Галвус мет 50 1000 инструкция побочные действия

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Гальвусмет®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества — вилдаглиптин 50 мг, метформина гидрохлорид 500 мг, 850 мг или 1000 мг,

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), тальк, железа (III) оксид желтый (Е172), железа (III) оксид красный (Е172) (только для дозировки 50мг/500мг).

Описание

Таблетки овальной формы, со скошенными краями, светло-желтого цвета, с маркировкой «NVR» с одной стороны и «LLO» с другой стороны (для дозировки 50/500).

Таблетки овальной формы, со скошенными краями, желтого цвета, с маркировкой «NVR» с одной стороны и «SEH» с другой стороны (для дозировки 50/850).

Таблетки овальной формы, темно-желтого цвета, с фаской, с маркировкой «NVR» на одной стороне и «FLO» на другой стороне (для дозировки 50/1000).

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Комбинация бигуанидов и сульфонамидов. Метформин и Вилдаглиптин.

Код АТХ А10ВD08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Влияние приема пищи

Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания вилдаглиптина при приеме внутрь препарата Гальвусмет®. Cmax и AUC метформина гидрохлорида, входящего в состав препарата Гальвусмет®, при приеме этого препарата вместе с пищей снижаются на 26% и 7% соответственно. Увеличение показателя Tmax метформина гидрохлорида (от 2,0 до 4,0 ч) при приеме препарата вместе с пищей свидетельствует о том, что скорость всасывания метформина при этом также снижается. При приеме одновременно с пищей метформина гидрохлорида в виде отдельного препарата наблюдаются подобные, но более выраженные изменения Cmax и AUC. Влияние приема пищи на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в составе препарата Гальвусмет® было таким же, как и на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в виде отдельных препаратов.

Всасывание

Вилдаглиптин

После приема внутрь натощак вилдаглиптин быстро всасывается, его концентрация в плазме достигает пикового уровня через 1,75 ч. При приеме препарата одновременно с пищей скорость его всасывания слегка снижается, о чем свидетельствует снижение его пиковой концентрации в плазме на 19%, и увеличение времени достижения пиковой концентрации до 2,5 ч. Вместе с тем прием пищи не влияет на степень всасывания препарата и его общую экспозицию (AUC).

Метформина гидрохлорид

При приеме внутрь натощак 500 мг метформина гидрохлорида его абсолютная биодоступность составляет около 50–60%. В исследованиях, основанных на однократном пероральном приеме таблетированного препарата метформина гидрохлорида в дозе от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг, было установлено, что фармакокинетические параметры метформина гидрохлорида не пропорциональны введенной дозе, что обусловлено скорее ухудшением всасывания препарата с увеличением дозы, чем изменением скорости его выведения. Прием пищи снижает степень всасывания и, в меньшей степени, скорость всасывания метформина гидрохлорида, о чем свидетельствует снижение средней пиковой концентрации препарата в плазме (Cmax) приблизительно на 40%, снижение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 25% и увеличение времени достижения пиковой концентрации в плазме (Tmax) на 35 мин. при однократном приеме 850 мг таблетированного метформина гидрохлорида одновременно с пищей по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак. Клиническое значение этих наблюдений неизвестно.

Распределение

Вилдаглиптин

Степень связывания вилдаглиптина с белками плазмы низкая (9,3%), препарат равномерно распределяется между плазмой и красными клетками крови. После внутривенного введения средний объем распределения вилдаглиптина в равновесном состоянии (Vss) составляет 71 л, что свидетельствует о распределении во внесосудистом пространстве.

Метформина гидрохлорид

После однократного приема внутрь 850 мг метформина гидрохлорида кажущийся объем распределения (V/F) в среднем составляет 654 ± 358 л. Метформина гидрохлорид почти не связывается с белками плазмы, в отличие от препаратов сульфонилмочевины, степень связывания с белками плазмы которых превышает 90%. Метформина гидрохлорид накапливается в эритроцитах, со временем его концентрация в эритроцитах возрастает. При применении обычного режима дозирования равновесная концентрация метформина гидрохлорида в плазме достигается за 24–48 ч и составляет обычно менее 1 мкг/мл. В ходе контролируемых клинических испытаний даже при лечении максимальными дозами метформина гидрохлорида его максимальная концентрация в плазме не превышала 5 мкг/мл.

Биотрансформация/метаболизм

Вилдаглиптин

Метаболизм в печени является основным путем элиминации вилдаглиптина у человека, таким образом, выводится 69% введенной дозы. Основным метаболитом, в виде которого выводится 57% введенной дозы, является LAY151 — фармакологически неактивное соединение, образующееся в результате гидролиза цианогруппы, 4% введенной дозы вилдаглиптина выводится в виде метаболита, образующегося в результате гидролиза амидогруппы. Вилдаглиптин не метаболизируется с участием ферментов системы цитохрома P450 в количествах, поддающихся количественной оценке. В опытах in vitro было продемонстрировано, что вилдаглиптин не ингибирует и не индуцирует ферменты системы цитохрома P450.

Метформина гидрохлорид

Метформин выводится с мочой в неизмененном виде. Метаболиты не были идентифицированы у людей.

Выведение

Вилдаглиптин

После приема внутрь вилдаглиптина, меченого [14C], около 85% дозы экскретируется с мочой, 15% — с калом. 23% принятой внутрь дозы выводится почками в неизмененном виде. При внутривенном введении здоровым лицам общий и почечный клиренс вилдаглиптина составляет 41 л/ч и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения препарата после внутривенного введения составляет около 2 ч. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 ч и не зависит от дозы.

Метформина гидрохлорид

В исследованиях, основанных на однократном внутривенном введении метформина гидрохлорида здоровым лицам, было продемонстрировано, что препарат экскретируется с мочой в неизмененном виде, не подвергается метаболическим превращениям в печени (метаболиты метформина у человека не обнаружены) и не выводится с желчью. Почечный клиренс метформина гидрохлорида приблизительно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о том, что препарат выводится преимущественно путем секреции в почечных канальцах. После приема внутрь около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, период полувыведения препарата в плазме составляет приблизительно 6,2 ч. Период полувыведения метформина гидрохлорида в крови составляет около 17,6 ч, что указывает на то, что препарат может накапливаться в эритроцитах.

Линейность

Вилдаглиптин быстро всасывается и его абсолютная биодоступность при пероральном приеме составляет 85%. В терапевтическом интервале доз пиковая концентрация вилдаглиптина в плазме и площадь под кривой «плазменная концентрация–время» (AUC) приблизительно пропорциональны введенной дозе.

Фармакокинетика у отдельных категорий пациентов

Влияние пола

Вилдаглиптин

Различий в фармакокинетических показателях вилдаглиптина между пациентами мужского и женского пола различного возраста и с различным индексом массы тела (ИМТ) выявлено не было. Способность вилдаглиптина подавлять активность дипептидилпептидазы-4 (ДПП–4) также не зависела от пола.

Метформина гидрохлорид

Значимые различия фармакокинетических параметров метформина гидрохлорида между испытуемыми различного пола, среди которых были здоровые лица и пациенты с сахарным диабетом 2 типа, отсутствовали (в исследовании принимали участие 19 мужчин и 16 женщин). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях по применению метформина гидрохлорида при сахарном диабете 2 типа выраженность сахароснижающего эффекта препарата у пациентов различного пола была сравнимой.

Ожирение

Вилдаглиптин

Зависимости фармакокинетических параметров вилдаглиптина от ИМТ обнаружено не было. Способность вилдаглиптина подавлять активность ДПП–4 также не зависела от ИМТ пациента.

Печеночная недостаточность

Вилдаглиптин

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику вилдаглиптина изучалась у пациентов с нарушением печеночной функции легкой, средней и тяжелой степеней согласно классификации Child-Pugh (от 6 баллов по шкале Child-Pugh при легкой степени тяжести до 12 баллов при тяжелой степени) и у лиц с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением печеночной функции легкой и средней степени после однократного приема вилдаглиптина (100 мг) наблюдалось снижение системной экспозиции препарата (на 20% и 8% соответственно), в то время как у пациентов с тяжелой степенью нарушения печеночной функции этот показатель возрос на 22%. Максимальное изменение (увеличение либо снижение) системной экспозиции вилдаглиптина составляет около 30% от исходного уровня, что не рассматривается как клинически значимое. Не выявлено зависимости между тяжестью нарушения печеночной функции и величиной изменения системной экспозиции вилдаглиптина.

Не рекомендуется назначать вилдаглиптин пациентам с нарушением печеночной функции, в том числе в случаях, когда до начала лечения активность АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетики метформина гидрохлорида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Нарушение функции почек

Вилдаглиптин

У пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной и тяжелой степени значение AUC вилдаглиптина возросло в среднем в 1,4; 1,7 и 2 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми лицами. Значение AUC метаболита LAY151 возросло в 1,6; 3,2 и 7,3 раза, для метаболита BQS867 значение возросло в среднем примерно в 1,5; 3 и 71,4; 2,7 и 7,3 раза у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушения функции почек, соответственно, при сравнении со здоровыми добровольцами. Ограниченные данные о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности указывают на то, что экспозиция вилдаглиптина схожа с таковой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Концентрация LAY151 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности была примерно в 2-3 раза выше, чем у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Выведение вилдаглиптина посредством гемодиализа носит ограниченный характер (3% в течение 3-4 часов гемодиализа, проведенного спустя 4 часа с момента принятия дозы).

Метформина гидрохлорид

У пациентов со сниженной функцией почек (согласно показателю клиренса креатинина) наблюдается удлинение периода полувыведения метформина гидрохлорида в плазме и в крови, а также снижение почечного клиренса препарата, пропорциональное степени снижения клиренса креатинина.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Вилдаглиптин

У практически здоровых пожилых лиц (старше 70 лет) наблюдалось увеличение общей экспозиции вилдаглиптина (при приеме 100 мг препарата 1 раз в день) на 32% и пиковой концентрации в плазме — на 18% по сравнению со здоровыми лицами более молодого возраста (от 18 до 40 лет). Полагают, что эти изменения не имеют клинического значения. В исследованиях с участием пациентов данных возрастных групп способность вилдаглиптина подавлять активность ДПП–4 не зависела от возраста пациента.

Метформина гидрохлорид

Согласно ограниченным данным, полученным в контролируемых фармакокинетических исследованиях, у здоровых лиц пожилого возраста общий клиренс метформина гидрохлорида снижен, период полувыведения пролонгирован и Cmax увеличена по сравнению с показателями у молодых здоровых лиц. Из этого следует, что наблюдаемое с увеличением возраста изменение фармакокинетических параметров метформина гидрохлорида в первую очередь связано с ухудшением функции почек.

Перед назначением препарата Гальвусмет® пациентам старше 80 лет необходимо убедиться в сохранности функции почек путем определения клиренса креатинина.

Фармакокинетика у детей

Нет данных о фармакокинетике препарата у детей.

Этнические группы

Вилдаглиптин

Данные об отличиях в фармакокинетике вилдаглиптина среди представителей различных этнических групп отсутствуют.

Метформина гидрохлорид

Исследований фармакокинетики метформина гидрохлорида у представителей различных рас не проводилось. В контролируемых клинических исследованиях по применению метформина гидрохлорида при сахарном диабете 2 типа выраженность сахароснижающего эффекта у представителей белой расы (n=249), черной расы (n=51) и латиноамериканцев (n=24) была сопоставимой.

Фармакодинамика

Препарат Гальвусмет® представляет собой комбинацию двух сахароснижающих средств с различными механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа: вилдаглиптина из класса ингибиторов дипептидилпептидазы–4 (ДПП-4) и метформина гидрохлорида из класса бигуанидов.

Вилдаглиптин является представителем класса стимуляторов островкового аппарата поджелудочной железы и сильным селективным ингибитором дипептидилпептидазы–4 (ДПП–4), предназначенным для улучшения гликемического контроля. В результате угнетения ДПП–4 возрастают уровни эндогенных инкретиновых гормонов ГПП–1 (глюкагон-подобного пептида–1) и ГИП (глюкозозависимого инсулинотропного полипептида) натощак и после приема пищи.

Метформина гидрохлорид снижает продукцию глюкозы в печени, подавляет всасывание глюкозы в кишечнике и улучшает чувствительность к инсулину путем повышения периферического захвата и утилизации глюкозы. Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем воздействия на гликогенсинтетазу и увеличения транспортной способности некоторых мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

Препарат Гальвусмет®

Эффективность и безопасность отдельных компонентов препарата установлены ранее, при этом комбинированное применение данных отдельных компонентов препарата изучено на предмет эффективности и безопасности в клинических исследованиях. Данные исследования установили дополнительное преимущество вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых лечение метформина гидрохлоридом не позволяло достичь адекватного контроля.

Вилдаглиптин

Прием вилдаглиптина приводит к быстрому и полному подавлению активности ДПП–4. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа вилдаглиптин подавляет активность фермента ДПП–4 на протяжении 24 ч. Путем увеличения эндогенных уровней инкретиновых гормонов, вилдаглиптин повышает чувствительность бета–клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к усилению глюкозозависимой секреции инсулина. Вилдаглиптин в дозе 50 мг или 100 мг в сутки значительно улучшает показатели функции бета–клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Выраженность этого эффекта зависит от исходной степени нарушения функции бета–клеток, у лиц, не страдающих сахарным диабетом (с нормальным уровнем глюкозы) вилдаглиптин не усиливает секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы.

Увеличивая уровень эндогенного ГПП–1, вилдаглиптин повышает чувствительность альфа–клеток к глюкозе, что приводит к улучшению контроля секреции глюкагона посредством глюкозозависимого механизма. В свою очередь, подавление избыточной секреции глюкагона в ответ на прием пищи способствует снижению инсулинорезистентности.

Увеличение соотношения инсулин/глюкагон во время гипергликемии приводит к повышению уровня инкретинов и снижению выработки натощак и постпрандиальной продукции глюкозы в печени, благодаря чему достигается снижение гликемии.

Задержка опорожнения желудка, являющаяся одним из известных эффектов повышения уровня ГПП–1, во время лечения вилдаглиптином не наблюдалась. Кроме того, при применении вилдаглиптина наблюдалось снижение уровня постпрандиальной липемии, не связанное с опосредованным инкретинами улучшением функции островковых клеток поджелудочной железы.

Метформина гидрохлорид

Метформина гидрохлорид улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая как базальный, так и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме. В отличие от препаратов сульфонилмочевины метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых лиц (за исключением особых обстоятельств) и не приводит к повышению уровня инсулина. Во время лечения метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной, а базальный и стимулированный уровни инсулина в плазме могут даже снижаться.

Метформина гидрохлорид оказывает благоприятное действие на обмен липидов, не зависящее от его сахароснижающего эффекта. Метформина гидрохлорид в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Показания к применению

— в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям, с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа при недостаточной эффективности монотерапии метформином или вилдаглиптином

— в комбинации с сульфонилмочевиной (тройная терапия) в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа у пациентов, ранее получавших терапию метформином и производными сульфонилмочевины без достижения адекватного контроля гликемии

— в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям с целью улучшения контроля гликемии при сахарном диабете 2 типа у пациентов, ранее получавших инсулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии

Способ применения и дозы

При использовании препарата при сахарном диабете 2 типа в качестве антигипергликемического средства его дозу подбирают индивидуально, с учетом эффективности и переносимости. При назначении препарата Гальвусмет® не следует превышать максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Рекомендуемая начальная доза препарата Гальвусмет® должна быть основана на состоянии пациента и/или соответствующей дозе вилдаглиптина и/или метформина гидрохлорида, которую пациент в настоящее время принимает. Во избежание побочных эффектов метформина гидрохлорида со стороны желудочно–кишечного тракта препарат Гальвусмет® следует принимать во время еды.

В случае если доза препарата Гальвусмет® была пропущена, то ее необходимо принять, как только пациент вспомнит об этом. Двойная доза не должна приниматься в один и тот же день.

— Для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом при монотерапии метформином, начальная доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее.

— Для пациентов, которые переходят с комбинированного лечения вилдаглиптином и метформином в виде отдельных препаратов Гальвусмет® должен приниматься, основываясь на дозе вилдаглиптина или метформина, которые уже принимаются пациентом.

— Для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом на двойной комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее. Если препарат Гальвусмет® принимается в комбинации с сульфонилмочевиной, следует рассмотреть возможность назначения более низких доз сульфонилмочевины для снижения риска развития гипогликемии.

— Для пациентов, чье состояние не контролируется надлежащим образом на двойной комбинации с инсулином и максимальной переносимой дозой метформина, доза препарата Гальвусмет® должна обеспечивать применение 50 мг вилдаглиптина два раза в день (суточная доза 100 мг) и дозу метформина, принимаемую пациентом ранее.

Безопасность и эффективность вилдаглиптина и метформина в составе трехкомпонентной комбинированной терапии с тиазолидиндионом не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы препарата Гальвусмет® может потребоваться пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 60 — 90 мл/мин (это может быть рассчитано по формуле Кокрофта-Голта, исходя из уровней креатинина в сыворотке крови). Препарат Гальвусмет® противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <60 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Не рекомендуется назначать препарат Гальвусмет® пациентам с клиническими или лабораторными проявлениями печеночной недостаточности, в том числе в случаях, когда перед началом лечения активность АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Поскольку метформин экскретируется почками, а в пожилом возрасте имеется тенденция к снижению их функции, необходимо регулярно контролировать функциональное состояние почек во время лечения препаратом Гальвусмет® пациентов этой возрастной категории. Дозировка препарата Гальвусмет® для пожилых пациентов ≥ 65 лет должна быть скорректирована, основываясь на функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Противопоказания»).

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность применения препарата Гальвусмет® у детей не установлены. Поэтому не рекомендуется назначать препарат Гальвусмет® пациентам младше 18–летнего возраста.

Побочные действия

Представленные далее данные относятся к применению вилдаглиптина и метформина в виде свободных и фиксированных комбинаций.

Существуют сообщения о редких случаях ангионевротического отека, наблюдавшегося во время лечения вилдаглиптином с такой же частотой, как и в группе контроля. Частота этого побочного явления была выше среди пациентов, получавших вилдаглиптин одновременно с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ингибитором АПФ). В большинстве случаев это побочное явление было легким и исчезало при продолжающемся приеме вилдаглиптина.

Существуют сообщения о редких случаях нарушения функции печени (в том числе развития гепатита) во время лечения вилдаглиптином. Эти осложнения, как правило, были легкими по тяжести и без остаточных явлений, функциональные пробы печени после отмены препарата возвращались к норме. Как правило, повышение активности трансаминаз было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

Гипогликемия в клинических исследованиях наблюдалась нечасто: у 0,9% пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в день в сочетании с метформином, у 0,5% пациентов, получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в день в сочетании с метформином, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо и метформин. Тяжелых гипогликемических реакций, связанных с вилдаглиптином, зарегистрировано не было.

Вилдаглиптин нейтрален по отношению к массе тела при применении в комбинации с метформином.

Известно, что в начальном периоде лечения метформином очень часто возникают побочные реакции со стороны пищеварительной системы, в том числе диарея и тошнота.

Побочные реакции при применении вилдаглиптина в качестве монотерапии либо дополнительного препарата к метформину:

Часто (≥ 1/100, <1/10)

— гипогликемия

— тремор, головокружение, головная боль

— тошнота

Нечасто

Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)

— утомляемость

Побочные реакции при применении вилдаглиптина в комбинации с инсулином (с или без метформина):

Часто (≥ 1/100, <1/10)

— снижение уровня глюкозы в крови

— головная боль, озноб

— тошнота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)

— диарея, метеоризм

Побочные реакции при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной:

Часто (≥ 1/100, <1/10)

— гипогликемия

— головокружение, тремор

— гипергидроз

— астения

Вилдаглиптин

Часто (≥ 1/100, <1/10)

— головокружение

Нечасто (≥ 1/1000, <1/100)

— гипогликемия

— головная боль

— запор

— периферические отеки

— артралгия

Очень редко (<1/10000)

— инфекции верхних дыхательных путей

— назофарингит

Ни для одной из побочных реакций клинически значимого увеличения частоты возникновения при совместном применении вилдаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией вилдаглиптином не наблюдалось.

Вилдаглиптин нейтрален по отношению к массе тела при применении в качестве монотерапии.

Метформина гидрохлорид

Очень часто (≥ 1/10)

— тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита

Часто (≥ 1/100, <1/10)

— металлический привкус

Очень редко (<1/10000)

— снижение всасывания витамина В12*, лактоацидоз

— отклонение от нормы показателей функциональных проб печени, гепатит**

— кожные реакции, такие как эритема, зуд, крапивница

*Во время длительного лечения метформином очень редко наблюдается нарушение всасывания витамина В12 и снижение его уровня в сыворотке, как правило, это отклонение не имеет клинического значения. При возникновении у пациента симптомов мегалобластной анемии следует рассмотреть возможность того, что она была вызвана метформином.

**Существуют отдельные сообщения об отклонении от нормы функциональных проб печени или гепатите, которые разрешились после отмены метформина.

Побочные действия со стороны ЖКТ отмечаются наиболее часто в период начала терапии и проходят спонтанно в большинстве случаев.

В процессе постмаркетингового наблюдения сообщалось о следующих побочных эффектах:

Частота неизвестна

— панкреатит

— гепатит (обратимый после прекращения терапии), отклонение от нормы показателей функциональных проб печени (обратимые после прекращения терапии)

— крапивница, буллезные и эксфолиативные поражения кожи

Противопоказания

• повышенная чувствительность к вилдаглиптину или метформина гидрохлориду или к любым другим компонентам препарата

• диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома

• почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин)

• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек, такие как: дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутривенное введение йодированных контрастных средств

• острые или хронические заболевания, способные вызвать гипоксию тканей, такие как: сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок

• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

• нарушения функции печени

• период грудного вскармливания

Лекарственные взаимодействия

Во время одновременного применения вилдаглиптина (100 мг 1 раз в день) и метформина гидрохлорида (1000 мг 1 раз в день) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Взаимодействие каждого из компонентов препарата Гальвусмет® с другими лекарственными средствами было тщательно изучено.

Вилдаглиптин

Вилдаглиптин имеет низкий потенциал развития лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов системы цитохрома P (CYP) 450, а также не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP 450, взаимодействие вилдаглиптина с другими лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами или индукторами этой ферментной системы, маловероятно.

Вилдаглиптин не влияет на метаболический клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5. Были выполнены исследования по взаимодействию вилдаглиптина с лекарственными средствами, часто назначаемыми при сахарном диабете 2 типа, а также с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон. В результате этих исследований клинически значимых взаимодействий вилдаглиптина с другими пероральными сахароснижающими препаратами (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформина гидрохлоридом), амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном и варфарином обнаружено не было.

Как в случае и с другими противодиабетическими лекарственными средствами, гипогликемическое действие вилдаглиптина может быть ослаблено такими веществами как тиазиды, кортикостероиды, тиреоидные средства и симпатомиметики.

Метформина гидрохлорид

Относительно фармакокинетических взаимодействий метформина известно следующее:

Фуросемид: – Фуросемид увеличивает Cmax и AUC метформина, почечный клиренс метформина при этом остается неизменным. Метформин снижает Cmax и значение AUC фуросемида, не оказывая влияния на почечный клиренс последнего.

Нифедипин — Нифедипин ускоряет всасывание, увеличивает Cmax и AUC метформина, а также усиливает его экскрецию с мочой. Метформин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику нифедипина.

Глибурид — Глибурид не влияет на фармакокинетические и фармакодинамические параметры метформина. При одновременном применении метформина и глибурида наблюдали снижение Cmax и AUC глибурида, однако выраженность этого эффекта варьировала в широких пределах. Клиническое значение полученных данных неясно.

Катионные препараты — Катионные препараты (такие как амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), которые выводятся путем секреции в почечных канальцах, теоретически могут влиять на фармакокинетику метформина по причине конкуренции за общие транспортные системы канальцев почек. Циметидин увеличивает концентрацию метформина в плазме/крови и AUC на 60% и 40% соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что возможность подобных лекарственных взаимодействий остается теоретической (за исключением циметидина), при назначении метформина совместно с вышеперечисленными препаратами рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента и контролировать дозы обоих препаратов.

Прочие препараты — Некоторые лекарственные средства могут вызывать гипергликемию и, вследствие этого, декомпенсацию сахарного диабета. Подобным эффектом обладают тиазиды и прочие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, препараты тиреоидных гормонов, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении или отмене этих препаратов пациентам, получающим метформин, необходимо часто контролировать уровень глюкозы крови и своевременно корректировать дозу метформина.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут уменьшить уровень глюкозы в крови. Рекомендован надлежащий мониторинг контроля уровня глюкозы и, при необходимости, коррекция дозы антигипергликемического препарата при одновременном применении с другими лекарственными средствами или в случае их отмены.

Пациенты, получающие метформин (одну из активных субстанций, входящую в состав препарата Гальвусмет®), имеют повышенный риск развития лактоацидоза во время острой алкогольной интоксикации (особенно на фоне длительного периода голодания, истощения или печеночной недостаточности). Следует избегать приема алкоголя и алкогольсодержащих препаратов во время лечения препаратом Гальвусмет® (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Препарат Гальвусмет® не заменяет инсулин при состояниях, требующих лечения инсулином. Препарат Гальвусмет® не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1 типа и диабетическим кетоацидозом.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является очень редким, но серьезным метаболическим осложнением, развивающимся вследствие накопления метформина. Согласно имеющимся сообщениям, во время лечения метформином лактоацидоз возникал преимущественно у пациентов с сахарным диабетом, сопровождающимся выраженной почечной недостаточностью. Частота возникновения лактоацидоза может и должна быть снижена путем выявления у пациентов прочих сопутствующих факторов риска, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, а также любые состояния, сопровождающиеся гипоксией (см. также разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Диагностика лактоацидоза

Лактоацидоз характеризуется наличием ацидотического дыхания, болей в животе и гипотермии с последующим развитием комы. При лабораторном обследовании определяются снижение pH крови, повышение уровня лактата свыше 5 ммоль/л, увеличение анионной разницы и соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз препарат должен быть отменен, а пациент немедленно госпитализирован (см. раздел «Передозировка»).

Нарушение функции печени

Не рекомендуется назначать вилдаглиптин пациентам с нарушением функции печени, в том числе в случаях, когда до начала лечения уровни АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы.

Контроль активности ферментов печени

Сообщалось о редких случаях нарушения функции печени (в том числе развития гепатита) во время лечения вилдаглиптином. Это осложнение, как правило, протекало бессимптомно и без остаточных явлений, функциональные пробы печени после отмены препарата возвращались к норме. До начала лечения препаратом Гальвусмет® следует оценить функциональное состояние печени пациента.

На протяжении первого года лечения препаратом Гальвусмет® следует контролировать функциональные пробы печени каждые 3 месяца и далее периодически. При выявлении повышенной активности трансаминаз пациенту должно быть выполнено повторное исследование для подтверждения полученного результата, впоследствии необходим частый контроль функциональных проб печени до их нормализации. В случае если возобновляется повышение активности АЛТ или АСТ, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза или более, лечение препаратом Гальвусмет® рекомендуется прекратить. При возникновении желтухи или других признаков нарушения функции печени пациент должен прекратить прием препарата Гальвусмет® и немедленно обратиться к врачу. В случае, если препарат Гальвусмет® был отменен по причине развития побочных эффектов со стороны печени, не следует возобновлять лечение этим препаратом после нормализации функциональных проб печени.

Сердечная недостаточность

Клиническое исследование применения вилдаглиптина у пациентов с ХСН класса I-III по NYHA показало, что лечение вилдаглиптином не влияет на функцию левого желудочка или на прогрессирование уже имеющейся ХСН по сравнению с плацебо. Клинический опыт у пациентов с ХСН класса III по NYHA, принимавших вилдаглиптин, по-прежнему ограничен и имеет неопределенные результаты.

Опыт применения вилдаглиптина в клинических испытаниях у пациентов с ХСН класса IV по NYHA отсутствует, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется.

Нарушения со стороны кожи

Поскольку в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях буллезных и эксфолиативных поражений кожи, рекомендуется регулярный мониторинг состояния кожи пациентов на наличие нарушений, таких как волдыри или изъязвления.

Панкреатит

Поскольку в постмаркетинговом опыте сообщалось о случаях панкреатита, следует проинформировать пациента о характерном симптоме острого панкреатита: постоянной сильной боли в животе. Наблюдалось исчезновение симптомов панкреатита после прекращения приема вилдаглиптина. В случае подозрения на панкреатит, вилдаглиптин следует отменить.

Контроль функционального состояния почек

Известно, что метформина гидрохлорид экскретируется, главным образом, почками, поэтому с увеличением степени тяжести почечной недостаточности риск накопления метформина гидрохлорида в организме, как и риск развития лактоацидоза, возрастает. Поскольку функция почек может с возрастом ухудшаться, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Гальвусмет® лицам пожилого возраста, применять наименьшие дозы, обеспечивающие адекватный сахароснижающий эффект, и регулярно контролировать функциональное состояние почек. Особые меры предосторожности следует соблюдать в случаях, когда пациент находится под воздействием дополнительных факторов, что может приводить к нарушению функции почек, например, в начальном периоде лечения гипотензивными средствами, диуретиками или НПВС. Перед началом лечения препаратом Гальвусмет® необходимо убедиться, что у пациента сохранена функция почек, и впоследствии контролировать функциональные пробы почек не реже 1 раза в год, если они были в норме, и не реже 2–4 раз в год, если клиренс креатинина был на нижней границе нормы и у пожилых пациентов. Пациентов с подозрением на нарушение функции почек необходимо обследовать чаще.

При возникновении симптомов нарушения функции почек препарат Гальвусмет® должен быть отменен.

Применение одновременно с лекарственными средствами, влияющими на функцию почек или фармакокинетику метформина гидрохлорида

Следует соблюдать меры предосторожности при назначении препарата Гальвусмет® одновременно с лекарственными средствами, потенциально влияющими на функцию почек, вызывающими значимые изменения гемодинамики либо влияющими на фармакокинетику метформина гидрохлорида, такими как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ

При необходимости выполнения пациенту радиологических исследований, предполагающих внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ, препарат Гальвусмет® должен быть временно отменен, поскольку эти препараты могут приводить к острому нарушению функции почек и увеличивать риск развития лактоацидоза. Пациенты должны прекратить принимать препарат Гальвусмет® непосредственно перед таким исследованием или заблаговременно, и возобновлять применение не ранее, чем через 48 часов, и только в том случае, если повторно определенные после процедуры функциональные пробы почек находятся в пределах нормы.

Состояния, сопровождающиеся гипоксией

Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, могут приводить к развитию лактоацидоза, а также вызывать преренальную азотемию. При возникновении подобных состояний во время лечения препаратом Гальвусмет® препарат должен быть немедленно отменен.

Хирургические вмешательства

Препарат не следует назначать за 48 часов перед хирургическими операциями, проводимыми под общей анестезией, и в течение 48 часов после их проведения.

Прием алкоголя

Известно, что алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Пациенты должны быть предупреждены, что они не должны злоупотреблять алкоголем во время лечения препаратом Гальвусмет®.

Влияние на уровень витамина В12

Во время лечения метформином, являющимся одним из компонентов препарата Гальвусмет®, приблизительно у 7% пациентов наблюдалось бессимптомное снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови.

Это отклонение крайне редко сопровождалось анемией и быстро исчезало после отмены метформина гидрохлорида и/или после назначения витамина B12. Рекомендуется контролировать лабораторные показатели крови у пациентов, получающих препарат Гальвусмет®, не реже 1 раза в год, в случае обнаружения любых выраженных отклонений от нормы должно быть назначено соответствующее обследование и лечение. Пациенты определенной категории (например, при недостаточном содержании в рационе витамина B12 или кальция, а также нарушении всасывания этих веществ) предрасположены к снижению уровня витамина B12. У таких пациентов оправдан регулярный (как минимум 1 раз в 2–3 года) контроль уровня витамина В12 в сыворотке.

Изменение клинического состояния у пациентов с контролируемым сахарным диабетом 2 типа

Пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее хорошо контролируемым при помощи препарата Гальвусмет®, при развитии отклонений от нормы в лабораторных показателях (особенно, если симптомы слабо выражены или не установлен диагноз), необходимо как можно быстрее обследовать пациента на предмет кетоацидоза и/или лактоацидоза. В случае обнаружения любой из этих форм ацидоза препарат Гальвусмет® должен быть немедленно отменен, а пациенту назначено соответствующее лечение.

Гипогликемия

У пациентов, получающих только препарат Гальвусмет®, гипогликемия обычно не возникает, однако это возможно при недостаточно калорийном питании, в случае, если при интенсивных физических нагрузках энергетические потери не восполняются пищей, при приеме алкоголя. Предрасположены к развитию гипогликемии лица пожилого возраста, ослабленные или плохо питающиеся пациенты, пациенты с недостаточностью коры надпочечников, гипопитуитаризмом или алкогольной интоксикацией. У лиц пожилого возраста и пациентов, получающих бета–адреноблокаторы, распознавание гипогликемии может быть затруднено.

Препараты сульфонилмочевины (ПСМ) вызывают гипогликемию. Пациенты, принимающие вилдаглиптин в комбинации с ПСМ, могут быть подвержены риску развития гипогликемии. Для снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность назначения более низких доз ПСМ.

Декомпенсация сахарного диабета

У пациентов со стабильным медикаментозным контролем гликемии стрессовые воздействия, такие как лихорадка, травмы, инфекции, хирургические вмешательства, могут вызывать временную декомпенсацию сахарного диабета. В подобных случаях может возникнуть необходимость во временной отмене препарата Гальвусмет® и назначении инсулина. После купирования симптомов острой декомпенсации лечение препаратом Гальвусмет® может быть возобновлено.

Беременность и период грудного вскармливания

Исследования внутриутробного развития плода (тератология) проведены у крыс и кроликов при комбинированном применении вилдаглиптина с метформина гидрохлоридом в соотношении 1:10 и показали отсутствие свидетельств тератогенности у обоих видов. Имеется недостаточный опыт по применению препарата у беременных женщин, поэтому препарат Гальвусмет® не должен применяться во время беременности.

Исследований по применению комбинации активных субстанций, входящих в состав препарата Гальвусмет®, во время кормления грудью не проводилось. Метформин выводится с грудным молоком у человека. Поскольку неизвестно, выводится ли вилдаглиптин с грудным молоком у человека, препарат Гальвусмет® не должен применяться у женщин, кормящих грудью.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности проводились у крыс в дозах до 200 раз превышающих человеческую дозу и не выявили свидетельств нарушения фертильности или раннего эмбрионального развития по причине вилдаглиптина. Исследования влияния препарата Гальвусмет® на человеческую фертильность не проводились.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или другими потенциально опасными механизмами

Исследований о влиянии на способность управлять автотранспортом или механизмами не проводилось. Пациентам, у которых может возникнуть головокружение, как неблагоприятная реакция, следует избегать управления автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Вилдаглиптин

Дозы до 200 мг хорошо переносились. При применении препарата в дозе 400 мг наблюдались случаи мышечной боли и единичные случаи легкой и преходящей парестезии, лихорадки, отеков и транзиторного повышения активности липазы (до уровня, в 2 раза превышающего верхнюю границу нормы). При применении препарата в дозе 600 мг наблюдались отеки кистей и стоп, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) выше верхней границы нормы, а также повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и уровней С–реактивного белка и миоглобина, парестезия. После отмены препарата все симптомы исчезли, и лабораторные показатели вернулись к норме.

Вилдаглиптин не выводится при диализе, однако его основной метаболит, образующийся в результате гидролиза (LAY151), может быть удален из организма путем гемодиализа.

Метформина гидрохлорид

Существуют сообщения о случаях передозировки метформина гидрохлорида, в том числе при приеме препарата в дозах свыше 50 г. При этом наблюдалась гипогликемия, однако ее причинная взаимосвязь с метформина гидрохлоридом установлена не была. Приблизительно в 32% случаев передозировка метформина гидрохлорида сопровождалась лактоацидозом. В условиях стабильной гемодинамики метформина гидрохлорид выводится путем диализа, при этом его клиренс достигает 170 мл/мин. Поэтому при подозрении на передозировку метформина гидрохлорида для очищения кровотока от препарата может быть использован гемодиализ.

В случае передозировки в соответствии с имеющимися симптомами должно быть назначено поддерживающее лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полиамид /алюминий /поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 3 (для дозировки 50/1000 мг) или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструк­цией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30оС. Предохранять от воздействия влаги.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

24 месяца

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

Новартис Сингапур Фармасьютикал Маньюфактуринг Пте Лтд, Сингапур

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Наименование и страна организации-упаковщика

Новартис Фарма Продакшнс ГмбХ, Германия

Адрес организации, принимающей претензии от потребителя по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства на территории Республики Казахстан

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

2014-PSB/GLC-0684-s от 30.07.2014 и EU SmPC