Энозид н инструкция по применению

ЭНОЗИД  H(АШ)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:
международное непатентованное название: эналаприл и гидрохлоротиазид;
основные физико-химические свойства: таблетки без оболочки белого (Энозид H  (аш)) и персикового (Энозид HL (аш эл)) цвета, круглой формы, с плоской поверхностью, с риской;
состав: 1 таблетка содержит:                   
эналаприла малеат – 10 мг;
гидрохлоротиазид – 25 мг или 12.5 мг;
вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолат, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кукурузный крахмал,  магния стеарат, коллоидная двуокись кремния, краситель Sunset Yellow FCF (E110) (Энозид HL (аш эл)).

Форма выпуска. 
Таблетки без оболочки,  10 мг/25 мг или 10 мг/12.5 мг.

Фармакологическая группа.
Комбинированное антигипертензивное средство. АТХ-код: С09BA02.

Фармакологические свойства.
Энозид H (аш) и Энозид HL (аш эл) представляет собой комбинированное антигипертензивное средство.
В его состав входят ингибитор АПФ (эналаприла малеат) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Эналаприла малеат блокирует ангиотензинпревращающий фермент, что в свою очередь приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Уменьшение концентрации ангиотензина II вторично вызывает увеличение активности ренина плазмы и снижение секреции альдостерона. Фармакологической активностью обладает метаболит эналаприла – эналаприлат.
Он расширяет кровеносные сосуды, что в свою очередь понижает кровяное давление, улучшает кровоснабжение, увеличивает снабжение кислородом сердечной мышцы и других органов.
Гидрохлоротиазид обладает диуретическим и гипотензивным действием. Он уменьшает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона; увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция.

Фармакокинетика.
При пероральном приеме 60% эналаприла абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи.  Максимальная концентрация в крови достигается через 3-4 ч, а стабильная концентрация – через 4 дня.
В печени эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который обуславливает фармакологический эффект.
Через 4 дня после начала приема препарата продолжительность периода полураспада эналаприлата стабилизируется  и составляет 11 ч.
При пероральном приеме 60-75% гидрохлоротиазида абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Диуретический эффект наступает через 2 ч, максимальный – через 3-4 ч после приема и длится до 12 ч.
Комбинация гидрохлоротиазида и эналаприла малеата оказывает более выраженный антигипертензивный эффект, чем отдельно взятые активные вещества.  При этом в результате действия эналаприла замедляется потеря калия, вызванная действием тиазида.
Гипотензивные эффекты компонентов препарата дополняют друг друга, в результате чего терапевтический эффект поддерживается в течение 24 ч.
Выводится эналаприл преимущественно почками.
Гидрохлоротиазид выводится почками в основном в неизмененном  виде.

Показания к применению.

• Артериальная гипертензия любой степени;  
  

• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).
  

Способ применения и дозы.
Дозу препарата устанавливают индивидуально. Биодоступность Энозида H (аш) и Энозида HL (аш эл) не зависит от приема пищи, принимать его рекомендуется в одно и то же время дня, обычно утром.
Обычно рекомендуемая доза составляет 1-2 таблетки 1 раз/сут.
При недостаточном терапевтическом эффекте рекомендуется увеличить суточную дозу препарата.
Лечение не имеет ограничений по продолжительности.Побочное действие.
В рекомендованных дозах препарат  хорошо переносится. Побочные эффекты носят преходящий характер и, как правило, не требуют отмены препарата.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая);
со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, утомляемость;
со стороны дыхательной системы: сухой кашель, изменение голоса;
со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, увеличение активности печеночных трансаминаз;
аллергические реакции: кожные высыпания, ангионевротический отек;
со стороны системы кроветворения: редко – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз;
прочие: волчаночноподобный синдром (повышенная температура тела, артралгия, миалгия, серозит, васкулит, лейкоцитоз и эозинофилия).  Противопоказания.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ;порфирия; тяжелые нарушения функции печени и почек (клиренс креатинина менее 0.5 мл/сек); анурия; детский возраст, так как не существует данных о безопасности и эффективности применения  препарата у детей.Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Гипотензивное действие препарата усиливают диуретики, бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, гидралазин, празозин, алкоголь.
При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид или триамтерен) возможно развитие гиперкалиемии.
При одновременном применении с нестероидными противовоспалительными средствами возможно снижение эффективности препарата.
Одновременное применение Энозида H (аш) и Энозида HL (аш эл)  с препаратами лития усиливает побочные эффекты, вызванные литием.
Циметидин увеличивает продолжительность действия препарата.
При одновременном применении с теофиллином уменьшается период полувыведения  последнего.Передозировка. 
Симптомы: артериальная гипотензия.
 Лечение: пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. Рекомендуется промывание желудка, в дальнейшем – прием активированного угля  и слабительных средств. В случае развития артериальной гипотензии показано  в/в введение физиологического раствора, при необходимости – ангиотензина II.
В тяжелых случаях возможно применение гемодиализа.Беременность и лактация. 
Применение препарата во время беременности (особенно во II и III триместре) противопоказано.
Эналаприл и эналаприлат в малых количествах секретируются в материнское молоко, поэтому применение препарата в период лактации недопустимо.Особенности применения.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушениями функции почек, или водно-электролитном дисбалансе, вызванном приемом диуретиков, диареей и поносом.
Следует избегать назначения препарата больным с одно- или двусторонним стенозом почечных артерий.
Препарат с осторожностью назначают пациентам с выраженным стенозом аорты, тяжелой формой ИБС.
Одновременный прием аллопуринола, цитостатиков, иммунодепрессантов и системных  кортикостероидов может вызвать лейкопению, анемию, поэтому следует регулярно проводить исследования картины крови.
Препарат с осторожностью назначают больным, которые принимают сульфаниламиды или пероральные противодиабетические средства группы сульфонилмочевины из-за возможного развития перекрестной гиперчувствительности.
В начале лечения Энозидом H (аш) и Энозидом HL (аш эл) с целью предупреждения быстрого развития гипотензии диуретики следует отменить за 2-3 дня до начала  лечения.
Пациентам с сахарным диабетом с нормоальбуминурией препарат назначают только после определения функционального почечного резерва.
В случае развития побочных эффектов или ангионевротического отека лечение незамедлительно прекращают и больному назначают адекватное лечение.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:
Прием препарата у некоторых пациентов может влиять на способность управления автотранспортом и механизмами.

Упаковка. 
10 таблеток в контурной ячейковой упаковке, 2  контурные упаковки в картонной коробке.

Условия хранения. 
Хранить при температуре не выше 25ºC, в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности.
3 года. Препарат не должен применяться после окончания срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек. 
Отпускается по рецепту.

Предприятие-производитель и его адрес.
ООО  “Аверси-Рационал”  (Грузия);
Грузия  0198, Тбилиси, ул.Чирнахули, 14.
www.aversi.ge

ЭНОЗИД  H(АШ)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:
международное непатентованное название: эналаприл и гидрохлоротиазид;
основные физико-химические свойства: таблетки без оболочки белого (Энозид H  (аш)) и персикового (Энозид HL (аш эл)) цвета, круглой формы, с плоской поверхностью, с риской;
состав: 1 таблетка содержит:                   
эналаприла малеат – 10 мг;
гидрохлоротиазид – 25 мг или 12.5 мг;
вспомогательные вещества: натрия крахмала гликолат, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кукурузный крахмал,  магния стеарат, коллоидная двуокись кремния, краситель Sunset Yellow FCF (E110) (Энозид HL (аш эл)).

Форма выпуска. 
Таблетки без оболочки,  10 мг/25 мг или 10 мг/12.5 мг.

Фармакологическая группа.
Комбинированное антигипертензивное средство. АТХ-код: С09BA02.

Фармакологические свойства.
Энозид H (аш) и Энозид HL (аш эл) представляет собой комбинированное антигипертензивное средство.
В его состав входят ингибитор АПФ (эналаприла малеат) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Эналаприла малеат блокирует ангиотензинпревращающий фермент, что в свою очередь приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Уменьшение концентрации ангиотензина II вторично вызывает увеличение активности ренина плазмы и снижение секреции альдостерона. Фармакологической активностью обладает метаболит эналаприла – эналаприлат.
Он расширяет кровеносные сосуды, что в свою очередь понижает кровяное давление, улучшает кровоснабжение, увеличивает снабжение кислородом сердечной мышцы и других органов.
Гидрохлоротиазид обладает диуретическим и гипотензивным действием. Он уменьшает реабсорбцию ионов натрия, хлора и воды в дистальных канальцах нефрона; увеличивает выведение ионов калия, магния, бикарбоната; задерживает в организме ионы кальция.

Фармакокинетика.
При пероральном приеме 60% эналаприла абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи.  Максимальная концентрация в крови достигается через 3-4 ч, а стабильная концентрация – через 4 дня.
В печени эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который обуславливает фармакологический эффект.
Через 4 дня после начала приема препарата продолжительность периода полураспада эналаприлата стабилизируется  и составляет 11 ч.
При пероральном приеме 60-75% гидрохлоротиазида абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Диуретический эффект наступает через 2 ч, максимальный – через 3-4 ч после приема и длится до 12 ч.
Комбинация гидрохлоротиазида и эналаприла малеата оказывает более выраженный антигипертензивный эффект, чем отдельно взятые активные вещества.  При этом в результате действия эналаприла замедляется потеря калия, вызванная действием тиазида.
Гипотензивные эффекты компонентов препарата дополняют друг друга, в результате чего терапевтический эффект поддерживается в течение 24 ч.
Выводится эналаприл преимущественно почками.
Гидрохлоротиазид выводится почками в основном в неизмененном  виде.

Показания к применению.

• Артериальная гипертензия любой степени;  
  

• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).
  

Способ применения и дозы.
Дозу препарата устанавливают индивидуально. Биодоступность Энозида H (аш) и Энозида HL (аш эл) не зависит от приема пищи, принимать его рекомендуется в одно и то же время дня, обычно утром.
Обычно рекомендуемая доза составляет 1-2 таблетки 1 раз/сут.
При недостаточном терапевтическом эффекте рекомендуется увеличить суточную дозу препарата.
Лечение не имеет ограничений по продолжительности.Побочное действие.
В рекомендованных дозах препарат  хорошо переносится. Побочные эффекты носят преходящий характер и, как правило, не требуют отмены препарата.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая);
со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, утомляемость;
со стороны дыхательной системы: сухой кашель, изменение голоса;
со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, увеличение активности печеночных трансаминаз;
аллергические реакции: кожные высыпания, ангионевротический отек;
со стороны системы кроветворения: редко – анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз;
прочие: волчаночноподобный синдром (повышенная температура тела, артралгия, миалгия, серозит, васкулит, лейкоцитоз и эозинофилия).  Противопоказания.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ингибиторов АПФ;порфирия; тяжелые нарушения функции печени и почек (клиренс креатинина менее 0.5 мл/сек); анурия; детский возраст, так как не существует данных о безопасности и эффективности применения  препарата у детей.Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Гипотензивное действие препарата усиливают диуретики, бета-адреноблокаторы, метилдопа, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, гидралазин, празозин, алкоголь.
При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид или триамтерен) возможно развитие гиперкалиемии.
При одновременном применении с нестероидными противовоспалительными средствами возможно снижение эффективности препарата.
Одновременное применение Энозида H (аш) и Энозида HL (аш эл)  с препаратами лития усиливает побочные эффекты, вызванные литием.
Циметидин увеличивает продолжительность действия препарата.
При одновременном применении с теофиллином уменьшается период полувыведения  последнего.Передозировка. 
Симптомы: артериальная гипотензия.
 Лечение: пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. Рекомендуется промывание желудка, в дальнейшем – прием активированного угля  и слабительных средств. В случае развития артериальной гипотензии показано  в/в введение физиологического раствора, при необходимости – ангиотензина II.
В тяжелых случаях возможно применение гемодиализа.Беременность и лактация. 
Применение препарата во время беременности (особенно во II и III триместре) противопоказано.
Эналаприл и эналаприлат в малых количествах секретируются в материнское молоко, поэтому применение препарата в период лактации недопустимо.Особенности применения.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушениями функции почек, или водно-электролитном дисбалансе, вызванном приемом диуретиков, диареей и поносом.
Следует избегать назначения препарата больным с одно- или двусторонним стенозом почечных артерий.
Препарат с осторожностью назначают пациентам с выраженным стенозом аорты, тяжелой формой ИБС.
Одновременный прием аллопуринола, цитостатиков, иммунодепрессантов и системных  кортикостероидов может вызвать лейкопению, анемию, поэтому следует регулярно проводить исследования картины крови.
Препарат с осторожностью назначают больным, которые принимают сульфаниламиды или пероральные противодиабетические средства группы сульфонилмочевины из-за возможного развития перекрестной гиперчувствительности.
В начале лечения Энозидом H (аш) и Энозидом HL (аш эл) с целью предупреждения быстрого развития гипотензии диуретики следует отменить за 2-3 дня до начала  лечения.
Пациентам с сахарным диабетом с нормоальбуминурией препарат назначают только после определения функционального почечного резерва.
В случае развития побочных эффектов или ангионевротического отека лечение незамедлительно прекращают и больному назначают адекватное лечение.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами:
Прием препарата у некоторых пациентов может влиять на способность управления автотранспортом и механизмами.

Упаковка. 
10 таблеток в контурной ячейковой упаковке, 2  контурные упаковки в картонной коробке.

Условия хранения. 
Хранить при температуре не выше 25ºC, в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности.
3 года. Препарат не должен применяться после окончания срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек. 
Отпускается по рецепту.

Предприятие-производитель и его адрес.
ООО  “Аверси-Рационал”  (Грузия);
Грузия  0198, Тбилиси, ул.Чирнахули, 14.
www.aversi.ge

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое кровяное давление, дополнительное снижение системного кровяного давления может произойти при применении Энозида Н. Этот эффект ожидается и обычно не является причиной для прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы и/или прекращение приема диуретика и/или Энозида Н.

Сообщалось о почечной недостаточности в сочетании с эналаприлом и в основном у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или сопутствующим заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременном выявлении и надлежащем лечении почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

Если двойная блокадная терапия считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, электролитов и артериального давления.

Комбинация эналаприла и низкодозированного диуретика не исключает возможности возникновения гиперкалиемии (см. в разделе 4.4).

Сочетание лития с эналаприлом и мочегонными средствами обычно не рекомендуется.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей не установлены.

Применение эналаприла не показано пациентам, нуждающимся в диализе по поводу почечной недостаточности. Анафилактоидные реакции были зарегистрированы у пациентов, диализированных с помощью высокопоточных мембран (например, AN 69A®) и получавших одновременно ингибитор АПФ. У этих пациентов следует рассмотреть возможность использования другого типа диализной мембраны или другого класса антигипертензивных средств.

Сообщалось об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, получавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, включая эналаприл малеат. Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях Энозид Н следует немедленно прекратить и установить соответствующий мониторинг для обеспечения полного разрешения симптомов до выписки пациента. Даже в тех случаях, когда речь идет об отеке только языка, без респираторного дистресса, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.

Очень редко сообщалось о смертельных случаях из-за ангиоэдема, связанного с отеком гортани или языка. Пациенты с поражением языка, голосовой щели или гортани, скорее всего, испытают обструкцию дыхательных путей, особенно те, у кого в анамнезе были операции на дыхательных путях. При поражении языка, голосовой щели или гортани, которое может вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно назначать соответствующую терапию, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (от 0,3 мл до 0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что чернокожие пациенты, получающие ингибиторы АПФ, имеют более высокую частоту ангионевротического отека по сравнению с белыми. Однако в целом представляется, что чернокожие имеют повышенный риск развития ангионевротического отека.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ. (см. также раздел 4.3).

Пациенты, получающие одновременное применение ингибитора АПФ и ингибитора mTOR (млекопитающая мишень рапамицина) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус), могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации перепончатокрылых

Редко у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых, наблюдались опасные для жизни анафилактоидные реакции. Этих реакций удалось избежать, временно прекратив терапию ингибиторами АПФ перед каждой десенсибилизацией.

Анафилактоидные реакции при ЛПНП-аферезе

Редко у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с декстрансульфатом, наблюдались опасные для жизни анафилактические реакции. Этих реакций удалось избежать, временно прекратив терапию ингибиторами АПФ перед каждым аферезом.

Сообщалось о кашле при применении ингибиторов АПФ. Характерно, что кашель непродуктивный, стойкий и проходит после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует рассматривать как часть дифференциальной диагностики кашля.

Как и другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, эналаприл, по-видимому, менее эффективен в снижении артериального давления у чернокожих людей, чем у неграх, возможно, из-за более высокой распространенности состояний с низким ренином в черной гипертензивной популяции.

Тиазиды не могут быть подходящими диуретиками для применения у пациентов с почечной недостаточностью и неэффективны при значениях клиренса креатинина 30 мл/мин или ниже (т. е. при умеренной или тяжелой почечной недостаточности) (см.

Особые указания и меры предосторожности при применении Эналаприла Малеата, Печеночная недостаточность в разделе 4.4).

Тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений кальциевого обмена. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о латентном гиперпаратиреозе. Тиазиды следует отменить перед тестированием функции паращитовидной железы.

Терапия тиазидами может вызвать гиперурикемию и/или подагру у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию, по-видимому, связано с дозой. Кроме того, эналаприл может повышать мочевую кислоту в моче и, таким образом, ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости или электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Предупреждающими признаками дисбаланса жидкости или электролитов являются ксеростомия, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная усталость, гипотензия, олигурия, тахикардия и желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.

Гипонатриемия может возникать у отечных больных в жаркую погоду. Дефицит хлоридов, как правило, умеренный и обычно не требует лечения.

Возможно, было показано, что тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

У пациентов, получающих тиазиды, могут возникать реакции чувствительности с аллергией и бронхиальной астмой в анамнезе или без них. Сообщалось об обострении или активации системной красной волчанки при применении тиазидов.

Enalapril Maleate — Hydrochlorothiazide

Hypotension and Electrolyte Fluid Imbalance

Symptomatic hypotension is rarely seen in uncomplicated hypertensive patients. In hypertensive patients receiving Enozid HL, symptomatic hypotension is more likely to occur if the patient has been volume — depleted, e.g., by diuretic therapy, dietary salt restriction, diarrhoea or vomiting. Regular determination of serum electrolytes should be performed at appropriate intervals in such patients. Special attention should be paid to patients with ischemic heart or cerebrovascular disease in whom an excessive fall in blood pressure could result in a myocardial infarction or cerebrovascular accident. In hypertensive patients with heart failure, with or without associated renal insufficiency, symptomatic hypotension has been observed. This is most likely to occur in those patients with more severe degrees of heart failure, as reflected by the use of high doses of loop diuretics, hyponatraemia or functional renal impairment. In these patients, therapy should be started under medical supervision and the patients should be followed closely whenever the dose of Enozid HL and/or diuretic is adjusted. Similar considerations may apply to patients with ischaemic heart or cerebrovascular disease in whom an excessive fall in blood pressure could result in a myocardial infarction or cerebrovascular accident.

If hypotension occurs, the patient should be placed in the supine position and, if necessary, should receive an intravenous infusion of normal saline. A transient hypotensive response is not a contra-indication to further doses, which can be given usually without difficulty once the blood pressure has increased after volume expansion.

In some patients with heart failure who have normal or low blood pressure, additional lowering of systemic blood pressure may occur with Enozid HL. This effect is anticipated, and usually is not a reason to discontinue treatment. If hypotension becomes symptomatic, a reduction of dose and/or discontinuation of the diuretic and/or Enozid HL may be necessary.

Renal Function Impairment

Renal failure has been reported in association with enalapril and has been mainly in patients with severe heart failure or underlying renal disease, including renal artery stenosis. If recognised promptly and treated appropriately, renal failure when associated with therapy with enalapril is usually reversible.

Enozid HL should not be administered to patients with renal insufficiency (creatinine clearance <80 ml/min. and >30 ml/min.) until titration of enalapril has shown the need for the dose present in this formulation.

Some hypertensive patients with no apparent pre-existing renal disease have developed increases in blood urea and creatinine when enalapril has been given concurrently with a diuretic (see Special warnings and precautions for use, Enalapril Maleate, Renal Function Impairment; Hydrochlorothiazide, Renal Function Impairment in section 4.4).).

Dual blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS)

There is evidence that the concomitant use of ACE-inhibitors, angiotensin II receptor blockers or aliskiren increases the risk of hypotension, hyperkalaemia, and decreased renal function (including acute renal failure). Dual blockade of RAAS through the combined use of ACE-inhibitors, angiotensin II receptor blockers or aliskiren is therefore not recommended.

If dual blockade therapy is considered absolutely necessary, this should only occur under specialist supervision and subject to frequent close monitoring of renal function, electrolytes and blood pressure.

ACE-inhibitors and angiotensin II receptor blockers should not be used concomitantly in patients with diabetic nephropathy.

Hyperkalaemia

The combination of enalapril and a low-dose diuretic cannot exclude the possibility of a hyperkalaemia to occur (see Special warnings and precautions for use, Enalapril Maleate, Hyperkalaemia in section 4.4).

Lithium

The combination of lithium with enalapril and diuretic agents is generally not recommended.

Lactose

Enozid HL contains less than 200 mg of lactose per tablet. Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.

Paediatric population

Safety and efficacy in children has not been established.

Enalapril Maleate

AorticStenosis/Hypertrophic Cardiomyopathy

As with all vasodilators, ACE inhibitors should be given with caution in patients with left ventricular valvular and outflow tract obstruction and avoided in cases of cardiogenic shock and haemodynamically significant obstruction.

Renal Function Impairment

Renal failure has been reported in association with enalapril and has been mainly in patients with severe heart failure or underlying renal disease, including renal artery stenosis.Special warnings and precautions for use, Enalapril Maleate-Hydrochlorothiazide, Renal Function Impairment; Hydrochlorothiazide, Renal Function Impairment in section 4.4).

Renovascular Hypertension

There is an increased risk of hypotension and renal insufficiency when patients with bilateral renal artery stenosis or stenosis of the artery to a single functioning kidney are treated with ACE inhibitors. Loss of renal function may occur with only mild changes in serum creatinine. In these patients, therapy should be initiated under close medical supervision with low doses, careful titration, and monitoring of renal function.

Haemodialysis Patients

The use of enalapril is not indicated in patients requiring dialysis for renal failure. Anaphylactoid reactions have been reported in patients dialysed with high-flux membranes (e.g., AN 69®) and treated concomitantly with an ACE inhibitor. In these patients consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent.

Kidney Transplantation

There is no experience regarding the administration of enalapril in patients with a recent kidney transplantation. Treatment with enalapril is therefore not recommended.

Hepatic failure

Rarely, ACE inhibitors have been associated with a syndrome that starts with cholestatic jaundice or hepatitis and progresses to fulminant hepatic necrosis and (sometimes) death.).

Neutropenia/Agranulocytosis

Neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors. In patients with normal renal function and no other complicating factors, neutropenia occurs rarely. Enalapril should be used with extreme caution in patients with collagen vascular disease, immunosuppressant therapy, treatment with allopurinol or procainamide, or a combination of these complicating factors, especially if there is pre-existing impaired renal function. Some of these patients developed serious infections which in a few instances did not respond to intensive antibiotic therapy. If enalapril is used in such patients, periodic monitoring of white blood cell counts is advised and patients should be instructed to report any sign of infection.

Hyperkalaemia

Elevations in serum potassium have been observed in some patients treated with ACE inhibitors, including enalapril.5).

Hypoglycaemia

5).

Hypersensitivity/Angioneurotic Oedema

Angioneurotic oedema of the face, extremities, lips, tongue, glottis and/or larynx has been reported in patients treated with angiotensin converting enzyme inhibitors, including enalapril maleate. This may occur at any time during treatment. In such cases, Enozid HL should be discontinued promptly and appropriate monitoring should be instituted to ensure complete resolution of symptoms prior to dismissing the patient. Even in those instances where swelling of only the tongue is involved, without respiratory distress, patients may require prolonged observation since treatment with antihistamines and corticosteroids may not be sufficient.

Very rarely, fatalities have been reported due to angiooedema associated with laryngeal oedema or tongue oedema. Patients with involvement of the tongue, glottis or larynx are likely to experience airway obstruction, especially those with a history of airway surgery. Where there is involvement of the tongue, glottis or larynx, likely to cause airway obstruction, appropriate therapy, which may include subcutaneous epinephrine solution 1:1000 (0.3 ml to 0.5 ml) and/or measures to ensure a patent airway, should be administered promptly.

Black patients receiving ACE inhibitors have been reported to have a higher incidence of angioedema compared to Whites. However, in general it appears that Blacks have an increased risk for angioedema.

Patients with a history of angioedema unrelated to ACE inhibitor therapy may be at increased risk of angioedema while receiving an ACE inhibitor. (see also section 4.3).

Patients receiving coadministration of ACE inhibitor and mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitor (e.g., temsirolimus, sirolimus, everolimus) therapy may be at increased risk for angioedema.

Anaphylactoid Reactions during Hymenoptera Desensitisation

Rarely, patients receiving ACE inhibitors during desensitisation with hymenoptera venom have experienced life-threatening anaphylactoid reactions. These reactions were avoided by temporarily withholding ACE inhibitor therapy prior to each desensitisation.

Anaphylactoid Reactions during LDL-Apheresis

Rarely, patients receiving ACE inhibitors during low density lipoprotein (LDL)-apheresis with dextran sulfate have experienced life-threatening anaphylactic reactions. These reactions were avoided by temporarily withholding ACE-inhibitor therapy prior to each apheresis.

Cough

Cough has been reported with the use of ACE inhibitors. Characteristically, the cough is non-productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy. ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.

Surgery/Anaesthesia

Enalapril blocks angiotensin II formation and therefore impairs the ability of patients undergoing major surgery or anaesthesia with agents that produce hypotension to compensate via the renin-angiotensin system. Hypotension which occurs due to this mechanism can be corrected by volume expansion.

Pregnancy

ACE inhibitors should not be initiated during pregnancy. Unless continued ACE inhibitor therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative antihypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy. When pregnancy is diagnosed, treatment with ACE inhibitors should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started.

Ethnic Differences

As with other angiotensin converting enzyme inhibitors, enalapril is apparently less effective in lowering blood pressure in black people than in non-blacks, possibly because of a higher prevalence of low-renin states in the black hypertensive population.

Hydrochlorothiazide

Renal Function Impairment

Thiazides may not be appropriate diuretics for use in patients with renal impairment and are ineffective at creatinine clearance values of 30 ml/min or below (i.e., moderate or severe renal insufficiency) (see section 4.2 and Special warnings and precautions for use, Enalapril Maleate-Hydrochlorothiazide, Renal Function Impairment; Enalapril Maleate, Renal Function Impairment in section 4.4).

Enozid HL should not be administered to patients with renal insufficiency (creatinine clearance ≤80 ml/min) until titration of the individual components has shown the need for the doses present in the combination tablet.

Hepatic Disease

Thiazides should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease, since minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma (see Special warnings and precautions for use, Enalapril Maleate, Hepatic Failure in section 4.4).

Metabolic and Endocrine Effects

Thiazide therapy may impair glucose tolerance.). Thaizides may decrease serum sodium, magnesium and potassium levels.

Increases in cholesterol and triglyceride levels may be associated with thiazide diuretic therapy; however, at the 12.5 mg dose of hydrochlorothiazide contained in Enozid HL, minimal or no effect was reported. In addition, in clinical studies with 6 mg of hydrochlorothiazide no clinically significant effect on glucose, cholesterol, triglycerides, sodium, magnesium or potassium was reported.

Thiazides may decrease urinary calcium excretion and cause an intermittent and slight elevation of serum calcium in the absence of known disorders of calcium metabolism. Marked hypercalcaemia may be evidence of latent hyperparathyroidism. Thiazides should be discontinued before testing parathyroid function.

Thiazide therapy may precipitate hyperuricaemia and/or gout in certain patients. This effect on hyperuricemia appears to be dose-related. In addition enalapril may increase urinary uric acid and thus may attenuate the hyperuricaemic effect of hydrochlorothiazide.

As for any patient receiving diuretic therapy, periodic determination of serum electrolytes should be performed at appropriate intervals.

Thiazides (including hydrochlorothiazide) can cause fluid or electrolyte imbalance (hypokalaemia, hyponatraemia, and hypochloraemic alkalosis). Warning signs of fluid or electrolyte imbalance are xerostomia, thirst, weakness, lethargy, somnolence, restlessness, muscle pain or cramps, muscular fatigue, hypotension, oliguria, tachycardia, and gastro-intestinal disturbances such as nausea and vomiting.

Although hypokalaemia may develop during use of thiazide diuretics, concurrent therapy with enalapril may reduce diuretic-induced hypokalaemia. The risk of hypokalaemia is greatest in patients with cirrhosis of the liver, in patients experiencing brisk diuresis, in patients with inadequate oral intake of electrolytes and in patients receiving concomitant therapy with corticosteroids or ACTH.

Hyponatraemia may occur in oedematous patients in hot weather. Chloride deficit is generally mild and does not usually require treatment.

Thiazides may have been shown to increase the urinary excretion of magnesium, which may result in hypomagnesemia.

Anti-doping test

Hydrochlorothiazide contained in this product can produce a positive analytic result in an anti-doping test.

Hypersensitivity

In patients receiving thiazides, sensitivity reactions may occur with or without a history of allergy and bronchial asthma. Exacerbation or activation of systemic lupus erythematosus has been reported with the use of thiazides.