Описание препарата Хлорбутина таблетки (таблетки, 2 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 1999 году
Дата согласования: 31.07.1999
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Нозологическая классификация (МКБ-10)
- Состав и форма выпускa
- Фармакологическое действие
- Фармакологическое действие
- Фармакодинамика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Передозировка
- Меры предосторожности
- Условия хранения
- Срок годности
- Аналоги (синонимы) препарата Хлорбутина таблетки
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Состав и форма выпускa
1 таблетка содержит хлорамбуцила 2 или 5 мг; во флаконах по 100 шт.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие
—
противоопухолевое, цитостатическое.
Взаимодействует с нуклеофильными центрами ДНК и РНК (особенно гуанином), образует с ними прочные ковалентные связи, нарушает репликацию ДНК и повреждает РНК.
Взаимодействует с нуклеофильными центрами ДНК и РНК (особенно гуанином), образует с ними прочные ковалентные связи, нарушает репликацию ДНК и повреждает РНК.
Фармакодинамика
Обладает широким спектром противоопухолевой активности, в большей степени действует на лимфоидную ткань, чем на гранулоциты. Может вызывать необратимую миелосупрессию.
Показания
Лимфогранулематоз, неходжкинская лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфосаркома, ретикулосаркома, рак яичников.
Противопоказания
Тяжелые поражения печени и почек, острые заболевания ЖКТ, период непосредственно после применения других цитостатиков или лучевой терапии, выраженная лейкопения, тромбоцитопения и анемия (обусловленные развитием злокачественного процесса).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано (особенно в I триместре беременности).
Способ применения и дозы
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm
Внутрь. Хронический лимфолейкоз — 2–10 мг (в зависимости от степени лейкоцитоза) в сутки. Общая доза на курс — 200–400 мг, его длительность — 3–6 нед; при уменьшении числа лейкоцитов до 25000–20000/мл в крови, больного переводят на поддерживающую терапию — по 2–6 мг в неделю в течение года и более.
Лимфогранулематоз (без лейко- и тромбоцитопении) — ежедневно — 20 мг, затем (к концу курса) — 10 мг; общая доза на курс — 400–500 мг.
Побочные действия
Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
Передозировка
Симптомы: выраженная лейкопения (сохраняется в течение 10–12 дней после отмены препарата).
Лечение: переливание крови или введение лейкоцитной и тромбоцитной массы, назначение стимуляторов кроветворения; все мероприятия проводят на фоне немедленной отмены препарата.
Меры предосторожности
Необходим постоянный контроль клеточного состава крови, функции почек и печени.
Условия хранения
В прохладном, защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
1 год.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Противоопухолевое бифункциональное алкилирующее средство, производное ароматического азотистого иприта. Алкилирование клеток происходит посредством образования высокореактивного радикала этиленимониума между 2 нитями спирали ДНК, с последующим вмешательством в репликацию. В терапевтических дозах подавляет синтез лимфоцитов, оказывая при этом менее выраженное влияние на нейтрофилы, тромбоциты, эритроциты. Способен вызвать необратимую миелосупрессию. Клинические эффекты обычно проявляются через 3-4 нед.
Фармакокинетика
После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 0.25-2 ч после приема. Биодоступность составляет 70-100%. Связывание с белками плазмы — 99%. Метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита фенилацетатного производного иприта. Не проникает через ГЭБ. Проникает через плацентарный барьер.
T1/2 хлорамбуцила в терминальной фазе составляет 1.3-1.5 ч, активного метаболита — 1.8 ч. Выводится через почки, менее 1% в виде неизмененного вещества или фенилацетатного производного иприта, остальная часть — в виде других метаболитов.
Показания активного вещества
ХЛОРАМБУЦИЛ
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина), злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома), хронический лимфолейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема.
Режим дозирования
Принимают внутрь. Суточная доза — 0.1-0.2 мг/кг. Схему лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.
Побочное действие
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): часто — острые вторичные злокачественные заболевания системы кроветворения (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга; часто — анемия; очень редко — необратимая недостаточность костного мозга.
Со стороны иммунной системы: редко — крапивница, ангионевротический отек после первого или последующих приемов.
Со стороны нервной системы: часто — судороги у детей с нефротическим синдромом; редко — парциальные и/или генерализированные судороги у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс-терапии хлорамбуцилом; очень редко — двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая невропатия.
Со стороны дыхательной системы: очень редко — интерстициальная пневмония, интерстициальный легочный фиброз.
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — асептический цистит.
Со стороны половой системы: частота неизвестна — аменорея, азооспермия.
Общие реакции: редко — лихорадка.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к хлорамбуцилу; беременность, период грудного вскармливания.
С осторожностью
Угнетение функции костного мозга (выраженная лейкопения, тромбоцитопения, анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и/или почек.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.
В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие хлорамбуцила.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени хлорамбуцил следует применять в меньших дозах.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях почек. Пациентам с нарушениями функции почек необходимо медицинское наблюдение в период терапии хлорамбуцилом, т.к. у них может возникать дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.
Применение у детей
С осторожностью следует применять у детей.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует назначать пожилым пациентам. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.
Особые указания
Во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови и дифференциальный подсчет лейкоцитов, определение количества тромбоцитов, гемоглобина; контроль картины периферической крови, активности трансаминаз печени, ЩФ, ЛДГ и концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
Пациентам, ранее получавшим цитостатики или подвергавшимся лучевой терапии, хлорамбуцил назначают не ранее чем через 1.5-2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Пациентам с нарушениями функции почек требуется строгое наблюдение, т.к. у них может возникать дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени хлорамбуцил следует применять в меньших дозах.
Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или при необходимости назначением аллопуринола. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, подщелачивающих мочу.
На фоне применения хлорамбуцила не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию хлорамбуцилом, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.
В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие хлорамбуцила.
Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении хлорамбуцила с урикозурическими лекарственными средствами повышается риск развития нефропатии.
При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно взаимное усиление побочного действия.
Повышает токсичность средств, интенсивно связывающихся с белками плазмы за счет конкурентного взаимодействия.
При одновременном применении с иммунодепрессантами (ГКС, азатиоприн, АКТГ, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, меркаптопурин) повышается риск развития инфекций и вторичных опухолей.
При одновременном применении хлорамбуцила с ловастатином у пациентов при трансплантации сердца повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.
При одновременном применении хлорамбуцила с трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, фенотиазинами и тиоксантенами понижается порог судорожной готовности и увеличивается риск развития судорожных припадков.
В экспериментальных исследованиях установлено, что при одновременном применении фенилбутазона и хлорамбуцила возможно усиление токсических эффектов последнего (это может потребовать снижения дозы).
Регистрационный номер:
П№015965/01
Торговое название: Лейкеран
Международное непатентованное название:
Хлорамбуцил (Chlorambucil)
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые оболочкой
Состав препарата
Каждая таблетка содержит
Активное вещество: хлорамбуцил 2 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный, кислота стеариновая; оболочка: опадрай коричневый YS-1-16655A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, железа оксид желтый, железа оксид красный).
Описание
Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, на одной стороне которых выгравирована надпись «L», а на другой стороне «GX EG3»
Фармакотерапевтическая группа:
противоопухолевое средство, алкилирующее соединение.
Код ATX: L01AA02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий препарат. Алкилирование происходит посредством образования высокоактивных радикалов этиленимониума. Вероятно, происходит перекрестное связывание радикалов этиленимониума со спиралью ДНК и последующее нарушение процесса репликации ДНК.
Фармакокинетика
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные плазменные концентрации (492 + 160 нг/мл) достигаются через 0.25 -2ч после приема. Период полувыведения составляет в среднем 1.3 + 0.5 ч. Связь с белками плазмы — 99%.
После приема внутрь хлорамбуцила, меченого 14С, максимальная радиоактивность плазмы отмечается через 40 — 70 мин. Хлорамбуцил выводится из плазмы крови в среднем через 1,5 ч.
Быстро и полностью метаболизируется в печени (метаболизм связан с S-окислением боковой цепи масляной кислоты) до фармакологически активного метаболита фенилуксусного иприта (бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты). Выводится почками — 1560%. Период полувыведения составляет в среднем 1.8 ± 0.4 ч. Площадь под фармакокинетической кривой бис-2-хлорэтил-2(4-аминофенил)-ацетиловой кислоты приблизительно в 1.33 раза превышает площадь под фармакокинетической кривой хлорамбуцила, что подтверждает алкилирующую активность метаболита. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проходит через плацентарный барьер.
Показания к применению
- Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
- злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома)
- хронический лимфолейкоз
- макроглобулинемии Вальденстрема
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту данного препарата; беременность и период кормления грудью.
С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) — угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.
Способ применения и дозы
Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем при выборе доз и режима введения препарата следует обращаться к специальной литературе. Лейкеран принимается внутрь. Таблетки не следует делить на части. Болезнь Ходжкина
В виде монотерапии Лейкеран применяют обычно в дозе 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.
Неходжкинские лимфомы
В виде монотерапии Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0.1 — 0.2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель; затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.
Хронический лимфолейкоз
Начальная доза Лейкерана составляет 0.15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0.1 мг/кг массы тела в сутки.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно, а после развития лейкопении рекомендуется перейти на поддерживающую терапию в дозе 2 -8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени.
Дети: Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у детей, используя те же схемы, что и у взрослых.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза Лейкерана не должна превышать 0.1 мг/кг массы тела.
Побочное действие
Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до ≤1/10), иногда (от ≥1/1000 до ≤1/100) редко (от ≥1/10000 до ≤1 /1000), крайне редко (≤1/10000).
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения (обратима, если прием препарата прекращен своевременно), тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения, снижение содержания гемоглобина; крайне редко — необратимое угнетение функции костного мозга.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея, изъязвления слизистой оболочки полости рта; редко — гепатотоксическое действие токсико-аллергического генеза (гепатонекроз или цирроз, холестаз, желтуха).
Со стороны дыхательной системы: крайне редко — интерстициальный фиброз легких (при длительном приеме хлорамбуцила), интерстициальная пневмония.
Аллергические реакции: иногда — кожная сыпь; редко — уртикароподобная сыпь, ангионевротический отек; крайне редко — мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны нервной системы: часто — судороги у детей с нефротическим синдромом; редко — локальные и/или генерализованные судороги у детей и взрослых, получающих хлорамбуцил в терапевтических дозах ежедневно или курсы высокодозной пульс-терапии; крайне редко — неуверенность при ходьбе, тремор, мышечные подергивания, периферическая нейропатия, парезы, возбуждение, спутанность сознания, выраженная слабость, тревожность, галлюцинации.
Со стороны мочевыделительной системы: крайне редко — асептический цистит.
Прочие: лекарственная гипертермия, гиперурикемия или нефропатия, обусловленная повышенным образованием мочевой кислоты (результат быстрого распада клеток), нарушение менструального цикла, вторичная аменорея, азооспермия, вторичная малигнизация.
Передозировка
Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.
Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении с лекарственными средствами, угнетающими кроветворения, возможно усиление миелотоксичности.
При одновременном применении с противоподагрическими средствами требуется корректировка доз последних (хлорамбуцил может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови).
Трициклические антидепрессанты, а так же галоперидол, мапротилин, ингибиторы моноаминооксидазы, фенотиазины, тиоксантены могут снижать порог судорожной активности и повышать риск возникновения судорожных припадков.
Препараты, интенсивно связывающиеся с белками плазмы, повышают токсичность хлорамбуцила (конкуренция на уровне связи с белком).
С инактивированными вирусными вакцинами — снижение выработки антител в ответ на введение вакцины; с живыми вирусными вакцинами — интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител.
Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией. При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Особые указания
Лейкеран является цитотоксическим средством, которое следует применять только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток Лейкерана с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. При использовании таблеток Лейкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически (не менее 2-3 раз в неделю) производить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина.
Нет необходимости прекращать прием Лейкерана при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы. Пациентам, ранее лечившимся цитостатаческими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, Лейкеран назначают не ранее, чем через 1,5-2 месяца после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию Лейкераном, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения Лейкераном, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Больные с нарушениями выделительной функции почек должны находится под тщательным наблюдением, т.к. у них может развиться более выраженная миелосупрессия, связанная с азотемией.
При повышении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови рекомендуется применение средств, защелачивающих мочу. Развитие нефропатии можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости или назначением аллопуринола при необходимости.
Больным с тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать меньшие дозы. Так как использование алкилирукнцих средств ассоциировано со значительным повышением частоты развития острого лейкоза, при назначении хлорамбуцила необходимо сопоставлять риск возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом данного препарата. Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.
Условия хранения
Список А. При температуре 2 — 8° С в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Форма выпуска
Таблетки покрытые оболочкой по 2 мг. По 25 таблеток во флаконах темного стекла, запаянных мембраной и укупоренных навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми. По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту.
Производитель
Экселла Гмбх, Германия / Excella GmbH Germany Нюрнбергер Штрассе 12 90537 Фехт Германия /Nurnberger Strasse 12 90537 Feucht Germany
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 121614, г.Москва, ул. Крылатская, д. 17, Бизнес-центр «Крылатские Холмы», корп.З, 5 эт.
Медикамент запрещен для реализации в аптеках.
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
Информация о лекарственных препаратах, размещенная на AptekaMos.ru, не должна использоваться неспециалистами для самостоятельного принятия решения об их покупке и применении без консультации врача.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации ЭЛ № ФС77-44705 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 21 апреля 2011 года.
Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Действующее вещество: хлорамбуцил 2 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный, кислота стеариновая; оболочка: опадрай коричневый YS-1-16655A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, железа оксид желтый, железа оксид красный).
Коричневые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, на одной стороне которых выгравирована надпись “L”, а на другой стороне “GX EG3”.
Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты, противоопухолевые средства, алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.
Код ATX: L01AA02
Фармакодинамика
Механизм действия
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотсодержащего иприта и действует как бифункциональный алкилирующий препарат. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 и последующей активации промотора апоптоза (Вах).
Цитотоксическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом – ипритом фенилуксусной кислоты (см. подраздел «Фармакокинетика»).
Механизм развития устойчивости
Хлорамбуцил представляет собой ароматическое производное азотистого иприта, а устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1 (АВСС1) и БМР2 (АВСС2).
Фармакокинетика
Всасывание
Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта путем пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема внутрь 10-200 мг составляет примерно от 70% до 100%. В исследовании у 12 пациентов, принимавших примерно 0,2 мг/кг хлорамбуцила внутрь, максимальные плазменные концентрации (492±160 нг/мл) достигались через 0,25-2 ч после приема. Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4-х кратный разброс показателя AUC между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.
Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. В исследовании у 10 пациентов, прием пищи повышал среднее время достижения максимальной концентрации Сmax более, чем на 100%, снижал максимальную концентрацию в плазме более, чем на 50% и уменьшал среднюю AUC(0-∞) примерно на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (ИФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью. Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и ди-гидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и ди-глутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.
После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг, в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Сmax), составила 306±73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.
Выведение
Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3-1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1% введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.
• Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
• Неходжкинские лимфомы
• Хронический лимфолейкоз
• Макроглобулинемии Вальденстрема
Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.
Как и при любой цитотоксической химиотерапии, должны применяться надежные методы контрацепции, если один из партнеров получает лечение препаратом Лейкеран.
Следует проинформировать партнеров о влиянии препаратов на половые клетки. Этот препарат не следует применять во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением случаев, когда применение абсолютно необходимо.
Грудное вскармливание
Женщины, принимающие препарат Лейкеран не должны кормить грудью.
Фертильность
Хлорамбуцил может вызывать супрессию функции яичников, и имеются сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом.
В результате лечения хлорамбуцилрм наблюдалась азооспермия, однако установлено, что для ее возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг.
Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у пациентов с лимфомами после лечения хлорамбуцилом в общих дозах 410-2600 мг.
Тератогенность
Как и другие цитостатики, препарат Лейкеран является потенциально тератогенным препаратом.
Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата.
Лейкеран является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов.
Способ применения
Лейкеран следует принимать внутрь. Поскольку высокий уровень pH содержимого желудка значительно снижает биодоступность препарата Лейкеран, его рекомендуется принимать натощак (за один час до или через 3 часа после приема пищи).
Дозы
Болезнь Ходжкина
В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания Лейкеран обычно применяют в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель.
Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.
Лейкеран применяют в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии.
Неходжкинские лимфомы
В виде монотерапии Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель, затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.
Лейкеран применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.
У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.
Хронический лимфолейкоз
Лечение препаратом Лейкеран обычно начинают после развития симптомов заболевания или при клинических проявлениях нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови.
Начальная доза препарата Лейкеран составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии, лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки.
У некоторых пациентов, обычно после примерно двух лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, не пальпируются увеличенные селезенка и лимфатические узлы, и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20 процентов.
Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном, и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение препаратом Лейкеран.
При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом препарата Лейкеран, не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Лейкеран является препаратом выбора. Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно до развития лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного периода времени.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Хлорамбуцил обладает крайне низким уровнем почечной экскреции, поэтому выведение почками не рассматривается как важный путь выведения хлорамбуцила. В коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек нет необходимости. Тем не менее, целевые исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику хлорамбуцила не проводились.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно наблюдать в отношении признаков и симптомов токсичности. Поскольку хлорамбуцил, в основном, метаболизируется в печени, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. Тем не менее, нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по дозированию.
Дети
Препарат Лейкеран можно применять для лечения болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.
Пациенты пожилого возраста
Целевые исследования относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводились. Тем не менее, рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции.
Несмотря на то, что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарата у пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.
Для данного препарата нет современной клинической документации, которая может быть использована для определения частота возникновения побочных реакций. Частота возникновения побочных реакций может изменяться в зависимости от дозы и также при сочетанном применении с другими препаратами.
Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
| Система организма |
Нежелательные реакции |
|
| Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) | Часто | Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга1 |
| Часто | Анемия | |
| Очень редко | Необратимая недостаточность костного мозга | |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Редко | Реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и ангионевротический отек после первого или последующих приемов |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Судороги у детей с нефротическим синдромом |
| Редко | Парциальные и/или генерализованные судороги2 у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс-терапии хлорамбуцилом | |
| Очень редко | Двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог, периферическая нейропатия | |
| Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | Очень редко | Интерстициальный фиброз легких3, интерстициальная пневмония |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Часто | Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвенный стоматит |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (гепатобилиарной системы) | Редко | Гепатотоксичность, желтуха |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Нечасто | Сыпь |
| Редко | Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз4 | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень редко | Асептический цистит |
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Неизвестна | Аменорея, азооспермия |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | Редко | Лихорадка |
1 Несмотря на то, что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.
2 Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениям.
3 Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.
4 Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Обратимая панцитопения была основным симптомом при случайных передозировках хлорамбуцилом. Также наблюдались неврологическая токсичность, варьирующаяся от повышенной возбудимости и атаксии до нескольких эпилептоидных припадков типа grand mal.
Лечение
Специфический антидот не известен, поэтому рекомендуется тщательный контроль картины крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям.
Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. раздел «Меры предосторожности»).
Аналоги пуриновых нуклеозидов (такие как флударабин, пентостатин и кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила in vitro. Клинически было показано, что комбинация аналогов пуриновых нуклеозидов и алкилирующих препаратов приводит к высокой частоте ответа опухоли, однако эта комбинация препаратов также приводит к более высокой частоте возникновения гематологической токсичности.
Исследования на животных показывают, что пациентам, получающим фенилбутазон, может потребоваться снижение стандартных доз хлорамбуцила из-за вероятности повышения токсичности хлорамбуцила.
Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом, поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуются.
Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.
Наблюдение
Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. Общая доза примерно 6,5 мг/кг массы тела связана с риском необратимого повреждения костного мозга.
При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием препарата Лейкеран при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.
Лейкеран не следует назначать пациентам, недавно подвергшимся лучевой терапии, или получавшим лечение цитостатическими препаратами. Лейкеран следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга или его лимфоцитарной инфильтрацией.
При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лейкеран не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.
Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лейкеран, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лейкеран, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.
Мутагенность и канцерогенность
Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромосомные повреждения у животных. Возможность подобного эффекта следует учитывать при планировании долгосрочного лечения.
Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения (см. раздел «Побочное действие»).
При сравнении пациентов с раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитостатические препараты, было показано, что применение алкилирующих цитостатических препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза.
Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы.
При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.
Непереносимость сахаров
Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными нарушениями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.
Особые меры предосторожности при утилизации и другие указания по использованию
При использовании препарата Лейкеран следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов в соответствии с местными рекомендациями и/или требованиями.
При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лейкеран с кожей безвредно. Беременные сотрудники не должны обращаться с цитотоксическими препаратами. Деление таблеток запрещено.
Исследования влияния на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами не проводились.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг.
По 25 таблеток во флаконе из желтого стекла типа III, запаянном мембраной и укупоренном навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми.
По одному флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Хранить в холодильнике при температуре 2°С-8°С. Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту.
Производитель
Экселла Гмбх и Ко. КГ / Excella GmbH & Со. KG
Нюрнбергер Штрассе 12
90537 Фойхт
Германия
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Аспен Фарма Трейдинг Лимитед / Aspen Pharma Trading Limited
3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия
Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу:
ООО «Аспен Хэле»
123317, г. Москва, Пресненская наб., д.6/2
Тел.:+7 (495) 969-20-51,
факс: +7 (495) 969-20-53