Флуконазол фармленд инструкция по применению

Противопоказано сочетанное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и следующих лекарственных средств

Цизаприд: сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в т.ч. о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно принимающих Флуконазол Фармлэнд и цизаприд. В контролируемом исследовании показано, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводило к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. «Противопоказания»).

Терфенадин: исследование взаимодействия этих препаратов было проведено путем анализа случчев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QT у пациентов, получающих азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не было выявлено удлинение интервала QT. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг продемонстрировало, что применение флуконазола в дозах 400 мг или выше значительно повышает концентрацию терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано. При применении препарата Флуконазол Фармлэнд в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях — до пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и препарата Флуконазол Фармлэнд потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и следующих лекарственных средств

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Совместное применение препарата Флуконазол Фармлэнд и следующих лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы

Влияние других лекарственных средств на Флуконазол Фармлэнд

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что одновременное употребление пищи, циметидина, антацидов или последующее облучение всего тела для пересадки костного мозга, не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию препарата Флуконазол Фармлэнд при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и уменьшало T_1/2 флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, получающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата Флуконазол Фармлэнд.

Влияние препарата Флуконазол Фармлэнд на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Также флуконазол является ингибитором CYP2С19. Кроме наблюдаемого/документально подтвержденного взаимодействия, описанного ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 сут после его применения в связи с его длительным T_1/2.

Алфентанил: при одновременном применении алфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно из-за ингибирования CYP3A4. Может быть необходима коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует провести коррекцию дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7.5 мг перорально приводило к повышению AUC и T_1/2 в 3.7 и 2.2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 250 мrг триазолама перорально приводило к повышению AUC и T_1/2 в 4.4 и 2.3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триалозама. Если пациенту, который проходит курс лечения Флуконазол Фармлэнд, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и Флуконазол Фармлэнда может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2.7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1.8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови через угнетение CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови вероятно путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении за счет угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и и препарата Флуконазол Фармлэнд может быть необходима коррекция дозы метадона.

НПВП: при одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может понадобиться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг в/в приводит к повышению AUC₂₄ фенитоина на 75% и С_min на 128%. При одновременном применении лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно получают Флуконазол Фармлэнд и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены препарата Флуконазол Фармлэнд.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира примерно на 50% и 55%, соответственно, вследствие угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и вследствие ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовалось, поэтому оно может быть более выраженным. Возможно потребуется коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует T_1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить регулярный контроль концентрации глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с Флуконазол Фармлэнд.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к уменьшению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. У пациентов, получающих теофиллин в высоких дозах и имеющих повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует проводить тщательный мониторинг развития токсических эффектов теофиллина. При необходимости следует корректировать дозу теофиллина.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно вследствие ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно принимал трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдоопухоли головного мозга, исчезнувшего после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2С9 и CYP3А4): одновременное применение вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2.5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению C_max и AUCт вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Не известно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после препарата Флуконазол Фармлэнд следует проводить наблюдения относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: Флуконазол повышает С_max и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. T_1/2 зидовудина также увеличивался примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентам, которые получают такую комбинацию лекарственных средств, требуется наблюдение по поводу развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никакого значимого фармакокинетического взаимодействия обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы: проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение Флуконазол Фармлэнда в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

ИНСТРУКЦИЯ
по применению препарата
Флуконазол Фармлэнд

Лекарственная форма:
Капсулы цилиндрической формы, с крышкой бирюзового цвета и корпусом белого цвета для дозировки 50 мг, с крышкой и корпусом бирюзового цвета для дозировки 150 мг.

Показания:
Флуконазол применяется в следующих случаях:

Лечение у взрослых заболеваний, вызванных грибковой микрофлорой:

• вагинальный кандидоз (острый, рецидивирующий),
• кандидозный баланит (когда местная терапия не подходит),
• кандидозы слизистых оболочек (включая кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурию, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек),
• хронический оральный атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный зубными протезами, если гигиены полости рта или местного лечения недостаточно),
• дерматомикозы (включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия не уместна),
• дерматофитный онихомикоз (когда применение других лекарственных средств не уместно).
• криптококковый менингит, кокцидиоидомикоз, инвазивный кандидоз.

Профилактика у взрослых в следующих случаях:

• рецидивирующий вагинальный кандидоз (4 и более эпизодов в год)-для уменьшение частоты рецидивов,
• высокий риск рецидива криптококкового менингита,
• высокий риск рецидива кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ,
• профилактика кандидозов у пациентов с длительной нейтропенией.

Профилактика и лечение кандидозов у детей:

• лечения кандидозов слизистых оболочек (ротоглотки, пищевода),
• инвазивных кандидозов, криптококкового менингита;
• профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом,
• предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Противопоказания:
Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств (цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина, эритромицина и др.), удлиняющих интервал QT на ЭКГ и метаболизирующихся с помощью фермента CYP2А4.

Комбинация флуконазола и галофантрина (средство для лечения малярии) – не рекомендуется.

Обязательно сообщите врачу, если вы страдаете заболеваниями печени, почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая изменения сердечного ритма); имеете изменения показателей уровня калия, кальция или магния в крови; были случаи развития тяжелых аллергических реакций; планируете беременность.

При назначении Флуконазола обязательно проинформируйте врача при приеме любого из перечисленных ниже лекарственных средств:

Рифампицин, рифабутин – антибактериальные средства для лечения туберкулеза;

Азитромицин – антибактериальное средство для лечения инфекций;

Альфентанил, фентанил – средства для общего обезболивания;

Амитриптилин, нортриптилин — антидепрессанты;

Амфотерицин В, вориконазол – противогрибковые лекарственные средства;

Лекарственные средства, снижающие свертываемость крови и предотвращающие образование тромбов (антикоагулянты, в т.ч. варфарин);

Бензодиазепины (мидазолам, триазолам и др.) – транквилизаторы для лечения расстройств сна, тревоги;

Карбамазепин, фенитоин – противосудорожные средства;

Нифедипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, лозартан — средства для лечения гипертензии;

Циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус – средства для предотвращения отторжения трансплантата;

Циклофосфамид, алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин или аналогичные лекарственные средства) – противоопухолевые средства;

Статины (аторвастатин, симвастатин и флувастатин или аналогичные лекарственные средства) – средства для снижения уровня холестерина;

Метадон – средство для обезболивания и лечения наркотической зависимости;

Целекоксиб, флурбипрофен, напроксен, ибупрофен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);

Оральные контрацептивы;

Преднизолон – синтетический глюкокортикоидный гормон;

Зидовудин, саквинавир – средства для лечения ВИЧ-инфекции;

Противодиабетические средства (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид);

Теофиллин – средство для расширения бронхов при затрудненном дыхании;

Витамин А — пищевая добавка;

Применение Флуконазола при беременности и в период лактации:
Противопоказан.

Применение Флуконазола у детей:
Применять лекарственное средство в форме капсул можно в случаях, когда дети способны безопасно проглотить капсулу (как правило, в возрасте старше 5 лет). При необходимости приема флуконазола детьми младшего возраста необходимо назначение более подходящей для детей лекарственной формы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:
При управлении автотранспортом и другими механизмами следует помнить о возможности развития таких побочных реакций, как головокружение или судороги.

Взрослые:

Лечение криптококкового менингита: 400 мг в первый день, затем от 200 мг – 400 мг один раз в день, 6 – 8 недель и более при необходимости. Доза может быть увеличена до 800мг.

Профилактика рецидива криптококкового менингита: 200 мг один раз в день длительно.

Лечение кокцидиоидомикоза: 200 мг – 400 мг один раз в день, 11 — 24 месяца и более при необходимости. Доза может быть увеличена до 800 мг.

Лечение внутренних кандидозных инфекций: 800 мг в первый день, затем 400 мг один раз в день длительно.

Лечение кандидозных инфекций слизистой оболочки рта, горла (в т.ч. от ношения зубных протезов): 200 мг — 400 мг в первый день, затем 100 мг – 200 мг, до полного исчезновения признаков.

Лечение кандидозного стоматита: доза зависит от локализации инфекции: 50 мг – 400 мг один раз в день, 7 — 30 дней до полного исчезновения признаков.

Профилактика рецидивов инфекций слизистой оболочки рта, горла: 100 мг – 200 мг один раз в день или 200 мг 3 раза в неделю до исчезновения риска получения инфекции.

Лечение вагинального кандидоза: 150 мг однократно

Профилактика рецидива вагинального кандидоза: 150 мг каждые три дня, 3 дозы (1, 4 и 7 день), затем один раз в неделю в течение 6 месяцев до исчезновения риска получения инфекции.

Лечение грибковых инфекции кожи и ногтей: доза зависит от локализации инфекции: 50 мг один раз в день, 150 мг – 400 мг один раз в неделю в течение 1 — 4 недель (микоз стопы- до 6 недель, при поражении ногтей – до замены инфицированного ногтя).

Профилактика грибковых инфекций у больных со сниженным иммунитетом: 200 мг – 400 мг один раз в день до исчезновения риска получения инфекции

Лечение кандидозных инфекций слизистой оболочки рта, горла: доза и длительность зависят от тяжести инфекции и от места ее локализации: 6мг/кг массы тела в первый день, последующая доза — 3мг/кг.

Криптококковый менингит или внутренние кандидозные инфекции: 6мг — 12 мг/кг массы тела.

Профилактика кандидозных инфекций у детей со сниженным иммунитетом: 6 мг — 12 мг/кг массы.

Пациенты с нарушением функции почек: При однократном приеме коррекция дозы не нужна. При многократном приеме, в первый день лечения принимают 50 мг — 400 мг в зависимости от показаний. При клиренсе креатинина ≤ 50мл/мин – 50% показанной дозы. Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, доза корректируется в зависимости от клиренса креатинина.

Если вы забыли вовремя принять очередную дозу Флуконазола: Примите капсулу, как только вспомнили об этом. Общее количество таблеток, принятое в течение дня, не должно превышать назначенное врачом. Не принимайте двойную дозу в случае пропуска очередного приема.

Частые (1 на 10 — 100 случаев): головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы) в крови,

Нечастые (1 на 100 – 1 000 случаев): анемия, снижение аппетита, бессонница, сонливость, судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса, вертиго, запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина, зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение, боли в мышцах, утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Редкие (1 на 1 000 – 10 000 случаев): уменьшение количества кровяных клеток, анафилаксия, повышение уровня липидов и холестерина в крови, снижение уровня калия в крови, тремор, желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT на ЭКГ, печеночная недостаточность, некроз, гепатит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция

При появлении любого из перечисленных симптомов, немедленно прекратите прием лекарства и обратитесь за медицинской помощью: затрудненное дыхание, одышка; отек век, лица или губ; зуд, покраснение кожи; кожная сыпь; тяжелые кожные реакции!

Меры предосторожности и предостережения при приеме Флуконазола:

Дерматофития

Флуконазол не применяется для лечения этой патологии в связи с низкой эффективностью.

Криптококкоз, глубокие эндемические микозы

Доказательств эффективности флуконазола для этих заболеваний недостаточно, в связи с чем отсутствуют рекомендации по дозированию.

Гепатобилиарная система

С осторожностью применяется при нарушении функции печени. В редких случаях возможно развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, на фоне основного тяжелого заболевания. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. Рекомендован контроль за функцией печени. При появлении симптомов астении, анорексии, постоянной тошноты, рвоты, желтухи прием необходимо прекратить.

Сердечно-сосудистая система

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями при сочетании многих факторов риска (структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена, одновременное применение лекарственных средств, влияющих на интервал QT). С осторожностью применяется пациентами с риском развития аритмий.

Кожные реакции

Флуконазол редко вызывает тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). ВИЧ-позитивные пациенты более склонны к развитию таких реакций при применении многих лекарственных средств. При появлении высыпаний, связанных с приемом Флуконазола, в этой группе больных, прием препарата следует прекратить. Рекомендован контроль состояния пациента.

Вспомогательные вещества

Не принимается флуконазол в случаях врожденной непереносимости галактозы и недостаточности лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы (содержит лактозу).

Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:
3 года. Не применять лекарственное средство по истечении срока годности.

Условия отпуска:
Лекарственное средство «Флуконазол, капсулы 50 мг» по рецепту врача.

Лекарственное средство «Флуконазол, капсулы 150 мг» без рецепта врача.

Форма выпуска:

Дозировка 50 мг: по 7 или 14 капсул в банке полимерной. Дозировка 150 мг: по 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке или по 1 капсуле в банке полимерной. Уплотнительное средство для банки – вата медицинская. Каждая банка или одна или две контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем во вторичной упаковке.

Произведено:
«Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью “Фармлэнд” (СП ООО «Фармлэнд»), Республика Беларусь, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124-3.

Фармакокинетика
флуконазола сходна при внутривенном введении и приеме внутрь. Концентрация в
плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (C_max) через
0,5–1,5 ч
после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 ч.
90% равновесной
концентрации достигаются к 4–5-му дню после начала терапии (при многократном
приеме препарата один раз в сутки).

Введение
ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает
возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2‑му дню. Объем
распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с
белками плазмы крови — низкое (11–12%).

Флуконазол
хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и
мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У пациентов с грибковым
менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около
80% от его концентраций в плазме крови.

В
роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие
концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в
роговом слое. При приеме в дозе 50 мг один раз в сутки концентрация
флуконазола через 12 дней
составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только
5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг один раз в неделю
концентрация флуконазола в роговом слое на 7‑й день составляет
23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.

Препарат
выводится, в основном, почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживается в
моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу
креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный
период полувыведения из плазмы крови позволяет применять флуконазол один раз в
сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

В
ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью
прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию флуконазола в плазме
крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема
150 мг флуконазола. Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней
концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации флуконазола в
плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация в грудном молоке составляла
2,61 мг/л по истечении 5,2 часов после приема препарата.

Фармакокинетика у детей

У
детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

*
показатель, отмеченный в последний день

Недоношенным
детям (около 28 недель развития) флуконазол вводили внутривенно в дозе
6 мг/кг каждый 3‑й день до введения максимум 5 доз в то время, пока
дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний период полувыведения
составлял 74 ч (в пределах 44–185 ч) в 1‑й день, с
уменьшением на 7‑ой день в среднем до 53 ч (в пределах
30–131 ч) и на 13‑й день в среднем до 47 ч (в пределах
27–68 ч).

Значение
площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 271 мкг•ч/мл (в пределах
173–385 мкг-ч/мл) в 1‑й день, затем увеличивалось до 490 мкг•ч/мл (в пределах 292–734 мкг•ч/мл) на 7‑й
день и снижалось в среднем до 360 мкг•ч/мл (в пределах
167–566 мкг•ч/мл) к 13-му дню.

Объем
распределения составлял 1183 мл/кг (в пределах 1070–1470 мл/кг) в 1-й
день, затем увеличивался в среднем до 1184 мл/кг (в пределах 510–2130 мл/кг) на 7-й день и до 1328 мл/кг (в
пределах 1040–1680 мл/кг) на 13-й день.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было
установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг
внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых
одновременно принимали диуретики, C_max достигалась через 1,3 ч
после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC —
76,4 ± 20,3 мкг•ч/мл, а средний период полувыведения —
46,2 ч. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых
пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной
для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного
изменения AUC и C_max. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент
флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0–24 ч, 22%) и почечный
клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по
сравнению с молодыми.

Флуконазол,
триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором
синтеза стеролов в клетке грибов.

Его
основной механизм действия заключается в ингибировании опосредованной грибковым
цитохромом P₄₅₀ реакции деметилирования 14‑альфа-ланостерола,
являющейся ключевым этапом биосинтеза эргостерола в грибах. Накопление 14‑альфа-метилстеролов
коррелирует с последующей потерей эргостерола, входящего в состав клеточной
мембраны грибов; этот процесс возможно лежит в основе противогрибкового
действия флуконазола. Показано, что флуконазол более селективен по отношению к
ферментам семейства цитохрома P₄₅₀ грибов, чем по отношению к
различным ферментам семейства цитохрома P₄₅₀ млекопитающих.

Флуконазол
обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от
цитохрома P₄₅₀. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение
до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин
или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе
200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни
эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона
(АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с
антипирином показали, что ни однократный, ни многократный прием доз флуконазола
по 50 мг не влияет на его метаболизм.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость

В
исследованиях на животных выявлена зависимость между значениями минимальной
ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью в отношении экспериментальных
микозов, обусловленных грибком рода Candida.
В клинических исследованиях имело место практически линейное отношение 1:1
между AUC и дозой флуконазола. Существует хотя и прямая, но неполная
взаимосвязь между показателем AUC или дозой и успешным клиническим ответом
кандидоза ротовой полости и в меньшей степени кандидемии на терапию.
Аналогичный метод лечения в меньшей степени подходит для лечения инфекций,
вызванных штаммами с высокой МИК флуконазола.

Микробиология

Флуконазол
продемонстрировал противогрибковую активность in
vitro в отношении наиболее распространенных в клинической практике
видов грибка Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis,
C. tropicalis). C. glabrata
демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, в то время как C. krusei имеет природную
устойчивость к воздействию флуконазола. МИК и эпидемиологическое пороговое
значение EUCAST (ECOFF) флуконазола для C. guilliermondii
выше, чем для C. albicans.
Недавно появившиеся виды грибка C. auris относительно устойчивы
к воздействию флуконазола. Установлена также активность флуконазола in vitro в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также против
эндемических плесневых грибков Blastomyces
dermatitides, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

При
внутривенном введении флуконазол проявляет активность на различных моделях
грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при
оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у
животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus
neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trichophyton spp. Установлена также
активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая
инфекции, вызванные Blastomyces
dermatitidis, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции)
и Histoplasma capsulatum у
животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу

У
обычно восприимчивых видов Candida
наиболее часто встречающийся механизм устойчивости включает целевые ферменты
азолов, которые участвуют в биосинтезе эргостерола. Механизм резистентности
связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему
воздействию флуконазола. Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем
фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам.
Увеличение экспрессии гена ERG11 приводит к продукции высоких концентраций
фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола
во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй
значительный механизм резистентности заключается в активном выведении
флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов
транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из
грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый
генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство
АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR.

Гиперэкспрессия
гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия
генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность
к Candida glabrata обычно
опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим
азолам.

Сообщалось
о случаях суперинфекции видами Candida,
отличными от C. albicans,
которые часто обладают пониженной восприимчивостью (C. glabrata) или резистентностью к флуконазолу
(например, C. krusei, C. auris).
Такие инфекции могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Пограничные значения чувствительности

Пограничные
значения чувствительности (согласно EUCAST)

Основываясь
на анализе фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) данных, чувствительности
in vitro и клиническом
ответе, EUCAST-AFST (Европейский комитет по определению чувствительности к
антимикробным препаратам — подкомитет по определению чувствительности к
противогрибковым препаратам) определил границы чувствительности к флуконазолу
для видов Candida (документ
«EUCAST Fluconazole rational document»;
Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам
— подкомитет по определению чувствительности к противогрибковым препаратам,
(документ «Таблицы пограничных значений чувствительности для интерпретации
значений МИК»). Пограничные значения были разделены на не относящиеся к видам,
которые были определены преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят
от распределения МИК для конкретных видов, и связанные с видами, которые
наиболее часто вызывают инфекции у людей. Эти пограничные значения представлены
в таблице ниже.

Ч
— чувствительный; Р — резистентный.

^А    
— границы
чувствительности, которые не зависят от вида возбудителя, были определены
преимущественно на основании данных ФК/ФД и не зависят от распределения МИК
конкретных видов. Они предназначены исключительно для применения для
организмов, которые не имеют специфического пограничного значения.

Прочерк
— не рекомендуется проводить испытания на чувствительность, поскольку данный
вид плохо поддается терапии упомянутым лекарственным препаратом.

*
Весь C. glabrata относится
к I категории. МИК против C. glabrata
следует интерпретировать как резистентные, если они превышают 16 мг/л.
Категория чувствительности (<0,001 мг/л) предназначена просто для того,
чтобы избежать ошибочной классификации штаммов «I» как штаммов «S».

I
— Чувствительный, с повышенным воздействием: микроорганизм классифицируется как
Чувствительный, с повышенным воздействием, когда существует высокая вероятность
терапевтического успеха, поскольку воздействие агента увеличивается за счет
корректировки режима дозирования или его концентрации в месте инфекции.

Пограничные значения чувствительности (согласно критериям
ИКЛС)

Пограничные
значения чувствительности к флуконазолу, признанные Институтом Клинических и
Лабораторных Стандартов (ИКЛС), указаны в таблице ниже.

^А    
—
Чувствительность дозозависимая: Восприимчивость зависит от достижения
максимально возможного уровня в крови. Взрослым с нормальной функцией почек и
телосложением могут потребоваться дозы флуконазола, превышающие стандартную
дозировку (6 мг/кг/день).

^Б    
— В отношении
флуконазола эти рекомендации основаны на обширном опыте лечения слизистых
оболочек и инвазивных инфекций, вызванных Candida spp.
Если изолят идентифицирован как C. glabrata,
а МИК составляет ≤32 мг/л, следует определить, подходит ли
флуконазол в конкретном клиническом контексте. В этом случае пациенты должны
получать максимальную дозировку флуконазола. Может быть полезна консультация
специалиста по выбору режима максимальной дозировки.

^В    
—
Предполагается, что изоляты C. krusei
обладают внутренней устойчивостью к флуконазолу, поэтому их МИК не следует
интерпретировать с использованием данной шкалы.

Пограничные значения чувствительности согласно критериям FDA
(Требования FDA США для USPI)

Food and Drug Administration
(FDA) Соединенных Штатов Америки принимает пограничные значения Ч и Р
ИКЛС; хотя не признает терминологию чДз и расценивает эти значения как
«промежуточные» (I) (https://www.fda.gov/STIC).

Внутривенные
инфузии.

Терапию
можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных
исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить
соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

Флуконазол
можно принимать внутрь или вводить внутривенно путем инфузии со скоростью
не более 10 мл/мин; выбор способа введения зависит от клинического
состояния пациента. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием
препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется. В растворе
флуконазола для внутривенного введения содержится 0,9% раствор натрия хлорида;
в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов
натрия и хлора. Поэтому у пациентов, которым требуется ограничение потребления
натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная
доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При
инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до
исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой
инфекции. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и криптококковым менингитом или
рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая
терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях
другой локализации в первый день
обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе
200–400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций
зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом
менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель. В случаях
лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита
у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса
первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно
продолжать в течение неопределенного периода времени.

При кокцидиоидомикозе
может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сутки. Для
некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может
рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют
индивидуально и может составлять 11–24 месяца.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других
инвазивных кандидозных инфекциях
насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза
400 мг/сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая
рекомендация по длительности лечения кандидемии 2 недели после первого
отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов
кандидемии.

Лечение кандидоза слизистой оболочки

При орофарингеальном кандидозе
насыщающая доза: 200–400 мг в первый день, последующая доза: 100–200 мг
один раз в сутки в течение 7–21 дня. При необходимости, пациентам с выраженным
подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более
длительного времени.

При хроническом атрофическом кандидозе полости рта,
связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе
50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными
антисептическими средствами для обработки протеза.

При кандидурии
эффективная доза обычно составляет 200–400 мг/сутки при длительности
лечения 7–21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы
можно использовать более длительные периоды терапии.

При хроническом кожно-слизистом кандидозе
применяют 50–100 мг/сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести
течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно
использовать более длительные периоды терапии.

При кандидозе пищевода
насыщающая доза 200–400 мг в первый день, последующая доза
100–200 мг/сутки. Курс лечения составляет 14–30 дней (до достижения
ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным
подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более
длительного времени.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у
ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по
100–200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение
неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным
иммунитетом.

Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода
у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют
по 100–200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение
неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным
иммунитетом.

Для профилактики кандидозных инфекции у пациентов с
продолжительной нейтропенией
рекомендуемая доза флуконазола составляет 200–400 мг один раз в сутки в
зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с
высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно
сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз
в сутки. Флуконазол применяют за несколько дней до ожидаемого развития
нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм³,
лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как
и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от
клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не
должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз
в сутки.

При
кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет
3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной
концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для
лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза
составляет 6–12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для
подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом
рекомендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг /сутки.

Для
профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых
риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате
цитотоксической химиотерапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг/сутки в
зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной
нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см.
дозу для пациентов с почечной недостаточностью).

Подростки (от 12 до 18 лет)

В
зависимости от веса и возраста подбирается оптимальная доза. По данным
фармакокинетики у детей более высокий клиренс флуконазола, чем у взрослых. Доза
100, 200 и 400 мг у взрослых соответствует дозе 3, 6 и 12 мг/кг/сут у
детей для получения сопоставимого системного воздействия.

Применение у детей в возрасте от 0 до 27 дней

У
новорожденных флуконазол выводится медленно. В период от 0 до 14 дней жизни
препарат применяют в той же дозе (в мг/кг/сут), что и детям более старшего
возраста, но с интервалом 72 ч (максимальная доза 12 мг/кг/сут
не должна быть превышена). Детям в возрасте от 14 до 27 дней ту же дозу
вводят с интервалом 48 ч (максимальная доза 12 мг/кг/сутки не должна
быть превышена).

Применение у пожилых людей

При
отсутствии признаков почечной недостаточности флуконазол применяют в обычной
дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина
<50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При
однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с
нарушением функции почек при многократном применении препарата следует
первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего
суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей
таблице:

Пациенты,
находящиеся на гемодиализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после
каждого сеанса диализа. В дни, когда диализ не проводится, пациенты должны
получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У
детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в
той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со
степенью выраженности почечной недостаточности.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Имеются
ограниченные данные применения флуконазола у пациентов с недостаточностью
функции печени. В связи с этим, при применении препарата у данной категории
пациентов, следует соблюдать осторожность.

Резюме профиля безопасности

Сообщалось
о случаях лекарственной реакции с эозинофилией и системными
синдромами (DRESS-синдром) в связи с лечением флуконазолом (см. раздел
«Особые указания»).

Критерии
оценки частоты: очень частые ≥10%, частые ≥1% и <10%, нечастые
≥0,1% и <1%, редкие >0,01% и <0,1%, очень редкие <0,01%,
частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.
Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В
клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали
следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы

Частые — головная
боль; нечастые — головокружение*,
судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие — тремор.

Со стороны пищеварительной системы

Частые — боль в
животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые
— метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы

Частые — повышение
сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и
аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы; нечастые — холестаз, желтуха*, повышение концентрации
билирубина; редкие —
гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции
печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение.

Со стороны кожных покровов

Частые — сыпь; нечастые — кожный зуд, крапивница,
повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную
сыпь); редкие — эксфолиативные
поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный
некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица,
алопеция*; частота неизвестна —
лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*

Редкие — лейкопения,
включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*

Анафилаксия
(включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*

Редкие — увеличение
интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (см.
раздел «Особые указания»).

Со стороны обмена веществ*

Редкие — повышение
концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия; частота неизвестна — снижение аппетита.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечастые — миалгия.

Прочие

Нечастые — слабость,
астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У
некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или
рак, при лечении препаратом Флуконазол и сходными препаратами наблюдались
изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые
указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не
установлены.

Однократное
или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на
метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими
препаратами противопоказано

Цизаприд:
при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные
реакции со стороны сердца, в т.ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа
«пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг
1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к
выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала
QT на ЭКГ. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано.

Терфенадин:
при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина
возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения
интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки
увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в
дозах 400 мг/сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации
терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах
400 мг/сутки и более с терфенадином противопоказано (см. раздел
«Противопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сутки в
сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол:
одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами,
метаболизм которых осуществляется системой цитохрома P₄₅₀, может
сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные
концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению
интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение
астемизола и флуконазола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению
метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида
может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии
желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes).
Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то,
что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo,
одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к
угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением
интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение
хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин:
одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к
повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade
de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное
применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении
с флуконазолом

Амиодарон: Применение
амиодарона ассоциировалась с удлинением интервала QT. Следует соблюдать
осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в
особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Лемборексант: одновременное
применение флуконазола приводит к увеличению C_max и AUC
лемборексанта примерно в 1,6 и 4,2 раза соответственно, что, как ожидается,
приведет к увеличению риска побочных реакций, таких как сонливость. Следует
избегать одновременного применения флуконазола и лемборексанта.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать
дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола

Препараты, влияющие на флуконазол

Гидрохлоротиазид:
многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит
к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой
степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у
пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это
учитывать.

Рифампицин:
одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на
25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов,
одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность
увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол

Флуконазол
является умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрома P₄₅₀
(CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того,
помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови
концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами
CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с
этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных
препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться
под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий
эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в
связи с длительным периодом полувыведения.

Аброцитиниб:
флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) увеличивал экспозицию активного вещества
аброцитиниба на 155%. При одновременном применении с флуконазолом
скорректируйте дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по применению
аброцитиниба.

Алфентанил:
отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения
алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4
флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин:
увеличение эффекта. Концентрацию 5‑нортриптилина и/или S‑амитриптилина
можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю
после начала. При необходимости следует корректировать дозу
амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин B: в исследованиях
на мышах (в том числе с иммуносупрессией) были отмечены следующие результаты:
небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие
взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при
системной инфекции, вызванной A. fumigatus.
Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты:
как и другие противогрибковые средства (производные азола), флуконазол при
одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время
(на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы,
кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У
пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда и
флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период
терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует
оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин:
при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг
с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного
фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия):
после приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию
мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после
приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При
необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих
флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего
снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы
триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, C_max
— на 20–32% и период полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма
триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин:
флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную
концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития
токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы
карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов:
некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин,
верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол
увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован
контроль развития побочных эффектов.

Невирапин:
совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100%
экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному
применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при
сопутствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые
предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин:
у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе
200 мг/сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина.
Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сутки изменения концентрации циклоспорина у реципиентов
костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и
циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Эверолимус: хотя
данное взаимодействие не было изучено in
vitro или in vivo,
флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови путем
ингибирования CYP3A4.

Циклофосфамид:
при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение
сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима
с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил:
имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным
приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с
интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет
время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации
фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин:
флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с
ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочковой
тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном
применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового
ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы :
при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы ,
метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин)
или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин (снижение печеночного
метаболизма статинов)), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается (в
зависимости от дозы). В случае необходимости одновременной терапии указанными
препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и
рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае
значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется
или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Могут потребоваться более
низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , как указано в инструкции по
медицинскому применению статинов.

Ибрутиниб:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают
концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если
применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить
дозу ибрутиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению
ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение.

Ивакафтор (отдельно или в сочетании с препаратами того же
терапевтического класса): одновременное
применение с ивакафтором, потенциатором регулятора трансмембранной проводимости
при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в
3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил-ивакафтора (M1) — в
1,9 раза. Необходимо снизить дозу ивакафтора (отдельно или в комбинации),
как указано в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (отдельно или в
комбинации).

Лозартан: флуконазол
угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е‑3174),
который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом
ангиотензин‑II
рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Луразидон:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, могут
увеличивать концентрацию луразидона в плазме. Если применения препаратов в
комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу луразидона, как
указано в инструкции по медицинскому применению луразидона.

Метадон: флуконазол
может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться
коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): C_max
и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично C_max
и AUC фармакологически активного изомера [S‑(+)‑ибупрофен]
повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении
флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

Целекоксиб:
при одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба
в дозе 200 мг C_max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и
134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба
вдвое.

Несмотря
на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать
системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9
(например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться
коррекция дозы НПВП.

При
одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под
тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных
явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб:
умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают
концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не
рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения,
необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы:
при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с
флуконазолом  в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не
установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC
этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а
при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и
норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом,
многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние
на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин:
одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться
клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости
одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию
фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью
обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон:
имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у
пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после
трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом
вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму
преднизона.

Пациенты,
получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны
находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола
с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное
применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных
концентраций последнего до 80%. При одновременном применении флуконазола и
рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих рифабутин
и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир:
AUC повышается приблизительно на 50%, C_max — на 55%, клиренс
саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием
печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием P‑гликопротеина.
Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус:
повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с
ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P‑гликопротеина.
Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы
сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Препараты сульфонилмочевины:
флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода
полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида,
глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациентам с сахарным диабетом можно
назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов
сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития
гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при
необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус:
одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к
повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования
метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента
CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при
применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов,
одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно
наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени
повышения его концентрации в крови.

Теофиллин:
при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней
средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При
назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или
пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина,
следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при
необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб:
воздействие тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с
препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов
CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция
дозы тофацитиниба.

Толваптан:
воздействие толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%, C_max
на 80%) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола,
умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения
частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный
диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном
применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно
наблюдать за состоянием пациента.

Алкалоид барвинка:
несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что
флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например,
винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к
нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента
CYP3A4.

Витамин A: имеется
сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной
нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении
полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены
флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о
возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное
применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день,
затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола
(400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней)
у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению концентрации C_max
и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что данный
эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого
из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не
рекомендуется.

Зидовудин:
при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение C_max
и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Данный эффект, вероятно,
обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и
после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение
15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено
значительное увеличение AUC зидовудина (20%).

За
пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления
побочных эффектов зидовудина.

Исследования
взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с
пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для
подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают
клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные
взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола;
взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема
флуконазола неизвестны.

Врачам
следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами
специально не изучалось, но оно возможно.

Сообщалось
о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida,
которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может
потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во
время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением
случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда
ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо
рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в
течении всего периода лечения в течение недели (5–6 периодов полувыведения
после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при
беременности и в период грудного вскармливания»).

В
редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями
печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с
серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов,
связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей
суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента.
Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его
исчезали после прекращения терапии.

Пациентов,
у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени,
необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения
печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени,
которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует
отменить.

Как
и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать
анафилактические реакции.

Во
время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались
эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и
токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о случаях лекарственной реакции
с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Пациенты с
ВИЧ-инфекцией более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении
многих препаратов. При появлении у пациентов во время лечения поверхностной
грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола,
препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или
системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить
препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной
эритемы.

Одновременное
применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сутки и терфенадина следует
проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие лекарственными
препаратами»).

Как
и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ.
Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока
калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное
другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено
ингибиторами изофермента 3A4 цитохрома P₄₅₀ (CYP) (см. раздел
«Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При применении
флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков
отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными
факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения
электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая
терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и
полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с
гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким
пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол
следует с осторожностью.

Пациентам
с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата
рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Флуконазол,
раствор для инфузий совместим со следующими растворами:

–     
20% раствор
декстрозы;

–     
раствор Рингера;

–     
раствор
Хартманна;

–     
раствор калия
хлорида в декстрозе;

–     
4,2% раствор
натрия бикарбоната;

–     
аминофузин;

–     
0,9% раствор
натрия хлорида.

Флуконазол
можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов.
Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не
описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед
инфузией не рекомендуется.

Доказательства
эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких
как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не
позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол
является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором
изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19.
При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим
профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4,
рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими
лекарственными препаратами»).

Сообщалось
о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию
другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол,
наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Кандидоз

Исследования
показали растущую распространенность инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans. Эти виды часто обладают
резистентностью (например, C. krusei
и C. auris) или
демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Такие инфекции могут
потребовать альтернативной противогрибковой терапии вследствие неэффективности
лечения. Поэтому специалистам, назначающим лечение, следует учитывать
распространенность резистентности разных видов Candida
к флуконазолу (см. раздел «Фармакодинамика»).

Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами

Исследований
о влиянии флуконазола на способность управлять транспортными средствами,
механизмами не проводилось. Пациенты должны быть предупреждены о возможности
развития головокружения и появления судорог. При появлении описанных
нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов
деятельности.