Фармакологическое действие
Противогрибковое средство, фторированный пиримидин. В клетках чувствительных возбудителей флуцитозин посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируется до 5-фторурацила, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка. Кроме того, подавляется активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба.
In vivo и in vitro препарат оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие в отношении дрожжевых грибов, возбудителей криптококкоза и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность.
Минимальная подавляющая концентрация — 0.03-12.5 мг/л.
В процессе лечения возможно развитие устойчивости первоначально чувствительных штаммов, поэтому определение чувствительности следует проводить до и во время лечения.
Фармакокинетика
После приема внутрь хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, диффундирует в спинномозговую жидкость. Vd после в/в введения составляет 0.8 л/кг. Связывание с белками плазмы низкое и составляет 2-4%. Концентрация в спинномозговой и перитонеальной жидкостях составляет примерно 75% от концентрации в сыворотке.
Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил.
90% дозы флуцитозина выводится почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация). У взрослых и детей с нормальной функцией почек T1/2 составляет 3-6 ч. При нормальной функции почек концентрация вещества в моче всегда гораздо выше, чем в сыворотке. Поскольку флуцитозин выводится почками практически в неизмененном виде, при нарушениях функции почек T1/2 увеличивается. T1/2 у недоношенных детей составляет 6-7 ч.
Показания активного вещества
ФЛУЦИТОЗИН
Лечение системных микозов, вызванных чувствительными штаммами грибов: генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластомикоз, аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В), инфекции, вызываемые грибами Torulopsis glabrata и Hansenula.
Режим дозирования
Вводят в/в капельно; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.
Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 100-200 мг/кг массы тела.
Кратность введения и длительность лечения определяются индивидуально и зависят от показаний, схемы лечения, функции почек.
Побочное действие
Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, нарушение функции желудочков, боли за грудиной.
Со стороны дыхательной системы: остановка дыхания, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемия; в единичных случаях у ослабленных больных отмечалась острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезии, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, утрата четкого восприятия действительности, галлюцинации, психозы.
Со стороны мочевыделительной системы: азотемия, повышение уровня креатинина, мочевины, азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны системы кроветворения: анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. В единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) отмечались признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения). У данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: усталость, слабость, чрезмерная чувствительность, пирексия, гипогликемия, гипокалиемия.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к флуцитозину.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Поэтому применение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для развития плода.
Не установлено, выделяется ли флуцитозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции почек
Не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии оборудования позволяющего проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови.
До и во время лечения следует контролировать функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина). У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.
Особые указания
Не следует применять у больных с почечной недостаточностью при отсутствии оборудования позволяющего проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови.
До и во время лечения рекомендуется проводить определение чувствительности возбудителей к флуцитозину. Для этой цели используются тесты, а также соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с миелодепрессией или с заболеваниями крови. Следует контролировать картину периферической крови и показатели функции печени ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.
При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке следует учитывать, что концентрация флуцитозина в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения, не отражает последующий подъем концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга сывороточной концентрации флуцитозина рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.
До и во время лечения следует контролировать функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина). У пациентов с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. При необходимости проводится соответствующая коррекция режима дозирования.
При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа возможно искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.
При расчетах объема введения растворов электролитов для больных с почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание натрия (138 ммоль/л).
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей. Этот эффект был особенно выражен в отношении возбудителей, малочувствительных к флуцитозину.
При одновременном применении с цитостатиками повышается риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией). Поэтому при необходимости назначения данной комбинации следует контролировать состав периферической крови.
Поскольку флуцитозин выводится почти исключительно почками, все лекарственные препараты, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают его T1/2 (в случае комбинированной терапии требуется регулярный контроль КК, а также соответствующая коррекция дозы).
Инфузионный раствор флуцитозина несовместим с другими лекарственными средствами, в т.ч. с амфотерицином В.
Флуцитозин
Flucytosine
Фармакологическое действие
Флуцитозин — фторированный пиримидин, оказывает противогрибковое действие. Конкурентный ингибитор в метаболизме урацила: клетки чувствительных возбудителей поглощают флуцитозин и посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируют его в фторурацил, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обуславливает фунгистатическую активность препарата. Кроме того, подавляет активность тимидилат-синтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК грибов. Для ряда возбудителей проявляет фунгицидное действие при продолжительном контакте. Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении дрожжевых грибов, а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность. Минимальная подавляющая концентрация — 0,03–12,5 мг/л. Возможно развитие устойчивости у первично чувствительных штаммов (определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения).
Фармакокинетика
Хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в том числе проникает в спинномозговую жидкость. Объём распределения после внутривенного введения — 0,8 л/кг. Связь с белками 2–4 %. Концентрация в ликворе и перитонеальной жидкости — 75 % от концентрации в плазме. Концентрация в плазме должна составлять не менее 20–25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей). 90 % флуцитозина выводится почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации; небольшое количество флуцитозина дезаминируется в фторурацил. Период полувыведения (T½) у детей и взрослых — 3–6 часов, у недоношенных — 6–7 часов. При нормальной функции почек концентрация препарата в моче гораздо выше, чем в плазме. При хронической почечной недостаточности T½ увеличивается. Эффективно удаляется из организма путём гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации.
Показания
Системные грибковые инфекции: генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластомикоз, аспергиллез (в комбинации с амфотерицином В), инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.
Противопоказания
Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность при невозможности определения концентрации флуцитозина в сыворотке крови.
С осторожностью
Угнетение функции костного мозга, заболевания крови.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения флуцитозина при беременности не проведено. Исследования на животных выявили признаки тератогенности.
Применение флуцитозина у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения флуцитозина в период грудного вскармливания не проведено.
Неизвестно, выделяется ли флуцитозин в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Вводят внутривенно капельно; допустимо прямое внутривенное введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.
Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 100–200 мг/кг массы тела.
Кратность введения и длительность лечения определяются индивидуально и зависят от показаний, схемы лечения, функции почек.
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Остановка сердца, вентрикулярная дисфункция.
Со стороны дыхательной системы
Остановка дыхания, боль в грудной клетке, одышка.
Со стороны кожных покровов
Сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны пищеварительной системы
Тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции почек, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности «печёночных» трансаминаз, острая печёночная недостаточность, в том числе с летальным исходом у ослабленных пациентов.
Со стороны мочеполовой системы
Азотемия, повышение концентрации мочевины/азота в плазме крови, гиперкреатининемия, кристаллурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения
Анемия (в том числе апластическая, гемолитическая), агранулоцитоз, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии), в том числе необратимая, тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы
Атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезия, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седация, судороги, потеря сознания, галлюцинации, психозы.
Прочие
Необычная усталость, слабость, аллергические реакции, повышение температуры тела, гипогликемия, гипокалиемия.
Сывороточная концентрация флуцитозина свыше 100 мкг/мл в течение длительного времени сопровождается возрастанием числа побочных эффектов.
Передозировка
Случаи передозировки неизвестны.
Симптомы (возможные)
Возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления. Превышение сывороточной концентрации в течение длительного времени свыше 100 мг/л сопровождается возрастанием числа побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения), со стороны печени (гепатит).
Лечение
Следует обеспечить поступление в организм достаточного объёма жидкости (при необходимости внутривенное введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизменённом виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки флуцитозина.
Взаимодействие
В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина B их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей (этот эффект особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину).
Поскольку при лечении флуцитозином существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови. Поскольку выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно через почки, то лекарственные средства, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T½ флуцитозина (требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозы).
Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина B следует вводить раздельно. Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами 0,9 или 0,18 % натрия хлорида и 5 и 4 % глюкозы. Никакие иные лекарственные средства не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина.
Меры предосторожности
До и во время лечения необходимо контролировать функцию почек (определение клиренса креатинина), при хронической почечной недостаточности — не реже 1 раза в неделю.
При сопутствующем угнетении функции костного мозга или заболеваниями крови следует контролировать картину периферической крови и функцию печени ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.
Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода. Не установлено, проникает ли препарат в материнское молоко. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, необходимо прервать кормление грудью на время лечения.
При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что его концентрация в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъёма его концентрации. Рекомендуется проводить измерение незадолго до проведения следующей процедуры.
Флуцитозин может искажать результаты при определении креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа (ложноположительная азотемия). Необходимо использовать другие методы определения креатинина.
При расчётах объёма введения растворов электролитов для больных с сопутствующей хронической почечной недостаточностью и/или хронической сердечной недостаточностью, нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объём вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание в нём натрия (138 ммоль/л).
Для определения чувствительности возбудителя подходят тесты и соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.
Комбинация с амфотерицином B оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие и даёт лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в виде монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина B и, тем самым, его токсические побочные эффекты, а также сокращается продолжительность курса лечения. Всё это позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (в том числе менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит).
Классификация
-
АТХ
D01AE21, J02AX01
-
Фармакологическая группа
-
Коды МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
C
(риск не исключается)
Информация о действующем веществе Флуцитозин предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Флуцитозин, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
From Wikipedia, the free encyclopedia
(Redirected from Ancobon)
 |
|
 |
|
| Clinical data | |
|---|---|
| Trade names | Ancobon, Ancotil, Cytoflu, others |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a601132 |
| Pregnancy category |
|
| Routes of administration |
By mouth, intravenous |
| ATC code |
|
| Legal status | |
| Legal status |
|
| Pharmacokinetic data | |
| Bioavailability | 75 to 90% (by mouth) |
| Protein binding | 2.9 to 4% |
| Metabolism | minimal, in the GI tract |
| Elimination half-life | 2.4 to 4.8 hours |
| Excretion | kidney (90%) |
| Identifiers | |
|
IUPAC name
|
|
| CAS Number |
|
| PubChem CID |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ChEBI |
|
| ChEMBL |
|
| CompTox Dashboard (EPA) |
|
| ECHA InfoCard | 100.016.336  |
| Chemical and physical data | |
| Formula | C4H4FN3O |
| Molar mass | 129.094 g·mol−1 |
| 3D model (JSmol) |
|
| Melting point | 295 to 297 °C (563 to 567 °F) (dec.) |
|
SMILES
|
|
|
InChI
|
|
| (verify) |
Flucytosine, also known as 5-fluorocytosine (5-FC), is an antifungal medication.[1] It is specifically used, together with amphotericin B, for serious Candida infections and cryptococcosis.[1] It may be used by itself or with other antifungals for chromomycosis.[1] Flucytosine is used by mouth and by injection into a vein.[1][2]
Common side effects include bone marrow suppression, loss of appetite, diarrhea, vomiting, and psychosis.[1] Anaphylaxis and other allergic reactions occasionally occur.[1] It is unclear if use in pregnancy is safe for the baby.[3] Flucytosine is in the fluorinated pyrimidine analogue family of medications.[1] It works by being converted into fluorouracil inside the fungus, which impairs its ability to make protein.[1]
Flucytosine was first made in 1957.[4] It is on the World Health Organization’s List of Essential Medicines.[5] As of 2016, in the United States the medication cost about US$2,000 per day while in the United Kingdom it is about US$22 per day.[6] It is not available in much of the third world.[7]
Medical uses[edit]
Flucytosine by mouth is used for the treatment of serious infections caused by susceptible strains of Candida or Cryptococcus neoformans. It can also be used for the treatment of chromomycosis (chromoblastomycosis), if susceptible strains cause the infection. Flucytosine must not be used as a sole agent in life-threatening fungal infections due to relatively weak antifungal effects and fast development of resistance, but rather in combination with amphotericin B and/or azole antifungals such as fluconazole or itraconazole. Minor infections such as candidal cystitis may be treated with flucytosine alone. In some countries, treatment with slow intravenous infusions for no more than a week is also a therapeutic option, particular if the disease is life-threatening.[citation needed]
Serious fungal infections may occur in those who are immunocompromised. These people benefit from combination therapy including flucytosine, but the incidence of side-effects of a combination therapy, particular with amphotericin B, may be higher.[citation needed]
Pregnancy and breastfeeding[edit]
In animal models (rats), flucytosine has been found to be teratogenic. Sufficient human data does not exist. Pregnant women should be given flucytosine only if the potential benefits exceed the potential harm to the fetus.[citation needed]
It is not known if flucytosine is distributed in human breast milk. Given the potential risk to the child, the patient should not breastfeed during treatment with flucytosine.[citation needed]
Children[edit]
The efficacy and safety in patients under 18 years of age has not been determined.[citation needed]
Side effects[edit]
- Patients treated with drugs compromising bone marrow function (e.g. cytostatics) should be treated carefully. Blood cell counts should be taken very frequently.
- Patients with renal disease should receive flucytosine cautiously and in reduced doses. Guidelines for proper dosing exist. Serum level determinations are mandatory for these patients.
- All patients receiving flucytosine should be under strict medical supervision.
- Hematological, renal and liver function studies should be done frequently during therapy (initially daily, twice a week for the rest of treatment).
- Patients with preexisting bone marrow depression and liver impairment should be treated with caution.
- Antiproliferative actions on bone marrow and GI tissue: Due to the drug’s preference for rapidly proliferating tissues, bone marrow depression (anemia, leukopenia, pancytopenia, or even rarely agranulocytosis) may occur. Aplastic anemia has also been seen. Bone marrow toxicity can be irreversible and may cause death, particularly in immunocompromised patients. GI toxicity may be severe or rarely fatal and consists of anorexia, abdominal bloating, abdominal pain, diarrhea, dry mouth, duodenal ulcer, GI hemorrhage, nausea, vomiting, and ulcerative colitis.
- Liver function: Elevations of liver enzymes and bilirubin, hepatic dysfunction, jaundice and, in one patient, liver necrosis have all been seen. Some fatal cases have been reported; however, the majority of cases was reversible.
- Renal function: Increased BUN and serum creatinine have been noted. Crystalluria (formation of crystals and excretion in the urine) and acute kidney injury have also been seen.
- Adverse central nervous system effects are frequent and include confusion, hallucinations, psychosis, ataxia, hearing loss, headache, paresthesia, parkinsonism, peripheral neuropathy, vertigo and sedation.
- Skin reactions: Rash, pruritus, and photosensitivity have all been noticed. Toxic epidermal necrolysis (Lyell’s syndrome) may also be encountered and may be life-threatening.
- Anaphylaxis: Sometimes cases of anaphylaxis consisting of diffuse erythema, pruritus, conjunctival injection, fever, abdominal pain, edema, hypotension and bronchospastic reactions are observed.
It is not known if flucytosine is a human carcinogen. The issue has been raised because traces of 5-fluorouracil, which is a known carcinogen, are found in the colon resulting from the metabolization of flucytosine.
Interactions[edit]
Flucytosine may increase the toxicity of amphotericin B and vice versa, although the combination may be life-saving and should be used whenever indicated (e.g., cryptococcal meningitis). The cytostatic cytarabine inhibits the antimycotic activity of flucytosine.[citation needed]
Overdose[edit]
Symptoms and their severities are unknown, because flucytosine is used under close medical supervision, but expected to be an excess of the usually encountered side effects on the bone marrow, gastrointestinal tract, liver and kidney function. Vigorous hydration and hemodialysis may be helpful in removing the drug from the body. Hemodialysis is particular useful in patients with impaired renal function.[citation needed]
Pharmacology[edit]
Mechanisms of action[edit]
Two major mechanisms of action have been elucidated:
- Flucytosine is intrafungally converted into the cytostatic fluorouracil[8] which undergoes further steps of activation and finally interacts as 5-fluorouridinetriphosphate with RNA biosynthesis thus disturbing the building of certain essential proteins.
- Flucytosine also undergoes conversion into 5-fluorodeoxyuridinemonophosphate which inhibits fungal DNA synthesis.
Spectrum of susceptible fungi and resistance[edit]
Flucytosine is active in vitro as well as in vivo against some strains of Candida and Cryptococcus. Limited studies demonstrate that flucytosine may be of value against infections with Sporothrix, Aspergillus, Cladosporium, Exophiala, and Phialophora.
Resistance is quite commonly seen as well in treatment-naive patients and under current treatment with flucytosine. In different strains of Candida resistance has been noted to occur in 1 to 50% of all specimens obtained from patients.[citation needed]
Pharmacokinetic data[edit]
Flucytosine is well absorbed (75 to 90%) from the gastrointestinal tract. Intake with meals slows the absorption, but does not decrease the amount absorbed. Following an oral dose of 2 grams peak serum levels are reached after approximately 6 hours. The time to peak level decreases with continued therapy. After 4 days peak levels are measured after 2 hours. The drug is eliminated renally. In normal patients flucytosine has reportedly a half-life of 2.5 to 6 hours. In patients with impaired renal function higher serum levels are seen and the drug tends to accumulate. The drug is mainly excreted unchanged in the urine (90% of an oral dose) and only traces are metabolized and excreted in the feces. Therapeutic serum levels range from 25 to 100 μg/ml. Serum levels in excess of 100 μg are associated with a higher incidence of side effects. Periodic measurements of serum levels are recommended for all patients and are a must in patients with renal damage.[citation needed]
Economics[edit]
Although a generic, off patent medication in the U.S., as of January 2016, there was only one FDA-approved pharmaceutical supplier, Valeant Pharmaceuticals. Due to this monopoly, the cost per 250 mg tablet was $70.46 per tablet for a daily treatment cost of ~$2110/day for a 75 kg adult (165 pounds) adult and $29,591 for a two-week treatment course as of December 2015.[6] This cost of flucytosine is more than 100-fold higher in the U.S. than in the United Kingdom and Europe via Meda AB Pharmaceuticals. Flucytosine tablets are available in India for US$2.00 per tablet via Jolly Healthcare Pvt. Ltd. and are available in 100 tablet packs.[9]
Other animals[edit]
In some countries, such as Switzerland, flucytosine has been licensed to treat cats, dogs and birds (in most cases together with amphotericin B) for the same indications as in humans.[citation needed]
References[edit]
- ^ a b c d e f g h «Flucytosine». The American Society of Health-System Pharmacists. Archived from the original on 20 December 2016. Retrieved 8 December 2016.
- ^ World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. p. 147. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
- ^ «Flucytosine (Ancobon) Use During Pregnancy». www.drugs.com. Archived from the original on 20 December 2016. Retrieved 11 December 2016.
- ^ Northern Neonatal Network (2008). «Drug Monographs: Flucytosine». Neonatal Formulary: Drug Use in Pregnancy and the First Year of Life (5th ed.). John Wiley & Sons. p. 108. ISBN 9780470750353. Archived from the original on 2016-12-20.
- ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ a b Merry M, Boulware DR (June 2016). «Cryptococcal Meningitis Treatment Strategies Affected by the Explosive Cost of Flucytosine in the United States: A Cost-effectiveness Analysis». Clinical Infectious Diseases. 62 (12): 1564–1568. doi:10.1093/cid/ciw151. PMC 4885648. PMID 27009249.
- ^ Brew BJ, Laffan A (2016). «Opportunistic infections in HIV-positive subjects and AIDS patients». In Lisak RP, Truong DD, Carroll WM, Bhidayasiri R (eds.). International Neurology (2nd ed.). John Wiley & Sons. p. 343. ISBN 9781118777350. Archived from the original on 2016-12-20.
- ^ Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J (August 2000). «Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interactions». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 46 (2): 171–179. doi:10.1093/jac/46.2.171. PMID 10933638.
- ^ «CYTOFLU — Flucytosine». India: Cytoflu. Archived from the original on 2016-02-21. Retrieved 2016-02-02.
External links[edit]
- «Flucytosine». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.
Состав
Каждый мл липидного комплекса содержит:
Активное вещество: Амфотерицин В 5мг.
Вспомогательные вещества: димиристоил фосфатидилхолин, димиристоил
фосфатидилглицерол натрия, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Суспензия жёлтого цвета; при хранении возможно выпадение осадка, диспергирующегося при встряхивании.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средство.
АТС код: J02AA01 amphotericin В.
Фармакологические свойства
Противогрибковое средство, антибиотик из группы полиенов. Оказывает фунгицидное или фунгистатическое действие в зависимости от концентрации в биологических жидкостях и чувствительности возбудителя. Механизм действия Амфотерицина В основывается на его способности связываться со стеролами (эргостеролами), находящимися в клеточной мембране чувствительного к Амфотерицину В гриба. В результате нарушается проницаемость мембраны, и внутриклеточные компоненты попадают во внеклеточное пространство.
Активен in vitro в отношении большинства штаммов Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitides, Rhodotorula, Cryptococcus neophormans, Sporothrix schenkii, Mucor mucedo, Aspergillus fumigatus.
Распределяется в большинстве органов и тканей организма, в спинномозговой жидкости не определяется. Связывание с белками плазмы составляет 90%. Выводится почками, очень медленно. 2-5% от введенной дозы выводится в активной форме. Может обнаруживаться в моче в течение 7 недель после отмены препарата.
Амфолип показан для лечения тяжелого инвазивного кандидоза.
Амфолип также показан как средство второй пинии для лечения тяжелых системных микозов у больных, которые не ответили на обычный амфотерицин В или другие системные противогрибковые средства; у тех, у кого есть нарушение функции почек или другие противопоказания к применению обычного амфотерицина В, или у больных у которых развилась амфотерицин В нефротоксичность. Амфолип показан как средство второй линии для лечения инвазивного аспергиллеза, криптококкового менингита и диссеминированного криптококкоза у ВИЧ пациентов, фузариоза, кокцидиомикоза, зигомикоза и бластомикоза.
Повышенная чувствительность к Амфотерицину В и другим компонентам препарата, если в соответствии с заключением врача, преимущества применения Амфолипа не превышают риска развития реакции гиперчувствительности.
Амфолип — стерильная апирогенная суспензия, которую растворяют для приготовления раствора для внутривенного введения.
Для серьезных системных инфекций рекомендуемая доза лечения составляет 5.0 мг/кг в течение минимум 14 дней. Амфолип необходимо вводить внутривенной инфузией со скоростью 2.5 мг/кг/час. При назначении Амфолипа рекомендуют провести введение тест- дозы непосредственно перед первой инфузией. После того как приготовлена, в соответствии с инструкцией, первая инфузия Амфолипа, необходимо ввести пациенту 1 мг препарата в течение приблизительно 15 минут. После введения данного количества препарата, введение должно быть остановлено, и необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента в течение 30 минут. Если у пациента не выявляют никаких признаков гиперчувствительности, введение может быть продолжено. При первом введении Амфолипа должны быть подготовлены средства для проведения сердечно- легочной реанимации из-за возможного возникновения анафилактоидных реакций.
При внутривенном введении Амфолипа размер пор фильтра в системе для инфузий не должен быть менее 15 микрон.
Амфолип можно применять пациентам с диабетом.
Применение в педиатрии
При системных грибковых инфекциях у детей Амфолип назначают в дозах, сопоставимых с используемыми у взрослых, из расчета на 1 кг массы тела. Побочные эффекты, которые возникают при введении препарата детям, аналогичны отмеченным у взрослых.
Применение у пациентов пожилого возраста
При системных грибковых инфекциях у пациентов пожилого возраста Амфолип назначают в дозах, сопоставимых с используемыми у взрослых, из расчета на 1 кг массы тела.
Применение у пациентов с нейтропенией
Амфолип применяется при системных грибковых инфекциях у пациентов с выраженной нейтропенией вследствие онкогематологического заболевания или использования цитостатиков или иммунодепрессантов.
Применение у пациентов с заболеваниями почек или печени
При системных грибковых инфекциях у пациентов с заболеваниями почек или печени Амфолип назначают в дозах из расчета на 1 кг массы тела (см. раздел «Особые указания»).
Способ приготовления раствора для внутривенного введения
Непосредственно перед использованием препарат следует 1-2 часа хранить при комнатной температуре. Для получения раствора для внутривенного введения флакон необходимо тщательно встряхнуть — до исчезновения осадка и добавить к 5% раствору декстрозы для внутривенного применения. Готовый к применению раствор для внутривенного введения должен иметь концентрацию 1 мг/мл.
При использовании систем для в/в введения, установленных ранее для других целей, необходимо промыть систему 5% раствором глюкозы для инъекций. Если это сделать невозможно, то Амфолип следует вводить через отдельную линию.
Кровь и лимфатическая система:
Тромбоцитопения.
Сердечнососудистая система:
Тахикардия; остановка сердца; гипертония; гипотония.
Желудочно-кишечный тракт:
Тошнота, рвота.
Реакции общего характера и реакции в месте введения:
Озноб; лихорадка; головные боли; боли в спине и грудной клетке.
Гепатобилиарные нарушения:
Гипербилирубинемия.
Иммунная система:
Анафилактические реакции.
Лабораторные показатели:
Увеличение креатинина крови, щелочной фосфатазы; нарушение лабораторных показателей функции печени.
Метаболизм и нарушения питания:
Гипокалиемия
Нервная система:
Судороги, энцефалопатия, невропатия.
Мочевыделителъная система:
Почечная недостаточность, в том числе и острая; нарушение функции почек.
Дыхание, средостение и грудная клетка:
Одышка, бронхоспазм.
Кожа и подкожная клетчатка:
Сыпь
При применении Амфолипа могут наблюдаться любые неблагоприятные реакции, которые были отмечены при применении обычного амфотерицина В. Врач должен контролировать лечение пациента для выявления случаев любой неблагоприятной реакции, связанной с обычным амфотерицином В.
У пациентов, у которых часто была выявлена почечная токсичность после применения обычного амфотерицина В, не наблюдалось данной реакции при замене его на Амфолип. Неблагоприятные реакции, связанные с применением Амфолипа, в большинстве носили умеренный или очень умеренный характер, и были особенно распространены в течение первых 2 дней применения.
Возможно проведение премедикации (например, парацетамол) для предотвращения неблагоприятных реакций, связанных с инфузией. Самыми частыми клиническими неблагоприятными реакциями были озноб, лихорадка, тошнота, рвота, которые обычно наблюдались в течение первых 2 дней применения. Имеются сообщения о возникновении болей в спине и грудной клетке, в редких случаях — сильные. Характерным симптомом через несколько минут после начала внутривенного введения является возникновение боли в нижней части спины, которая проходит после прекращения внутривенного введения и обычно не возникает вновь при уменьшении скорости введения.
Снижение функции почек, проявляющееся увеличением креатинина сыворотки и гипокалиемией, обычно не требовало прекращения лечения.
Были получены сообщения о нарушении лабораторных показателей функции печени при применении Амфолипа и других препаратов амфотерицина В. Хотя другие факторы, включающие инфекцию, гипералиментацию, сопутствующую терапию гепатотоксичными препаратами и реакцию «трансплантат-против-хозяина», могут быть причиной возникновения нарушения функции печени, причинные отношения с Амфолипом не могут быть исключены. Как правило, нарушение показателей функции печени не прогрессирует при увеличении дозы препарата. Пациенты с нарушением лабораторных показателей функции печени должны быть тщательно обследованы, и, при ухудшении функции печени, необходимо прекратить лечение.
Беременность и лактация
Безопасность применения препарата в периоды беременности и лактации не установлена.
Применение препарата в период беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Особые указания
Системные грибковые инфекции
Амфолип не должен применяться для лечения общих или поверхностных бессимптомных грибковых инфекций, которые выявляются только положительными кожными или серологическими тестами.
Болезни почек
Так как Амфолип является потенциально нефротоксичным препаратом, у пациентов с болезнью почек в анамнезе необходимо проводить контроль функции почек перед началом лечения Амфолипом и, как минимум, раз в неделю в течение терапии. Амфолип можно вводить пациентам во время проведения почечного диализа или гемофильтрации. Необходимо регулярно контролировать уровни калия и магния сыворотки крови.
Болезни печени
Пациенты с параллельным ухудшением функции печени из-за инфекции, реакции «трансплантат-против-хозяина», с другими болезнями печени или получающие терапию гепатотоксичными препаратами, хорошо перенесли лечение Амфолипом. В том случае, если наблюдалось увеличение билирубина сыворотки, щелочной фосфатазы или трансаминаз сыворотки, присутствовали факторы кроме Амфолипа, которые могли вызвать данные нарушения. Эти факторы включали инфекцию, гипералиментацию, сопутствующую терапию гепатотоксичными препаратами и реакцию «трансплантат- против-хозяина».
Другое
Вероятность возникновения токсических эффектов возрастает при длительном лечении препаратом Амфолип.
При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом следует учитывать, что в 1 флаконе Амфолипа содержится 900 мг сахарозы.
Сообщений о передозировке Амфолипа не поступало. В случае передозировки необходимо немедленно отменить препарат, тщательно контролировать функцию почек и, в случае необходимости, назначить симптоматическое лечение.
Нефротоксичные препараты
Амфолип — потенциально нефротоксичный препарат, поэтому пациентам, получающим параллельно терапию нефротоксичными препаратами, необходим тщательный контроль функции почек.
Зидовудин
При проведении исследования амфотерицина В на собаках, при одновременном применении Амфолипа и зидовудина, были отмечены случаи миелотоксичности и нефротоксичности. Поэтому, при необходимости проведения параллельной терапии с зидовудином, требуется тщательный контроль функции почек и гематологической функций.
Циклоспорин
При одновременном применении Амфолипа и циклоспорина возможно увеличение креатинина сыворотки, поэтому необходимо контролировать данный показатель на протяжении проведения терапии.
Флуцитозин
При одновременном применении Амфолипа с флуцитозином следует учитывать, что Амфолип может усиливать токсическое действие флуцитозина за счет повышения клеточного захвата и уменьшения почечной экскреции.
Ингибиторы и индукторы микросомального окисления в печени
Ингибиторы микросомального окисления в печени (в т.ч. циметидин, ненаркотические анальгетики, антидепрессанты) — замедляют скорость метаболизма, повышают концентрацию в сыворотке крови (повышение токсичности). Индукторы микросомального окисления в печени ускоряют биотрансформацию в печени, что может вести к снижению эффективности.
Другие:
Амфолип повышает эффективность и токсичность антикоагулянтов, нитрофуранов; теофиллина и препаратов сульфонилмочевины (удлиняет период полувыведения); снижает эффективность этинилэстрадиола — риск развития кровотечений «прорыва».
Взаимодействие Амфолипа с другими препаратами не было изучено до настоящего времени. По полученным данным, обычный амфотерицин В взаимодействует с противоопухолевыми препаратами, кортикостероидами и кортикотропином (АСТН), гликозидами наперстянки и мышечными релаксантами.
Фармацевтическое взаимодействие
Амфолип несовместим с гепарином, физиологическим раствором и другими растворами, содержащими электролиты. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Присутствие бактериостатических добавок (в т.ч. бензилового спирта) может привести к преципитации препарата.
Форма выпуска
Концентрат (липидный комплекс) для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл в стеклянных флаконах по 2мл, 10мл и 20мл.
Каждый флакон в картонной коробке с вложенной инструкцией по медицинскому применению.
В защищенном от света месте при температуре 2-8°С. Не замораживать. Хранить в местах недоступных для детей.
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача.
Производитель:
БХАРАТ СЕРУМЗ & ВАКЦИНЗ ЛИМИТЕД
Площадка № К-27, Добавочный МИДС,
Амбернас (Ист), Индия