Упаковка
Аэрозоль
Фармакологическое действие
Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома Р450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в мембранный липид — эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию.
Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиадрогенной активностью.
Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).
Показания к применению
— криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных СПИДом, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
— генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных, находящихся в отделении интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
— кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом;
— генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
— профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
— микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный (разноцветный) лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;
— глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.
Форма выпуска
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый двуслойный 5 кг;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый двуслойный 10 кг;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый двуслойный 25 кг;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый двуслойный 1 кг;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый 10 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый 15 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый 25 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый 30 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый 40 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый 50 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый 65 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 1 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 5 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 10 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 15 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 20 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 25 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 30 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 40 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 50 кг, барабан пластиковый 1;
субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый двуслойный 25кг, барабан фибровый 1;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 1 кг;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 5 кг;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 10 кг;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 15 кг;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 20 кг;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 25 кг;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 30 кг;
субстанция-порошок; мешок (мешочек) полиэтиленовый двухслойный 50 кг;
субстанция-порошок;
Фармакодинамика
Противогрибковое средство, обладает високоспецифичною действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает ее рост и репликацию. Флуконазол, являясь високовибирковим для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, еконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не владеет антиадрогенною активностью.
Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. при иммунодепрессии).
Использование во время беременности
При беременности возможно только при угрожающих жизни тяжелых инфекциях, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили). Имеются сообщения о различных врожденных нарушениях у младенцев, чьи матери в течение 3 мес и более лечились высокими дозами флуконазола — 400-800 мг / сут по поводу кокцидиойдомикоза, хотя причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна.
Категория действия на плод по FDA — C.
На время лечения следует остановить грудное вскармливание (концентрации флуконазола в грудном молоке сравнимы с плазменными).
Противопоказания к применению
Гиперчувствительность, одновременный прием терфенадина при многократном использовании доз флуконазола 400 мг и выше; совместное применение с ЛС, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются посредством CYP3A4 (такие как цизаприд, астемизол, хинидин) — см.. «Взаимодействие».
Побочные действия
У пациентов, получавших однократную дозу при вагинальном кандидозе
При проведении сравнительных клинических исследований в США у пациентов с вагинальным кандидозом (n = 448), получавших однократную дозу флуконазола 150 мг, суммарная частота побочных эффектов, возможно связанных с приемом лекарства, составила 26%; у пациентов, получавших препарат сравнения (n = 448) — 16%. Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом флуконазола, были: головная боль (13%), тошнота (7%), абдоминальная боль (6%), диарея (3%), диспепсия (1%), головокружение (1%), извращение вкуса (1%). Большинство побочных эффектов было слабой или умеренной степени выраженности. Очень редко в маркетинговых исследованиях отмечались ангиоэдема и анафилактические реакции.
У пациентов, получавших многократные дозы при других инфекциях
В клинических испытаниях примерно у 16% из 4 048 пациентов, леченных флуконазолом в течение 7 и более дней, отмечались побочные реакции. Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 1,5%, из-за отклонений в лабораторных тестах — у 1,3% пациентов.
Во время лечения флуконазолом клинически выраженные побочные эффекты более часто отмечались у ВИЧ-инфицированных больных (21%), в отличие от не-ВИЧ-инфицированных (13%). Количество пациентов, которые прекратили лечение из-за возникновения неблагоприятных эффектов, было сходным в обеих группах (1,5%).
Побочные эффекты, которые наблюдались в клинических испытаниях при лечении флуконазолом в течение 7 и более дней более чем в 1% случаев и были связаны с приемом лекарства (n = 4048): тошнота (3,7%), головная боль (1,9% ), кожная сыпь (1,8%), рвота (1,7%), абдоминальная боль (1,7%) и диарея (1,5%).
Побочные эффекты, связь которых с лечением флуконазолом вероятна: гепатотоксичность, иммунологические реакции.
Гепатотоксичность
Объединенные данные клинических испытаний и маркетингового опыта показывают, что лечение флуконазолом сопровождается редкими случаями серьезных токсических реакций со стороны печени, включая летальный исход. Не выявлено очевидной взаимосвязи флуконазол-ассоциированной гепатотоксичности с общей дневной дозой, продолжительностью терапии, полом, возрастом пациентов.
Гепатотоксическое действие флуконазола обычно (но не всегда) является обратимым, симптомы исчезают после прекращения терапии. Во избежание серьезных реакций со стороны печени следует тщательно наблюдать пациентов, у которых в период терапии флуконазом выявлены нарушения функциональных печеночных тестов. Лечение флуконазолом должно быть прекращено при возникновении клинически выраженных симптомов развивающегося заболевания печени, которое может быть связано с лечением флуконазолом.
Реакции со стороны печени могут иметь разную выраженность: от небольшого транзиторного повышения уровня печеночных трансаминаз до клинически выраженного гепатита, холестаза, фульминантної печеночной недостаточности, включая летальный исход. Случаи фатальных печеночных реакций были в главным образом у пациентов, страдающих тяжелым основным заболеванием (СПИД, опухолевые заболевания) и часто получающих полимедикаментозну терапию.
В двух сравнительных испытаниях оценки эффективности флуконазола в отношении предотвращения рецидивов криптококкового менингита было выявлено статистически значимое повышение медианы уровней АСТ от базового.
Повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 8 раз выше верхнего предела нормы было отмечено примерно у 1% пациентов, леченных флуконазолом. Эти случаи наблюдались у пациентов с тяжелым основным заболеванием (СПИД, злокачественные новообразования), большинство из которых получали множественную сопутствующую лекарственную терапию, включая многие ЛС с известной гепатотоксичностью.
Частота повышения уровня трансаминаз была выше у пациентов, получавших одновременно с флуконазолом одно или более из следующих средств: рифампин, фенитоин, изониазид, вальпроевая кислота, пероральные гипогликемические средства — производные сульфонилмочевины.
Иммунологические реакции: сообщалось о единичных случаях анафилаксии.
Побочные эффекты, связь которых с лечением флуконазолом не установлена.
Со стороны ЦНС: судороги.
Дерматологические: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; алопеция.
Эксфолиативные кожные заболевания при лечении флуконазолом развивались редко, у пациентов с серьезными основными заболеваниями (СПИД, опухолевые заболевания) редко они имели фатальный исход. Если на фоне лечения флуконазолом проявляются кожные симптомы, требуется тщательное наблюдение больного и при нарастании симптоматики лечение флуконазолом необходимо прекратить.
Гематопоетични и лимфатические: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Метаболические: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Побочные действия, наблюдавшиеся у детей
При проведении клинических испытаний Фазы 2 и 3 в США и Европе у 577 пациентов в возрасте 1 день-17 лет, леченных флуконазолом в дозах до 15 мг / кг / сут вплоть до 1616 дней, побочные эффекты у детей наблюдались в 13% случаев; у пациентов, получавших препарат сравнения (n = 451) — в 9% случаев. Наиболее общими отмеченными побочными эффектами были следующие: рвота (5,4%), абдоминальная боль (2,8%), тошнота (2,3%), диарея (2,1%).
Лечение было прекращено из-за возникновения неблагоприятных эффектов у 2,3% пациентов, из-за отклонений в лабораторных тестах (в большинстве случаев — повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы) — у 1,4% пациентов.
Способ применения и дозировка
Внутрь, в / в капельно (со скоростью не более 20 мг / мин). Взрослым, при криптококковых инфекциях, кандидемии, диссеминированном кандидозе, др. инвазивных кандидозных инфекциях в 1 день назначают 400 мг, затем — по 200-400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения зависит от клинической и микологической реакции (при криптококковых менингитах составляет минимум 6-8 нед).
Для профилактики криптококкового менингита у больных СПИДОМ терапию в дозе 200 мг / сутки можно продолжать длительное время.
При орофарингеальном кандидозе — 50-100 мг 1 раз в сутки в течение 7-10 дней, у больных с иммунодепрессией — 14 дней и более.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии — по 150 мг 1 раз в неделю. При атрофическом пероральном кандидозе, связанном с ношением зубных протезов, — 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими ЛС для обработки протеза. При др. кандидозах слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза) — 50-100 мг / сут, продолжительность лечения — 14-30 дней. При вагинальном кандидозе — 150 мг однократно, внутрь. Для снижения частоты рецидивов используют 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 мес., иногда может потребоваться более частое применение.
При баланити, вызванном Candida, — 150 мг / сутки однократно. Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза — 50-400 мг / сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой, выраженной или продолжительной нейтропенией, рекомендуемая доза — 400 мг / сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1 тыс. / мкл лечение продолжают еще в течение 7 суток. При поражениях кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области кандидозах — 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки, продолжительность лечения — 2-4 нед (до 6 нед при микозах стоп).
При лишае — 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 недель. При онихомикозе — 150 мг 1 раз в неделю; лечение продолжается до смены инфицированного ногтя. Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.
При глубоких эндемических микозах — 200-400 мг / сут в течение до 2 лет. Продолжительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес при кокцидиойдомикози, 2-17 мес — при паракокцидиоидомикози, 1-16 мес — при споротрихози и 3-17 мес — при гистоплазмозе. У детей, как и при подобных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз в сутки (используют специальные лекарственные формы для детей).
Детям при кандидозе пищевода назначают 3 мг / кг / сут однократно в течение не менее 3 нед и в течение 2 недель после регрессии симптомов; при кандидозе слизистых оболочек — 3 мг / кг / сут однократно в течение не менее 3 нед; при лечении генерализованного кандидоза и криптококковых инфекциях (в т.ч. менингита) — 6-12 мг / кг / сутки в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе). Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, — 3-12 мг / кг / сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
Для новорожденных детей интервал между введениями препарата — 72 ч, детям в возрасте 2-4 нед ту же дозу вводят с интервалом 48 ч. У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в тот же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности. У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл / мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.
При ХПН первоначально вводится «ударная» доза 50-400 мг; при КК более 50 мл / мин назначают обычную суточную дозу, при КК 11-50 мл / мин — 50% рекомендуемой дозы или обычную дозу 1 раз в 2 дня; больным, находящимся на гемодиализе, — 1 дозу после каждого диализа.
Взаимодействие с другими препаратами
Повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени; варфарина — в среднем на 12%), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина, рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при одновременном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме). Удлиняет T1 / 2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).
При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических ЛС (поэтому флуконазол удлиняет T1 / 2). Гидрохлортиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40%, рифампицин уменьшает T1 / 2 на 20% и AUC — на 25%. Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de pointes).
Меры предосторожности
У пациентов с нарушением функции почек (при Cl креатинина менее 50 мл / мин) режим дозирования следует скорректировать; при однократном приеме изменение дозы не требуется.
Новорожденным в первые 2 нед жизни назначают в той же дозе (мг / кг), что и для детей более старшего возраста, но с интервалом 72 ч; в возрасте 3-4 нед — в той же дозе с интервалом 48 ч.
В ходе лечения необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови и функции печени. При появлении признаков гепатотоксичности, сыпи, буллезных изменений, многоформной эритемы терапию следует отменить.
Особые указания при приеме
Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.
Лечение необходимо продолжать до появления клинической / гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ° C.
Срок годности
60 мес.
При одновременном применении с варфарином флуконазол повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.
После приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа «пируэт»). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.
У пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.
Многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.
При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю — AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.
Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. При данной комбинации следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности T1/2 флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению T1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.
Одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению плазменных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. При данной комбинации следует тщательно контролировать состояние пациентов.
При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
При одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
При одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИД и ARC (комплекс, связанный со СПИД) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%).
При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При таких комбинациях следует тщательно контролировать состояние пациентов.
Флуконазол (Fluconazole) инструкция по применению
📜 Инструкция по применению Флуконазол
💊 Состав препарата Флуконазол
✅ Применение препарата Флуконазол
📅 Условия хранения Флуконазол
⏳ Срок годности Флуконазол
Описание лекарственного препарата
Флуконазол
(Fluconazole)
Основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2011 года, дата обновления: 2019.12.20
Владелец регистрационного удостоверения:
Код ATX:
J02AC01
(Флуконазол)
Лекарственная форма
| Флуконазол |
Р-р д/инф. 2 мг/мл: 50 мл или 100 мл фл. 1 шт. рег. №: ЛП-000209 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Флуконазол
Раствор для инфузий бесцветный или слегка окрашенный, прозрачный.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид 900 мг/100 мл, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота (для доведения рН), вода д/и до 100 мл.
100 мл — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Представитель класса производных триазола. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность цитохрома Р450 грибов. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны.
Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью.
Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Mycrosporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в т.ч. иммунодепрессии).
Фармакокинетика
После в/в введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма.
Распределение
Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме.
В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при гибком менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85% от таковой в плазме.
90% Css флуконазола в плазме достигаются к 4-5 дню. Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90% Css, ко 2 дню.
Кажущийся Vd приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связь с белками плазмы низкая -11-12%.
Метаболизм и выведение
T1/2 — 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80% в неизмененном виде, 11% — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина.
Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.
Фармакокинетика флуконазола сходна при внутреннем введении и приеме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида применения на другой.
Показания препарата
Флуконазол
- криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов);
- поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, бронхолегочной системы и мочевых путей, в т.ч. у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, больных получающих цитотоксические или иммунодепрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
- профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией;
- глубокие эндемические микозы (кокцидиоидомикоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом;
- орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода и слизистых оболочек.
Режим дозирования
Раствор для инфузий вводят в/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с в/в введения на применения препарата в форме, предназначенной для приема внутрь, и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.
Раствор для инфузий совместим с 20% раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, 5% раствором декстрозы и 0.9% раствором калия хлорида, 4.2% раствором натрия гидрокарбоната, 0.9% раствором натрия хлорида. Инфузий можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворителей.
Взрослые
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день назначают, в среднем, 400 мг флуконазола, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его, обычно, продолжают минимум 6-8 недель.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму).
Появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе — 11-24 мес, при гистоплазмозе — 3-17 мес (возможен переход на пероральную форму).
Дети
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая превышала бы таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии — в течение — 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.
При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг/сут в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии — в течение не менее 2 недель.
При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии — не менее 3 недель.
При кандидозе пищевода у детей флуконазол назначают однократно в дозе 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.
Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — до устранения индуцируемой нейтропении.
Применение препарата у детей в возрасте до 4 недель
Следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. Первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 часа. Детям в возрасте 3-х и 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Пожилые люди
При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Больные с нарушениями функции почек
При КК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменном виде. При однократном применении изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице:
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности. Раствор препарата содержит 0.9% натрия хлорида; в каждом флаконе на 100 мл содержится по 15 ммоль ионов натрия и ионов хлорида, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Побочное действие
Флуконазол, как правило, хорошо переносится.
В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто — более 1%, нечасто — 0.1-1%, редко — .0.01-0.1%; очень редко — менее 0.01%.
Аллергические реакции: нечасто — кожная сыпь; редко — мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в т.ч. ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).
Со стороны ЦНС: нечасто — головная боль, головокружение; редко — судороги.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота; редко — нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ, гепатит, (гепатоцеллюлярный некроз), в т.ч. с летальным исходом.
Прочие: редко — нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Противопоказания к применению
- одновременное применение терфенадина (на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола;
- период лактации;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим противогрибковым средствам — производным азола.
С осторожностью:
Печеночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременное применение лекарственных средств, вызывающих аритмии, одновременный прием с рифабутином и другими индукторами цитохрома Р450, ацетилсалициловой кислотой), беременность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Следует избегать применение флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери значительно превышает возможный риск для плода. Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период лактации противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени.
В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено зависимости их развития от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного.
Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Применение при нарушениях функции почек
ПриКК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменном виде. При однократном применении изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице:
У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности. Раствор препарата содержит 0.9% натрия хлорида; в каждом флаконе на 100 мл содержится по 15 ммоль ионов натрия и ионов хлорида, следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.
Применение у детей
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая превышала бы таковую у взрослых, то есть не более 400 мг/сут. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.
При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии — в течение — 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.
Приорофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг/сут в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии — в течение не менее 2 недель.
При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии — не менее 3 недель.
При кандидозе пищевода у детей флуконазол назначают однократно в дозе 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.
Дляпрофилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии — до устранения индуцируемой нейтропении.
Применение препарата у детей в возрасте до 4 недель
Следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. Первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 часа. Детям в возрасте 3-х и 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.
Применение у пожилых пациентов
При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Особые указания
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.
В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови (клеточный состав, свертываемость), функцию почек и печени. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами — производными кумарина. При возникновении нарушения функции почек и печени следует прекратить применение препарата.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени.
В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено зависимости их развития от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного.
Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Следует тщательно наблюдать и при появлении буллезных буллезных изменений или многоформной эритемы флуконазол необходимо отменить. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме, приблизительно, на 50%.
Лекарственное взаимодействие
Антикоагулянты. Флуконазол увеличивает протромбиновое время непрямых антикоагулянтов — производных кумарина (например, варфарина) в среднем на 12%, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих флуконазол и непрямых антикоагулянтов — производных кумарина.
Пероральные гипогликемические препараты, производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). При их одновременном применении с флуконазолом T1/2 пероральных гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевины, удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных препаратов.
Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40%, но это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики.
Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование концентрации фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в плазме.
Пероральные контрацептивы. Многократное применение флуконазола (в дозах 50-200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к снижению на 25% AUC и на 20% длительности T1/2 флуконазола. При одновременном применении рифампицина и флуконазола, необходимо учитывать дозу флуконазола.
Циклоспорин. При лечении флуконазолом рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Теофиллин. Флуконазол удлиняет период полу выведения теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).
Терфенадин. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании в терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача.
Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда — нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes).
Рифабутин. Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Такролимус. Флуконазол повышает плазменную концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефротоксического действия.
Зидовудин. У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается увеличение плазменной концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит.
Мидазолам. Флуконазол повышает плазменную концентрацию мидазолама, в связи с чем, повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).
Условия хранения препарата Флуконазол
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Аналоги препарата
Дифлюкан®
(PFIZER, США)
Тифлуксан
(ГРОТЕКС, Россия)
Флукомабол®
(ПФК ПРЕБЕНД, Россия)
Флуконазол
(ИСТ-ФАРМ, Россия)
Флуконазол
(МЕДПРОМ КАПИТАЛ, Россия)
Флуконазол
(БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ, Республика Беларусь)
Флуконазол
(ПФК АЛИУМ, Россия)
Флуконазол
(ФАРМСТАНДАРТ-ЛЕКСРЕДСТВА, Россия)
Флуконазол
(МОСФАРМ, Россия)
Флуконазол
(АВЕКСИМА СИБИРЬ, Россия)
Все аналоги
Действующее вещество: флутиказона пропионат (микронизированный) 50,0 мкг/доза.
Вспомогательные вещества: декстроза (безводная), Авицел RC591 (целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилцеллюлоза натрия), фенилэтанол, бензалкония хлорид (в виде раствора бензалкония хлорида), полисорбат 80, хлористоводородная кислота разведенная, вода очищенная.
Белая, непрозрачная суспензия, свободная от посторонних частиц.
Средства для лечения заболеваний носа. Кортикостероиды.
Код ATX: R01AD08
Фармакодинамика
Флутиказона пропионат – это системный глюкокортикостероид интраназального применения, который оказывает противовоспалительный эффект, не приводя к системным реакциям, характерным для данного типа стероидов.
После назального введения флутиказона пропионата (200 мкг/сутки) не было выявлено никакого значительного изменения сывороточного кортизола в AUC в течение 24 часов по сравнению с плацебо (отношение: 1,01; IC 90% 0,9-1,14).
Было выявлено незначительное угнетение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси после интраназального применения в больших дозах. Таким образом, флутиказона пропионат не вызывает значительных системных клинических реакций при введении стандартно рекомендованных доз.
Клинические плацебо-контролируемые исследования выявили, что флутиказона пропионат значительно снижает симптомы аллергического ринита у пациентов с 4 лет и старше. Два клинических плацебо-контролируемых исследования, целью которых была оценка боли, связанной с ощущением давления в придаточных пазухах, показали значительное облегчение боли у пациентов 18 лет и старше, которые страдали аллергическим ринитом.
Одногодичное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование роста в параллельных группах у детей препубертатного периода возрастом от 3 до 9 лет (в рамках которого 56 пациентов получили интраназально флутиказона пропионат и 52 пациента получили плацебо), не показало значительных статистических различий в скорости роста между пациентами, получавшими интраназально флутиказона пропионат (200 мкг/сутки), по сравнению с группой, получавшей плацебо.
Выявленная скорость роста после года применения препарата составила 6,20 см/год (ES=0,23) в группе плацебо и 5,99 см/год в группе, получавшей флутиказона пропионат; средняя разница скорости роста между двумя группами после года исследования составила 0,20 см/год (ES=0,28; IC 95%= -0,35; 0,76).
Не было получено доказательств клинически важных изменений функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а также минеральной плотности костей, согласно оценки 12-ти часовой экскреции кортизола с мочой и рентгеновской денситометрии, соответственно.
Фармакокинетика
После интраназального введения дозы до 1 мг плазменные уровни флутиказона пропионата имеют низкие значения, граничащие с количественным пределом измерения (0,05 нг/мл).
После перорального применения, 87-100 % дозы выводится с калом, до 75 % в форме неизмененного исходного соединения в зависимости от дозы. После перорального применения 6 мг, 64% выводится в неизмененной форме. Существует основной неактивный метаболит. После внутривенного введения наступает быстрый клиренс, который предполагает большое прохождение через печень. На основании начальных ограниченных данных было выявлено, что концентрация в плазме снижается в течение трех часов и что объем распределения более чем в три раза превышает вес тела. Это приводит к широкому распределению на уровне тканей и быстрому выведению.
Спрей назальный флутиказона пропионат предназначен для профилактики и лечения сезонного аллергического ринита, включая сенную лихорадку, и лечения круглогодичного ринита.
Гиперчувствительность к активному основному компоненту или любому другому компоненту препарата.
Также как и при терапии иными препаратами, интраназальное применение флутиказона пропионата в течение беременности и в период лактации возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможные риски, связанные с препаратом и любым иным альтернативным лечением.
Беременность
Нет достаточных доказательств безопасности применения флутиказона пропионата у беременных женщин. В проведенных исследованиях на животных имели место характерные эффекты глюкокортикостероидов при высокой системной экспозиции; прямое интраназальное применение обеспечивает минимальную системную экспозицию.
Период лактации
Не изучалась секреция флутиказона пропионата в грудное молоко. Подкожное введение флутиказона пропионата лактирующим лабораторным крысам приводило к появлению измеряемых плазменных уровней и появлению флутиказона пропионата в грудном молоке. Тем не менее, предполагается, что плазменные уровни у пациенток, получающих интраназально флутиказона пропионат, будут весьма низкими.
Фертильность
Данные отсутствуют.
Дозировка
Дозой считается минимальное количество препарата, при помощи которого достигается эффективный контроль над симптомами.
Взрослым и детям старше 12 лет: для профилактики и лечения сезонного аллергического ринита и лечения круглогодичного ринита рекомендуется два вспрыскивания в каждый носовой ход один раз в сутки (200 мкг/день), предпочтительно утром. В некоторых случаях – по два вспрыскивания в каждый носовой ход два раза в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать четыре вспрыскивания в каждый носовой ход.
Пожилым пациентам: обычная доза для взрослых.
Дети
Дети младше 12 лет: для профилактики и лечения сезонного аллергического ринита и лечения круглогодичного ринита у детей 4-11 лет рекомендуется одно вспрыскивание в каждый носовой ход один раз в сутки (100 мкг/день), предпочтительно утром. В некоторых случаях – одно вспрыскивание в каждый носовой ход два раза в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать два вспрыскивания в каждый носовой ход.
Нет данных об эффективном применении Фликсоназе у детей младше 4 лет.
Способ применения
Спрей назальный флутиказона пропионат применяется только интраназально. Следует предотвращать контакт препарата с глазами.
Для достижения полного терапевтического эффекта необходимо регулярное применение флутиказона пропионата – назального спрея. Следует объяснять пациентам, что данный препарат не дает незамедлительного эффекта, так как максимальное облегчение наступает после трех-четырех дней лечения.
Не применять Фликсоназе больше трех недель при отсутствии реакции.
Использование назального спрея
Подготовка назального спрея к использованию
В следующих случаях требуется выполнение действий по подготовке спрея к использованию:
• При первом использовании;
• При перерыве в использовании в течение нескольких дней;
• После очистки наконечника распылителя в соответствии с указаниями, представленными в разделе «Очистка назального спрея».
Подготовка спрея к использованию гарантирует получение полной дозы препарата пациентом. Следует выполнить следующие действия:
• Встряхнуть флакон и снять защитный колпачок.
• Держа флакон вертикально, направить наконечник от себя.
• Поместить указательный и средний пальцы по обе стороны от наконечника, а большой палец – под донышко.
• Удерживая флакон большим пальцем, нажать на распылитель, чтобы высвободить небольшое облачко препарата в воздух.
• Теперь лекарственное средство готово к использованию.
• Если пациент полагает, что наконечник распылителя засорен, запрещается использовать булавку или другой острый предмет для его очистки.
• В случае необходимости очистки, следуйте инструкциям, описанным в разделе «Очистка назального спрея».
Использование спрея
1. Встряхнуть флакон и снять защитный колпачок.
2. Прочистить нос (высморкаться), чтобы очистить носовые ходы.
3. Закрыть одну ноздрю пальцем и аккуратно ввести наконечник в другую ноздрю. Наклонить голову немного вперед, продолжая держать флакон вертикально.
4. Начать делать вдох через нос и, продолжая вдыхать, произвести однократное нажатие пальцами для распыления препарата.
5. Вынуть наконечник и выдохнуть через рот.
6. Далее необходимо повторить описанную выше процедуру, введя наконечник в другую ноздрю.
7. После использования следует промокнуть наконечник чистым платком.
8. Надеть защитный колпачок.
Очистка назального спрея
Распылитель следует промывать не менее 1 раза в неделю во избежание засорения наконечника распылителя. Для этого необходимо выполнить следующие действия:
• Снять защитный колпачок.
• Оставить наконечник в теплой воде на несколько минут.
• Промыть под струей водопроводной воды.
• Стряхнуть избыток воды и оставить для просушивания в теплом месте.
• Осторожно установить наконечник на прежнее место в верхней части флакона.
• Подготовить лекарственное средство к использованию, следуя указаниям, представленным в разделе «Подготовка назального спрея к использованию».
Представленные ниже побочные реакции были классифицированы в зависимости от анатомического, системного и частотного показателя. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1.000 и <1/100), редко (≥1/10.000 и <1/1.000), очень редко (<1/10.000), включая отдельные исследования и невыявленную частоту (невозможно оценить на основании располагаемых данных). Побочные действия категорий «очень часто», «часто» и «нечасто» были определены на основании данных клинических исследований. Категории редко и очень редко – в период пострегистрационных наблюдений. При оценке частоты встречаемости нежелательных явлений не принимались в расчет исходные значения в группах плацебо.
Системные эффекты назальных кортикостероидов могут наблюдаться главным образом при применении в высоких дозах в течение длительных периодов.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: реакции гиперчувствительности, анафилактический шок/анафилактические реакции, бронхоспазм, кожная сыпь и эдема на лице и языке.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль, неприятный запах и вкус.
Как и при применении других назальных спреев, поступали сообщения об ощущениях неприятного запаха и вкуса, а также головной боли.
Нарушения со стороны зрительной системы
Очень редко: глаукома, увеличение внутриглазного давления и катаракта.
Неизвестно: расплывчатое зрение (смотрите раздел «Меры предосторожности»).
Нарушения со стороны дыхательной, медиастинальной систем, органов грудной клетки
Очень часто: носовое кровотечение.
Часто: сухость в носу, жжение, сухость в горле и раздражение горла.
Очень редко: перфорация носовой перегородки.
Неизвестно: язвы носа.
Как и при применении прочих назальных спреев поступали сообщения о сухости и раздражении носа и горла, носовом кровотечении.
Также после применения интраназальных кортикостероидов сообщалось о перфорации носовой перегородки.
Информирование о возможных побочных явлениях
Предоставление информации о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации, имеет большое значение, так как позволяет проводить постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Сообщить о любых подозреваемых побочных реакциях специалисты области здравоохранения могут посредством национальной системы информирования.
Нет данных об острой или хронической передозировке назальным спреем флутиказона пропионата. Назальное введение 2 мг флутиказона пропионата два раза в сутки в течение семи дней не оказало влияние на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у здоровых добровольцев.
Лечение
Продолжительное применение препарата в дозах, выше рекомендованных, может привести ко временному угнетению функции надпочечников.
У таких пациентов следует продолжать лечение флутиказона пропионатом в дозах, необходимых для контроля симптомов.
В нормальных условиях интраназальное применение флутиказона пропионата приводит к низким концентрациям флутиказона пропионата в плазме, ввиду значительного метаболизма при первом прохождении через печень и высокого системного клиренса посредством цитохрома Р450 3А4 в кишечнике и печени. Таким образом, маловероятны клинически значимые взаимодействия флутиказона пропионата.
Как было доказано в исследовании взаимодействия препаратов, проводимом на здоровых добровольцах, ритонавир (сильный ингибитор цитохрома Р450 ЗА4) может значительно увеличить концентрации флутиказона пропионата в плазме, при этом резко снижаются концентрации кортизола в сыворотке.
В течение постмаркетингового использования были выявлены значительные клинические медикаментозные взаимодействия у пациентов, получивших интраназальное лечение или ингаляцию флутиказона пропионата и ритонавира. Считается, что сопутствующая терапия с ингибиторами CYP3A, включая препараты, содержащие кобицистат, увеличивает риск возникновения системных побочных реакций. Необходимо избегать подобной комбинации препаратов до тех пор, пока польза от их назначения не будет превышать возможный риск развития побочных кортикостероидных системных реакций, в данном случае пациенты должны находиться под наблюдением врача для контроля побочных реакций.
В нескольких проведенных исследованиях было доказано, что другие ингибиторы цитохрома Р450 ЗА4 приводят к незначительному (эритромицин) и ничтожно малому (кетоконазол) повышению концентрации флутиказона пропионата, без заметного снижения концентрации кортизола в сыворотке. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении сильных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4 (например, кетоназол) ввиду возможного повышения концентрации флутиказона пропионата.
Местные инфекции: инфекции носовых ходов требуют должного лечения, однако они не являются особым противопоказанием к применению назального спрея флутиказона пропионата.
Следует соблюдать осторожность, когда пациенты получают лечение системными стероидами и проходят лечение назальным спреем флутиказона пропионата, особенно, при наличии предположения о нарушении функции надпочечников.
В течение постмаркетингового применения были выявлены значительные клинические медикаментозные взаимодействия у пациентов, получивших лечение флутиказона пропионатом и ритонавиром. Полагается, что сопутствующее лечение с ингибиторами CYP3A, включая медикаменты, которые содержат кобицистат, увеличивает риск побочных системных реакций. Необходимо избегать подобной комбинации препаратов до тех пор, пока польза от их назначения не будет превышать возможный риск развития побочных кортикостероидных системных реакций, в данном случае пациенты должны находиться под наблюдением врача для контроля побочных реакций. (Смотрите раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Могут появиться системные реакции с любым кортикоидом, вводимым в носовые ходы, особенно при назначении высоких доз и при применении в течение длительного периода. Однако вероятность возникновения данных реакций намного ниже, чем при приеме пероральных кортикостероидов; они могут варьироваться у разных пациентов и между различными кортикостероидными препаратами. Возможные системные реакции могут включать синдром Кушинга, кушингоидные черты, угнетение надпочечников, задержку роста у детей и подростков, реже, физиологические и поведенческие реакции, включая психомоторную гиперактивность, нарушение сна, тревожность, депрессию или агрессию (особенно у детей).
Лечение в течение продолжительного периода дозами назальных кортикостероидов, которые превышают рекомендованные, может привести к клинически значимому угнетению функции надпочечников. В случае уверенности в терапии дозами, превышающими рекомендованные, необходимо рассмотреть употребление дополнительных системных кортикостероидов в стрессовые периоды или при проведении плановых операций.
Полный эффект назального спрея флутиказона пропионата может наблюдаться лишь через несколько суток терапии.
Несмотря на то, что в большинстве случаев назальный спрей флутиказона пропионата контролирует симптомы сезонного аллергического ринита, в некоторых случаях, при очень высокой концентрации в воздухе аллергенов, может понадобиться дополнительная терапия.
Были зарегистрированы задержки роста у детей, получавших разрешенные дозировки некоторых назальных кортикостероидов. Рекомендуется постоянное наблюдение роста у детей, которые длительно принимают назальные кортикостероиды. При замедлении роста следует, при возможности, пересмотреть потребляемую дозу назального кортикостероида и снизить ее до минимальной, эффективно контролирующей симптомы заболевания. Кроме того, рекомендуется наблюдение пациента у педиатра.
Несмотря на то, что отсутствуют доказательства влияния на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси в рамках проведенных клинических исследований с препаратом Фликсоназе, следует принимать во внимание, что систематическое употребление типовых кортикостероидов может привести к необратимому влиянию на указанную ось.
Было сообщено о крайне редких случаях перфорации носовой перегородки при применении назальных кортикостероидов, в частности, у пациентов, которые были подвержены носовой хирургии.
Нарушение зрения
При системной и местной терапии кортикостероидами могут возникнуть нарушения зрения. Если у пациента наблюдаются симптомы расплывчатого зрения, необходимо проконсультироваться у офтальмолога для установления возможных причин, таких как катаракта, глаукома или редкие заболевания, например, центральная серозная ретинопатия (ЦСР), которая проявилась после системного и местного применения кортикостероидов.
Предупреждение о вспомогательных веществах:
Препарат содержит 5 мг глюкозы в одной дозе, данный факт следует принимать во внимание при наличии диабета.
Также препарат содержит 20 микрограмм бензалкония хлорида в одной дозе. Может возникнуть воспаление слизистой оболочки, особенно при длительном использовании препарата. При подозрении данной реакции (продолжительная заложенность носа), при возможности, необходимо применять назальный препарат, не содержащий данное вещество.
Доводится до сведения спортсменов, что данный препарат содержит компонент, который дает положительный результат на анализ допинга.
Отсутствуют доказательства того, что флутиказона пропионат оказывает воздействие на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.
Спрей назальный дозированный 50 мкг/доза.
По 120 доз во флаконе жёлтого стекла Типа I или Типа III. Каждый флакон снабжен дозирующим устройством. На флакон и дозирующее устройство надет адаптер для интраназального введения. Флакон дополнительно снабжен колпачком для защиты адаптера от пыли.
Каждый флакон вместе с дозирующим устройством, адаптером и защитным колпачком (в собранном состоянии) и инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
По рецепту.
Производитель
Глаксо Вэллком С.А., Испания
Авда де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания /
Glaxo Wellcome S.A., Spain
Avda de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain
За дополнительной информацией обращаться:
Представительство ООО «ГлаксоСмитКляйн Экспорт Лтд» (Великобритания) в Республике Беларусь
220039, г. Минск, ул. Воронянского 7А, офис 400
Тел.: +375 17 213 20 16; факс: +375 17 213 18 66
Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.
Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано: Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ.
Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.
Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервага QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан (с м. раздел «Противопоказания»), Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с другими терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервага QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано.
Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований zn vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes ) Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.
Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Амиодарон: Совместное применение флуконазола и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»;
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:
Препараты, влияющие на флуконазол:
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин
, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Препараты, на которые влияет флуконазол:
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3А4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения».
Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.
Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.
При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах — на 25-50 % и период полувыведения на25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.
Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. При одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда возможно развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», совместное применение поэтому их не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом СУРЗА4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациента с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатинин киназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинин киназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы прекратить.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах — на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента СYP3A4 Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента СYP3A4 Р-гликопротеина.. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность гипогликемии, развития
кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин А: имеется сообщение об одном случае стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со ЦНС.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изоферментами CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Ивакафтор: При одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора . (Ml) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.
Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота, желтуха) которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить. Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.
Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. ВИЧ-инфицированные пациенты более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.
Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Как и другие азолы, флуконазол может вызывать удлинение интервала QT на с)КГ. При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями совместное применение лекарственных средств удлиняющими интервал QT применять флуконазол следует с осторожностью.
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Флуконазол — раствор для инфузий совместим со следующими растворами:
— 20 % раствор декстрозы
— раствор Рингера
— раствор Хартманна
— раствор калия хлорида в декстрозе
— 4,2 % раствор натрия бикарбоната
— аминофузин
— 0,9 % раствор натрия хлорида.
Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.
Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность.