одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с
возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как
гепатотоксичность, миелосупрессия и др.

При комбинации
иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие
транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных»
трансаминаз и гипербилирубинемии.

При комбинации
иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызвать нарушения
функции печени, следует предусмотреть регулярный контроль функции печени.

In vitro иматиниб
ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует
CYP3A4.

При применении
иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом
изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола,
сопровождающееся повышением C_max и AUC
приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов,
являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их
одновременном применении с иматинибом не требуется изменения режима
дозирования.

In vitro иматиниб
ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола, в связи с чем необходимо соблюдать
осторожность при одновременном применении иматиниба с парацетамолом (особенно
при использовании высоких доз парацетамола).

У пациентов
после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию
левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при
одновременном применении с иматинибом.

Отмечены сообщения
о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и
аспарагиназы.

Лечение
иматинибом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы
с противоопухолевыми препаратами.

При приеме
иматиниба следует избегать попаданий его на кожу и в глаза, а также вдыхания
порошка препарата.

Эффективность и
безопасность применения иматиниба у детей с ХМЛ младше 2-х лет и с Ph+ острым
лимфобластным лейкозом у детей младше 1 года пока не установлена. Опыт
применения препарата по другим показаниям ограничен у пациентов младше 18 лет.
Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей
неизвестны. Но так как имеются сообщения о случаях задержки роста,
рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

При применении
иматиниба, особенно у пациентов с заболеваниями печени, рекомендуется проводить
регулярные клинические исследования периферической крови и контроль функции
печени (активность «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрация
билирубина).

Следует
обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

В связи с тем,
что при применении иматиниба в 1–2% случаев отмечается выраженная задержка
жидкости, рекомендуется регулярно контролировать вес пациента. В случае
быстрого, неожиданного увеличения массы тела, следует провести обследование
пациента и при необходимости временно прекратить терапию иматинибом и/или
назначить диуретики. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у
пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В отдельных
случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным
исходом. Имеется сообщение о смерти пациента с бластным кризом и комплексом
симптомов: плевральный выпот, хроническая сердечная недостаточность и почечная
недостаточность.

При назначении
препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить
клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов.

У пациентов,
страдающих хронической формой гепатита В, применение ингибиторов Bcr‑abl‑тирозинкиназы
вызывало реактивацию вируса гепатита В (HBV). В некоторых случаях острая
печеночная недостаточность или фульминантный гепатит приводили к трансплантации
печени или летальному исходу. Перед назначением иматиниба пациенты должны
пройти исследование на наличие инфекции, вызванной вирусом гепатита В.
Пациентам с положительной реакцией на вирус гепатита B в
серологическом тесте (включая также пациентов с активной формой заболевания), а
также пациентам, у которых была выявлена положительная реакция на вирус
гепатита B в процессе
лечения, перед назначением иматиниба необходимы консультации врачей,
специализирующихся на болезнях печени, и имеющих опыт лечения гепатита В.
Носители вируса гепатита В, которые нуждаются в лечении иматинибом, должны
проходить тщательное обследование на наличие признаков и симптомов активной
формы заболевания на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев
после прекращения терапии.

Поскольку
имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов,
перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином
натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного
гормона (ТТГ) у данной категории пациентов.

У пациентов с
синдромом гиперэозинофилии и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале
терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного
шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов).
Эти нежелательные явления купируются после добавления к терапии системных
глюкокортикостероидов (ГКС), принятия мер, направленных на поддержание
кровообращения, и временной отменой иматиниба.

У пациентов с
МДС/МПЗ и высоким уровнем эозинофилов следует проводить
электрокардиографическое исследование и определять концентрацию
кардиоспецифического тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от
нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического
применения ГКС (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом.

У пациентов с
неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными
стромальными опухолями в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения
различной локализации отмечались в 12,9% случаев; в исследованиях 2 фазы
желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 больных (5,4%), кровотечения из
опухолевых очагов — у 4 пациентов (2,7%).

Кровотечения
наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от
локализации опухолевых очагов.

В
пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой
эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром), редкой причине
желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с ХМЛ и ОЛЛ и
другими заболеваниями.

Необходимо
контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными
гастроинтестинальными стромальными опухолями (боль в животе, желудочно-кишечные
кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В
случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Во время терапии
иматинибом и как минимум в течение 3 месяцев после пациенты должны использовать
надежные способы контрацепции.

Выраженное
повышение активности «печеночных» трансаминаз или концентрации билирубина
отмечалось у менее чем 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролировалось снижением
дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность
таких эпизодов составляла около 1 недели).

Вследствие риска
развития синдрома лизиса опухоли перед применением иматиниба следует при
необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение
концентрации мочевой кислоты у пациентов.

Влияние на
способность управлять транспортными механизмами

Некоторые
побочные реакции препарата, такие как головокружение и нечеткость (затуманивание)
зрения, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и
выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной
концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных
нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов
деятельности.

Иматиниб медак — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-003010

Торговое наименование препарата

Иматиниб медак

Международное непатентованное наименование

Иматиниб

Лекарственная форма

капсулы

Состав

1 капсула препарата содержит:

Активное вещество:

Иматиниба мезилат 119,47 мг 477,88 мг

(соответствует иматинибу) 100 мг 400 мг

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 12,518 мг 50,072 мг

Кросповидон (тип А) 10,241 мг 40,964 мг

Магния стеарат 0,738 мг 2,952 мг

Масса содержимого капсулы 142,967 мг 571,868 мг

Оболочка капсулы:

Желатин 47,0192 мг 115,4512 мг

Титана диоксид (Е171) 0,64 мг 1,18 мг

Железа оксид желтый (Е172) 0,312 мг 1,18 мг

Железа оксид красный (Е172) 0,0288 мг 0,1416 мг

Железа оксид черный (EI72) —- 0,0472 мг

Масса оболочки капсулы 48,00 мг 118,00 мг

Описание

Капсулы 400 мг: твердые желатиновые капсулы № 00 с корпусом и крышечкой коричневато-оранжевого цвета.

Капсулы 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом и крышечкой оранжевого цвета.

Содержимое капсулы — порошок или смесь порошка и гранул белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы

Код АТХ

L01XE01

Фармакодинамика:

Иматиниб избирательно ингибирует активность фермента Всr-Abl-тирозинкиназы и ряда рецепторов тирозинкиназ: Kit (рецептора фактора столовых клеток SCF, кодированного протоонкогеном c-Kit), рецепторов домена дискоидина (DDR1 и DDR2), колониестимулирующего фактора (CSF-IR) и факторов роста тромбоцитов аир (PDGFR-а и PDGFR-P). Иматиниб подавляет клеточные реакции, вызванные активацией этих рецепторов.

Ингибирующая активность иматиниба в отношении тирозинкиназ, в частности Всг-АЫ- тирозинкиназы, подтверждена в исследованиях на клеточных линиях in vitro и in vivo. Селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрсссирующих Всr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки у больных с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом (XMЛ) и острым лимфобластным лейкозом (OЛЛ).

На лабораторных моделях in vivo препарат проявляет противоопухолевую активность при монотерапии новообразований, содержащих Всr-Abl-позитивные колонии из клеток крови больных ХМЛ.

Известно, что активация с-Кit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназ может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферагивных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозннофильного лейкоза, а также выбухающей дерматофибросаркомы.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО), экспрсссирующих тирозинкниазу с мутацией с-К it-рецептора.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические параметры изучались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг иматиниба, анализ фармакокинетического профиля проводился в первый день, а также по достижении равновесных концентраций в плазме (дни 7, 28).

Всасывание. После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации площади под кривой концентрация-время (AUC) характеризуется значительной изменчивостью от пациента к пациенту. При одновременном приеме препарата с пищей, характеризующейся высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени (уменьшение значения максимальной концентрации в плазме крови на 11 % и значения AUC на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме на 1,5 ч). При этом влияние предшествующих хирургических операций на желудочно-кишечном факте на всасывание иматиниба не изучалось.

Распределение. При клинически значимых концентрациях связывание с белками плазмы составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислыми альфа- гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется в основном в печени; основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N-деметилированнос пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC для этого метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба; связывание с белками плазмы аналогично этому параметру иматиниба.

Выведение. Около 81 % принятой разовой дозы иматиниба выводится в виде метаболитов в течение 7 дней после приема (68 % с калом, 13 % с мочой). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % с калом, 5 % с мочой).

Период полувыведения иматиниба после приема однократной дозы внутрь у здоровых добровольцев составляет около 18 часов. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг внутрь зависимость значения AUC от величины дозы является линейной. При приеме повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинстические параметры иматиниба не изменяются; при этом значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5 — 2,5 раза.

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) при дозе иматиниба 400 мг в сутки значение равновесной концентрации выше в 1,5 раза аналогичного показателя у больных XMJI.

Наличие метастазов в печени у больных ГИСО является фактором риска нарушения нормального метаболизма иматиниба ввиду риска развития печеночной недостаточности. У больных XMЛ с возрастом несколько увеличивается объем распределения (около 12 % у пациентов старше 65 лет), однако эти изменения не считаются клинически значимыми. Клиренс иматиниба коррелирует с массой тела (МТ): у пациентов с МТ 50 кг среднее значение этого показателя составляет 8,5 л/ч, у пациентов с МТ 100 кг — 11,8 л/ч. Однако, эти изменения не считаются существенными и не являются основанием для коррекции дозы в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола пациента.

У детей и подростков младше 18 лет, как и у взрослых пациентов, после приема внутрь иматиниб быстро всасывается. Зависимость концентрации иматиниба в плазме от дозы после приема внутрь препарата в диапазоне доз от 260 до 340 мг/м² в сутки аналогична данному показателю у взрослых при дозах от 400 до 600 мг/м² в день. Сравнение значений AUC_0—24 на день 1 и 8 после повторного приема иматиниба в дозах 340 мг/м² в сутки показало 1,7-кратную кумуляцию препарата.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками лишь в небольшом объеме;у пациентов с легкими и средней степени нарушениями функции почек несколько увеличена концентрация препарата в плазме; при этом увеличение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2 раза сопровождается повышением в 1,5 раза концентрации альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб выводится почками незначительно, клиренс свободного иматиниба у пациентов с нормальной и нарушенной почечной функцией существенно не различается.

Показания:

— впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (XMЛ) у детей и взрослых;

— Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа, или в фазе акселерации или властного криза, у детей и взрослых;

— впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

— рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

— миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

— системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

— гиперэозииофильиый синдром и/или хронический эозинофнльный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой;

— неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117), у взрослых пациентов;

— адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD 117), у взрослых пациентов;

— неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к иматинибу или другим компонентам препарата;

— Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Пациенты с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозиой мальабсорбции, при одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Беременность и лактация:

Беременность: в настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен. Применение иматиниба противопоказано во время беременности. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.

Кормление грудью: иматиниб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных о влиянии иматиниба на новорожденных, женщинам, принимающим имтиниб, следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Препарат следует принимать внутрь во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств.

Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером.

Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат следует принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При XMЛ:

— У взрослых пациентов с XMЛ рекомендуемая доза Иматиниба медак зависит от фазы заболевания. В хронической фазе ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазе акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или с 600 мг до максимальной 800 мг в сутки (2 раза в сутки по 400 мг) может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых побочных реакций и тяжелых нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием. Такое повышение дозы может быть необходимо в следующих случаях: прогрессирование заболевания (на любой стадии); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; недостаточный цитогенстический ответ после 12 месяцев терапии; утрата достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы необходимо проведение тщательного клинического наблюдения за больными ввиду потенциального риска проявления побочных реакций.

— У детей старше 2 лет дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела. У больных ХМЛ в хронической фазе и в фазе акселерации рекомендуемая доза составляет 340 мг/м² в сутки. Общая суточная доза при этом не должна превышать 600 мг. Суточную дозу следует принимать однократно или же разделять на два приёма — утром и вечером.

При отсутствии выраженных побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом, нейтропении или тромбоцитопении в некоторых случаях возможно повышение дозы с 340 мг/м² до 570 мг/м² в сутки (в любом случае не более 600 мг в сутки), а именно: при прогрессировании заболевания (в любой фазе); отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения; отсутствии цитогенетического ответа через 12 месяцев от начала лечения; утраты достигнутого ранее гематологического и/или цитогенетического ответа. После повышения дозы пациентам необходимо обеспечить тщательное клиническое наблюдение ввиду увеличения риска побочных реакций.

При Ph+ ОЛЛ:

Рекомендуемая доза Иматиниба медак у взрослых пациентов составляет 600 мг в сутки. В этой дозе препарат эффективен и безопасен при применении в схемах комбинированной химиотерапии в фазе индукции, консолидации и поддерживающей терапии у взрослых пациентов с впервые выявленным РН+ ОЛЛ. На всех фазах терапии препаратом пациенту должно быть обеспечено клиническое наблюдение врача-гематолога. Длительность лечения зависит от выбранной схемы химиотерапии, при этом, как правило, чем дольше применяется иматиниб, тем лучших результатов лечения удается достичь.

При рецидивирующем или рефрактерном Ph+ ОЛЛ рекомендуется проведение монотерапии Иматинибом медак в дозе 600 мг в сутки до момента прогрессировать болезни.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДЗ/МПЗ): Рекомендуемая доза Иматиниба медак у взрослых составляет 400 мг/сутки.

При системном мастоцитозе (СМ):

Рекомендуемая доза Иматиниба медак у пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутаций составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1- PDGFRa-тирозинкиназой и сопровождающемся явлениями эозинофилии, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно увеличение дозы со 100 мг до 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки.

При гиперэозинофилыюм синдроме и/или хроническом эозинофильиом лейкозе (ГЭС/ХЭЛ): При ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR а- тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При неоперабельных и/или метастатических гастроинтестинальных стромалъных опухолях (ГИСО):

Рекомендуемая доза Иматиниба медак составляет 400 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно увеличение дозы до 600 мг или до 800 мг. Лечение иматинибом проводят до первых признаков прогрессировать заболевания.

При применении Иматиниба медак в адъюваитной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (ВДФС):

Рекомендуемая доза составляет 800 мг в сутки.

Рекомендации по коррекции режима дозирования Иматиниба медак при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные реакции: в случае развития тяжелых негематологических реакций при применении иматиниба лечение должно быть приостановлено до разрешения этих реакций, после чего следует рассмотреть вопрос возобновления терапии с учетом тяжести имевших место побочных эффектов.

При превышении верхней границы нормы (ВГИ) концентрации билирубина более, чем в 3 раза или ВГН активности «печеночных» трансаминаз более, чем в 5 раз, лечение Иматииибом медак следует прервать до момента снижения этих показателей ниже 1,5 ВГН и ниже 2,5 ВГН, соответственно, после чего лечение препаратом может быть продолжено в уменьшенной дозе. У взрослых пациентов суточная доза должна быть снижена с 400 мг до 300 мг, или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг; у детей следует уменьшить дозу с 340 мг/м² до 260 мг/м² в сутки.

Побочные реакции со стороны системы кроветворения: рекомендации по снижению дозы и прерыванию лечения при тяжелых явлениях нейтропении и тробоцитопении приведены в следующей таблице.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу следует уменьшить. Следует соблюдать осторожность при применении Иматиниба медак у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Классификация степени печеночной недостаточности

ACT = аспартатаминотрансфераза

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг в сутки. При применении препарата у пациентов этой группы следует соблюдать осторожность. При непереносимости дозу препарата следует снизить. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности терапии дозу Иматиниба медак можно повысить.

Пожилые пациенты

Коррекции режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.

Побочные эффекты:

На развернутых стадиях заболеваний оценка причинной связи побочных реакций с проводимой терапией затруднена из-за развития у больных множественных нарушений, связанных с сопутствующей патологией, ее прогрессированием и применением различных лекарственных препаратов.

У большинства пациентов Иматиниб медак характеризуется хорошей переносимостью; отмена препарата в связи с развитием побочных действий отмечалась лишь у незначительного (не более 5 %) числа пациентов.

При применении препарата при различных показаниях отмечались сходные побочные эффекты. У пациентов с XMJI чаще развивается миелосупрессия, что, вероятно, связано с основным заболеванием, а у пациентов с ГИСО чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Наиболее частыми (≥10 %) нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, являлись легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышенная утомляемость, миалгия, мышечные судороги, кожная сыпь. Часто отмечались периорбитальные отеки или отеки нижних конечностей, однако они редко носили выраженный характер и купировались при применении диуретиков, поддерживающей терапии, либо при снижении дозы иматиниба.

При применении иматиниба в составе высокодозной химиотерапии у пациентов с Ph+ OJIJI отмечали транзиторную печеночную токсичность, проявляющуюся повышением активности трансаминаз и гипербилирубинемией.

Такие побочные действия как плевральный выпот, асцит, отек легких, быстрая прибавка массы тела, с развитием периферических отеков или в их отсутствие, могут быть в целом определены как проявления синдрома «задержки жидкости». Они обычно купируются путем прерывания терапии иматинибом, назначением диуретиков и проведением других необходимых поддерживающих мероприятий. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут приобретать характер серьезных и даже жизнеугрожающих осложнений; зафиксировано несколько летальных исходов среди пациентов с бластным кризом, осложненным плевральным выпотом, застойной сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у детей, не имели специфических отличий от таковых у взрослых.

Далее приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при терапии иматинибом, сгруппированные по органам и системам, с указанием частоты их возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — простой герпес, опоясывающий герпес, ринофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко — микозы.

Доброкачественные; злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — синдром распада опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто — тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфадснопатня; редко — гемолитическая анемия.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко — гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто — бессонница, нечасто — депрессия, снижение либидо, ощущение тревоги; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль², часто — головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия; нечасто — мигрень, сонливость, потеря сознания, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко — повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром сухого глаза, нечеткость зрения; нечасто — раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек; редко — катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах, снижение (вплоть до потери) слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы³: часто — приливы, кровоизлияния; нечасто — повышение артериального давления, гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно, тахикардия, ощущение сердцебиения, застойная сердечная недостаточность, отек легких; редко — аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто — плевральный выпот⁴, боли в глотке, гортани, фарингит; редко — плевральные боли, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, гастроэзофагсальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто — стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко — колит, кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности «печеночных» ферментов; нечасто — гипербилирубинемия, гепатит, желтуха; редко — печеночная недостаточность⁵, некроз печени.

Со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто — периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто — зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто — пустулезная сыпь, гематомы, повышенная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация/гиперпигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повышенная ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротнческий отек, везикулярная сыпь, мультиформиая эритема, лейкоцитокластичеекий васкулит, синдром Стивенса- Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях⁶, часто — припухлость суставов; нечасто — скованность суставов и мышц; редко — мышечная слабость, артрит, миопатии/рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны репродуктивной и эндокринной систем: нечасто — гинекомастия, эрсктильиая дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки; редко — у женщин кровотечение из желтого тела, кровотечение из кисты яичника.

Прочие: очень часто — задержка жидкости и отек, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто — слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела; нечасто — боль в груди, чувство недомогания.

Влияние на результаты лабораторных исследований: нечасто — повышение концентрации креатинина и активности креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы в крови; редко — повышение активности амилазы в крови.

¹ Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, властного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

² Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. Побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и бластного криза по сравнению с больными с XMЛ в хронической фазе.

³ Кровоизлияния и гематомы чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе.

⁴ Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.

⁵ Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности с летальным исходом и некроза печени.

⁶ Костно-мышечные боли чаще отмечались у больных ХМЛ.

Приведенные далее нежелательные реакции наблюдались в ограниченных популяциях пациентов в основном в пострегистрационный период, включая данные сообщений о побочных реакциях, описания отдельных клинических случаев, данные клинико- фармакологических исследований, наблюдений по применению иматиниба вне зарегистрированных показаний; в этих случаях определение частоты проявления этих побочных эффектов и подтверждение их возникновения в связи с применением иматиниба не представляется возможным.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): внутриопухолевое кровотечение / некроз опухоли.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: отек мозга.

Со стороны органа зрения: кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбозы/эмболии, перикардит, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: острая дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких.

Со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, дивертикулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ладонно-подошвенный синдром, лихеноидный кератоз, плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны костно-мышечной системы: аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, задержка роста у детей.

Сообщалось о случаях развития дыхательной недостаточности с летальным исходом у больных с распространенным заболеванием, с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Гемограмма

У больных ХМЛ обычно наблюдается цитопения, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с большей частотой при назначении препарата в высоких дозах (≥750 мг, данные исследования I фазы). Частота развития цитопении четко зависела от фазы заболевания; частота нейтропений 3-4-й степени тяжести (АЧН <1,0×10⁹/л) и тромбоцитопений (ЧТ <50 х 10⁹/л) была в 4-6 раз выше при властном кризе и в фазе акселерации (59-64% и 44-63% для иейтропении и тромбоцитопепии, соответственно) по сравнению с хронической фазой впервые выявленного ХМЛ (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении).

При хронической фазе впервые выявленного ХМЛ нейтропения 4-й степени (АЧН < 0,5 х 10⁹/л) и тромбоцитопения (ЧТ < 10 х 10⁹/л) наблюдались у 3,6 % и менее чем 1 % больных, соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. Рассматриваемые реакции обычно купировали путём снижения дозы или прерывания лечения иматинибом; в редких случаях приходилось отменять лечение. У детей с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности являлась цитопения 3-4-й степени, включавшая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, и проявлявшаяся обычно в течение первых нескольких месяцев лечения.

Биохимические анализы

Выраженное повышение активности траисаминаз (менее 5 % случаев) или концентрации билирубина (менее 1 % случаев) отмечали у больных с ХМЛ и обычно контролировали снижением дозы иматиниба или временным прерыванием терапии (медиана продолжительности эпизодов составляла около 1 недели). Отмена терапии в связи с изменением лабораторных показателей функции печени у больных ХМЛ производилась менее чем в 1 % случаев.

Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу; в одном из случаев пациент принимал высокие дозы парацетамола.

Передозировка:

Известны единичные случаи передозировки иматиниба.

При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и проведение симптоматической терапии. Обычно исход передозировки благоприятен, отмечалось улучшение состояния пациентов или полное исчезновение симптомов. Ниже приводится описание симптомов передозировки различными дозами препарата.

Передозировка у взрослых пациентов

При приеме иматиниба в дозе 1200 — 1600 мг в течение 1-10 дней: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800 — 3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней): общая слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение активности креатинфосфокиназы и концентрации билирубина в сыворотке крови. В литературе описан один случай приема пациентом иматиниба однократно в дозе 6400 мг: у пациента развились тошнота, рвота, боли в животе, лихорадка, отек лица, нейтропения и повышение активности трансаминаз.

При случайном однократном приеме иматиниба в дозе 8 — 10 г развивались рвота и желудочно- кишечные боли.

Передозировка у детей

После приема иматиниба однократно в дозе 400 мг у 3-летнего мальчика развились рвота, диарея и анорексия. У другого мальчика в возрасте 3 лет после приема иматиниба однократно в дозе 980 мг наблюдались лейкопения и диарея.

Взаимодействие:

Лекарственные средства, способствующие увеличению концентрации иматиниба в плазме крови

При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, позаконазол, вориконазол, телитромицин, ингибиторы протеазы (индинавир, лоппнавир, ритонавир, саквинавир, телапрсвир, нелфинавир, боцепревир)) возможно увеличение концентрации иматиниба в плазме крови вследствие замедления метаболизма иматиниба. У здоровых добровольцев однократное применение кстоконазола совместно с иматинибом вызвало увеличение Сmах и AUC иматиниба на 26 % и 40 % соответственно.

При назначении иматиниба с препаратами — ингибиторами изофермента CYP3A4 необходимо соблюдать осторожность.

Лекарственные средства, способствующие снижению концентрации иматиниба в плазме крови

Одновременное применение иматиниба с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, фосфенитоином, примидоном или лекарственными средствами на основе зверобоя продырявленного) может привести к существенному ускорению метаболизма иматиниба, уменьшению его концентрации в плазме крови, и, как следствие, снижению эффективности проводимой терапии. Многократный прием рифампицина в дозе 600 мг снижает Cmax and AUC иматиниба после его однократного приема в дозе 400 мг на величины не менее 54 % и 74 % соответственно по сравнению с аналогичными величинами для иматиниба без предшествующего приема рифампицина. У пациентов со злокачественными глиомами, получающих терапию иматинибом, сочетанное применение противоэпилептических препаратов, являющихся индукторами фермента CYP3A4 (таких как карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин), приводит к снижению AUC иматиниба примерно на 73%.

Следует избегать совместного назначения иматиниба с рифампицииом и другими мощными индукторами CYP3A4.

Лекарственные средства, концентрация которых в плазме может изменяться под действием иматиниба

При совместном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина (являющегося субстратом CYP3A4) в крови в среднем соответственно в 2 и 3,5 раза, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при назначении иматиниба совместно с препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтических концентраций (например, с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, фентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом, хинидином). Иматиниб может увеличивать концентрацию в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4 (таких как триазоло-бензодиазепины, дигидропиридииовые блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы, в т.ч. статины).

Поскольку метаболизм варфарина происходит при участии CYP2C9, пациентам, нуждающимся в антикоагуляитной терапии, следует назначать низкомолекулярный или стандартный гепарины.

Иматиниб in vitro ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, что подавляют активность CYP3A4. При применении иматиниба дважды в сутки в дозе 400 мг, СП1ах и AUC метопролола, метаболизм которого происходит с участием CYP2D6, увеличиваются приблизительно на 23%. Применение препаратов, являющихся субстратами CYP2D6 и имеющих узкий диапазон терапевтических концентраций, совместно с иматинибом не требует проведения коррекции дозы, однако в таких случаях следует соблюдать осторожность. Пациентам, получающим мстопролол и иматиниб, должно быть обеспечено клиническое наблюдение.

Иматиниб in vitro ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола. Этот эффект не наблюдался in vivo после применения иматиниба в дозе 400 мг и парацетамола в дозе 1000 мг. Взаимодействие этих препаратов в больших дозах не изучалось. Таким образом, при совместном применении иматиниба с парацетамолом следует соблюдать осторожность.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию, сочстанное применение иматиниба и левотироксина натрия может вызывать уменьшение концентрации последнего в плазме крови, что требует соблюдения мер предосторожности при назначении препаратов в этом сочетании. Механизм данного взаимодействия в настоящее время неизвестен. Несмотря на накопленный к настоящему времени клинический опыт применения иматиниба в составе комплексной химиотерапии, взаимодействие иматиниба с другими се компонентами до настоящего времени детально не изучено. В частности, могут усиливаться такие побочные действия иматиниба, как гепатогоксичность, миелосупрессия и т.д. Так, сообщалось об усилении гепатотоксичности иматиниба при его сочетанном применении с L-аспарагиназой. Поэтому при применении иматиниба в составе комплексной химиотерапии необходимо соблюдать особую осторожность.

Особые указания:

Лечение Иматинибом медак должен проводить врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

При обращении с препаратом, особенно женщинам детородного возраста, необходимо соблюдать осторожность: следует избегать вдыхания и попадания содержимого капсул на кожу и в глаза. Если необходимо произвести открывание капсул, сразу после этой процедуры необходимо тщательно вымыть руки.

При сочетанном применении иматиниба с другими препаратами существует риск лекарственного взаимодействия. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при применении иматиниба совместно с кетоконазолом и другими активными ингибиторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами CYP3A4 и имеющими узкий диапазон терапевтических концентраций (такими как циклоспорин, пимозид), а также субстратами CYP2C9 с узким диапазоном терапевтических концентраций (варфарином и другими кумариновыми производными).

Сочетанное применение иматиниба с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом, препаратами на основе зверобоя продырявленного), может приводить к уменьшению его концентрации в плазме крови и, как следствие, снижению эффективности проводимой терапии. Следует избегать сочетанного применения иматиниба с индукторами CYP3A4.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза при применении иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, в связи с этим при применении иматиниба у таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень тиреотропного гормона в плазме крови. Иматиниб метаболизируется главным образом в печени; при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени (даже незначительным) необходимо регулярно проводить клинические анализы периферической крови и осуществлять контроль функции печени (активность «печеночных» грансаминаз, щелочной фосфатазы и концентрация билирубина в сыворотке крови).

Сообщалось о случаях тяжелого нарушения функции печени и некроза печени при применении иматиниба. При использовании иматиниба в схемах высокодозной комбинированной химиотерапии отмечалось увеличение печеночной токсичности. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует тщательно контролировать функцию печени. В связи с тем, что при применении иматиниба возможна выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отеки, отек легких, асцит), рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости предпринять адекватные меры, включая проведение симптоматической терапии. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. При применении иматиниба у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями необходимо соблюдать осторожность. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, повышенным риском сердечной или почечной недостаточности или указаниями на них в анамнезе необходимо обеспечить тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, своевременное лечение. У пациентов с ГЭС с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/ левожелудочковой недостаточности. Эти нежелательные явления купируются после введения системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены иматиниба. При назначении иматиниба пациентам с ГЭС/ХЭЛ необходимо оценивать отношение ожидаемой пользы лечения к потенциальному риску.

Миелодиспластические/ миелопролиферативные заболевания (МДЗ/МПЗ) могут быть ассоциированы с высоким уровнем эозинофилов. У пациентов с МДЗ/МПЗ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, как и у пациентов с ГЭС/ХЭЛ, перед применением иматиниба следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию кардиоспецифичного тропонина, а также обеспечить консультацию кардиолога. При выявлении отклонений от нормы, в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 нед одновременно с иматинибом и обеспечить наблюдение кардиолога.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением иматиниба следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенный уровень мочевой кислоты.

У пациентов с ГИСО могут возникать желудочно-кишечные кровотечения как в органах брюшной полости, так и в печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО при начале терапии иматииибом.

Во время терапии иматииибом и как минимум в течение 3 мес после ее завершения следует использовать надежные способы контрацепции.

Лабораторные исследования

Во время лечения иматииибом необходимо регулярно проводить развернугый клинический анализ крови. У пациентов с XMЛ вероятность иейтропении и тромбопении выше в фазе акселерации и бластиого криза, нежели в хронической фазе. Необходимо осуществление регулярного контроля функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрация билирубина в сыворотке крови).

У пациентов с нарушением функции почек возможно повышение концентрации иматиниба в крови, лечение таких пациентов необходимо начинать с минимальной эффективной стартовой дозы. При лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек необходимо проявлять осторожность. При плохой переносимости иматиниба его дозу рекомендуется уменьшить.

Применение иматиниба у детей

Сообщалось о задержке роста у детей и подростков, принимавших иматиниб. Долгосрочные эффекты влияния иматиниба на рост до настоящего времени не изучены; у пациентов данной группы рекомендуется тщательный контроль динамики роста.

Фертильность

Специальных исследований влияния препарата на фертильную функцию у людей не проводилось. Женщинам и мужчинам детородного возраста перед началом лечения иматинибом необходимо обеспечить консультацию с врачом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения, расстройств зрения, сонливости в период терапии иматинибом. При возникновении вышеперечисленных нежелательных явлений следует воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы 100 мг и 400 мг.

Упаковка:

Дозировка 100 мг: по 15 капсул в блистере полиамид/алюминий/ПВХ//алюмнний. По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Дозировка 400 мг: по 10 капсул в блистере полиамид/алюминий/ПВХ//алюминий. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

медак ГмбХ, Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany, Германия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

медак ГмбХ

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Описание активных компонентов препарата ИМАТИНИБ . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 14.01.2006 г.

Реклама