Энтекавир сандоз инструкция по применению

Энтекавир Сандоз — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004689

Торговое наименование препарата

Энтекавир Сандоз®

Международное непатентованное наименование

Энтекавир

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка 0,5 мг содержит:

Действующее вещество: энтекавира моногидрат — 0,5325 мг (соответствует 0,5 мг энтекавира*);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат** — 120,4675 мг (120,5 мг), целлюлоза микрокристаллическая — 69,0 мг, кросповидон — 8,0 мг, магния стеарат — 2,0 мг;

состав оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 — 6,485 мг, макрогол 6000 — 1,6 мг, титана диоксид — 1,44 мг, тальк — 0,475 мг.

1 таблетка 1,0 мг содержит:

Действующее вещество: энтекавира моногидрат — 1,0650 мг (соответствует 1,0 мг энтекавира*);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат** — 240,9350 мг (241,0 мг), целлюлоза микрокристаллическая — 138,0 мг, кросповидон — 16,0 мг, магния стеарат — 4,0 мг;

состав оболочки таблетки: гипромеллоза 2910 — 9,698 мг, макрогол 6000 — 2,393 мг, титана диоксид- 2,138 мг, тальк — 0,713 мг, краситель железа оксид красный, Е172 — 0,045 мг, краситель железа оксид желтый, Е172 — 0,015 мг.

*Теоретическое значение. Фактическое значение используемого количества энтекавира зависит от фактического анализа действующего вещества («как есть» примерно от 93 до 94%) и корректируется содержанием лактозы моногидрата.

** Теоретическое значение. Фактическое используемое количество лактозы моногидрата зависит от фактического используемого количества действующего вещества.

Описание

Таблетки 0,5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «SZ» с одной стороны и «108» с другой стороны.

Таблетки 1,0 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «SZ» с одной стороны и «109» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусное средство

Код АТХ

J05AF10

Фармакодинамика:

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина с мощной и селективной активностью в отношении HBV полимеразы.

Энтекавир фосфорилируется с образованием активного трифосфата (ТФ), имеющего внутриклеточный период полувыведения 15 ч. Внутриклеточная концентрация ТФ прямо связана с внеклеточным уровнем энтекавира, причем не отмечается значительного накопления препарата после начального уровня «плато». Путем конкуренции с естественным субстратом (дезоксигуанозина-ТФ) энтекавира-ТФ ингибирует все 3 вида функциональной активности вирусной полимеразы: (1) прайминг HBV полимеразы, (2) обратную транскрипцию негативной нити ДНК из прегеномной иРНК и (3) синтез позитивной нити HBV ДНК.

Энтекавира-ТФ является слабым ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями Ki 18-40 мкМ. Кроме того, при высоких концентрациях энтекавира-ТФ и энтекавира не отмечены побочные эффекты в отношении γ-полимеразы и синтеза ДНК в митохондриях клеток HepG2.

Фармакокинетика:

Абсорбция. У здоровых людей энтекавир быстро всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) через 0,5-1,5 ч. При повторном приеме энтекавира в дозе 0,1-1 мг отмечается пропорциональное дозе увеличение С_mах и площади под кривой «концентрация-время» (AUC).

Равновесное состояние достигается после 6-10 дней приема внутрь 1 раз в сутки, при этом концентрация в плазме крови возрастает примерно в 2 раза. С_mах и минимальная концентрация в плазме крови (С_min) в равновесном состоянии составляли 4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при приеме 0,5 мг; 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при приеме 1 мг энтекавира.

При приеме внутрь 0,5 мг энтекавира с пищей с высоким содержанием жиров или с низким содержанием жиров отмечалась минимальная задержка всасывания (1-1,5 ч при приеме с пищей и 0,75 ч при приеме натощак), снижение С_mах на 44-46% и AUC на 18- 20%.

Распределение. Оцениваемый объем распределения энтекавира превышал общий объем жидкости в организме, что свидетельствует о хорошем проникновении препарата в ткани. Энтекавир примерно на 13% связывается с белками сыворотки человека in vitro.

Метаболизм и выведение. Энтекавир не является субстратом, ингибитором или индуктором изоферментов системы CYP450. После введения меченного ¹⁴С-энтекавира людям и крысам не выявлено окисленных или ацетилированных метаболитов, а метаболиты II фазы (глюкурониды и сульфаты) определялись в небольшом количестве. После достижения С_mах концентрация энтекавира в плазме крови снижалась биэкспоненциально, при этом период полувыведения составлял 128-149 ч. При приеме препарата один раз в сутки происходило увеличение концентрации (кумуляция) препарата в 2 раза, т.е. эффективный период полувыведения составил примерно 24 ч.

Энтекавир преимущественно выводится почками, причем в равновесном состоянии в неизмененном виде в моче определяется 62-73% дозы.

Почечный клиренс не зависит от дозы и варьирует в диапазоне 360-471 мл/мин, что свидетельствует о гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции препарата.

Показания:

Хронический гепатит В у взрослых:

— с компенсированным поражением печени и наличием вирусной репликации, повышения уровня активности сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT)) и гистологическим подтверждением признаков воспалительного процесса и/или фиброза печени;

— с декомпенсированным поражением печени.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к энтекавиру или любому другому компоненту препарата;

— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

— детский возраст до 18 лет;

— период грудного вскармливания.

Беременность и лактация:

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Энтекавир Сандоз® может приниматься во время беременности, только если потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные по влиянию энтекавира на передачу HBV от матери новорожденному отсутствуют. Таким образом, следует проводить соответствующие мероприятия для предупреждения неонатального заражения HBV.

Период грудного вскармливания

Энтекавир экскретируется в молоко крыс. Данных о проникновении энтекавира в грудное молоко нет. Риск для ребенка не может быть исключен. Во время лечения энтекавиром следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния энтекавира на фертильную функцию. Поскольку потенциальный риск в отношении развивающегося плода неизвестен, женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения энтекавиром.

Способ применения и дозы:

Энтекавир следует принимать внутрь натощак (то есть не менее, чем через 2 ч после еды и не позднее, чем за 2 ч до следующего приема пищи).

Рекомендуемая доза энтекавира для пациентов с компенсированным поражением печени составляет 0,5 мг один раз в день.

Резистентным к ламивудину пациентам (то есть пациентам в анамнезе с виремией вирусом гепатита В, сохраняющейся на фоне терапии ламивудином, или пациентам с подтвержденной резистентностью к ламивудину) рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациентам с декомпенсированным поражением печени рекомендуется назначать 1 мг энтекавира один раз в день.

Пациенты с почечной недостаточностью

Клиренс энтекавира уменьшается при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы энтекавира пациентам с клиренсом креатинина <50 мл/мин, в том числе находящимся на гемодиализе и на длительном амбулаторном перитонеальном диализе, согласно Таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемые дозы энтекавира у пациентов с почечной недостаточностью

* Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы энтекавира не требуется.

У пожилых пациентов коррекция дозы энтекавира не требуется.

Побочные эффекты:

У пациентов с компенсированным поражением печени в клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями, которые имели как минимум возможную связь с применением энтекавира, были головная боль (9%), утомляемость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Также наблюдалось обострение гепатита во время и после прекращения терапии энтекавиром (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Оценка нежелательных реакций основана на пострегистрационном наблюдении и 4 клинических исследованиях, в которых 1720 пациентов с хроническим гепатитом В и компенсированным поражением печени получали терапию энтекавиром (n=862) или ламивудином (n=858) по двойной слепой схеме в течение периода до 107 недель. В этих исследованиях профили безопасности, в том числе лабораторные отклонения, были сопоставимы при применении энтекавира в дозе 0,5 мг в сутки (679 HBeAg-позитивных или HBeAg-негативных пациентов, ранее не получавших нуклеозиды, получали лечение в среднем в течение 53 недель), энтекавира в дозе 1 мг в сутки (183 резистентных к ламивудину пациента получали лечение в среднем в течение 69 недель) и ламивудина.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные явления классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы

редко: анафилактоидные реакции.

Нарушения психики

часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

часто: головная боль, головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: рвота, диарея, тошнота, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

нечасто: сыпь, алопеция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

часто: утомляемость.

Сообщались случаи лактоацидоза, часто в сочетании с декомпенсацией печеночной функции, другими серьезными заболеваниями или применением других препаратов (сv. раздел «Особые указания»).

Лечение в течение периода более 48 недель: при длительном лечении энтекавиром с медианой продолжительности 96 недель новых значимых сигналов по безопасности выявлено не было.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лабораторные отклонения: в клинических исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 5% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина ≥ 2 ВГН (верхняя граница нормы) и более чем в 2 раза от исходного значения. Концентрация альбумина <2,5 г/дл отмечалась у <1% пациентов, повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 11% пациентов и количество тромбоцитов <50 000/мм³ — у <1% пациентов.

В клинических исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов у 4% отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза от исходных значений и у <1% пациентов отмечалось повышение активности АЛТ более чем в 2 раза от исходных значений наряду с повышением концентрации общего билирубина >2 ВГН и более чем в 2 раза от исходного значения. Повышение активности амилазы более чем в 3 раза от исходного значения отмечалось у 2% пациентов, повышение активности липазы более чем в 3 раза от исходного значения — у 18% пациентов и количество тромбоцитов 50000/мм³ — у <1% пациентов.

Обострения в процессе лечения: в исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение ламивудином.

В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение ламивудином, повышение активности АЛТ во время лечения >10 ВГН и более чем в 2 раза от исходных значений отмечалось у 2% пациентов, получавших лечение энтекавиром, по сравнению с 11% пациентов, получавших лечение ламивудином.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до повышения активности АЛТ во время лечения составила 4-5 недель. В целом, активность АЛТ снижалась при продолжении лечения и в большинстве случаев была связана со снижением вирусной нагрузки на ≥ 2 log₁₀/мл, что предшествовало повышению активности АЛТ или совпадало с ним. В ходе лечения рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени.

Обострения после прекращения лечения: обострение гепатита описано у пациентов, прекративших лечение вирусного гепатита В, включая терапию энтекавиром. В исследованиях у пациентов, ранее не получавших лечение нуклеозидами, у 6% пациентов, получавших энтекавир, и у 10% пациентов, получавших ламивудин, отмечалось повышение активности АЛТ >10 ВГН и в >2 раза от референсного значения (минимального исходного или последнего измеренного после окончания лечения) во время наблюдения после лечения.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, ранее не получавших нуклеозиды, медиана времени до повышения активности АЛТ составила 23-24 недели, в 86% случаев (24 из 28) повышение активности АЛТ возникало у HBeAg-негативных пациентов.

В исследованиях у резистентных к ламивудину пациентов (с последующим наблюдением только ограниченного количества пациентов) у 11% пациентов, получавших лечение энтекавиром (и ни у одного пациента, получавшего лечение ламивудином) наблюдалось повышение активности АЛТ во время дальнейшего наблюдения после лечения.

В клинических исследованиях лечение энтекавиром прекращалось, если пациенты достигали предварительно заданного ответа. Если терапия прекращалась без учета ответа на лечение, частота случаев повышения активности АЛТ после лечения могла быть выше.

Передозировка:

Данные по передозировке энтекавира у пациентов ограничены. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 20 мг/сут препарата в течение периода до 14 дней и однократные дозы до 40 мг, не отмечалось непредвиденных нежелательных реакций.

Если произошла передозировка, за пациентом следует вести наблюдение для выявления признаков токсичности и назначить стандартную поддерживающую терапию по необходимости.

Взаимодействие:

Поскольку энтекавир выводится преимущественно почками, при одновременном применении энтекавира и лекарственных средств, снижающих функцию почек или конкурирующих на уровне канальцевой секреции, возможно увеличение концентрации энтекавира или этих лекарственных средств в сыворотке крови.

Не выявлено значимых фармакокинетических взаимодействий с ламивудином, адефовиром или тенофовиром.

Взаимодействия энтекавира с другими препаратами, выводящимися почками или влияющими на функцию почек, не изучены. При одновременном применении энтекавира с такими препаратами следует проводить тщательное медицинское наблюдение.

Особые указания:

Обострение гепатита

Спонтанные обострения хронического гепатита В возникают сравнительно часто и характеризуются преходящим повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начальной противовирусной терапии у некоторых пациентов может повыситься активность АЛТ в сыворотке крови, в то время как показатели ДНК HBV снижаются. Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром, медиана времени до возникновения обострения в ходе лечения составила 4-5 недель.

У пациентов с компенсированным поражением печени данное повышение активности АЛТ в целом не сопровождалось повышением концентрации билирубина или декомпенсацией функции печени.

Пациенты с циррозом печени могут иметь более высокий риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита и, таким образом, во время лечения за ними следует вести тщательное медицинское наблюдение.

Обострение гепатита также описано у пациентов, которые прекратили терапию гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК HBV, и большинство из них разрешаются самостоятельно. Однако описаны тяжелые обострения, в том числе с летальным исходом.

Среди пациентов, получавших лечение энтекавиром и ранее не получавших терапию нуклеозидами, медиана времени до возникновения обострения после лечения составила 23-24 недели, и большинство обострений были описаны у HBeAg-негативных пациентов. Следует контролировать функцию печени, клинические симптомы и лабораторные показатели через определенные интервалы времени по меньшей мере в течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться возобновление терапии.

Пациенты с декомпенсированным поражением печени

У пациентов с декомпенсированным поражением печени (независимо от причины), в особенности класса С по классификации Чайлд-Пью, наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных явлений со стороны печени по сравнению с пациентами с компенсированной функцией печени.

Кроме того, у пациентов с декомпенсированным поражением печени возможен более высокий риск развития лактоацидоза и отдельных нежелательных явлений со стороны почек, таких как гепаторенальный синдром. Таким образом, у таких пациентов следует тщательно контролировать клинические и лабораторные параметры.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

При применении аналогов нуклеозидов описано возникновение лактоацидоза (без гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно ассоциированного с выраженной гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку энтекавир является аналогом нуклеозидов, такой риск не исключен.

Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, развитии прогрессирующей гепатомегалии или метаболического ацидоза/лактоацидоза неизвестной этиологии.

Доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут указывать на развитие лактоацидоза.

Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, ассоциировались с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и повышением концентрации лактата в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любым пациентам (в особенности, женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска при заболеваниях печени. Необходимо проводить тщательное наблюдение за такими пациентами.

Чтобы дифференцировать повышение активности аминотрансфераз вследствие ответа на лечение и повышение, вероятно связанное с лактоацидозом, врач должен убедиться в том, что изменения АЛТ ассоциированы с улучшением других лабораторных маркеров хронического гепатита В.

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность энтекавира у пациентов, перенесших трансплантацию печени, неизвестны. Следует тщательно контролировать функцию почек до и во время лечения энтекавиром у пациентов, перенесших трансплантацию печени и получающих иммунодепрессанты, которые могут влиять на функцию почек, такие как циклоспорин и такролимус.

Пациенты с сочетанной гепатит В/ВИЧ-инфекцией

Энтекавир не оценивался у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих одновременно эффективное лечение ВИЧ-инфекции. Возможен риск развития устойчивых штаммов ВИЧ, если энтекавир применяется для лечения хронического вирусного гепатита В у пациентов с ВИЧ-инфекцией, не получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ). Таким образом, терапию энтекавиром не следует применять у пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, не получающих терапию ВААРТ.

Энтекавир не изучался как препарат для лечения ВИЧ-инфекции и не рекомендован для применения по данному показанию.

Энтекавир изучался у 68 взрослых пациентов с сочетанной HBV/ВИЧ-инфекцией, получающих схему ВААРТ, содержащую ламивудин. Отсутствуют данные по эффективности энтекавира у HBeAg-негативных пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией. Существуют ограниченные данные по применению препарата у пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией, у которых снижено количество СD4-лимфоцитов (<200 клеток/мм³).

Пациенты с сочетанными гепатит В/гепатит С/гепатит D инфекциями

Данные об эффективности энтекавира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуется коррекция режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения необходим мониторинг вирусологического ответа.

Ламивудин-резистентные пациенты

Мутации в полимеразе HBV, обуславливающие замены нуклеотидов, связанных с резистентностью к ламивудину, могут привести к последующему вторичному замещению, включая замещение, ассоциированное с резистентностью к энтекавиру (ETVr). У небольшой доли резистентных к ламивудину пациентов замены ETVr в остатках rtT184, rtS202 или rtM250 имелись исходно.

Пациенты с резистентным к ламивудину HBV имеют больший риск развития последующей устойчивости к энтекавиру, чем пациенты без резистентности к ламивудину.

Совокупная вероятность новой генотипической резистентности к энтекавиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет лечения в исследованиях резистентности к ламивудину составила 6%, 15%, 36%, 47% и 51% соответственно. Следует часто отслеживать вирусологический ответ у резистентных к ламивудину пациентов и проводить соответствующие тесты на выявление резистентности.

У пациентов с субоптимальным вирусологическим ответом через 24 недели лечения энтекавиром следует рассмотреть изменение схемы лечения. В начале терапии у пациентов с документированной резистентностью к ламивудину в анамнезе следует рассмотреть комбинированное применение энтекавира и второго противовирусного препарата (к которому нет резистентности, перекрестной с ламивудином или энтекавиром) как более предпочтительный вариант в сравнении с монотерапией энтекавиром.

Уже имеющийся резистентный к ламивудину HBV ассоциируется с повышенным риском последующей резистентности к энтекавиру независимо от выраженности заболевания печени; у пациентов с декомпенсированным поражением печени вирусологический прорыв может ассоциироваться с серьезными клиническими осложнениями имеющегося заболевания печени.

Общая информация для пациентов

Следует информировать пациентов, что терапия энтекавиром не уменьшает риск передачи гепатита В, поэтому должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований влияния энтекавира на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Головокружение, усталость и сонливость — частые побочные эффекты, которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг и 1,0 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в Ал/Ал блистер.

По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Лек д.д., Verovskova 57, 1526 Ljubljana, Slovenia, Словения

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

Сандоз д.д.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакодинамические
свойства

Механизм действия

Энтекавир является аналогом нуклеозида гуанозина и обладает
активностью против ВГВ-полимеразы, а также эффективно фосфорилируется с
образованием активного трифосфата (ТФ), внутриклеточный период полувыведения
которого составляет 15 ч. Путем конкурирования с естественным субстратом,
дезоксигуанозинтрифосфатом, энтекавира трифосфат ингибирует 3 вида
функциональной активности вирусной полимеразы: (1) прайминг ВГВ-полимеразы, (2)
обратную транскрипцию ДНК с негативной нитью из прегеномной информационной РНК
и (3) синтез ДНК ВГВ с позитивной нитью. Константа ингибирования (К_i) энтекавира трифосфата в отношении
ДНК-полимеразы ВГВ составляет 0,0012 мкМ. Энтекавира трифосфат является слабым
ингибитором клеточных ДНК-полимераз α, β и δ со значениями K_i в
диапазоне 18-40 мкМ. Кроме того, высокие уровни экспозиции энтекавира не
оказывали какое-либо значимое неблагоприятное воздействие на у-полимеразу или
синтез митохондриальной ДНК в клетках HepG2 (К_i>160 мкМ).

Противовирусная активность

Энтекавир обеспечил ингибирование синтеза ДНК ВГВ
(снижение на 50%, EC₅₀) в концентрации 0,004 мкМ в клетках HepG2
человека, трансфицированных ВГВ дикого типа. Медиана ЕС₅₀ энтекавира
в отношении ламивудин-резистентных штаммов ВГВ (rtL180M и rtM204V) составила
0,026 мкМ (диапазон: 0,010-0,059 мкМ). Рекомбинантные вирусы, кодирующие
адефовир-резистентные замены в rtN236T или rtA181V, оставались полностью
восприимчивыми к энтекавиру.

Согласно результатам анализа ингибирующей активности
энтекавира на панели лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 с использованием
различных клеток и условий анализа, значения ЕС₅₀ ранжировались от
0,026 мкМ до >10 мкМ; более низкие значения ЕС₅₀ наблюдались в
том случае, когда в анализе использовались более низкие концентрации вируса. В
клеточной культуре энтекавир в микромолярных концентрациях выбирался для
замещения M184I, что подтверждает ингибирующее воздействие при высоких концентрациях
энтекавира. Варианты ВИЧ, содержащие мутацию M184V, продемонстрировали потерю
восприимчивости к энтекавиру (см. раздел «Особые указания и меры
предосторожности при применении»).

При изучении действия комбинаций препаратов против ВГВ
в клеточной культуре абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и
зидовудин не оказали какое-либо антагонистическое влияние на противовирусную
активность энтекавира в отношении ВИЧ в пределах широкого диапазона
концентраций. При изучении противовирусной активности в отношении ВИЧ энтекавир
в микромолярных концентрациях не оказал какое-либо антагонистическое влияние на
противовирусную активность этих же шести НИОТ и эмтрицитабина в отношении ВИЧ в
клеточной культуре.

Резистентность в клеточной культуре

По сравнению с ВГВ дикого типа, у
ламивудин-резистентных (LVDr) штаммов с мутациями rtV204V и rtL180M в обратной транскриптазе
восприимчивость к энтекавиру снижена в 8 раз. Исключение дополнительных
изменений аминокислотных последовательности ETVr, rtT184, rtS202 или rtM250 — приводит к снижению
чувствительности к энтекавиру в клеточной культуре.

Замены, наблюдаемые в клинических изолятах (rtT184A,
С, F, G, I, L, М или S; rtS202 С, G или I; и (или) rtM250I, L или V), еще
больше снизили восприимчивость к энтекавиру (в 16-741 раз) по сравнению с
вирусом дикого типа. Замены ETVr только в остатках rtT184, rtS202 и rtM250
оказывают лишь небольшое влияние на восприимчивость к энтекавиру и не
наблюдаются при отсутствии мутаций LVDr более чем в 1000 секвенированных
образцов, полученных у пациентов. Резистентность опосредуется сниженным
связыванием ингибитора с измененной обратной транскриптазой ВГВ, а резистентный
ВГВ демонстрирует уменьшение способности к репликации в клеточной культуре.

Опыт клинического применения

Доказательства преимущества основаны на
гистологических, вирусологических, биохимических и серологических реакциях
после 48 недель лечения в клинических исследованиях с активным контролем с
участием 1633 взрослых с хронической инфекцией гепатита В, признаками вирусной
репликации и заболеванием печени в стадии компенсации. Безопасность и эффективность
энтекавира были также оценены в ходе активно контролируемого клинического
исследования с участием 191 больного ВГВ с заболеванием печени в стадии
декомпенсации и в ходе клинического исследования с участием 68 пациентов,
инфицированных как ВГВ, так и ВИЧ.

В ходе исследований с участием пациентов с
заболеванием печени в стадии компенсации гистологическое улучшение определялось
в качестве ≥2-балльного снижения показателя некровоспалительной шкалы Кноделла
по сравнению с исходным уровнем без ухудшения показателя фиброза по шкале
Кноделла. Ответ у пациентов с исходной оценкой 4 по шкале фиброза Кноделла
(цирроз) был сравним с общим ответом по всем параметрам эффективности (все
указанные пациенты страдали заболеванием печени в стадии компенсации). Высокие
начальные показатели по некровоспалительной шкале Кноделла (>10)
сопровождались более заметным улучшением у нуклеозидо-наивных пациентов. Уровни
АЛТ, превышающие в ≥2 раза уровни верхней границы нормального значения в начале
исследования и ДНК ВГВ≤9,0 log₁₀ копий/мл в начале исследования были
связаны с более высокими вирусологическими ответами (неделя 48 ДНК ВГВ <400
копий/мл) у нуклеозидо-наивных HBeAg-позитивных пациентов. Вне зависимости от
исходных значений большинство пациентов показывали наличие гистологического и
вирусологического ответа на лечение.

Сведения в отношении
нуклеозидно-наивных пациентов с заболеваниями печени в стадии компенсации

В таблице ниже приведены результаты рандомизированных,
двойных слепых исследований, в рамках которых эффективность энтекавира (ETV) сравнивалась с эффективностью
ламивудина (LVD) у HBeAg-позитивных (022) и HBeAg-негативных (027) пациентов.

* значение р в сравнении с ламивудином <0,05

^а пациенты с подлежащим оценке гистологическим исходным
уровнем (в начале исследования балл по некровоспалительной шкале Кноделла ≥2)

^b основной критерий оценки

^с Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor
(НПКО=300 копий/мл)

Сведения в отношении резистентных к
лечению ламивудином пациентов с заболеванием печени в стадии компенсации

Проведено рандомизированное, двойное слепое
исследование (026) с участием HBeAg-позитивных пациентов, резистентных к
лечению ламивудином, у 85% которых в начале исследования определялись мутации,
резистентные к ламивудину. Пациенты, принимавшие ламивудин до начала
исследования, переключались в начале исследования на 1 мг энтекавира один раз в
сутки (без фазы отмывки или перекрытия, n=141) или продолжали использовать
ламивудин (100 мг один раз в сутки, n=145) в начале исследования. В
таблице ниже приведены результаты по прошествии 48 недель.

* значение р в сравнении с дамивудином <0,05

^a пациенты с подлежащим оценке
гистологическим исходным уровнем ( в начале исследования балл по некровоспалительной
шкале Кноделла ≥2)

^b основной критерий оценки

^с Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor
(НПКО=300 копий/мл)

Результаты после лечения в течение 48
недель

Лечение прекращалось, если предварительно определенные
критерии ответа были достигнуты через 48 недель или в течение второго года
лечения. Критериями ответа были вирусологическая супрессия ВГВ (ДНК ВГВ <0,7
эквивалента МЕ/мл bДНК) и потеря HBeAg (у HBeAg-позитивных пациентов) или АЛТ <1,25 раза
значения верхней границы нормального показателя (у HBeAg-негативных пациентов).
Пациенты, у которых были выявлены данные реакции, наблюдались дополнительно в течение
24 недель. Пациенты, которые демонстрировали вирусологические, но не
серологические или биохимические критерии ответа, продолжали участие в слепом
исследовании. Пациентам, у которых не было выявлено вирусологических реакций,
предлагалось альтернативное лечение.

Нуклеозидо-наивные пациенты

HBеAg-позитивные пациенты (исследование 022): лечение
энтекавиром в течение до 96 недель (n=354) привело к кумулятивному ответу
у 80% пациентов в форме снижения ДНК ВГВ до <300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, у 87% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, у 31%
пациентов в форме сероконверсии HBеAg и у 2% пациентов в форме сероконверсии HBsAg (у 5% пациентов в форме потери
HBsAg). При лечении ламивудином (n=355) зарегистрирован кумулятивный ответ у 39% пациентов в
форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл с на основании результатов
анализа ПЦР, у 79% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, у 26% пациентов в
форме сероконверсии HBeAg и у 2% пациентов в форме сероконверсии HBsAg (у 3%
пациентов в форме потери HBsAg).

Из пациентов, находившихся на лечении свыше 52 недель
(средняя продолжительность составляет 96 недель), после последней дозы у 81% из
243 пациентов, получавших энтекавир, и у 39% из 164 пациентов, получавших
ламивудин, значение уровня ДНК ВГВ составило менее 300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, в то время как нормализация уровня АЛТ (коэффициент ≤1
к значению верхней границы нормального параметра) наблюдалась у 79% пациентов,
принимавших энтекавир, и у 68% пациентов, принимавших ламивудин.

HBeAg-негативные пациенты (исследование 027): лечение
энтекавиром в течение не более 96 недель (n=325) привело к кумулятивному ответу
у 94% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ <300 копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, и 89% пациентов в форме нормализации уровня АЛТ, по
сравнению с пациентами, принимавшими ламивудин (n=313), среди которых у 77% был
зарегистрирован ответ в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл на
основании результатов анализа ПЦР и у 84% был зарегистрирован ответ в форме
нормализации уровня АЛТ.

Из 26 пациентов, получавших энтекавир в течение более
52 недель (средняя продолжительность 96 недель), и 28 пациентов, получавших
ламивудин в течение более 52 недель (в среднем 96 недель), 96% пациентов,
получавших энтекавир, и 64% пациентов, получавших ламивудин, после последней
дозы имели значение ДНК ВГВ на уровне <300 копий/мл на основании результатов
анализа ПЦР. Нормализация уровней АЛТ (коэффициент ≤1 к значению верхней
границы нормального параметра) после последней дозы наблюдалась у 27%
пациентов, принимавших энтекавир, и у 21% пациентов, принимавших ламивудин.

Среди пациентов, которые соответствовали критериям
ответа по протоколу, ответ сохранялся в течение полных 24 недель наблюдения
после лечения у 75% (83/111) пациентов, которые демонстрировали ответ на
энтекавир, против 73% (68/93) пациентов, которые демонстрировали ответ на
ламивудин в исследовании 022, и у 46% (131/286) пациентов, которые
демонстрировали ответ на энтекавир, против 31% (79/253) пациентов, которые
демонстрировали ответ на ламивудин в исследовании 027. Через 48 недель после
лечения значительная часть HBeAg-негативных пациентов по результатам врачебного
контроля потеряла ответ.

Результаты биопсии печени: 57 пациентов из опорных
исследований нуклеозидо-наивных пациентов 022 (HBeAg-позитивные пациенты) и 027
(HBeAg-негативные пациенты), которые были включены в долгосрочное последующее
исследование, были осмотрены для изучения отдаленных результатов
гистологических исследований печени. Доза энтекавира составляла 0,5 мг один раз
в сутки в основных исследованиях (средняя экспозиция 85 недель) и 1 мг один раз
в сутки в последующем исследовании (средняя экспозиция 177 недель). 51 пациент
в последующем исследовании также первоначально получал ламивудин (медианная
продолжительность 29 недель). Из числа указанных пациентов 55/57 (96%)
демонстрировали гистологическое улучшение, как определено ранее (см. выше), и
50/57 (88%) демонстрировали снижение балла по шкале фиброза Исхака на ≥1 балл.
Из числа пациентов, у которых балл по шкале фиброза Исхака составлял ≥2 на
исходном уровне, 25/43 (58%) имели снижение на ≥2 пункта. У всех пациентов
(10/10) с прогрессирующим фиброзом или циррозом в начале исследования (4, 5 или
6 баллов по шкале фиброза Исхака) наблюдалось снижение на ≥1 балл (медиана
снижения от исходного уровня составила 1,5 балла). Во время долгосрочной
биопсии у всех пациентов был зарегистрирован уровень ДНК ВГВ <300 копий/мл,
а у 49/57 (86%) пациентов уровень сывороточного АЛТ в сыворотке с коэффициентом
≤1 по отношению к верхней границе нормального значения. Все 57 пациентов
оставались HBsAg-позитивными.

Резистентность к ламивудину

HBeAg-позитивные пациенты (исследование 026): лечение
энтекавиром в течение до 96 недель (n=141) привело к кумулятивному ответу
у 30% пациентов в форме снижения уровня ДНК ВГВ до <300 копий/мл на
основании результатов анализа ПЦР, у 85% пациентов в форме нормализации уровня
АЛТ и у 17% пациентов в форме сероконверсии HBeAg. Из 77 пациентов, получавших
энтекавир в течение более 52 недель (медианная продолжительность лечения 96
недель), у 40% был определен уровень ДНК ВГВ менее 300 копий/мл после последней
дозы по результатам анализа ПЦР, а у 81% зарегистрирована нормализация уровней
АЛТ (коэффициент ≤1 к верхней границе нормального значения).

Возраст/пол

Не была выявлена какая-либо разница в эффективности
энтекавира от пола (25% женщин в клинических исследованиях) или возраста (≈5%
пациентов были старше 65 лет).

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеванием печени на
стадии декомпенсации

В исследовании 048 191 пациент с HBeAg-позитивной или
HBeAg-негативной хронической ВГВ-инфекцией и признаками печеночной
декомпенсации, определяемой как показатель ЦТФ 7 или выше, получал 1 мг
энтекавира один раз в сутки или 10 мг адефовира дипивоксила один раз в сутки.
Пациенты имели либо не леченный ВГВ, либо ранее получали лечение (исключая
предыдущее лечение энтекавиром, адефовиром дипивоксилом или тенофовиром
дисопроксилфумуратом). На момент начала исследования у пациентов средний
показатель ЦТФ составил 8,59, а у 26% пациентов был ЦТФ класса С. Средний
базовый уровень по Модели для оценки заболевания печени на конечной стадии
(MELD) составил 16,23. Среднее сывороточное содержание ДНК ВГВ, измеренное с
помощью анализа ПЦР, составляло 7,83 log10 копий/мл, а среднее сывороточное
содержание АЛТ составило 100 ед/л; 54% пациентов были HBeAg-позитивными, и 35%
пациентов имели устойчивые к лечению ламивудином штаммы вирусов в начале
исследования. Энтекавир превосходил адефовир дипивоксил по первичной конечной точке
эффективности среднего изменения по сравнению с исходным уровнем сывороточной
ДНК ВГВ, измеренном методом ПЦР на 24 неделе. Результаты выбранных конечных
точек исследования на 24 и 48 неделе приведены в таблице.

^а
Анализ ПЦР с использованием Roche Cobas Amplicor (НПКО=300 копий/мл).

^b NC = F (неполнота=неудача) означает прекращение
лечения до недели анализа, включая такие причины, как смерть, недостаточная
эффективность, нежелательные явления, несоответствие/потеря для последующего
наблюдения, засчитывается как неудачи (например, ДНК ВГВ> 300 копий/мл)

^с NC=М (неполнота=отсутствие)

^d Определяется как снижение или отсутствие изменения
показателя ЦТФ по сравнению с исходным уровнем

^е Исходный уровень для среднего значения MELD (Модели
для оценки заболевания печени на конечной стадии) составил 17,1 для энтекавира
и 15,3 для адефовира дипивоксила.

^f — Знаменатель это пациенты с
аномальными значениями в начале исследования.

* р<0,05

ULN = верхняя граница нормы, LLN = нижняя граница нормы

Время до развития ГЦК или смерти (в зависимости от
того, что наступило раньше было одинаковым в двух терапевтических группах;
кумулятивная смертность у пациентов, получавших энтекавир и адефовир дипивоксил
во время исследования, составляла 23% (23/102) и 33% (29/89) соответственно, а
кумулятивная частота развития ГЦК для энтекавира и адефовира дипивоксила
составляла 12% (12/102) и 20% (18/89) соответственно.

Среди пациентов с наличием резистентных к ламивудину штаммов вирусов в
начале исследования процент пациентов с уровнем ДНК ВГВ <300 копий/мл
составил 44% для энтекавира и 20% для адефовира на 24 неделе и 50% для
энтекавира и 17% для адефовира на 48 неделе.

Пациенты, коинфицированные ВИЧ/ВГВ,
получающие лечение высокоактивной антиретровирусной терапией

Исследование 038 с участием 67 HBeAg-позитивных и 1
HBeAg-негативного пациента, коинфицированных ВИЧ. У указанных пациентов ВИЧ был
стабильным и находился под контролем (РНК ВИЧ <400 копий/мл). При применении
высокоактивной антиретровирусной терапии с включением ламивудина наблюдался
рецидив виремии ВГВ. Высокоактивная антиретровирусная терапия вне включала в
себя эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат. На начало исследования
пациенты, получавшие энтекавир, принимали ламивудин в среднем в течение 4,8
года. Среднее количество CD4 у таких пациентов составляло 494 клетки/мм³
(только у 5 пациентов количество CD4 было <200 клеток/мм³).
Пациенты продолжали принимать ламивудин и дополнительно получали 1 мг
энтекавира (n=51) или плацебо (n=17) один раз в сутки в течение 24 недель. За указанным
периодом последовали еще 24 недели, в течение которых все пациенты получали
энтекавир. Через 24 недели вирусная нагрузка ВГВ была значительно снижена у
пациентов, получавших энтекавир (-3,65 против увеличения на 0,11 log₁₀
копий/мл). У пациентов, первоначально получавших энтекавир, снижение уровня ДНК
ВГВ через 48 недель составило -4,20 log₁₀ копий/мл, у 37% пациентов
с аномальными уровнями АЛТ на исходном уровне АЛТ уровни нормализовались, и ни
один из пациентов не достиг сероконверсии HBeAg.

Применение у пациентов,
инфицированных ВИЧ/ВГВ и не получающих антиретровирусную терапию

Воздействие Энтекавира на пациентов, инфицированных
одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В и не проходящих одновременное эффективное
лечение от ВИЧ, не изучалось. Сообщалось о снижении уровня РНК ВИЧ у пациентов
с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших монотерапию энтекавиром без одновременного
применения высокоактивной антиретровирусной терапии. В некоторых случаях
наблюдался отбор варианта ВИЧ M184V, который имеет значение для выбора
применения высокоактивной антиретровирусной терапии, которую пациент может
пройти в будущем. Из-за потенциальной возможности развития резистентности ВИЧ
энтекавир не следует использовать в указанных обстоятельствах (см. раздел «Особые
указания и меры предосторожности при применении»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию
печени

Безопасность и эффективность энтекавира в дозе 1 мг
один раз в день оценивалась в ходе неконтролируемого исследования у 65
пациентов, перенесших трансплантацию печени из-за осложнений хронической
инфекции ВГВ и с уровнем ДНК ВГВ <172 МЕ/мл (приблизительно 1000 копий/мл)
во время трансплантации. В исследуемой популяции 82% составляли мужчины, 39% —
белые и 37% — азиаты, средним возрастом 49 лет; 89% пациентов были
HBeAg-негативными на момент трансплантации. Из числа 61 пациента, у которых
можно было оценить эффективность применения (не менее 1 месяца приема
энтекавира), 60 также получали иммуноглобулин против гепатита В (HBIg) в рамках
посттрансплантационной профилактики. Из указанных 60 пациентов 49 получали
терапию HBIg в течение более 6 месяцев. На 72 неделе после трансплантации ни у
одного из 55 наблюдаемых пациентов не было зарегистрировано вирусологического
рецидива ВГВ [определяемого как уровень ДНК ВГВ ≥50 МЕ/мл (приблизительно 300
копий/мл)], а у оставшихся 6 пациентов на момент отбора не было
зарегистрировано вирусологического рецидива. У всех 61 пациента была отмечена
потеря HBsAg после трансплантации, а два из них впоследствии стали
HBsAg-позитивными, несмотря на то, что у них сохранялась необнаружимая ДНК ВГВ
(<6 МЕ/мл). Частота и характер побочных эффектов в этом исследовании
соответствовали ожидаемым у пациентов, перенесших пересадку печени, и
соответствовала известному профилю безопасности энтекавира.

Педиатрическая популяция

Исследование 189 еще продолжается, исследование направлено на изучение
эффективности и безопасности энтекавира у 180 нуклеозид-наивных детей и подростков
в возрасте от 2 до <18 лет с HBeAg-позитивной хронической инфекцией гепатита
В, заболеванием почек в стадии компенсации и повышением уровней АЛТ. Пациенты
были рандомизированы (2:1) по слепому лечению энтекавиром 0,015 мг/кг в
максимальной дозировке 0,5 мг/сут. (N=120) или приему плацебо (N=60).

Рандомизация была стратифицирована по возрастной группе (от 2 до 6 лет; >6
до 12 лет; и >12 до <18 лет). Исходные демографические характеристики и
характеристики заболевания ВГВ были одинаковыми в двух группах лечения и в
возрастных группах. В начале исследования средний уровень ДНК ВГВ составлял 8,1
log₁₀ МЕ/мл, а среднее значение АЛТ
составляло 103 Ед/л для всей исследуемой популяции. Результаты основных
конечных точек эффективности на неделе 48 и неделе 96 приведены в таблице ниже.

^а
NC=F (неполнота=неудача)

* Пациенты, рандомизированные в группу плацебо, которые не
продемонстрировали сероконверсию HBeAg на 48 неделе, были переведены на открытый прием
энтекавира на 2-й год исследования; в этой связи рандомизированные
сравнительные данные доступны только до 48 недели.

Оценка резистентности в детской популяции основана на
данных нуклеозидо-наивных пациентов детского возраста с HBeAg-позитивной
хронической ВГВ-инфекцией в двух текущих клинических исследований (028 и 189).
В двух исследованиях представлены данные о резистентности 183 пациентов,
получавших лечение и наблюдавшихся в течение 1 года, и 180 пациентов,
получавших лечение и наблюдавшихся в течение 2 года. Генотипические оценки были
выполнены для всех пациентов с доступными образцами, у которых был зарегистрирован
вирусологический прорыв до 96 недели или у которых уровень ДНК ВГВ составлял ≥50
МЕ/мл на 48 неделе или 96 неделе. Генотипическая резистентность к энтекавиру
была выявлена у 2 пациентов в течение 2-го года (кумулятивная вероятность
развития резистентности ко второму году составила 1,1%).

Клиническая
резистентность у взрослых пациентов

Пациенты в клинических исследованиях, первоначально
получавшие энтекавир в дозировке 0,5 мг (нуклеозидо-наивные пациенты) или 1,0
мг (резистентные к ламивудину пациенты), у которых проводился ПЦР анализ на
уровень ДНК ВГВ во время терапии на или после 24 недели терапии, были проверены
на развитие резистентности. Вплоть до 240-й недели включительно исследование с
участием нуклеозидо-наивных пациентов выявило генотипические доказательства
возникновения резистентных к энтекавиру штаммов вирусов на rtT184, rtS202 или
rtM250 у 3 пациентов, получавших энтекавир, 2 из которых имели вирусологический
прорыв (см. таблицу). Эти штаммы были обнаружены только в присутствии резистентных
к ламивудину штаммов (rtM204V и rtL180M).

^а Результаты отражают использование дозировки 1 мг
энтекавира у 147 из 149 пациентов в течение 3-го года и у всех пациентов в
течение 4-го и 5-го годов, и применения комбинированной терапии
энтекавиром-ламивудином в медианном течение 20 недель (с последующей
долгосрочной терапией энтекавиром) у 130 из 149 пациентов на 3-й и 1-й неделях
у 1 из 121 пациента в течение 4-го года в рамках дополнительного исследования.

^b Включая пациентов с, по крайней
мере, одним анализом ПЦР на уровень ДНК ВГВ в ходе терапии в течение или после
24 недели до 58 недели (год 1), после 58 недели до 102 недели (год 2), после
102 недели до 156 недели (год 3), после 156 недели до 204 недели (год 4) или
после 204 недели до 252 недели (год 5).

^с Пациенты также имеют резистентные к ламивудину штаммы
вирусов.

^d Рост ≥1 log₁₀ выше самой низкой точки ДНК
ВГВ по результатам анализа ПЦР, подтвержденный последующими измерениями или в
конце временного интервала.

Резистентные к энтекавиру штаммы вирусов (в дополнение
к резистентным к ламивудину штаммам rtM204V / I ± rtL180M) были обнаружены в
изолятах 10/187 (5%) пациентов с резистентностью к ламивудину, которых лечили
энтекавиром в начале терапии и проверяли на резистентность. Это указывает на
то, что предшествующее лечение ламивудином может избирательно влиять на данные
резистентные штаммы и что они могут существовать с низкой частотой у пациентов
перед лечением энтекавиром. На 240 неделе у 3 из 10 пациентов обнаружили
вирусологический прорыв (≥1 log₁₀ выше минимальной самой низкой
точки). Сведения о развитии резистентности к энтекавиру в ходе исследований у
пациентов, резистентных к ламивудину, до 240 недели приведены в таблице ниже.

^а Результаты отражают применение комбинированной терапии энтекавиром и
ламивудином (с последующей долгосрочной терапией энтекавиром) в среднем за 13
недель у 48 из 80 пациентов в течение 3-го года, в среднем за 38 недель
у 10 из 52 пациентов в течение 4-го года и в течение 16 недель у 1 из 33
пациентов в течение 5-го года дополнительного исследования.

^b Включая пациентов с, по крайней мере,
одним анализом ПЦР на уровень ДНК ВГВ в ходе терапии в течение или после 24
недели до 58 недели (год 1), после 58 недели до 102 недели (год 2), после 102
недели до 156 недели (год 3), после 156 недели до 204 недели (год 4) или после
204 недели до 252 недели (год 5).

^с Пациенты также имеют резистентные к ламивудину штаммы вирусов.

^d ≥Рост 1 log₁₀ выше самой
низкой точки ДНК ВГВ по результатам анализа ПЦР, подтвержденный последующими
измерениями или в конце временного интервала.

^е Ежегодное развитие резистентности к энтекавиру;
сведения о вирусологическом прорыве приведены с разбивкой по годам.

Из числа пациентов с резистентностью к ламивудину с
исходным уровнем ДНК ВГВ <10⁷ log₁₀ копий/мл у 64%
(9/14) уровни ДНК ВГВ снизились до <300 копий/мл на 48 неделе. Эти 14
пациентов имели более низкую генотипическую резистентность к энтекавиру
(кумулятивная вероятность 18,8% до 5 лет после врачебного наблюдения), чем в
общей популяции исследования (см. таблицу).

Кроме того, у пациентов с резистентностью к ламивудину
с уровнем ДНК ВГВ <10⁴ log₁₀ копий/мл на основании
результатов анализа ПЦР, на 24 неделе уровень резистентности был ниже по
сравнению с теми, у кого ее не было (5-летняя кумулятивная вероятность 17,6% [n=50] против 60,5%, соответственно [n=135]).

Фармакокинетические
свойства

Всасывание

Энтекавир быстро всасывается, при этом максимальные
концентрации в плазме крови наблюдаются спустя 0,5-1,5 ч. Абсолютная
биодоступность не определена. Основываясь на уровне экскреции неизмененного
препарата с мочой, биодоступность, согласно оценке, составляет не менее 70%.
При многократном введении препарата в дозах 0,1-1 мг наблюдается дозозависимое
увеличение значений С_mах (максимальной концентрации) и AUC
(площади под фармакокинетической кривой). Равновесное состояние достигается
спустя 6-10 дней при приеме препарата один раз в сутки, при этом концентрация в
плазме возрастает приблизительно в 2 раза (кумуляция). Значения С_max
и C_min (минимальной концентрации) в равновесном состоянии составляют
4,2 нг/мл и 0,3 нг/мл соответственно при назначении препарата в дозе 0,5 мг, а
также 8,2 нг/мл и 0,5 нг/мл соответственно при назначении препарата в дозе 1
мг. Таблетки и раствор для приема внутрь являлись биоэквивалентными при их
назначении здоровым добровольцам; таким образом, обе лекарственные формы
препарата являются взаимозаменяемыми.

При приеме энтекавира в дозе 0,5 мг вместе с пищей с
высоким содержанием жиров (945 ккал, 54,6 г жиров) или с низким содержанием
жиров (379 ккал, 8,2 г жиров) отмечалась небольшая задержка всасывания (1-1,5 ч
в случае приема препарата во время еды по сравнению с 0,75 ч в случае приема
препарата натощак), снижение С_mах на 44-46% и снижение AUC на 18-20%.
Считается, что более низкие значения С_mах и AUC, которые наблюдались при
приеме препарата во время еды, не имеют какой-либо клинической значимости для
пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, однако могут повлиять на
эффективность терапии у ламивудин-резистентных пациентов (см. раздел «Режим
дозирования и способ применения»).

Распределение

Оценочный объем распределения энтекавира превышает
общий объем воды в организме. Уровень связывания препарата с белками сыворотки
крови человека in vitro составляет приблизительно 13%.

Метаболизм

Энтекавир не является субстратом, ингибитором или
индуктором ферментов системы CYP450. После введения ¹⁴С-меченого
энтекавира какие-либо окисленные или ацетилированные метаболиты неопределялись,
а метаболиты фазы II (конъюгаты глюкуронидов и сульфатов), определялись в
небольшом количестве.

Элиминация

Энтекавир выводится главным образом почками, при этом
в равновесном состоянии в моче определяется приблизительно 75% дозы препарата в
неизмененном виде. Почечный клиренс не зависит от дозы и колеблется в пределах
360-471 мл/мин, что позволяет предположить, что энтекавир подвергается как
клубочковой фильтрации, так и секреции в почечных канальцах. После достижения
максимального уровня концентрация энтекавира в плазме крови снижалась
биэкспоненциально, при этом период полувыведения в конечной фазе составлял
приблизительно 128-149 ч. Наблюдалось увеличение концентрации (кумуляция) препарата
приблизительно в 2 раза при приеме один раз в сутки, что позволяет
предположить, что эффективный период полунакопления составляет приблизительно
24 ч.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры у пациентов с нарушением
функции печени средней или тяжелой степени были схожими с фармакокинетическими
параметрами у пациентов с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек

Клиренс энтекавира снижается по мере снижения клиренса
креатинина. За 4-часовой период гемодиализа удалялось приблизительно 13% дозы
препарата, а при постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД)
удалялось 0,3% препарата. Фармакокинетика энтекавира после введения однократной
дозы 1 мг у пациентов (без хронического гепатита В) представлена в таблице ниже:

CV = коэффициент вариации; SD = стандартное отклонение.

Пациенты, перенесшие трансплантацию
печени

У ВГВ-инфицированных пациентов, перенесших
трансплантацию печени и получавших стабильную дозу циклоспорина или такролимуса
(n=9), уровень
экспозиции энтекавира был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых
добровольцев с нормальной функцией почек. Нарушенная функция почек способствовала
повышению экспозиции энтекавира у данных пациентов (см. раздел «Особые указания
и меры предосторожности при применении»).

Пол

Значение AUC у женщин было на 14% выше, чем у мужчин,
ввиду различий в функции почек и массе тела. После корректировки с учетом
различий в клиренсе креатинина и массе тела какие-либо различия в экспозиции
между мужчинами и женщинами не наблюдались.

Пожилые пациенты

Оценка влияния возраста на фармакокинетику энтекавира
выполнялась у пожилых пациентов в возрасте 65-83 лет (средний возраст женщин —
69 лет, мужчин — 74 года) в сравнении с молодыми пациентами в возрасте 20-40
лет (средний возраст женщин — 29 лет, мужчин — 25 лет). Значение AUC у пожилых
пациентов было на 29% выше, чем у молодых пациентов, главным образом ввиду
различий в функции почек и массе тела. После корректировки с учетом различий в
клиренсе креатинина и массе тела значение AUC у пожилых пациентов было на 12,5%
выше, чем у молодых пациентов. В результате проведения популяционного
фармакокинетического анализа, охватывающего пациентов в возрасте 16-75 лет, не
было выявлено значимого влияния возраста на фармакокинетику энтекавира.

Раса

В рамках популяционного фармакокинетического анализа
не было выявлено какого-либо значимого влияния расы на фармакокинетику
энтекавира. Тем не менее выводы могут быть сделаны только для европеоидной расы
на фармакокинетику энтекавира. Тем не менее выводы могут быть сделаны только
для европеоидной и монголоидной групп пациентов ввиду очень малого количества
пациентов других рас.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика энтекавира в равновесном состоянии
изучалась (в исследованиях 028) у 24 детей, ранее не получавших лечение
ламивудином, с HBeAg-положительным заболеванием в возрасте от 2 до <18 лет с
компенсированным поражением печени. Экспозиция энтекавира у пациентов, ранее
получавших аналоги нуклеозидов, которые получали энтекавир один раз в сутки в
дозе 0,015 мг/кг (вплоть до максимальной дозы, составляющей 0,5 мг), была
схожей с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, которые получали
энтекавир один раз в сутки в дозе 0,5 мг. Значения С_max, AUC_(0-24) и C_min у данных пациентов составляли 6,1
нг/мл, 18,33 нг×ч/мл и 0,28 нг/мл соответственно. Экспозиция энтекавира у
пациентов, ранее получавших лечение ламивудином, которые получали энтекавир
один раз в сутки в дозе 0,030 мг/кг (вплоть до максимальной дозы, составляющей
1,0 мг), была схожей с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, которые
получали энтекавир один раз в сутки в дозе 1,0 мг. Значения С_max, AUC_(0-24) и C_min у данных пациентов составляли 14,48
нг/мл, 38,58 нг×ч/мл и 0,47 нг/мл соответственно.

Доклинические
данные по безопасности

В токсикологических исследованиях с многократным
введением доз на собаках, для которых безэффектная доза соответствует
воздействию в 19 и 10 раз превышающем таковое для человека (при приеме 0,5 и 1
мг, соответственно), наблюдалось обратимое периваскулярное воспаление в
центральной нервной системе. Этот результат не был получен в ходе исследований
применения повторных доз у других видов животных, в том числе у обезьян,
получавших более 100 раз суточную дозу энтекавира для человека в течение одного
года.

Исследование репродуктивной токсичности, в рамках
которого животные получали высокие дозы энтекавира в течение периода до 4
недель, показало, что ни у самцов, ни у самок крыс не было признаков нарушения
фертильности. Токсикологические исследования с повторной дозой на грызунах и
собаках все же демонстрировали изменения в яичках (дегенерация семенных
канальцев) при воздействии дозы, превышающей дозу для человека в ≥26 раз. В
ходе однолетнего исследования у обезьян каких-либо изменений в яичках не
выявлено.

У беременных крыс и кроликов, которым вводили
энтекавир, безэффектная доза для эмбриотоксичности и токсичности для матери
была в ≥21 раз выше, чем для людей. У крыс, подвергшихся воздействию высоких
доз, наблюдались материнская токсичность, эмбриофетальная токсичность
(резорбции), пониженная масса тела плода, пороки развития хвоста и позвонков,
снижение окостенения (позвонки, грудная клетка и фаланги) и появление
дополнительных поясничных позвонков и ребер. У кроликов, подвергшихся
воздействию высоких доз, чаще встречались эмбриофетальная токсичность
(резорбция) и снижение окостенения (подъязычная кость), а также появление
тринадцатого ребра. Никаких неблагоприятных воздействий на потомство не
наблюдалось в перипостнатальном исследовании на крысах. В отдельном исследовании,
в рамках которого энтекавир в дозе 10 мг/кг вводили беременным кормящим крысам,
было продемонстрировано как воздействие энтекавира на плод, так и выделение
энтекавира в молоко. У ювенильных крыс, которым вводили энтекавир с
постнатального 4-го дня до 80-го дня, наблюдался умеренно сниженный
акустический отклик в течение периода выздоровления (постнатальные дни от 110
до 114), но не в течение периода введения при значениях AUC, в ≥92 раза
превышающего таковой у человека в дозе 0,5 мг или детской эквивалентной дозе. С
учетом предела воздействия этот вывод считается маловероятно клинически
значимым.

В анализе микробной мутагенности Эймса, анализе
мутации генов клеток млекопитающих и анализе трансформации эмбрионов сирийского
хомяка каких-либо доказательств генотоксичности не было найдено.

Микроядерное исследование и исследование репарации ДНК
у крыс также демонстрировали отрицательный результат. Было показано, что
энтекавир является кластогенным для культур лимфоцитов человека в
концентрациях, значительно превышающих клинически достигнутые концентрации.

Двухлетние исследования канцерогенности: у самцов
мышей наблюдалось увеличение опухолей легких при воздействии дозы, превышающей
дозу для человека в ≥4 и ≥2 раза (соответственно, 0,5 мг и 1 мг). До развития
опухоли в легких была отмечена пролиферация пневмоцитов. Таковые результаты не
были зарегистрированы у крыс, собак или обезьян, что указывает на то, что
важным фактором развития опухолей легких у мышей, вероятно, является
видоспецифичность. Только при воздействии высоких доз в течение всей жизни
другие виды опухолей чаще обнаруживались у самцов и самок крыс, в том числе,
глиомы головного мозга у самцов и самок мышей, карциномы печени у самцов мышей,
доброкачественные сосудистые опухоли у самок мышей, а также аденомы и карциномы
печени у самок крыс. Однако уровень отсутствия эффекта не может быть определен
с точностью. Неизвестно, в какой степени эти результаты имеют прогностическую
ценность в отношении человека.

Описание активных компонентов препарата ЭНТЕКАВИР САНДОЗ . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 16.05.2013 г.

Реклама