Флунол сироп для детей инструкция по применению

Состав

Один флакон содержит

активное вещество — флуконазол 350 мг,

вспомогательные вещества — сахароза, кислота лимонная моногидрат, натрия цитрата дигидрат, глицерин, метилпарабен, пропилпарабен, апельсиновый ароматизатор, вода очищенная.

Описание

Прозрачный бесцветный сироп cо вкусом апельсина.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные препараты для системного использования. Противогрибковые препараты для системного использования. Триазола производные. Флуконазол.

Код АТХ J02АC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, прием пищи не влияет на его всасывание. Биодоступность составляет 90%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 ч после приема. Степень связывания с белками плазмы крови слабое (11-12%). Равновесная 90% концентрация флуконазола в плазме крови достигается в течение 4-5 дней после начала терапии. Флуконазол хорошо проникает в ткани, жидкости организма, в грудное молоко, через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Большая часть флуконазола выводится почками, около 80% принятой дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения около 30 часов.

Данные исследований флуконазола для недоношенных детей ограничены.

Фармакодинамика

Флуконазол — представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором грибкового фермента цитохрома Р450, блокирует синтез стеролов в клетке грибов, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Также эффективен в отношении грибов рода Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis и Histoplasma capsulatum.

Показания к применению

— криптококкоз, включающий криптококковый менингит и инфекции другой локализации (легких, кожи)

— системный кандидоз

— кандидоз слизистых оболочек, включая орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода и хронический атрофический кандидоз полости рта (воспаления, возникающие из-за зубных протезов)

-микозы кожи различной локализации, в том числе отрубевидный лишай, трихофития

— профилактика рецидива кандидоза полости рта и глотки у больных СПИДом

— профилактики грибковой инфекции у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском инфицирования в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии

— профилактика грибковой инфекции при применении антибиотиков широкого спектра действия.

Лечение может быть назначено до получения результатов бактериологического и других лабораторных исследований; однако, как только эти результаты станут известны, противоинфекционное лечение следует откорректировать согласно полученным результатам.

Способ применения и дозы

Препарат Флунол® сироп предназначен для приема внутрь.

Суточная доза и режим дозирования препарата рассчитывается исходя из вида и степени тяжести грибковой инфекции. Лечение должно быть продолжено до получения положительных результатов анализа или клинических параметров. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Взрослые: Для лечения криптококкоза рекомендовано применение Флунол® в дозе 400 мг (около 5 мг/кг) 1 раз в день. Средняя продолжительность лечения — 6-8 недель. Необходимо наблюдение за состоянием пациента в течение 1 года для своевременной диагностики рецидива заболевания. С целью предотвращения рецидива криптококковой инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом Флунол® сироп назначают в дозе 200 мг (около 2,5 мг/кг) 1 раз в сутки. ВИЧ-положительным пациентам, а также больным СПИДом рекомендована пожизненная терапия.

Для лечения криптококкового менингита рекомендовано применение Флунол® в дозе 400 мг (около 5 мг/кг) однократно в первый день лечения, затем по 200-400 мг однократно в сутки. Средняя продолжительность лечения составляет 10-12 недель после получения отрицательных результатов культурологического исследования спинномозговой жидкости. Необходимо наблюдение за состоянием пациента в течение 1 года для своевременной диагностики рецидива заболевания. Больным СПИДом рекомендуется принимать по 200 мг Флунол® 1 раз в день после завершения основного курса лечения для предотвращения рецидива криптококкового менингита в течение неограниченного периода времени.

В случае орофарингеального кандидоза в первый день терапии рекамендуется принимать 200 мг (около 2,5 мг/кг) и в последующие дни по 100 мг (около 1,25 мг/кг) 1 раз в день в течение 2-х недель. Пациентам с пониженным иммунитетом рекомендуется продолжительное ежедневное профилактическое применение Флунол® в дозе 100-200 мг однократно в сутки для предотвращения развития рецидива заболевания. При атрофическом кандидозе полости рта рекомендуемая доза Флунол® составляет 50 мг 1 раз в день в течение 14 дней, при этом ротовую полость следует одновременно обрабатывать антисептическими препаратами местногодействия.

При кандидозе пищевода эффективная доза составляет 100 мг Флунол® 1 раз в день в течение 14 дней. В случае необходимости суточную дозировку Флунол® можно увеличить до 400 мг. Средняя продолжительность лечения кандидоза пищевода составляет около 3-х недель и как минимум в течение 2-х недель после исчезновения клинических симптомов заболевания.

При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, — 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими ЛС для обработки протеза.

Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском инфицирования в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии зависит от индивидуальной предрасположенности к развитию грибковой инфекции — от 50 до 400 мг 1 раз в день в течение неограниченного периода времени.

С целью предотвращения развития кандидоза при применении антибиотиков широкого спектра действия рекомендовано профилактическое однократное применение Флунол® в дозировке 150 мг в последний день приема антибиотика.

Больным с повышенным риском системных заболеваний, например предрасположенным к тяжелым или хроническим формам нейтропении, рекомендуется принимать по 400 мг препарата в день. Прием Флунол® следует начинать за несколько дней до предполагаемого дебюта нейтропении и продолжать в течение 7 дней после роста количества нейтрофилов до 1,0 x 10⁹/л (= 1000 клеток на мм³).

Дети: Продолжительность лечения, как и у взрослых пациентов, зависит от клинической и микологической картины. Для лечения криптококкового менингита в первый день дозировка Флунол® составляет 12 мг/кг, в последующие дни терапии — от 6 до 12 мг/кг однократно в сутки. Продолжительность терапии должна составлять не менее 10-12 недель после получения отрицательных результатов культурологического исследования спинномозговой жидкости. У детей больных СПИДом с целью предотвращения развития рецидива заболевания рекомендован ежедневный прием Флунол® в дозировке 6 мг/кг массы тела в сутки.

Для лечения кандидоза пищевода, системного кандидоза и криптококкоза рекомендуемая доза Флунол® составляет 6 мг/кг в первый день и в последующие дни по 3 мг/кг в день. В зависимости от степени тяжести заболевания, от чувствительности больного к лечению возможно увеличение дозы до 12 мг/кг в день. Больные с кандидозом пищевода должны лечиться минимум 3 недели и, по крайней мере, 2 недели после прекращения симптомов.

Рекомендуемая доза Флунол® при орофарингеальном кандидозе составляет 6 мг/кг в первый день (для более быстрого достижения устойчивых показателей) и в последующие дни по 3 мг/кг в день. Для снижения вероятности рецидива кандидоза ротоглотки лечение должно проводиться, по крайней мере, в течение 2 недель.

Для предотвращения грибковой инфекции у пациентов с пониженным иммунитетом, с риском нейтропении в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, рекомендуемая доза Флунол® составляет 3-12 мг/кг в день, в зависимости от степени тяжести и продолжительности вызванной нейтропении.

Новорожденные в возрасте до четырех недель: У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые две недели жизни используется та же дозировка, что и для остальных детей, однако с интервалом 72 часа. В течение третьей и четвертой недели назначается та же доза с интервалом 48 часов.

Не рекомендуется превышать максимально допустимую дозу для новорожденных в первые две недели (12 мг/кг каждые 72 часа) и в последующие две недели жизни (12 мг/кг каждые 48 часов).

В отношении детей с почечной недостаточностью фармакокинетические исследования флуконазола не проводились.

Экспериментальные подтверждения фармакокинетических исследований у недоношенного ребенка ограничены. Недоношенному ребенку в зависимости от затянувшегося пролонгированного периода полувыведения (гестационный возраст от 26 до 29 недель) в первые 2 недели жизни назначается такая же доза как и взрослым детям, но принимать каждые 72 часа. После первых 2 недель жизни принимать один раз в день.

Пожилые пациенты: При назначении препарата пожилым людям не требуется коррекция дозы при отсутствии почечной недостаточности. В случае почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин = около 0,8 мл/сек) коррекция режима дозирования проводится согласно нижеприведенной схеме.

Пациенты со сниженной функцией почек: При лечении разовой дозой корректировка дозировки не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью (в т.ч. детей), принимающих многократные дозы, первоначальная ударная суточная доза составляет от 50 до 400 мг, последующая суточная доза (в соответствии с показанием) уменьшается в соответствии со следующей таблицей.

Побочные действия

Часто: головная боль, высыпания на коже, тошнота и рвота, боль в животе, диарея, клинически существенное повышение значений АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы

Иногда: утомляемость, беспокойство, астения, гипертермия, конвульсии, головокружение, парестезия, вертиго, зуд, повышенное потоотделение, анорексия, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, изменения вкусовых ощущений, миалгия, бессоница, сонливость, холестаз, желтуха, клинически существенное повышение общего билирубина, анемия

Редко: токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативные заболевания кожи (синдром Стивенса-Джонсона), анафилаксия, тремор, судороги, отек Квинке, отек лица, алопеция, печеночная недостаточность, гепатит, некроз печени, повреждение тканей печени,лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз, тромбоцитопения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение интервала QT

Пациенты детского возраста: Характер и частота нежелательных реакций у пациентов детского возраста сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к флуконазолу или производным азола или любым другим компонентам препарата

— одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, такие как астемизол, эритромицин, цизаприд, пимозид, хинидин, амиодарон, терфенадин

— пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, лактозной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией

— беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Антикоагулянты: Одновременный прием флуконазола и производных кумарина (варфарина) удлиняет протромбиновое время. Необходимо внимательно следить за значением протромбинового времени у пациентов, принимающих производные кумарина

Терфенадин: Прием некоторых азолов связывают с тяжелой аритмией сердца вследствие удлинения интервала QT у пациентов, одновременно принимающих противогрибковые препараты азольного ряда и терфенадин. При приеме 200 мг флуконазола в день удлинение интервала QT не отмечалось. При приеме 400 мг или 800 мг флуконазола в день отмечалось существенное повышение уровня терфенадина в плазме крови.

Астемизол: Одновременное применение флуконазола и астемизола могут привести к повышению концентрации астемизола в плазме крови пациента, последствием которого является удлинение интервала QT, приводящее в редких случаях к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии.

Гидрохлоротиазид: Одновременное применение повышало концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Не требуется изменения дозировки флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.

Препараты сульфонилмочевины: При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать уровень глюкозы в крови и, если необходимо, уменьшить дозы сульфонилмочевины, т.к. флуконазол удлиняет период полураспада.

Бензодиазепины быстрого действия (мидазолам, триазолам): Флуконазол повышает концентрацию мизодалама, что влияет на психомоторную функцию. Пациенты, одновременно принимающие флуконазол и бензодиазепины, нуждаются в медицинском наблюдении и, возможно, снижении дозировки бензодиазепинов.

Фенитоин: При одновременном приеме флуконазола и фенитоина клинически существенно повышается уровень фенитоина в плазме крови. Повышенные концентрации фенитоина могут привести к дыхательной недостаточности Необходимо наблюдение пациента и корректировка дозировки фенитоина при необходимости.

Рифампицин: Сокращает период полувыведения флуконазола на 20%. При одновременном лечении флуконазолом и рифампицином необходимо увеличивать дозу флуконазола.

Рифабутин: Одновременный прием флуконазола и рифабутина может привести к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови до 80%. У некоторых пациентов, одновременно принимавших флуконазол и рифабутин, может возникнуть увеит, поэтому такие пациенты нуждаются в наблюдении.

Цизаприд: Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Циклоспорин: Фармакокинетическое исследование пациентов после пересадки почки выявило, что прием флуконазола в дозировке 200 мг в день постепенно повышает содержание циклоспорина в организме. Однако, при многократной дозировке по 100 мг в день, флуконазол не влиял на уровень циклоспорина у пациентов после пересадки костного мозга. Рекомендуется наблюдать за уровнем циклоспорина у пациентов, принимающих флуконазол.

Теофиллин: Флуконазол повышает уровень теофиллина в плазме крови. Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или иным образом подвергающиеся повышенному риску теофиллиновой интоксикации, нуждаются в наблюдении врача во время приема флуконазола, и при признаках теофиллиновой интоксикации лечение следует откорректировать соответствующим образом.

Зидовудин: Высокие дозы флуконазола (400 мг и более) существенно повышают уровень зидовудина в плазме крови, что вероятно связано с торможением превращения зидовудина в его основной метаболит. Пациенты, принимающие эти два препарата, нуждаются в наблюдении на случай возникновения побочных эффектов зидовудина.

Такролимус: Флуконазол повышает уровень такролимуса в плазме крови с возможным клиническим проявлением его токсичности (нефротоксичность, гипергликемия, гиперкалиемия). В случае одновременного приема этих препаратов необходимо следить за уровнем такролимуса в плазме крови и при необходимости снизить его дозировку.

Оральные контрацептивы: При одновременном приеме флуконазола в дозировке 50 мг и оральных контрацептивов, существенных изменений в уровне этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови не отмечалось, однако при приеме 200 мг флуконазола в день концентрация этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40% и 24%, соответственно. Многократный прием флуконазола в такой дозировке с малой вероятностью влияет на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.

Пероральный прием флуконазола вместе с пищей, циметидином, антацидами или после полного облучения организма в связи с пересадкой костного мозга не приводит к клинически существенному ухудшению всасываемости флуконазола.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии/рабдомиолиза.

Лозартан: Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е-3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: Флуконазол может повысить концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Флуконазол может усилить системное действие НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Следует учитывать, что исследования взаимодействия флуконазола с другими препаратами, кроме вышеперечисленных, не проводились, но такие взаимодействия не исключены.

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. В редких случаях отмечается острое токсическое действие на печень. Явная связь между гепатотоксичностью и общей ежедневной дозой флуконазола, продолжительностью лечения, полом или возрастом пациента отмечена не была. Как правило, функция печени восстанавливается после завершения лечения. В случаях, когда выявлена четкая связь между патологическими печеночными показателями и лечением флуконазолом, следует внимательно наблюдать за состоянием пациента из-за риска обострения гепатотоксичности и, при необходимости, прекратить применение препарата. В редких случаях прием флуконазола может спровоцировать кожные аллергические реакции. Более частые случаи экзантемы, в том числе отслоения кожи, как например синдром Стивена-Джонсона, а также токсический эпидермальный некролиз наблюдается только у больных СПИДом. Во время лечения флуконазолом у больных с серьезными заболеваниями (преимущественно СПИД и злокачественные опухолевидные образования) в редких случаях наблюдается летальный исход. В случае если у больного поверхностным дерматомикозом начинается экзантема, предположительно вызванная приемом флуконазола, прием препарата следует прекратить. Пациенты с инвазивным или системным микозом нуждаются в тщательном наблюдении, и в случае возникновения буллезного поражения кожи или полиморфной экссудативной эритемы лечение флуконазолом следует прекратить. При одновременном приеме терфенадина и флуконазола (при дозировке менее 400 мг в день) необходимо тщательное наблюдение врача. В редких случаях при приеме препаратов азольной группы отмечается анафилактические реакции. Прием некоторых азолов, в т.ч. флуконазола, связывают с удлинением интервала QT, что вызывает редкие случаи двунаправленной желудочковой тахикардии. Наиболее часто эти эффекты наблюдались у пациентов с тяжелым основным заболеванием и многими факторами риска, такими как миопатия, нарушение электролитного баланса и одновременный прием препаратов, которые могут способствовать появлению данного нарушения. Пациентам с подобными потенциально проаритмогенными состояниями следует принимать флуконазол с осторожностью.

Беременность и период лактации

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности флуконазола при беременности не проводились. Применение флуконазола при беременности возможно в случаях, когда предполагаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в тех же концентрациях, что и в плазме крови, поэтому не рекомендуется применять в период лактации.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, галлюцинации, судороги.

Лечение: симптоматическая терапия, отмена препарата, промывание желудка, форсированный диурез. После 3-часового гемодиализа уровень флуконазола в плазме крови снижается примерно на 50%.

Форма выпуска и упаковка

По 70 мл препарата помещают в стеклянный флакон оранжевого цвета с завинчивающейся пластмассовой крышкой с контролем первого вскрытия. На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону вместе с мерной ложкой или мерным стаканом и инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона с голограммой фирмы-производителя.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ^оC.

Хранить в недоступном для детей месте!

После первого вскрытия хранить при комнатной температуре не более 14 дней.

Срок хранения

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/Владелец регистрационного удостоверения
АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»
Республика Казахстан
г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»
Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.
Номер телефона: (+7 727) 399-50-50
Номер факса: (+7 727) 399-60-60
Адрес электронной почты [email protected]

Лекарственная форма

Состав

• сахароза
• лимон қышқылы моногидраты
• натрий цитраты дигидраты
• глицерин
• метилпарабен
• пропилпарабен
• апельсин хош иістендіргіші
• тазартылған су

  один флакон содержит

  активное вещество — флуконазол 350 мг

• вспомогательные вещества – сахароза
• кислота лимонная моногидрат
• натрия цитрата дигидрат
• глицерин
• метилпарабен
• пропилпарабен
• апельсиновый ароматизатор
• вода очищенная

Фармакодинамика

• 1 дерліктей сызықтық тәуелділік байқалады

AUC немесе дозаның және ауыз қуысының кандидозында, азырақ дәрежеде кандидемияда емдеуге сәтті клиникалық жауаптың арасында да тікелей, толыққанды болмаса да өзара байланыс бар. Осы сияқты, флуконазолмен ЕТБК жоғарырақ штаммдардан туындаған инфекциялар үшін емделу ықтималдығы аз.

In vitro сезімталдығы

In vitro флуконазол клиникалық таралған Candida түрлерінің ( C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis қоса) көпшілігіне қарсы зеңге қарсы белсенділік көрсетеді.C.glabrata флуконазолға төмен сезімталдық танытады, ал C.krusei және C.auris штаммдары флуконазолға төзімді.

Флуконазол сонымен қатар in vitro Cryptococcus neoformans және Cryptococcus.gattii қарсы, сондай-ақ Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum және Paracoccidioides brasiliensis эндемиялық өңезді зеңдеріне қарсы белсенділік көрсетеді.

Фармакокинетикалық/фармакодинамикалық қатынастар

Резистенттіліктің даму механизмдері

Candida spp азолдық зеңге қарсы дәрілерге бірқатар төзімділік механизмдерін иеленген. Осы төзімділік механизмдерінің біреуі немесе бірнешеуі дамыған зеңдердің штаммдары флуконазолға жоғары ең төмен тежегіш коцентрацияларды (MIC) көрсететіні белгілі, бұл in vivo және клиникалық тұрғыда тиімділікке теріс ықпал етеді.

C.Albicans-тен басқаша, флуконазолға төмен сезімталдықты (C.glabrata) немесе флуконазолға төзімділікті (мысалы, C.krusei, C.auris) жиі байқататын Candida штаммдарымен асқын инфекциялар туралы хабарламалар болды.Мұндай инфекциялар зеңге қарсы баламалы емді қажет етуі мүмкін

Тоқтау нүктелері (EUCAST сәйкес)

Фармакокинетикалық /фармакодинамикалық (РК/ PD) деректерді талдау, in vitro сезімталдық және клиникалық жауап негізінде EUCAST-AFST (Микробқа қарсы препараттарға сезімталдықты тестілеу жөніндегі Еуропалық комитет — зеңге қарсы сезімталдықты тестілеу жөніндегі қосалқы комитет) Candida түрлері үшін флуконазолдың тоқтау нүктелерін анықтады (EUCAST Fluconazole рационалдық құжаты (2007) 2-нұсқасы).Олар түрлерге байланысты емес тоқтау нүктелеріне бөлінді; олар негізінен PK/PD деректеріне сүйеніп анықталды және нақты түрлер үшін MIC таралуына, сондай-ақ түрлерге байланысты бақылау нүктелеріне тәуелді емес, адамның инфекциялануымен неғұрлым жиі байланысы бар түрлер үшін. Осы тоқтау нүктелері төмендегі кестеде берілген:

• Зеңге қарсы Түрлерге байланысты бақылау нүктелері (S≤ / R>
• ) Түрлерге байланысты емес тоқтау нүктелері A

  S≤ / R>

• Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis

  Флуконазол 2/4 IE — 2/4 2/4 2/4

  S = сезімтал, R = төзімді

  A = түрлерге байланысты емес бақылау нүктелері, негізінен PK/PD деректері негізінде анықталды және нақты түрлер үшін MIC таралуына тәуелді емес

Олар белгілі бір бақылау нүктелері жоқ организмдерге ғана арналған.
— = Сезімталдығына тест жүргізу ұсынылмайды, өйткені бұл түрі дәрілік затпен емге нысана болып табылмайды.

IE = Қарастырылып отырған түрі дәрілік затпен емге жақсы нысана болып табылатынына дәлелдер жеткіліксіз

Флунол представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.Увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.Фармакологический эффект фунгицидный.Оказывает высоко специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от фермента цитохром Р450.Не обладает антиандрогенной активностью.Лечение флуконазолом в дозах по 50 мг/сутки в течение 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в т.ч.вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp.Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика

• в роговом слое (где флуконазол накапливается) эпидермиса и дермы и в поте

После 12 дней приема суточной дозы 50 мг концентрация флуконазола в ткани кожи составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения сохранялась на уровне 5,8 мкг/г.При приеме 150 мг препарата раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г.Концентрация флуконазола в ногтях после четырех месяцев приема по 150 мг раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г в поврежденных ногтях, при этом флуконазол обнаруживался в ногтях еще спустя 6 месяцев после прекращения лечения.

Большая часть флуконазола выводится почками – около 80% принятой дозы выделяется с мочой в неизмененном виде.Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина.Длительный период полувыведения из плазмы позволяет принимать препарат в суточной дозе для лечения вагинального кандидоза один раз в день или один раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетические показатели у детей:

• У детей отмечались следующие фармакокинетические показатели:

  Возраст ребенка

  Доза (мг/кг)

  Период полувыведения (часов)

  AUC

  (мкг/час/мл)

  11 дней – 11 месяцев

  Разовая доза

  3 мг/кг (внутривенно)

  23

  110

• 1

  9 месяцев – 13 лет

  Разовая доза

  2 мг/кг (внутрь)

  25

• 0

  94

• 7

  9 месяцев – 13 лет

  Разовая доза

  8 мг/кг (внутрь)

  19

• 5

  362

• 5

  5 лет – 15 лет

  Многократная доза 2 мг/кг (внутривенно)

  17

• 4*

  67

• 4

  5 лет – 15 лет

  Многократная доза 4 мг/кг (внутривенно)

  15

• 2*

  139

• 1

  5 лет – 15 лет

  Многократная доза 8 мг/кг (внутривенно)

  17

• 6*

  196

• 7

  Средний возраст: 7 лет

  Многократная доза 3 мг/кг (внутрь)

  15

• 5

  41

• 6

  * последний день

  Данные исследований флуконазола для недоношенных детей ограничены

Фармакокинетические показатели у пожилых пациентов:

• Изменения в фармакокинетике флуконазола у пожилых пациентов связаны с пониженной функцией почек
• что является характерным для данной группы пациентов

Побочные действия

• головная боль

  высыпания на коже

  тошнота и рвота

• боль в животе
• диарея

  клинически существенное повышение значений АСТ

• АЛТ и щелочной фосфатазы

  Иногда:

  утомляемость

• беспокойство
• астения
• гипертермия

  конвульсии

• головокружение
• парестезия
• тремор
• вертиго

  зуд

• повышенное потоотделение

  анорексия

• запор
• диспепсия
• метеоризм
• сухость во рту
• изменения вкусовых ощущений

  миалгия

  бессоница

• сонливость

  холестаз

• повреждение тканей печени
• желтуха
• клинически существенное повышение общего билирубина

  анемия

  Редко:

  эксфолиативные заболевания кожи (синдром Стивенса-Джонсона)

  анафилаксия

  припадки

  алопеция

  печеночная недостаточность

• гепатит
• некроз печени

  лейкопения

• в т.ч

нейтропения и агранулоцитоз, тромбоцитопения

гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

Очень редко:

• судороги

  многоформная экссудативная эритема

  отек Квинке

• отек лица и зуд

Особенности продажи

рецептурные

Особые условия

Показания

Келесілерді емдеу мақсатында ересек пациенттерде қолданылады:

• − криптококтық менингит

  − кокцидиоидомикоз

  − инвазиялық кандидоз

  − шырышты кандидоз, оның ішінде ауыз- жұтқыншақ, өңеш кандидозы

• кандидурия, тері-шырыштың созылмалы кандидозы

  − ауыз қуысының жеткіліксіз гигиенасында немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болғандағы тіс протезін пайдалануға байланысты ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы

  − жедел немесе қайталанған қынаптық кандидоз, жергілікті емдеу мүмкін болмағанда

  − кандидоздық баланит, жергілікті ем қолданылмайтын болғанда

  − дерматомикоздар, табан, аяқ, дене микоздарын қоса, түрлі-түсті теміреткі және тері кандидоздары, жүйелі емдеу көрсетілген кезде

  − тырнақ дерматофитиясы (онихомикоз), басқа препараттармен емдеу қолайсыз болған кезде

  Келесілердің алдын алу мақсатында ересек пациенттерде қолданылады:

  − қайталану қаупі жоғары пациенттерде криптококтық менингиттің қайталануы

  − қайталану қаупі жоғары АИТВ инфекцияланған пациенттерде ауыз- жұтқыншақ немесе өңеш кандидозының қайталануы

  − қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін (жылына 4 немесе одан көп эпизодтар) азайту

  − ұзаққа созылатын нейтропениясы бар пациенттердегі кандидоздық инфекциялардың профилактикасы (мысалы, химиялық емнен өтетін гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде немесе гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы жасалған пациенттерде)

  0-ден 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер:

  − шырышты қабықтардың кандидозы (ауыз қуысының және жұтқыншақ, өңештің шырышты қабықтары), инвазивті кандидоз, криптокококкты менингит

  − иммунитет тапшылығы бар пациенттерде кандидозды инфекциялардың профилактикасы

  − қайталану қаупі жоғары балалардағы криптококкты менингиттің қайталануын болдырмау үшін демеуші ем ретінде

  Емдеу бактериологиялық және басқа зертханалық зерттеулердің нәтижелерін алғанға дейін тағайындалуы мүмкін, алайда, бұл нәтижелер белгілі бола салысымен, инфекцияға қарсы емді алынған нәтижелерге сәйкес түзету керек

Препарат Флунол в форме сиропа предназначен для приема внутрь.

Суточная доза и режим дозирования препарата рассчитывается исходя из вида и степени тяжести грибковой инфекции.Лечение должно быть продолжено до получения положительных результатов анализа или клинических параметров.Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву активной инфекции.

Взрослые:

• Для лечения криптококкоза рекомендовано применение Флунола в дозе 400 мг (около 5 мг/кг) 1 раз в день.Средняя продолжительность лечения — 6 — 8 недель.Необходимо наблюдение за состоянием пациента в течение 1 года для своевременной диагностики рецидива заболевания

С целью предотвращения рецидива криптококковой инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом Флунол сироп назначают в дозе 200 мг (около 2,5 мг/кг) 1 раз в сутки.ВИЧ-положительным пациентам, а также больным СПИДом рекомендована пожизненная терапия.

Для лечения криптококкового менингита рекомендовано применение Флунола в дозе 400 мг (около 5 мг/кг) однократно в первый день лечения, затем по 200 — 400 мг однократно в сутки.Средняя продолжительность лечения составляет 10-12 недель после получения отрицательных результатов культурологического исследования спинномозговой жидкости.Необходимо наблюдение за состоянием пациента в течение 1 года для своевременной диагностики рецидива заболевания.Больным СПИДом рекомендуется принимать по 200 мг Флунола 1 раз в день после завершения основного курса лечения для предотвращения рецидива криптококкового менингита в течение неограниченного периода времени.

В случае орофарингеального кандидоза в первый день терапии рекамендуется принимать 200 мг (около 2,5 мг/кг) и в последующие дни по 100 мг (около 1,25 мг/кг) 1 раз в день в течение 2-х недель.Пациентам с пониженным иммунитетом рекомендуется продолжительное ежедневное профилактическое применение Флунола в дозе 100 — 200 мг однократно в сутки для предотвращения развития рецидива заболевания.При атрофическом кандидозе полости рта рекомендуемая доза Флунола составляет 50 мг 1 раз в день в течение 14 дней, при этом ротовую полость следует одновременно обрабатывать антисептическими препаратами местногодействия.
При кандидозе пищевода эффективная доза составляет 100 мг Флунола 1 раз в день в течение 14 дней.В случае необходимости суточную дозировку Флунола можно увеличить до 400 мг.Средняя продолжительность лечения кандидоза пищевода составляет около 3-х недель и как минимум в течение 2-х недель после исчезновения клинических симптомов заболевания.

При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, — 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими ЛС для обработки протеза.
Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском инфицирования в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии зависит от индивидуальной предрасположенности к развитию грибковой инфекции – от 50 до 400 мг 1 раз в день в течение неограниченного периода времени.

С целью предотвращения развития кандидоза при применении антибиотиков широкого спектра действия рекомендовано профилактическое однократное применение Флунола в дозировке 150 мг в последний день приема антибиотика.

Больным с повышенным риском системных заболеваний, например предрасположенным к тяжелым или хроническим формам нейтропении, рекомендуется принимать по 400 мг препарата в день.Прием Флунола следует начинать за несколько дней до предполагаемого дебюта нейтропении и продолжать в течение 7 дней после роста количества нейтрофилов до 1,0 x 109/л (= 1000 клеток на мм3).

Дети:

• Продолжительность лечения
• как и у взрослых пациентов
• зависит от клинической и микологической картины

Для лечения криптококкового менингита в первый день дозировка Флунола составляет 12 мг/кг, в последующие дни терапии – от 6 до 12 мг/кг однократно в сутки.Продолжительность терапии должна составлять не менее 10 — 12 недель после получения отрицательных результатов культурологического исследования спинномозговой жидкости.У детей больных СПИДом с целью предотвращения развития рецидива заболевания рекомендован ежедневный прием Флунола в дозировке 6 мг/кг массы тела в сутки.

Для лечения кандидоза пищевода, системного кандидоза и криптококкоза рекомендуемая доза Флунола составляет 6 мг/кг в первый день и в последующие дни по 3 мг/кг в день.В зависимости от степени тяжести заболевания, от чувствительности больного к лечению возможно увеличение дозы до 12 мг/кг в день.Больные с кандидозом пищевода должны лечиться минимум 3 недели и, по крайней мере, 2 недели после прекращения симптомов.

Рекомендуемая доза Флунола при орофарингеальном кандидозе составляет 6 мг/кг в первый день (для более быстрого достижения устойчивых показателей) и в последующие дни по 3 мг/кг в день.Для снижения вероятности рецидива кандидоза ротоглотки лечение должно проводиться, по крайней мере, в течение 2 недель.

Для предотвращения грибковой инфекции у пациентов с пониженным иммунитетом, с риском нейтропении в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, рекомендуемая доза Флунола составляет 3 — 12 мг/кг в день, в зависимости от степени тяжести и продолжительности вызванной нейтропении.

Новорожденные в возрасте до четырех недель:

• У новорожденных флуконазол выводится медленно.В первые две недели жизни используется та же дозировка
• что и для остальных детей
• однако с интервалом 72 часа.В течение третьей и четвертой недели назначается та же доза с интервалом 48 часов

Не рекомендуется превышать максимально допустимую дозу для новорожденных в первые две недели (12 мг/кг каждые 72 часа) и в последующие две недели жизни (12 мг/кг каждые 48 часов).

В отношении детей с почечной недостаточностью фармакокинетические исследования флуконазола не проводились.

Экспериментальные подтверждения фармакокинетических исследований у недоношенного ребенка ограничены.Недоношенному ребенку в зависимости от затянувшегося пролонгированного периода полувыведения (гестационный возраст от 26 до 29 недель) в первые 2 недели жизни назначается такая же доза как и взрослым детям, но принимать каждые 72 часа.После первых 2 недель жизни принимать один раз в день.

Пожилые пациенты:

• При назначении препарата пожилым людям не требуется коррекция дозы при отсутствии почечной недостаточности.В случае почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 50 мл/мин = около 0
• 8 мл/сек) коррекция режима дозирования проводится согласно нижеприведенной схеме

Пациенты со сниженной функцией почек:

• При лечении разовой дозой корректировка дозировки не требуется.Для пациентов с почечной недостаточностью (в т.ч.детей)
• принимающих многократные дозы
• первоначальная ударная суточная доза составляет от 50 до 400 мг
• последующая суточная доза (в соответствии с показанием) уменьшается в соответствии со следующей таблицей

Клиренс креатинина

[мл/мин] [мл/сек]

Доля рекомендуемой дозы

>50 >0,8

100%

≤50 (без диализа) 0,2-0,8

50%

Регулярный диализ

100% после каждого сеанса диализа

Противопоказания

Лекарственное взаимодействие

Келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болмайды:

• Цизаприд: флуконазол мен цизаприд бір мезгілде енгізілген пациенттерде пируэтті тахикардияны қоса
• жүрек ұстамалары туралы хабарламалар болған

Бақыланатын зерттеулер күніне бір рет 200 мг флуконазолды және күніне төрт рет 20 мг цизапридті бір мезгілде қолдану цизапридтің плазмадағы деңгейлерінің едәуір жоғарылауына және QTc аралығының ұзаруына әкелетінін көрсетті.Флуконазолмен және цизапридпен қатарлас емдеуге болмайды.

Терфенадин:

• QTc аралығының ұзаруына қатысты салдарлы болып табылатын күрделі жүрек аритмияларының пайда болуына орай
• зеңге қарсы азолдық препараттарды терфенадинмен бірге қабылдайтын пациенттерде өзара әрекеттесуге зерттеулер жүргізілді.Бір зерттеу флуконазолдың 200 мг тәуліктік дозасында QTс аралығының ұзаруын көрсеткен жоқ

Флуконазолдың 400 мг және 800 мг тәуліктік дозасымен басқа бір зерттеу күніне 400 мг немесе одан жоғары дозаларда қабылданатын флуконазол бір мезгілде қабылдаған кезде терфенадиннің плазмадағы деңгейлерін елеулі арттыратынын көрсетті.Флуконазолды 400 мг немесе одан жоғары дозаларда терфенадинмен бір мезгілде қолдануға болмайды.Флуконазолдың күніне 400 мг-ден төмен дозаларын терфенадинмен бір мезгілде қабылдауды мұқият бақылау керек.

Астемизол:

• флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қабылдау астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін.Нәтижесінде астемизолдың плазмадағы жоғары концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда пуанттарда деформацияның туындауына алып келуі мүмкін.Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қабылдауға болмайды

Пимозид:

• in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де
• флуконазолды пимозидпен бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін.Пимозидтің қан плазмасындағы жоғары концентрациялары QT аралығының ұзаруына және пируэтті тахикардияның сирек туындауына алып келуі мүмкін.Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.Хинидин: in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де
• флуконазолды хинидинмен бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін.Хинидинді пайдалану QT аралығының ұзаруымен және пируэтті тахикардияның сирек туындауымен байланысты болды.Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қабылдау кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы
• пируэтті тахикардия) қаупін арттыруы және соның салдары ретінде
• жүректің кенеттен тоқтауына әкелуі мүмкін.Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды

Келесі басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдауды ұсынуға болмайды:

• Галофантрин: флуконазол CYP3A4 тежегіштік әсеріне байланысты галофантриннің плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қабылдау кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы
• пируэтті тахикардия) қаупін арттыруы және соның салдары ретінде
• жүректің кенеттен тоқтауына әкелуі мүмкін.Бұл біріктірілімнен аулақ болу керек.Сақтықпен қолдану керек қатарлас қолдану:

  Амиодарон: флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қабылдау QT аралығының ұзаруын арттыруы мүмкін.Флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда

• әсіресе флуконазолдың жоғары дозаларымен (800 мг) қолданғанда
• сақтық таныту керек

Келесі басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану сақтық шараларын және дозаны түзетуді талап етеді:

• Басқа дәрілік заттардың флуконазолға әсері

  Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC 25%-ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкелді.Рифампицинді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде флуконазолдың дозасын арттыру мүмкіндігін қарастыру керек.Өзара әрекеттесуді зерттеулер флуконазолды пероральді тағаммен

• циметидинмен
• антацидтермен бір мезгілде тағайындағанда немесе сүйек кемігін ауыстырып салу үшін бүкіл денені сәулелендіргеннен кейін флуконазолдың сіңірілуінде клиникалық мәні бар бұзылулар болмайтынын көрсетті

Гидрохлоротиазид:

• фармакокинетикалық өзара әрекеттесуін зерттеуде флуконазолды қабылдап жүрген дені сау еріктілерге гидрохлоротиазидтің бірнеше дозасын бірге енгізу
• флуконазолдың плазмадағы концентрациясын 40%-ға арттырған.Мұндай шамадағы әсері диуретиктерді қатарлас қабылдап жүрген пациенттерде флуконазолдың дозалану режимін өзгерту қажеттілігін туғызбауы керек

Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері

Флуконазол P450 (CYP) цитохромы 2C9 және 3A4 изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады.Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші болып табылады.Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда төменде айтылған, бақыланған/құжатталған өзара әрекеттесулерге қосымша, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа қосылыстардың плазмадағы концентрациясының жоғарылау қаупі бар.Осылайша, аталған біріктірілімдерді пайдаланғанда сақтық таныту және пациенттерді мұқият қадағалау керек.Альфентанил:

• флуконазолмен (400 мг) және альфентанилді вена ішіне енгізумен (20 мкг/кг) бір мезгілде емдегенде дені сау еріктілерде альфентанилдің AUC 10 2 есе жоғарылаған, бұл CYP3A4 тежелуі есебінен болуы мүмкін.Альфентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді.5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилинді біріктірілген емнің басында және бір аптадан соң өлшеуге болады.Амитриптилиннің/нортриптилиннің дозасын қажеттілігіне қарай түзету керек.Амфотерицин B: флуконазол мен амфотерицин B-ны инфекцияланған қалыпты тышқандарға және иммунитеті әлсіреген тышқандарға бір мезгілде енгізу келесі нәтижелерді көрсетті: жүйелі C.albicans инфекциясы кезіндегі зеңге қарсы аздаған аддитивті әсері, Cryptococcus neoformans-пен бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әрекеттесудің болмауы және жүйелі Aspergillus fumigatus жұқтыру кезіндегі екі дәрілік препараттың антагонизмі.Аталған зерттеулерде алынған нәтижелердің клиникалық маңыздылығы белгісіз.Антикоагулянттар: маркетингтен кейінгі тәжірибеде, зеңге қарсы басқа азолдық дәрілер жағдайындағы сияқты, флуконазолды варфаринмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде протромбин уақытының ұзаруына байланысты қан кету жағдайлары (көгеру, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) туралы хабарланды.Флуконазолмен және варфаринмен бір мезгілде емдегенде протромбин уақыты 2 есе ұзарған, бұл варфариннің метаболизмі CYP2C9 арқылы тежелуінен болуы ықтимал.Кумарин қатарындағы антикоагулянттарды немесе индандионды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде, протромбин уақытын мұқият бақылау керек.Антикоагулянттың дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), яғни, мидазолам, триазолам: мидазоламды пероральді қабылдағаннан кейін флуконазол мидазоламның концентрациясының елеулі жоғарылауына және психомоторлық әсерлерге алып келген.200 мг флуконазол мен 7,5 мг мидазоламды пероральді бір мезгілде қабылдау мидазоламның AUC мен жартылай шығарылу кезеңін сәйкесінше 3,7 есе және 2,2 есе арттырған.0,25 мг триазоламды пероральді бір мезгілде қолданғанда, күніне 200 мг флуконазол триазоламның AUC мен жартылай шығарылу кезеңін сәйкесінше 4,4 және 2,3 есе арттырған.Триазоламның әлеуетті және ұзаққа созылған әсерлері флуконазолмен бір мезгілде емдегенде байқалған.Егер флуконазолды қабылдап жүрген пациенттерде бензодиазепинмен қатарлас емдеу қажет болса, бензодиазепиннің дозасын азайту мүмкіндігін қарастыру және пациенттерді тиісінше қадағалауды қамтамасыз ету керек.Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннің метаболизмін бәсеңдетеді және карбамазепиннің сарысудағы деңгейінің 30%-ға артқаны байқалады.Карбамазепин уыттылығының даму қаупі бар.Концентрациясын/әсерін өлшеуге байланысты карбамазепиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 арқылы метаболизденеді.Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің жүйелі әсерін арттыруы мүмкін.Жағымсыз әсерлерге жиі мониторинг ұсынылады.Целекоксиб: флуконазолмен (күніне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) бір мезгілде емдеген кезде, целекоксибтің Cmax пен AUC сәйкесінше 68% және 134%-ға артқан.Флуконазолмен біріктіргенде целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.Циклофосфамид: Циклофосфамидпен және флуконазолмен біріктіріп емдеу сарысудағы билирубин мен креатинин деңгейінің жоғарылауына алып келеді.Біріктірілімді сарысудағы билирубин мен креатининнің жоғарылау қаупінің артуын ескере отырып пайдалануға болады.Фентанил: фентанилдің флуконазолмен өзара әрекеттесу мүмкіндігі салдарынан фентанилден уланудың өлімге соқтырған бір жағдайы туралы хабарланды.Бұдан басқа, дені сау еріктілерде флуконазол фентанилдің шығарылуын едәуір кідіртетіні көрсетілген.Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныс алудың бәсеңдеуіне алып келуі мүмкін.Пациенттерді тыныс алудың бәсеңдеуінің әлеуетті қаупіне қатысты мұқият қадағалау керек.Фентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.HMG CoA-редуктаза тежегіштері: флуконазолды аторвастатин және симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы метаболизденетін, немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін HMG-CoA-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындағанда миопатия мен рабдомиолиз қаупі жоғарылайды.Егер қатарлас емдеу қажет болса, пациентте миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының бар-жоғын бақылау, сондай-ақ креатинкиназаны бақылау керек.Егер креатинкиназаның едәуір жоғарылауы байқалса немесе миопатияға/рабдомиолизге диагноз қойылса немесе күдік болса, HMG-CoA-редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек.Ибрутиниб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері ибрутинибтің плазмадағы концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін жоғарылатуы мүмкін.Егер біріктірілімді болдырмау мүмкін болмаса, тежегішті қолдану уақытында ибрутиниб дозасын күніне бір рет (екі капсула) 280 мг дейін азайтыңыз және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз етіңіз.Ивакафтор: муковисцидоз кезінде трансжарғақшалық өткізгіштікті көтермелеуші реттегіші (CFTR) ивакафтормен бірге енгізу, ивакафтордың әсерін 3 есе, ал гидроксиметил-ивакафтор әсерін (M1) — 1,9 есе арттырды.Флуконазол және эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге ивакафтордың дозасын тәулігіне бір рет 150 мг дейін төмендету ұсынылады.Олапариб: CYP3A4 орташа тежегіштері, флуконазол сияқты, олапарибтің плазмадағы концентрациясын жоғарылатады
• бір мезгілде пайдалану ұсынылмайды.Егер біріктірілімді болдырмау мүмкін болмаса, олапариб дозасын күніне екі рет 200 мг дейін шектеңіз.Иммунодепрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус):

  Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясы мен AUC мәнін едәуір арттырады.Күніне 200 мг флуконазолмен және циклоспоринмен (күніне 2,7 мг/кг) бір мезгілде емдеген кезде циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны байқалды.Бұл біріктірілімді циклоспориннің дозасын циклоспориннің концентрациясына байланысты азайта отырып пайдалануға болады.Эверолимус: флуконазолға in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, ол CYP3A4 тежеу есебінен, эверолимустың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмадағы концентрациясын, болжам бойынша, сиролимус метаболизмін CYP3A4 және Р — гликопротеин арқылы тежеуі есебінен арттырады.Бұл біріктірілімді сиролимустың дозасын әсерін/концентрациясын өлшеу нәтижелеріне байланысты түзете отырып пайдалануға болады.Такролимус: флуконазол такролимустың қан сарысуындағы концентрациясын такролимус метаболизмінің ішекте CYP3A4 арқылы тежелуі салдарынан 5 есеге дейін арттыруы мүмкін.Такролимусты вена ішіне енгізгенде елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ.Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен байланысты болды.Пероральді қолданған кезде такролимустың дозасын оның концентрациясына байланысты азайту керек.Лозартан: флуконазол лозартанның метаболизмін оның лозартанмен емдеу кезінде орын алатын ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің көп бөлігіне жауап беретін белсенді метаболитіне (Е-31 74) дейін тежейді.Пациенттерге артериялық қысымды үнемі бақылап отыру керек.Метадон: флуконазол қан сарысуындағы метадон концентрациясын арттыруы мүмкін.Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда флурбипрофеннің өзін ғана енгізумен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC сәйкесінше 23 % және 81 % ұлғайды.Осы сияқты, флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бірге енгізгенде рацемиялық ибупрофеннің өзін ғана енгізумен салыстырғанда, фармакологиялық тұрғыдан белсенді [S — (+) — ибупрофен] изомерінің Cmax және AUC сәйкесінше 15 % және 82 % ұлғайды.Бұған арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерін ұлғайтуы мүмкін.ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады.ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауырдағы метаболизмін бәсеңдетеді.200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинді вена ішіне бір мезгілде қайталап енгізу фенитоиннің AUC24 75 %-ға және Cmin 128 %-ға жоғарылауын туғызды.Бір мезгілде қолданғанда фенитоиннің уыттылығын болдырмау үшін, фенитоин концентрациясының қан сарысуындағы деңгейлерін бақылау керек.Преднизон.Преднизон қабылдаған, бауыр трансплантациясы жасалған пациентте, флуконазолмен үш айлық емді тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдайы тіркелген.Флуконазолды қабылдауды тоқтату болжам бойыншаCYP3A4 белсенділігінің күшеюін туғызды, бұл преднизон метаболизмінің күшеюіне әкелді.Флуконазолмен және преднизолонды ұзақ уақыт қабылдаған пациенттерде флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігін мұқият қадағалау керек.Вориконазол: (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): пероральді вориконазолды (1 күн ішінде әр 12 сағат сайын 400 мг, содан соң 2,5 күн бойы әр 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді флуконазолды (1-күні 400 мг, содан соң 4 күн бойы әр 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қабылдау, еркек жынысты дені сау 8 субъектіде вориконазолдың Cmax және AUC мәндерінің, сәйкесінше, орта есеппен 57 % (90 % СА: 20 %, 107 %) және 79 % (90 % СА: 40 %, 128 %) жоғарылауына әкелді.Бұл әсерді жоятын вориконазол мен флуконазолдың төмендетілген дозасы және / немесе қабылдау жиілігі анықталмаған.Егер вориконазол флуконазолдан кейін ізінше пайдаланылса, вориконазолмен байланысты жағымсыз әсерлерге мониторинг жүргізу ұсынылады.Зидовудин: флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC сәйкесінше 84 % және 74 % ұлғайтады.Пероральді қабылдаған кезде зидовудин клиренсінің 45% төмендеуі.Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі флуконазолмен біріктіріп емдеуден кейін шамамен 128 %-ға ұзарды.Бұл біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттер зидовудинмен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты қадағалауда болуға тиіс.Зидовудиннің дозасын азайту мүмкіндігін қарастыруға болады.Азитромицин: дені сау 18 субъект қатысқан ашық рандомизацияланған үш факторлы айқаспалы зерттеуде 1200 мг азитромициннің бір реттік пероральді дозасының флуконазолдың 800 мг бір реттік пероральді дозасының фармакокинетикасына әсеріне, сондай-ақ флуконазолдың азитромициннің фармакокинетикасына әсеріне баға берілді.Флуконазол мен азитромициннің арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.Оральді контрацептивтер: флуконазолдың бірнеше дозаларын қолдануменмен біріктірілген оральді контрацептивтерге екі фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді.Зерттеуде 50 мг флуконазол гормон деңгейіне елеулі әсерін тигізген жоқ, ал күніне 200 мг дозаны қабылдаған кезде этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC сәйкесінше 40 % және 24 %-ға артты.Осылайша, флуконазолды осы дозаларда көп рет қолдану біріктірілген пероральді контрацептивтің тиімділігіне әсер етуі екіталай.Антикоагулянты: Одновременный прием флуконазола и производных кумарина (варфарина) удлиняет протромбиновое время.Необходимо внимательно следить за значением протромбинового времени у пациентов, принимающих производные кумарина.Терфенадин: Прием некоторых азолов связывают с тяжелой аритмией сердца вследствие удлинения интервала QT у пациентов, одновременно принимающих противогрибковые препараты азольного ряда и терфенадин.При приеме 200 мг флуконазола в день удлинение интервала QT не отмечалось.При приеме 400 мг или 800 мг флуконазола в день отмечалось существенное повышение уровня терфенадина в плазме крови.Астемизол: Одновременное лечение флуконазолом и астемизолом или другими лекарственными средствами, метоболизирующихся ферментами системы цитохром P450, может сопровождаться повышением уровня указанных препаратов в плазме крови пациента.Поэтому одновременный прием этих препаратов и флуконазола требует медицинского контроля.Гидрохлоротиазид: Не требуется изменения дозировки флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики.Препараты сульфонилмочевины: При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических препаратов, т.к.флуконазол удлиняет период полураспада.Бензодиазепины быстрого действия: Флуконазол повышает уровень перорального мизодалама, что влияет на психомоторную функцию.Это действие флуконазола в сочетании с мизодаламом более выражено при пероральном приеме мизодалама, чем при его внутривенном введении.Пациенты, одновременно принимающие флуконазол и бензодиазепины, нуждаются в медицинском наблюдении и, возможно, снижении дозировки бензодиазепинов.Фенитоин: При одновременном приеме флуконазола и фенитоина клинически существенно повышается уровень фенитоина в плазме крови.Повышенные концентрации фенитоина могут привести к дыхательной недостаточности Необходимо наблюдение пациента и корректировка дозировки фенитоина при необходимости.Рифампицин: Сокращает биологический период полувыведения флуконазола примерно на 20% и его уровень в плазме крови на 25%.При одновременном лечении флуконазолом и рифампицином необходимо увеличивать дозу флуконазола.Рифабутин: Одновременный прием флуконазола и рифабутина может привести к повышению уровня рифабутина в сыворотке.У некоторых пациентов, одновременно принимавших флуконазол и рифабутин, может возникнуть увеит, поэтому такие пациенты нуждаются в наблюдении.Цизаприд: Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.Циклоспорин: Фармакокинетическое исследование пациентов после пересадки почки выявило, что прием флуконазола в дозировке 200 мг в день постепенно повышает содержание циклоспорина в организме.Однако, при многократной дозировке по 100 мг в день, флуконазол не влиял на уровень циклоспорина у пациентов после пересадки костного мозга.Рекомендуется наблюдать за уровнем циклоспорина у пациентов, принимающих флуконазол.Теофиллин: Флуконазол повышает уровень теофиллина в плазме крови.Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или иным образом подвергающиеся повышенному риску теофиллиновой интоксикации, нуждаются в наблюдении врача во время приема флуконазола, и при признаках теофиллиновой интоксикации лечение следует откорректировать соответствующим образом.Зидовудин: Высокие дозы флуконазола (400 мг и более) существенно повышают уровень зидовудина в плазме крови, что вероятно связано с торможением превращения зидовудина в его основной метаболит.Пациенты, принимающие эти два препарата, нуждаются в наблюдении на случай возникновения побочных эффектов зидовудина.Такролимус: Флуконазол повышает уровень такролимуса в плазме крови с возможным клиническим проявлением его токсичности (нефротоксичность, гипергликемия, гиперкалиемия).В случае одновременного приема этих препаратов необходимо следить за уровнем такролимуса в плазме крови и при необходимости снизить его дозировку.Оральные контрацептивы: При одновременном приеме флуконазола в дозировке 50 мг и оральных контрацептивов, существенных изменений в уровне этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови не отмечалось, однако при приеме 200 мг флуконазола в день концентрация этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40% и 24%, соответственно.Многократный прием флуконазола в такой дозировке с малой вероятностью влияет на эффективность комбинированных оральных контрацептивов.Пероральный прием флуконазола вместе с пищей, циметидином, антацидами или после полного облучения организма в связи с пересадкой костного мозга не приводит к клинически существенному ухудшению всасываемости флуконазола.Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин.Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы.Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.Лозартан: Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е-3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном.Больные должны постоянно контролировать артериальное давление.Метадон: Флуконазол может повысить концентрацию метадона в сыворотке крови.Может потребоваться коррекция дозы метадона.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Флуконазол может усилить системное действие НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак).Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП.Может потребоваться коррекция дозы НПВП.Следует учитывать, что исследования взаимодействия флуконазола с другими препаратами, кроме вышеперечисленных, не проводились, но такие взаимодействия не исключены

Полное описание

[RU]

Торговое название

ФЛУНОЛ® 50

ФЛУНОЛ® 150

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг, 150 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 50 мг и 150 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), крахмал кукурузный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки капсулы:

корпус: титана диоксид (Е 171), желатин,

крышечка для дозировки 50 мг: титана диоксид Е 171, искрящийся черный (Е151), желатин

крышечка для дозировки 150 мг: титана диоксид Е 171, железа оксид (III) красный (Е 172), желатин

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером № 3 с матовым корпусом белого цвета и матовой крышечкой темно-синего цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 1 с матовым корпусом белого цвета и матовой крышечкой розового цвета (для дозировки 150 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Производные триазола. Флуконазол.

Код АТХ J02AС01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Флуконазол хорошо всасывается после перорального приема, биодоступность составляет более 90 %. Прием пищи не влияет на всасываемость препарата. Максимальная концентрация достигается через 0,5 – 1,5 часа. Флуконазол хорошо проникает в жидкие среды организма. Уровни флуконазола в слюне, мокроте приближаются к его концентрации в плазме. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости составляет около 80 % от уровня его в плазме.

В роговом слое эпидермиса, дерме и потовых железах достигаются высокие концентрации флуконазола, которые превышают сывороточные. Флуконазол плохо связывается с белками плазмы (12 %). Период полувыведения составляет 30 часов. Не подвергается метаболизму. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Флуконазол выводится преимущественно почками, приблизительно 80 % принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей были выявлены следующие фармакокинетические параметры флуконазола:

Недоношенным детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили в/в в дозе 6 мг/кг каждый 3-й день до введения максимум 5 доз в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Средний T1/2 составил 74 ч в 1-й день, с уменьшением на 7-й день, в среднем, до 53 ч и на 13-й день, в среднем, до 47 ч (в пределах 27-68 ч).

Значения AUC составляли 271 мкг×ч/мл в 1-й день, затем увеличивались до 490 мкг×ч/мл на 7-й день и снизились в среднем до 360 мкг×ч/мл к 13-му дню.

Vd составил 1183 мл/кг в 1-й день, затем увеличился, в среднем, до 1184 мл/кг на 7-й день и до 1328 мл/кг — на 13-й день.

Фармакодинамика

Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза эргостерола в мембране грибков. Увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Фармакологический эффект — фунгицидный. Оказывает специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450. Не обладает антиандрогенной активностью. Лечение флуконазолом в дозе 50 мг/сутки в течение 28 дней не влияло на концентрацию тестостерона в крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол эффективен при поверхностных и системных грибковых инфекциях, которые вызываются Candida spp., Cryptococcus neoformans, Coccidiodes immitis, Microsporum spp., Trichophyton spp., Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum.

Показания к применению

— генитальный кандидоз, острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, профилактика с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза, кандидозный баланит

— кандидоз слизистых оболочек, включая слизистые полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхо-легочные инфекции, кандидурия, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз полости рта

— дерматомикоз, включая микозы стоп, гладкой кожи туловища, конечностей, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции

— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, дыхательных и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии и получающих цитотоксическую или иммуносупрессивную терапию, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза

— криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), в т.ч. у больных с нормальным

иммунным ответом и больных СПИДом, реципиентов пересаженных органов и больных с другими формами иммунодефицита; поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом

— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к развитию таких инфекций в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии

Способ применения и дозы

Взрослым:

• при орофарингеальном кандидозе в первый день препарат обычно назначают по 200 мг, затем продолжают по 100 мг один раз в сутки. Лечение продолжают в течение 2 недель, чтобы снизить вероятность рецидива.

• При вагинальном кандидозе принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально – она варьирует от 4 до 12 мес.

• При хроническом рецидивирующем вульво-вагинальном кандидозе (частота рецидивов 4 и более раз в год) рекомендована пульс-терапия: по 150 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 месяцев.

• При кандидозном баланите – однократно 150 мг.

• При микозе кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).

• При онихомикозе рекомендуемая доза 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до вырастания неинфицированного ногтя. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 и 6-12 месяцев соответственно.

• При отрубевидном лишае 300 мг 1 раз в неделю, в течение 2 недель.

Максимальная ежедневная доза для взрослых не должна быть превышена у детей. Флуконазол принимается каждый день в одноразовой дозе.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у больных с иммунодефицитом, считающихся в группе риска вследствие нейтропении, получающих цитотоксичную химиотерапию или лучевую терапию, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Больные на регулярном диализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа; в дни, когда нет диализа, больные должны получать сокращенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Побочные действия

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

• головная боль

• боль в животе, диарея, тошнота, рвота

• повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ)

• сыпь

Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100)

• бессонница, сонливость

• судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

• вертиго

• диспепсия, метеоризм, сухость во рту

• холестаз, желтуха, повышенный билирубин

• зуд, крапивница, повышенное потоотделение, дерматит

• миалгия

• усталость, недомогание, слабость, повышение температуры тела

Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000)

• агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

• анафилаксия, ангионевротический отек

• гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

• тремор

• тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT

• гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

• токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция

У больных СПИДом или раком, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Противопоказания

• гиперчувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой

• одновременный прием терфенадина во время многократного приема флуконазола в дозе 400 мг/сутки и более

• одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента CYP3A4, таких как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид и хинидин

• наследственная непереносимость лактозы, дефицит фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы

• беременность и период лактации

• детский возраст до 18 лет

С осторожностью

Нарушение показателей функции печени на фоне применения флуконазола; появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении ФЛУНОЛ® 50, ФЛУНОЛ® 150:

• с кумариновыми антикоагулянтами — флуконазол увеличивает протромбиновое время. Пациенты, получающие кумариновые антикоагулянты должны находиться под строгим врачебным контролем

• с цизапридом — описаны случаи нежелательных явлений со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмии типа «пируэт»)

• с циклоспорином — рекомендован контроль концентрации циклоспорина в крови, так как возможно ее повышение;

• с гидрохлоротиазидом — приводит к увеличению концентрации флуконазола в крови на 40%. Однако это не требует изменения режима дозирования

• с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом — флуконазол увеличивает их площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Однако это не оказывает влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного препарата

• с фенитоином — может наблюдаться повышение концентрации фенитоина в значительной степени. При необходимости применения сочетанного лечения с фенитоином, необходим контроль уровня последнего, и адекватный подбор дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке

• с рифампицином — приводит к снижению AUC флуконазола на 25% и Т1/2 на 20%. Необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола

• с пероральными гипогликемическими средствами (производными сульфонилмочевины) — флуконазол удлиняет их период полувыведения. Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины

• с противогрибковыми препаратами из группы азольных производных, с терфенадином и астемизолом — повышается вероятность развития серьезных аритмий с удлинением интервала QT (при необходимости применения такой комбинации требуется тщательный медицинский контроль)

• с теофиллином — возможно удлинение периода полувыведения теофиллина из плазмы и развитие симптомов его передозировки;

• с зидовудином — приводит к увеличению концентрации зидовудина в плазме. Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина

• с антипирином — флуконазол в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина

• с мидазоламом – флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты;

• с триазоламом — повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t½ на 25-50 %, из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама

• с бензодиазепинами — необходимо тщательное наблюдение с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина

• с блокаторами медленных кальциевых каналов (нифедипином, исрадипином, амлодипином, верапамилом и фелодипином) — флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов

• с нестероидными противовоспалительными препаратами (целекоксибом, флурбипрофеном, ибупрофеном, напроксеном, лорноксикамом, мелоксикамом, диклофенаком) – увеличивает Cmax и AUC НПВП. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанные с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП

• с циклофосфамидом — повышает уровни билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови

• с фентанилом — флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности

• алфентанил: при одновременной терапии с флуконазолом наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение периода выведения алфентанила. Возможным механизмом действия является ингибирование флуконазолом фермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила

• с галофантрином – флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за ингибирующего эффекта на CYP3A4;

• с ингибиторами гидроксиметилглутарил-A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы) — увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на появление симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии/рабдомиолиза

• с лосартаном — флуконазол ингибирует метаболизм лосартана к его активному метаболиту (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лосартаном. Больные должны постоянно контролировать артериальное давление

• с метадоном – повышается концентрация метадона в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы метадона

• с алкалоидом барвинка — может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4

• с витамином А – требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС

• с вориконазолом — одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется. Одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (9 % СI: 20%, 107%) и 79% (90% СI: 40%, 128%), соответственно

• с циметидином, антацидами — не наблюдается клинически значимого влияния на всасывание флуконазола

• с преднизолоном — больные, находящиеся на длительном лечении флуконазолом и преднизолоном должны находиться под контролем на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема флуконазола

• с рифабутином – повышает уровни рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и флуконазол одновременно

• с саквинавиром — увеличивается AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира;

• с сиролимусом — увеличивается плазменная концентрация сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта / концентрации;

• с такролимусом — могут повыситься сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4. Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса. Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата

• амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина могут быть измерены в начале комбинированной терапии и через неделю. Если необходимо, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы

• карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30%. Существует риск карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/эффекта.

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-микологической ремиссии заболевания. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Лечение можно начинать до получения результатов посева или других лабораторных анализов, с последующей коррекцией фунгицидной терапии по полученным результатам исследований. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с сопутствующими заболеваниями. Больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. При возникновении кожных высыпаний у больных с иммунодепрессией необходимо тщательное наблюдение, и в случае прогрессирования кожной реакции лечение следует прекратить (опасность развития синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома Лайелла). Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций. При появлении у больного, получающего по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или мультиформной эритемы. В редких случаях наблюдались анафилактические реакции.

Флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

При применении препарата Флунол® 50 мг или Флунол® 150 по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней.

Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия, ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы.

Флунол® 50 или Флунол® 150 должны приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией.

Педиатрическая популяция

Примеры и случаи нежелательных явлений, и лабораторные отклонения от нормы, которые наблюдались у детей сравнимы с теми явлениями, которые наблюдались у взрослых.

Беременность и период лактации

При беременности необходимо избегать применение препарата, за исключением у больных с тяжелой или потенциальной угрозой для жизни грибковой инфекции для которых флуконазол может быть применен, если ожидаемая польза будет выше возможного риска плоду.

Применение во время кормления грудью

Флуконазол был найден в грудном молоке при концентрациях подобных плазменным, таким образом, применение кормящим матерям не рекомендуется. 

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов следует информировать об опасности, связанной с управлением средствами транспорта, обслуживанием механического оборудования и другими потенциально опасными видами деятельности.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: применяется поддерживающая и симптоматическая терапия, при необходимости, промывание желудка. Поскольку флуконазол экскретируется преимущественно с мочой, форсированный диурез вероятно должен увеличивать скорость элиминации. Сеанс 3-часового гемодиализа уменьшает концентрацию флуконазола в плазме примерно на 50 %.

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул (для дозировки 50 мг) или по 1 или 2 капсулы (для дозировки 150 мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из прозрачной пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной.

По 1 или 2 (для дозировки 50 мг) или по 1 (для дозировки 150 мг) контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку картонную с голограммой фирмы–производителя.

Условия хранения

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

4 года

Не применять после истечения срока годности

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан

г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Владелец регистрационного удостоверения

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

АО «Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика»

Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко 162 Е.

Номер телефона: (+7 727) 399-50-50

Номер факса: (+7 727) 399-60-60

Адрес электронной почты nobel@nobel.kz

</