Дуоплавин 75 мг 100 мг инструкция

Фармакодинамика

Механизм действия. Клопидогрел относится к пролекарства, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен состояться метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb, / Ша под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характера связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7-10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью АДФ, высвобождается.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее подавления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3-7-й день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов, наблюдался на фоне дозы 75 мг в сутки, составил от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в среднем за 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект длится на протяжении всей жизни тромбоцитов.

Фармакокинетика

Клопидогрел

Всасывания. После однократного и повторного приема внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Максимальная концентрация клопидогреля в неизмененном виде в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг / мл после однократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигается через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% согласно количеству метаболитов клопидогреля, выделяемых с мочой.

Распределение. In vitro клопидогрел и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98% и 94% соответственно). Связь является ненасыщаемой иn vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическим путями: один — с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, который является производным карбоксильной кислоты (85% циркулирующих метаболитов), другой — с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля формируется активный метаболит, тиольной производная клопидогреля. In vitro этот метаболический путь прохождения опосредованный изоферментами CYP3А4, 2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

После однократного приема клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболита вдвое выше, чем после приема препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается через примерно 30-60 минут после приема препарата.

Вывод. В течение 120 часов после приема человеком 14С-меченого клопидогреля около 50% выделялось с мочой и приблизительно 46% — с калом. После однократного приема дозы 75 мг перорально период полувыведения составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного приема.

Фармакогенетика. Клопидогрел активируют несколько полиморфных изоферментов CYP450. 2С19 участвует в образованные как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и антитромботическая действие активного метаболита клопидогреля отличаются согласно генотипа 2С19. 2С19 * 1 аллель соответствует полностью функциональном метаболизма, тогда как аллели 2С19 * 2 и 2С19 * 3 соответствуют пониженном метаболизма. На счет аллелей 2С19 * 2 и 2С19 * 3 относят 85% аллелей пониженной функции у жителей Кавказа и 99% — в уроженцев Азии. К другим аллелей, связанных с пониженным метаболизмом, принадлежат 2С19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8, но в общей популяции они встречаются менее часто. Информацию о распространенности фенотипов и генотипов 2С19, что встречаются часто, по опубликованным данным приведены в таблице ниже.

Распространенность фенотипов и генотипов 2С19

Сегодня влияние генотипа 2С19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогреля изучался в 277 пациентов в ходе 7 опубликованных исследований. Снижен 2С19-опосредованный метаболизм у пациентов с умеренным или выраженным снижением метаболизма приводил к уменьшению максимальной концентрации и AUC активного метаболита на 30-50% после нагрузочных доз 300 мг или 600 мг и поддерживающей дозы 75 мг. Сниженная активность активного метаболита приводит к более слабому подавления тромбоцитов или к большей остаточной реактивности тромбоцитов. Сегодня в ходе 21 опубликованного исследования с участием 4520 пациентов снижена антитромбоцитарная реакция на клопидогрел наблюдалась у пациентов с умеренным или выраженным снижением метаболизма. Относительная разница в антитромбоцитарной реакции на действие препарата между группами, распределенными по генотипу, колебалась в разных исследованиях в зависимости от метода, который использовался для оценки реакции, но обычно превышала 30%.

Взаимосвязь между генотипом 2С19 и результатом применения клопидогреля определялся с помощью 2 вторичных анализов данных клинических испытаний (субдослидження CLARITY [n = 465] и TRITON-TIMI 38 [n = 1477]) и в 5 когортных исследованиях (суммарный n = 6489). В исследовании CLARITY и одном из когортных исследований (n = 765; Trenk) количество сердечно-сосудистых заболеваний не зависела во многом от генотипа. В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (n = 3516; Collet, Sibbing, Giusti) среду пациентов с ухудшением метаболического статуса (комбинированно умеренное и выраженное) количество сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт, в том числе с летательным исходом) или случаев тромбоза стента была больше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с экстенсивным метаболизмом.

Проведение фармакогенетических тестов может помочь в определении генотипов, от которых зависит вариативность активности 2С19.

Могут существовать генетические варианты других изоферментов CYP450, влияющие на способность образовывать активный метаболит клопидогреля.

Особые группы пациентов.

Сведения о фармакокинетических параметров активного метаболита клопидогреля в этих группах пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл / мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньше (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным со временем кровотечения, наблюдался у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным с тем, что наблюдался у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным.

Расовая принадлежность. Преобладание аллелей 2С19, которые приводят к умеренному или выраженного снижения 2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой / этнической принадлежности (см. Раздел «Фармакогенетика»). В литературе имеются ограниченные данные по пациентов азиатского происхождения, которые дают возможность оценить клиническое значение определения генотипа 2С19 для клинических последствий лечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Абсорбция. АСК, входящий в состав препарата Коплавикс®, после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится за чертой определение через 1,5-3 часа после приема препарата.

Распределение. АСК плохо связывается с белками плазмы, она имеет низкий уровень распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (<100 мкг / мл) примерно 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе центральную нервную систему, грудное молоко, ткани плода.

Метаболизм и выведение. АСК, входящий в состав препарата Коплавикс®, быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой в случае доз АСК 75-100 мг составляет 0,3-0,4 часа. Салициловая кислота в основном конъюгируется в печени, где образуется салицилуринова кислота, феноловый глюкуронид, ацилов глюкуронид, ряд вторичных метаболитов. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в препарате Коплавикс® составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщенным, общий клиренс организма снижается при высоких сывороточных концентраций через ограниченную способность печени образовывать как салицилуринову кислоту, так и феноловый глюкуронид. В случае применения токсических доз (10-20 г) период полувыведения может превышать 20 часов. В случае применения высоких доз АСК вывода салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость вывода является постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75% в форме салицилуриновои кислоты, 10% в форме фенолового и 5% в форме ацилов глюкуронида салициловой кислоты.

Учитывая фармакокинетические и метаболические характеристики обоих соединений возникновения клинически значимой ФК взаимодействия маловероятно.

Показания

Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, уже принимают клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Для продолжения терапии в случае:

• острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование при чрескожного коронарного вмешательства;
• острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному вещества.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Острая патологическая кровотечение, такая как кровотечение из язвенной болезни или внутричерепное кровоизлияние.
• Повышенная чувствительность к НПВП (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Пациенты с существующим мастоцитозом, в которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальной гипотензии, тахикардии и рвота).
• Тяжелая почечная недостаточность.
• Острые пептические язвы.
• Геморрагический диатез.
• Сердечная недостаточность тяжелой степени.
• Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг / неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата — происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).
• III триместре беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения через потенциальный аддитивный синергизм. Одновременное применение лекарственных средств, связанных с риском кровотечения следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется совместное применение препарата Коплавикс® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогреля в дозе 75 мг / сут у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, не меняло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечений через независимые эффекты этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / Ша. Препарат Коплавикс® следует применять с осторожностью больным, которые одновременно принимают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / Ша (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепарин. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином возможна фармакодинамическая взаимодействие, может повышать риск развития кровотечений. Итак, совместное применение требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»).

Тромболитиков. Безопасность совместного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических средств и гепарина изучалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК (см. Раздел «Побочные действия»). Безопасность совместного применения препарата Коплавикс® и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. Раздел «Побочные действия»).

НПВС (нестероидные противовоспалительные средства). Во время клинического исследования, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогреля и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Итак, совместное применение с НПВП, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВП (через взаемопосилювальний эффект) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. Однако недостаточность этих данных, а также статистическая недостоверность по экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что невозможно сделать однозначных выводов о регулярного применения ибупрофена; в случае ситуативного применения ибупрофена возникновения клинически значимого эффекта маловероятно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с клопидогрелем должно проводиться с осторожностью.

Метамизол. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую ??комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы АСК с целью достижения Кардиопротекторный эффекта.

Другие лекарственные средства, применяемые совместно с клопидогрелем. Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью 2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, сильно или умеренно подавляют активность 2С19 (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К лекарственным средствам, сильно или умеренно подавляют активность 2С19, принадлежат омепразол и эзомепразол, флювоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, предназначавшийся или в то же время, что и клопидогрел, или с интервалом в 12 часов между приемом этих препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45% (после применения нагрузочной дозы) и на 40% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (после применения нагрузочной дозы) и на 21% (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в подобную взаимодействие.

В обсервационных и клинических исследованиях были получены противоречивые данные о клинической значимости этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры пресечения одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. Раздел «Особенности применения»).

При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20% (после применения нагрузочной дозы) и на 14% (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и на 11% соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Сейчас отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, блокаторы рецепторов Н2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.

Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия во время совместного применения клопидогреля и атенолола, нифедипину или атенолола и нифедипину. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не имеет существенного влияния на фармакодинамическом активность клопидогреля.

Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись в случае их совместного применения с клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований по микросомах печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогреля может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования САРRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамиду с клопидогрелем является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых CYP2C8. Во время исследования на здоровых добровольцах назначения клопидогреля привело к повышению высвобождения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет подавления CYP2C8 через метаболит клопидогреля глюкуронид. Из-за риска увеличения концентраций в плазме, следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрел и лекарственных средств, в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. Раздел «Особенности применения»)

Другие лекарственные средства, применяемые совместно с АСК. Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведение мочевой кислоты.

Метотрексат. Следует с осторожностью применять одновременно метотрексат в дозах меньших чем 15 мг / неделю и ацетилсалициловую кислоту в связи с возможностью повышения гематологической токсичности метотрексата (снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы).

Тенофовир. Одновременное применение дизопроксилфумарату тенофовир и НПВП может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибирование метаболизма последних, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинация против ветряной оспы. Случаи синдрома Рейе возникали после назначения салицилатов во время заболевания ветряной оспой.

Ацетазоламид. Рекомендуется с осторожностью применять одновременно салицилаты с ацетазоламидом, в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается в результате снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, который применяют для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки после окончания лечения.

АПФ (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение фильтрации в клубочках вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижение антигипертензивного эффекта.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным. (См. Раздел «Особенности применения»)

Также сообщалось о случаях взаимодействия с лекарственными средствами, которые применялись одновременно с АСК в высоких (противовоспалительных) дозах в частности с ингибиторами АПФ (АПФ), ацетазоламидом, ПСП (фенитоином и вальпроевой кислотой), бета-адреноблокаторами, диуретиками, пероральными гипогликемическими средствами.

Диуретики в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках. Бильше чем 30000 пациентов принимали участие в клинических испытаниях комбинации клопидогреля с АСК в поддерживающих дозах, были меньше чем или равны 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринзнижуючи средства, коронарные вазодилаторы, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты ГП IIb, / Ша, без признаков клинически значимой неблагоприятного взаимодействия.

Кроме информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия препарата Коплавикс® с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, которые назначаются пациентам с атеротромботических болезнью, не проводились.

Особенности применения

Кровотечения и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, ассоциированных с возникновением кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови и / или провести контроль других соответствующих показателей (см. Раздел «Побочные реакции») . Поскольку препарат Коплавикс® является антитромбоцитарных препаратов, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью больным, имеющим повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной терапии с другими НПВП, в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb, / Ша, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), тромболитиками или другими лекарственными средствами, которые повышают риск розвитку кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытой, особенно в течение первых недель лечения и / или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение препарата Коплавикс® с пероральным мы антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства больные должны сообщать врачей, в том числе стоматологов, о приеме препарата Коплавикс®. Когда предполагается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромбоцитарной средства. Если следует временно прекратить антитромбоцитарные терапию препаратом Коплавикс® необходимо отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Препарат Коплавикс® увеличивает время кровотечения его следует применять с осторожностью больным, имеющим поражения, повышают склонность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больных также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, при приеме препарата Коплавикс®, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любой необычной кровотечения (по локализации или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) на фоне приема клопидогреля, иногда даже после непродолжительного. Это характеризовалось тробоцитопениею и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и требует принятия неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должно быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля следует прекратить.

Недавно перенесенные транзиторная ишемическая атака или инсульт. Было засвидетельствовано, что применение клопидогреля в комбинации с АСК у больных, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеют высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженную кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае дополнительного применения такой комбинации, кроме случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения.

Цитохром Р450 2С19 (2С19). Фармакогенетика: по опубликованным данным системное действие активного метаболита клопидогреля у пациентов с генетически сниженной функцией 2С19 является слишком низкой, реакция на антитромбоцитарные терапию у них мало выражена и в целом число сердечно-сосудистых событий, возникающих после инфаркта миокарда, у них выше, чем у пациентов с нормальной функцией 2С19 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью 2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Должны избегать одновременного применения лекарственных средств, угнетающих активность 2С19 (перечень ингибиторов 2С19 см. В разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», также см. «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрел с лекарственными средствами, субстратом которых CYP2C8. (См. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»)

Перекрестная реактивность между тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинов (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и / или гематологические реакции на один тиенопиридины, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридины. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Почечная недостаточность. Комбинация клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой нельзя применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»). Опыт применения у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести ограничен. Поэтому, комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты должна применяться с осторожностью в этой популяции.

Печеночная недостаточность. Комбинация клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой нельзя применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»). Опыт применения у пациентов с заболеванием печени средней степени тяжести, в которых может возникнуть геморрагический диатез, ограничен. Поэтому, комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты должна применяться с осторожностью в этой популяции.

АСК следует применить с осторожностью

• больным, имеющим в анамнезе бронхиальной астмой или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск возникновения реакций повышенной чувствительности;
• больным подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты
• детям (в возрасте до 18 лет), поскольку возможна взаимозависимость между применением АСК и развитием синдрома Рейе. Синдром Рейе — это очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным.

Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы это лекарственное средство нужно применять под тщательным контролем за риска возникновения гемолиза (см. Раздел «Побочные реакции»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). С осторожностью следует применять препарат Коплавикс® пациентам, имеющим в анамнезе пептической язвой или гастродуоденальной кровотечение, или другие симптомы расстройства верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, так как они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможно возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли в желудке, изжоги, тошноты, рвоты и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы расстройства верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, являются распространенными и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательными относительно признаков развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предварительных симптомов со стороны ЖКТ. Пациентов следует сообщить о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и меры, которые необходимо принять в случае их появления.

Вспомогательные вещества. 1 таблетка Коплавикс® содержит 7 мг лактозы. Не следует назначать этот препарат больным, имеющим такие редкие врожденные патологии, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Это лекарственное средство также содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла, может причинять расстройство желудка и диарею.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Данные клинического применения препарата Коплавикс® во время беременности отсутствуют. Препарат Коплавикс® не следует применять в I и II триместров беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем / АСК.

Из-за наличия в составе препарата Коплавикс® ацетилсалициловой кислоты его применения в течение III триместра беременности противопоказано.

Клопидогрел. Поскольку клинические данные по применению клопидогреля при беременности пока отсутствуют, в качестве меры пресечения желательно не применять клопидогрел во время беременности.

Во время исследований на животных не было выявлено никакого прямого или косвенного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

АСК

Низкие дозы (до 100 мг / сут). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг / сутки для ограниченного применения в акушерстве, которое требует специализированного контроля, являются безопасными.

Дозы 100-500 мг / сут. Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг / сут и достигают 500 мг / сут, недостаточно. Итак, рекомендации по доз, равных и превышающих 500 мг / сутки, также касаются и этого диапазона доз.

Дозы, равные и превышающие 500 мг / сут. Подавление синтеза простагландинов может оказать неблагоприятное воздействие на беременность и / или развитие эмбриона / плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения порока сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца увеличивался с менее 1% до 1,5%. Считается, что риск возрастал вместе с дозой и продолжительностью применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии необходимости ацетилсалициловую кислоту следует назначать до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота принимается женщиной, которая пытается забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), следует назначать как можно более низкую дозу в течение как можно более короткого периода.

Начиная с шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

• легочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и легочной гипертензией)
• нарушение функции почек, может прогрессировать в почечную недостаточность с олигогидроамнион;

у женщины и плода в конце беременности:

• возможно увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект может возникнуть даже при очень низких до
• угнетение увольняемых матки, что приводит к поздним или длительных родов.

Кормления грудью. Неизвестно, проникает клопидогрел в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения препарата Коплавикс® следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Данные о влиянии препарата Коплавикс® на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрел не изменяет фертильности. Неизвестно, меняет фертильность АСК.

Способ применения и дозы

Способ применения. Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Дозировки. Взрослые и пожилые люди. Препарат Коплавикс® назначают 1 раз в сутки. Препарат Коплавикс® применяют после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ). Оптимальную продолжительность лечения официально не установлено. Данные клинических исследований подтверждают возможность применения в течение не более 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался в конце 3 месяца (см. Раздел «Фармакодинамика»). В случае отмены препарата Коплавикс® продолжения лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства также может давать у больных положительный эффект.

Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Положительный эффект применения комбинации клопидогреля и АСК в течение более 4 недель при наличии такого состояния не изучали (см. Раздел «Фармакодинамика»). Если препарат Коплавикс® отменяют, пациенты могут продолжить лечение одним антитромбоцитарным лекарственным средством.

В случае пропуска дозы:

• меньше чем через 12 часов после установленного времени приема препарата: больные должны принять пропущенную дозу немедленно и затем принять следующую дозу в установленное время;
• более чем через 12 часов: больные должны принять следующую дозу в установленный время, удваивая дозу.

Фармакогенетика. Снижен CYP2C19-опосредованный метаболизм приводит к уменьшению эффекта действия клопидогреля. Оптимального режима дозирования для пациентов с пониженным метаболизмом не определен (см. Разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Препарат Коплавикс® нельзя применять пациентам, имеющим тяжелую почечную недостаточность (см. Раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с легкой или умеренным нарушением функции почек недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс® следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Коплавикс® нельзя применять пациентам, имеющим тяжелую печеночную недостаточность (см. Раздел «Противопоказания»). Опыт применения препарата пациентам с легкой или умеренным нарушением функции печени недостаточно (см. Раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс® следует назначать с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Коплавикс® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать препарат Коплавикс® этой группе пациентов.

Content

• Brief information
• What is it and what is it used for?
• What do you need to consider before use?
• DuoPlavin must not be taken
• Warnings and Precautions
• Children and adolescents
• Other medicines and DuoPlavin
• pregnancy and breast feeding period
• Driving and using machines
• DuoPlavin contains lactose.
• DuoPlavin contains hydrogenated castor oil.
• How is it used?
• If you take more DuoPlavin than you should
• If you forget to take DuoPlavin
• If you stop taking DuoPlavin
• What are the possible side effects?
• Contact your doctor straight away if you get any of the following:
• If you have prolonged bleeding while taking DuoPlavin
• Other side effects are:
• Reporting of side effects
• How should it be stored?
• additional Information
• What DuoPlavin contains
• What DuoPlavin looks like and contents of the pack
• Marketing Authorization Holder and Manufacturer

ATC code B01AC30

Brief information

What is it and what is it used for?

DuoPlavin contains clopidogrel and acetylsalicylic acid (ASA) and belongs to a group of medicines called antiplatelet drugs. Platelets (thrombocytes) are very small cells in the blood that clump together when a clot of blood forms. Antiplatelet drugs prevent these types of blood vessels (arteries) from clumping together, thereby reducing the risk of blood clots (a process called atherothrombosis).

DuoPlavin is taken by adults to prevent blood clots from forming in “calcified” arteries, which can lead to atherothrombotic events such as stroke, heart attack, or death.

You have been prescribed DuoPlavin instead of two separate medicines, clopidogrel and ASA, to prevent blood clots because you have had an episode of severe chest pain known as ‘unstable angina’ or a heart attack (‘myocardial infarction’). To treat this, your doctor may have placed a stent in the blocked or narrowed artery to restore blood flow.

What do you need to consider before use?

DuoPlavin must not be taken

• if you are allergic to clopidogrel, acetylsalicylic acid (ASA) or any of the other ingredients of this medicine (listed in section 6),
• if you are hypersensitive to certain other medicines called non-steroidal anti-inflammatory medicines, which are usually used to treat painful and / or inflammatory conditions of muscles and joints,
• if you have asthma, runny nose (runny nose) and nasal polyps (growths in the nose) at the same time,

• if you are currently bleeding, for example from a stomach ulcer or hemorrhage in the brain,
• if you have severe liver disease
• if you have severe kidney disease,
• if you are in the last trimester of pregnancy.

Warnings and Precautions

If any of the following apply to you, you must tell your doctor before taking DuoPlavin:

• if you are at increased risk of bleeding, these may include:
  • a disease that puts you at increased risk of internal bleeding (such as a stomach ulcer)
  • a bleeding disorder that makes you prone to internal bleeding (i.e. bleeding in tissues, organs or joints in your body)
  • if you recently had a serious injury
  • if you have recently had an operation (including dental surgery)
  • if you need to have an operation (including dental) within the next 7 days.
• if you have had a blood clot in an artery of the brain in the last seven days (ischemic stroke)
• if you have kidney or liver disease
• if you have had asthma in the past or have had allergies, including allergies to any medicine used to treat your disease,
• if you have gout,
• if you drink alcohol, due to the increased risk of bleeding or damage to the gastrointestinal tract
• if you have a disease called glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency due to the risk of some form of anemia (anemia, low red blood cell count).

If you take DuoPlavin:

• You should tell your doctor
  • if a surgical or dental procedure is planned,
  • if you have stomach or abdominal pain or bleeding in the stomach or intestines (red or black stools).
• You should also tell your doctor straight away if you develop a condition known as thrombotic thrombocytopenic purpura or TTP, which includes fever and bleeding under the skin that look like tiny red spots. This may be associated with unexplained, severe tiredness, confusion and yellowing of the skin or eyes (jaundice) (see section 4).
• If you cut or injure yourself, the bleeding may take longer than usual. This is related to the way your medicine works as it prevents the blood from clotting. Minor cuts and injuries, such as B. When you cut or shave, are usually irrelevant. If you are nevertheless concerned about the bleeding, you should contact your doctor immediately (see section 4 “Possible side effects?”).
• Your doctor may order blood tests.

Children and adolescents

DuoPlavin is not intended for children or adolescents under 18 years of age. There may be a link between acetylsalicylic acid (ASA) and Reye’s syndrome when products containing ASA are given to children or adolescents with a viral infection. Reye’s syndrome is a very rare disease that can be fatal.

Other medicines and DuoPlavin

Tell your doctor or pharmacist if you are taking / using, have recently taken / used, or may take / use any other medicines.

Some medicines can affect the use of DuoPlavin and vice versa DuoPlavin can affect the way other medicines work.

In particular, you should tell your doctor if you are taking the following medicines:

Medicines that may increase your risk of bleeding, such as

• • oral anticoagulants, medicines used to reduce blood clotting
  • ASA or other non-steroidal anti-inflammatory drugs (drugs used to treat painful and / or inflammatory conditions of muscles and joints)
  • Heparin or other drugs in syringes that prevent blood clots from forming
  • Ticlopidine, another medicine used to prevent platelets from clumping together
  • selective serotonin reuptake inhibitors (including but not limited to fluoxetine or fluvoxamine), medicines commonly used to treat depression
  • Rifampicin (used to treat severe infections)
• Omeprazole or esomeprazole, medicines used to treat stomach problems,
• Methotrexate, a medicine used to treat a serious joint disease (rheumatoid arthritis) or skin disease (psoriasis),
• Acetazolamide, a medicine used to treat glaucoma (increased pressure in the eye) or epilepsy, or to increase urine flow,
• Probenecid, benzbromarone, or sulfinpyrazone, which are used to treat gout,
• Fluconazole or voriconazole, medicines used to treat fungal infections
• Efavirenz or tenofovir or other antiretroviral medicines (used to treat HIV infection)
• Valproic acid, valproate or carbamazepine, medicines used to treat some types of epilepsy,
• Chickenpox vaccine, a medicine used to prevent chickenpox or shingles, within 6 weeks before taking DuoPlavin or if you have an acute chickenpox or shingles infection (see section 2 «Children and adolescents»),
• Moclobemide, a medicine used to treat depression
• Repaglinide, a medicine used to treat diabetes
• Paclitaxel, a medicine used to treat cancer,
• Nicorandil, a medicine used to treat chest pain caused by the heart,
• Opioids: While you are being treated with clopidogrel, you should tell your doctor before you are prescribed an opioid (used to treat severe pain).

You should stop any other treatment with clopidogrel while you are taking DuoPlavin.

Occasional intake of ASA (no more than 1,000 mg within 24 hours) is generally harmless. Long-term use of ASA beyond this should, however, be discussed with your doctor or pharmacist.

pregnancy and breast feeding period

Do not take DuoPlavin during the third trimester of pregnancy.

Avoid taking this medicine during the first and second trimesters of pregnancy.

If you are pregnant or suspect pregnancy, ask your doctor or pharmacist for advice before taking DuoPlavin. In case you during treatment

If you become pregnant with DuoPlavin, tell your doctor immediately as the use of DuoPlavin is not recommended during pregnancy.

You should not breast-feed while taking this medicine.

Talk to your doctor before taking this medicine if you are breast-feeding or planning to breast-feed.

Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any medicine.

Driving and using machines

DuoPlavin should not adversely affect your ability to drive or use machines.

DuoPlavin contains lactose.

Please only take DuoPlavin after consulting your doctor if you know that you are intolerant to sugar (e.g. lactose).

DuoPlavin contains hydrogenated castor oil.

This can cause stomach upset and diarrhea.

How is it used?

Always take this medicine exactly as your doctor or pharmacist has told you. Check with your doctor or pharmacist if you are not sure.

The recommended dose is one DuoPlavin tablet once a day to be taken with a glass of water with or without food.

You should take your medicine at the same time each day.

Your doctor will determine the length of time you need to take DuoPlavin according to your condition. If you have had a heart attack, it should be prescribed for at least 4 weeks. In any case, you must take it for as long as your doctor tells you to.

If you take more DuoPlavin than you should

Tell your doctor immediately or contact the casualty department of your nearest hospital because of the increased risk of bleeding.

If you forget to take DuoPlavin

If you forget to take a dose of DuoPlavin, but remember within 12 hours of your usual time, take your tablet straight away and then take your next tablet at the usual time.

If you forget to take a dose by more than 12 hours, simply take the next tablet at the next scheduled time. Do not take a double dose to make up for a forgotten tablet.

For pack sizes of 14, 28 and 84 tablets, you can use the calendar on the blister pack to check on which day you took the last DuoPlavin tablet.

If you stop taking DuoPlavin

Do not stop treatment until your doctor tells you to. Consult your doctor before stopping or starting treatment again.

If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist.

What are the possible side effects?

Like all medicines, this medicine can have side effects, although not everybody gets them.

Contact your doctor straight away if you get any of the following:

• Fever, signs of infection, or severe fatigue. This may be due to an infrequent decrease in certain blood cells.
• Signs of liver problems such as yellowing of the skin and / or eyes (jaundice), possibly related to bleeding that appears as red spots under the skin and / or confusion (see section 2 “Warnings and precautions”).
• Swelling of the mouth or skin disorders such as rashes and itching, blistering of the skin. These could be signs of an allergic reaction.

The most common side effect reported with DuoPlavin is bleeding. Bleeding may appear as bleeding from the stomach or intestines, as bruising, unusual bleeding and bruising under the skin (hematoma), nosebleeds or blood in the urine. In a few cases, bleeding from vessels in the eye, inside the head (especially in elderly patients), in the lungs, or in joints has been reported.

If you have prolonged bleeding while taking DuoPlavin

If you cut or injure yourself, the bleeding may take longer than usual. This is related to the way your medicine works as it prevents the blood from clotting. Minor cuts and injuries, such as B. Occur when you cut or shave, are usually irrelevant. If you are still unsure about the bleeding, you should contact your doctor immediately (see section 2 «Warnings and precautionary measures»).

Other side effects are:

Common side effects (may affect up to 1 in 10 people):

Diarrhea, stomach pain, indigestion, or heartburn.

Uncommon side effects (may affect up to 1 in 100 people): headache, stomach ulcer, vomiting, nausea, constipation, severe gas, rashes, itching, dizziness / lightheadedness, tingling and numbness.

Rare side effects (may affect up to 1 in 1,000 people): dizziness / imbalance, enlargement of the mammary glands in men.

Very rare side effects (may affect up to 1 in 10,000 people):
Jaundice (yellowing of the skin and / or eyes), burning sensation in the abdomen and / or esophagus, severe abdominal pain with or without back pain, fever, difficulty breathing, sometimes with a cough, general allergic reactions (e.g. general feeling of heat with sudden general malaise up to fainting), swelling in the mouth, blistering of the skin, allergic skin reactions, inflammation of the oral mucosa (stomatitis), low blood pressure, confusion, hallucinations, joint pain, muscle pain, changes in taste or loss of taste, inflammation of small blood vessels.

Side effects with a frequency not known (frequency cannot be determined from the available data):
Gastric rupture, ringing in the ears, hearing loss, sudden, life-threatening allergic or hypersensitivity reactions with chest or abdominal pain, kidney disease, blood sugar drop, gout (a disease with painful swollen joints caused by uric acid crystals) and worsening of a food allergy, a certain form of

Anemia (anemia, low red blood cell count) (see section 2 “Warnings and precautions”), swelling.

Your doctor may also see changes in your blood count or urine test.

Reporting of side effects

If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This also applies to side effects not listed in this leaflet. You can also report side effects directly via the national reporting system listed in Appendix V. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.

How should it be stored?

Keep this medicine out of the sight and reach of children.

Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the carton after «EXP» and on the blister after «EXP». The expiry date refers to the last day of the month indicated.

Do not store above 25 ° C.

Do not use this medicine if you notice any visible signs of damage.

Do not dispose drugs in the wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to throw away medicines you no longer use. You help to protect our environment.

additional Information

What DuoPlavin contains

DuoPlavin 75 mg / 75 mg film-coated tablets

The active ingredients are: clopidogrel and acetylsalicylic acid (ASA). Each tablet contains 75 mg of clopidogrel (as hydrogen sulfate) and 75 mg of acetylsalicylic acid.

The other ingredients are:

• Tablet core: mannitol (E 421), macrogol (6,000), microcrystalline cellulose, hyprolose (5.0-16.0% hydroxypropoxy groups), corn starch, hydrogenated castor oil (see section 2 «DuoPlavin contains hydrogenated castor oil»), stearic acid and highly dispersed Silicon dioxide.
• Film coating: lactose monohydrate (see section 2 “DuoPlavin contains lactose.”), Hypromellose (E 464), titanium dioxide (E 171), triacetin (E 1518), iron (III) hydroxide oxide (E 172).
• Polish: Carnauba wax.

DuoPlavin 75 mg / 100 mg film-coated tablets

The active ingredients are: clopidogrel and acetylsalicylic acid (ASA). Each tablet contains 75 mg of clopidogrel (as hydrogen sulfate) and 100 mg of acetylsalicylic acid.

The other ingredients are:

Tablet core: mannitol (E 421), macrogol (6,000), microcrystalline cellulose, hyprolose (5.0-16.0% hydroxypropoxy groups), corn starch, hydrogenated castor oil (see section 2 «DuoPlavin contains hydrogenated castor oil»), stearic acid and highly dispersed Silicon dioxide.

• Film coating: lactose monohydrate (see section 2 «DuoPlavin contains lactose.»), Hypromellose (E 464), titanium dioxide (E 171), triacetin (E 1518), iron (III) oxide (E 172).
• Polish: Carnauba wax.

What DuoPlavin looks like and contents of the pack

DuoPlavin 75 mg / 75 mg film-coated tablets

DuoPlavin 75 mg / 75 mg film-coated tablets (tablets) are oval, slightly biconvex, yellow, with “C75” debossed on one side and “A75” on the other side. DuoPlavin is available in cartons with:

• 14, 28, 30 and 84 tablets, packed in blister packs made entirely of aluminum.
• 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 and 100 x 1 tablets, packed in blister packs made entirely of aluminum for dispensing single doses.

DuoPlavin 75 mg / 100 mg film-coated tablets

DuoPlavin 75 mg / 100 mg film-coated tablets (tablets) are oval, slightly biconvex, pink, debossed with “C75” on one side and “A100” on the other side. DuoPlavin is available in cartons with:

• 14, 28 and 84 tablets, packed in blister packs made entirely of aluminum.
• 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1 and 100 x 1 tablets, packed in blister packs made entirely of aluminum for dispensing single doses.

Not all pack sizes may be marketed.

Marketing Authorization Holder and Manufacturer

Marketing Authorization Holder: sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie F-75008 Paris France

Manufacturer:

Sanofi Winthrop Industry

1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, France

For more information about the medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorization Holder.

Что такое ДуоПлавин и когда он используется?

Показания Противопоказания Меры предосторожности при использовании Взаимодействие Предупреждения Дозировка и способ применения Передозировка Нежелательные эффекты Срок годности и хранения

Активные ингредиенты: клопидогрель, ацетилсалициловая кислота.

ДуоПлавин 75 мг / 100 мг таблетки, покрытые оболочкой

Вкладыши Duoplavin доступны для размеров упаковки:

• ДуоПлавин 75 мг / 75 мг таблетки, покрытые оболочкой
• ДуоПлавин 75 мг / 100 мг таблетки, покрытые оболочкой

Почему используется Дуоплавин? Для чего это?

DuoPlavin содержит клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (ASA) и относится к группе лекарств, называемых антиагрегантами. Тромбоциты — это элементы крови микроскопических размеров, которые слипаются во время свертывания крови. Предотвращая скопление в определенных типах кровеносных сосудов (называемых артериями), антиагреганты снижают вероятность образования тромбов (явление, называемое атеротромбозом).

DuoPlavin принимают взрослые, чтобы предотвратить образование тромбов в затвердевших артериях, которые могут вызвать атеротромботические явления (такие как инсульт, сердечный приступ или смерть).

DuoPlavin был прописан вам вместо двух отдельных лекарств, клопидогреля и ASA, чтобы предотвратить образование тромбов, потому что вы ранее страдали от сильной боли в груди, известной как «нестабильная стенокардия» или сердечный приступ (инфаркт миокарда). Чтобы вылечить это состояние, ваш врач мог установить стент в вашу заблокированную или суженную артерию, чтобы восстановить кровоток.

Противопоказания при применении Дуоплавина.

Не принимайте ДуоПлавин.

• Если у вас аллергия на клопидогрель, ацетилсалициловую кислоту (АСК) или какие-либо другие ингредиенты этого лекарства.
• Если у вас аллергия на другие лекарства, называемые нестероидными противовоспалительными препаратами, которые обычно используются для лечения болезненных и / или воспалительных состояний мышц или суставов.
• Если у вас есть заболевание, которое включает в себя сочетание астмы, выделений из носа (насморк) и полипов из носа (разновидность образования в носу).
• Если у вас активное кровотечение, такое как «язва желудка или кровотечение в области мозга».
• Если у вас тяжелое заболевание печени.
• Если у вас тяжелая болезнь почек.
• Если вы находитесь в последнем триместре беременности

Меры предосторожности при применении Что следует знать перед приемом Дуоплавина

Если произойдет какая-либо из перечисленных ниже ситуаций, сообщите своему врачу, прежде чем принимать DuoPlavin:

если у вас есть риск кровотечения, например:

• заболевание, при котором возникает риск внутреннего кровотечения (например, язва желудка)
• заболевание крови, из-за которого вы склонны к внутреннему кровотечению (кровотечение внутри любой ткани, органа или сустава в вашем теле)
• недавняя серьезная травма
• недавняя операция (в том числе стоматологическая)
• плановая операция (включая стоматологическую операцию) в следующие 7 дней, если у вас был сгусток в «артерии головного мозга (ишемический инсульт), который произошел в течение последних 7 дней.
• если у вас заболевание почек или печени
• если вы ранее страдали астмой или имели какие-либо аллергические реакции, включая реакцию на любое лекарство, используемое для лечения вашего заболевания
• если у вас подагра,
• если у вас есть состояние, известное как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), из-за риска определенной формы анемии (низкое количество эритроцитов).

Пока вы принимаете ДуоПлавин:

Вы должны сообщить своему врачу

• в случае, если вам нужно сделать операцию (в том числе стоматологическую)
• если вы страдаете от боли в животе или животе или «кровотечения в желудке или кишечнике» (красный или черный стул)
• Вы должны немедленно сообщить своему врачу, если у вас разовьется заболевание, известное как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура или PTT, которое включает лихорадку и синяки под кожей, которые появляются в виде красных точек, с или без необъяснимой крайней усталости, спутанности сознания, пожелтения кожи или глаз (желтуха ).
• Если вы порежетесь или повредите себя, кровотечение может прекратиться дольше обычного. Это связано с действием лекарства, которое предотвращает образование тромбов. Для мелких порезов и травм, таких как порезы или бритье, это обычно не проблема. Однако, если вас беспокоит кровотечение, вам следует немедленно обратиться к врачу (см. Раздел «Возможные побочные эффекты»).
• Ваш врач может назначить анализы крови.

Дети и подростки

Использование DuoPlavin не рекомендуется детям и подросткам в возрасте до 18 лет. Существует возможная связь между ацетилсалициловой кислотой (АСК) и синдромом Рея, когда лекарства, содержащие АСК, принимают дети или подростки с вирусной инфекцией. Синдром Рея — очень редкое заболевание, которое может привести к летальному исходу.

Взаимодействия Какие лекарства или продукты могут изменять действие Дуоплавина?

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете, недавно принимали или собираетесь принимать какие-либо другие лекарства.

Некоторые лекарства могут влиять на использование DuoPlavin или наоборот.

Вам особенно следует сообщить своему врачу, если вы принимаете:

• пероральные антикоагулянты, лекарства, снижающие свертываемость крови
• АСК или другое нестероидное противовоспалительное средство, обычно используемое для лечения болезненных и / или воспалительных состояний мышц или суставов.
• гепарин или любое другое инъекционное лекарство, используемое для уменьшения свертывания крови
• омепразол, эзомепразол или циметидин, лекарства, используемые для лечения проблем с желудком, метотрексат, лекарство, используемое для лечения тяжелых заболеваний суставов (ревматоидный артрит) или кожных заболеваний (псориаз)
• пробенецид, бензбромарон или сульфинпиразон, лекарства, используемые для лечения подагры
• флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин или хлорамфеникол, лекарства, используемые для борьбы с бактериальными и грибковыми инфекциями
• карбамазепин или окскарбазепин, лекарства для лечения некоторых форм эпилепсии
• тиклопидин, другие антиагреганты,
• селективный ингибитор обратного захвата серотонина (включая, помимо прочего, флуоксетин или флувоксамин), лекарства, обычно используемые для лечения депрессии,
• моклобемид, лекарство, используемое для лечения депрессии.

Вам следует прекратить любое другое лечение клопидогреля во время приема Дуоплавина.

Случайное использование ASA (не более 1000 мг в течение 24 часов), как правило, не должно вызывать проблем, но длительное использование ASA в других обстоятельствах следует обсудить с вашим врачом или фармацевтом.

Предупреждения Важно знать, что:

Беременность и кормление грудью

Не принимайте это лекарство в третьем триместре беременности.

Желательно не использовать это лекарство в первом и втором триместре беременности.

Если вы беременны или подозреваете, что беременны, сообщите об этом своему врачу или фармацевту, прежде чем принимать DuoPlavin. Если вы забеременели во время приема ДуоПлавина, немедленно обратитесь к врачу, так как не рекомендуется принимать ДуоПлавин во время беременности.

Вы не должны кормить грудью при использовании этого лекарства.

Если вы кормите грудью или планируете кормить грудью, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.

Прежде чем принимать какое-либо лекарство, посоветуйтесь со своим врачом или фармацевтом.

Вождение и использование машин

DuoPlavin вряд ли повлияет на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

DuoPlavin содержит лактозу

Если врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров (например, лактозы), проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарство.

DuoPlavin содержит гидрогенизированное касторовое масло.

Это может вызвать расстройство желудка и диарею.

Доза, способ и время приема Как применять Дуоплавин: Дозировка

Всегда принимайте это лекарство точно так, как вам объяснили врач или фармацевт. Если вы не уверены, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Рекомендуемая доза составляет одну таблетку DuoPlavin в день, которую следует принимать перорально, запивая стаканом воды с едой или без нее.

Вы должны принимать лекарство каждый день в одно и то же время.

В зависимости от вашего состояния врач определит продолжительность лечения DuoPlavin. Если у вас случился сердечный приступ, это лекарство следует прописать не менее 4 недель. В любом случае ДуоПлавин необходимо принимать столько, сколько врач сочтет необходимым.

Передозировка Что делать, если вы приняли слишком много Дуоплавина

Если вы приняли больше ДуоПлавина, чем предусмотрено

Обратитесь к своему врачу или в отделение неотложной помощи ближайшей больницы, если есть повышенный риск кровотечения.

Если вы забыли принять ДуоПлавин

Если вы забыли принять дозу, но помните, что в течение 12 часов после обычного времени, примите сразу одну таблетку, а затем примите следующую в обычное время.

Если прошло более 12 часов, просто примите следующую дозу в обычное время.Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую таблетку.

Для упаковок по 14, 28 и 84 таблеток вы можете проверить день приема последней таблетки DuoPlavin, проверив календарь, напечатанный на блистере.

Если вы перестанете принимать ДуоПлавин

Не прекращайте лечение, если ваш врач не попросит вас об этом. Прежде чем прекратить или возобновить лечение, обратитесь к врачу.

Если у вас есть дополнительные вопросы по использованию этого лекарства, спросите своего врача или фармацевта.

Побочные эффекты Каковы побочные эффекты Дуоплавина

Как и все лекарства, это лекарство может вызывать побочные эффекты, хотя они возникают не у всех.

Немедленно обратитесь к врачу, если:

• лихорадка, признаки инфекции или сильная слабость. Эти эффекты могут быть связаны с редким уменьшением некоторых клеток крови.
• признаки проблем с печенью, такие как пожелтение кожи и / или глаз (желтуха), с кровотечением или без него, которое проявляется под кожей в виде красных точек и / или спутанности сознания (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»)
• отек во рту или кожные заболевания, такие как сыпь, зуд, волдыри. Это могут быть признаки аллергической реакции.

Наиболее частым побочным эффектом DuoPlavin является кровотечение. Кровотечение может проявляться в виде кровотечения в желудке или кишечнике, синяков, синяков (необычных кровотечений или синяков под кожей), носовых кровотечений, крови в моче. В некоторых случаях также сообщалось о внутричерепных кровотечениях в глазах (особенно внутричерепных). у пожилых), в легких и суставах.

Если при приеме ДуоПлавина у вас возникло длительное кровотечение

Если вы порежетесь или повредите себя, кровотечение может прекратиться дольше обычного. Это связано с действием лекарства, которое предотвращает образование тромбов. Для мелких порезов и травм, таких как порезы или бритье, это обычно не проблема. Однако, если вас беспокоит кровотечение, вам следует немедленно обратиться к врачу (см. Раздел 2 «Предупреждения и меры предосторожности»).

Другие побочные эффекты включают:

Общие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 из 10 пациентов):

Диарея, боли в животе, расстройство желудка и изжога.

Необычные побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 100):

Головная боль, язва желудка, рвота, тошнота, запор, избыток газов в желудке или кишечнике, сыпь, зуд, головокружение, покалывание и онемение

Редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 1000):

Головокружение

Очень редкие побочные эффекты (им может быть подвержено до 1 пациента из 10000):

Желтуха (пожелтение кожи и / или глаз); изжога и / или пищевод (горло), сильная боль в животе с болью в спине или без нее; лихорадка, одышка, иногда связанная с кашлем; общие аллергические реакции (например, сильное тепло с внезапным общим недомоганием вплоть до обморока); отек во рту ; волдыри на коже; кожная аллергия; жжение во рту (стоматит); снижение артериального давления; спутанность сознания; галлюцинации; боли в суставах; мышечные боли; изменение вкуса, воспаление мелких артериальных сосудов.

Нежелательные эффекты, частота которых неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным):

Прободная язва, звон в ушах, потеря слуха, внезапные опасные для жизни аллергические реакции, заболевание почек, гипогликемия, подагра (состояние, характеризующееся болью в суставах и отеком, вызванным кристаллами мочевой кислоты), обострение пищевой аллергии и особая форма анемия (низкое количество эритроцитов) (см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности»).

Кроме того, ваш врач может определить изменения в ваших анализах крови или мочи.

Сообщение о побочных эффектах

Если вы заметили какие-либо побочные эффекты, поговорите со своим врачом или фармацевтом, включая любые возможные побочные эффекты, не указанные в данном информационном листке. Вы также можете сообщить о побочных эффектах напрямую через национальную систему отчетности, указанную в Приложении V. Сообщая о побочных эффектах, вы можете помочь получить больше информации о безопасности этого лекарства.

Срок действия и удержание

Храните это лекарство в недоступном для детей месте.

Не используйте это лекарство после истечения срока годности, указанного на упаковке и блистере после EXP. Срок годности относится к последнему дню этого месяца.

Хранить при температуре ниже 25 ° C.

Не используйте это лекарство, если вы заметили какие-либо видимые признаки ухудшения состояния.

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды или бытовые отходы. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые вы больше не используете. Это поможет защитить окружающую среду.

Что содержит DuoPlavin

Активные ингредиенты: клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК). Каждая таблетка содержит 75 мг клопидогреля (в виде гидросульфата) и 100 мг ацетилсалициловой кислоты.

Остальные ингредиенты:

• Ядро таблетки: маннит (E421), макрогол 6000, микрокристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кукурузный крахмал, гидрогенизированное касторовое масло (см. раздел 2 «DuoPlavin содержит гидрогенизированное касторовое масло»), стеариновая кислота и коллоидный безводный диоксид кремния.
• Покрытие таблеток: моногидрат лактозы (см. раздел «DuoPlavin содержит лактозу»), гипромеллоза (E464), диоксид титана (E171), триацетин (E1518), красный оксид железа (E172)
• полирующее средство: карнаубский воск

Как выглядит DuoPlavin и что содержится в упаковке

Таблетки DuoPlavin 75 мг / 100 мг овальные, слегка двояковыпуклые, светло-розовые, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «C75» на одной стороне и «A100» на другой стороне. DuoPlavin поставляется в картонных коробках, содержащих:

• 14, 28 и 84 таблетки в алюминиевых / алюминиевых блистерах
• Таблетки 30×1, 50×1, 90×1 и 100×1 в перфорированных алюминиевых / алюминиевых блистерах для однократного приема.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Листовка с исходным кодом: AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Контент опубликован в январе 2016 года. Представленная информация может быть устаревшей.
Чтобы иметь доступ к самой последней версии, рекомендуется зайти на сайт AIFA (Итальянское агентство по лекарственным средствам). Заявление об ограничении ответственности и полезная информация.

Дополнительную информацию о Дуоплавине можно найти во вкладке «Сводка характеристик».
01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА 02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА 04.0 КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ 04.1 Терапевтические показания 04.2 Дозировка и способ применения 04.3 Противопоказания 04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании 04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия при беременности 04.6 и кормление грудью Беременность 04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами 04.8 Нежелательные эффекты 04.9 Передозировка 05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 05.1 Фармакодинамические свойства 05.2 Фармакокинетические свойства 05.3 Доклинические данные по безопасности 06.0 ИНФОРМАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 06.1 Вспомогательные вещества 06.2 Несовместимость при хранении меры предосторожности при хранении 06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки 06.6 Инструкции по использованию и обращению 07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 08 .0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ 09.0 DATE DE ПЕРВОЕ РАЗРЕШЕНИЕ ИЛИ ПРОДЛЕНИЕ РАЗРЕШЕНИЯ 10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА 11.0 ДЛЯ РАДИОФАРМАЦЕВТОВ, ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ВНУТРЕННЕЙ РАДИАЦИОННОЙ ДОЗИМЕТРИИ 12.0 ДЛЯ РАДИАЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО КАЧЕСТВУ

01.0 НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ДУОПЛАВИН 75 мг / 100 мг в таблетках, покрытых пленкой

02.0 КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 75 мг клопидогреля (в виде гидросульфата) и 100 мг ацетилсалициловой кислоты (ASA).

Вспомогательные вещества с известными эффектами:

Каждая таблетка с пленочным покрытием содержит 8 мг лактозы и 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФОРМА

Таблетка (таблетка), покрытая пленочной оболочкой.

Светло-розовый, овальный, слегка двояковыпуклый, с гравировкой «C75» с одной стороны и «A100» с другой стороны.

04.0 КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

04.1 Терапевтические показания

ДуоПлавин показан для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов, уже получающих клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (АСК).

DuoPlavin — это лекарство, состоящее из комбинации фиксированных доз, предназначенных для продолжения терапии при:

• острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q), включая пациентов, которым устанавливают стент после чрескожного коронарного вмешательства

• острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются кандидатами на тромболитическую терапию.

Для получения дополнительной информации см. Раздел 5.1.

04.2 Дозировка и способ применения

Дозировка

• Взрослые и пожилые люди

DuoPlavin назначается в виде однократной суточной дозы 75 мг / 100 мг.

ДуоПлавин принимают после начала лечения клопидогрелом и отдельно АСК.

— У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают использование препарата на срок до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца (см. Раздел 5.1) .Если DuoPlavin прекращается, пациенты могут получить пользу от продолжения однократного лечения антиагрегантом.

— У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: Терапию следует начинать как можно скорее после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогрела с АСК в течение более четырех недель в этих условиях не изучалась (см. Раздел 5.1). Если DuoPlavin прекращается, пациенты могут получить пользу от продолжения лечения одним антиагрегантом.

Если вы пропустите дозу:

— в течение 12 часов от обычного запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно и принять следующую дозу в обычное запланированное время.

— более 12 часов: пациенты должны принимать свою дозу в обычное запланированное время и не принимать две дозы одновременно.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Дуоплавина у детей и подростков в возрасте до 18 лет еще не установлены. Дуоплавин не рекомендуется в этой группе населения.

Почечная недостаточность

ДуоПлавин нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел 4.3).

Терапевтический опыт у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести ограничен (см. Раздел 4.4), поэтому рекомендуется применять DuoPlavin у этих пациентов с осторожностью.

Печеночная недостаточность

ДуоПлавин нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел 4.3).

Терапевтический опыт у пациентов с умеренным нарушением функции печени, у которых может быть геморрагический диатез, ограничен (см. Раздел 4.4), поэтому рекомендуется применять Дуоплавин у этих пациентов с осторожностью.

Способ применения

Для перорального применения.

Его можно вводить во время еды или без нее.

04.3 Противопоказания

В связи с наличием в лекарстве обоих компонентов ДуоПлавин противопоказан при:

• Повышенная чувствительность к активным веществам или к одному из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

• Тяжелая печеночная недостаточность.

• Наблюдающееся патологическое кровотечение, например. при наличии язвенной болезни или внутричерепного кровоизлияния.

Кроме того, из-за наличия АСК его использование также противопоказано в случае:

• Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) и астматический синдром, ринит и полипы носа.

Пациенты с уже существовавшим мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая шок кровообращения с приливом крови, гипотензию, тахикардию и рвоту).

• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

• Третий триместр беременности (см. Раздел 4.6).

04.4 Особые предупреждения и соответствующие меры предосторожности при использовании

Кровотечение и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечений и гематологических побочных реакций следует проводить полный анализ крови и / или другие соответствующие тесты всякий раз, когда во время лечения возникают клинические симптомы, указывающие на кровотечение (см. Раздел 4.8). В качестве комбинации двух антиагрегантов тромбоцитов DuoPlavin следует следует использовать с осторожностью у пациентов, которые могут подвергаться повышенному риску кровотечения после травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих другие НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2. гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) ) или тромболитики.Пациентам следует внимательно следить за любыми признаками кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течение первых недель лечения и / или после инвазивных кардиологических процедур или хирургических вмешательств. Одновременное применение ДуоПлавина и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как это может привести к усилению кровотечения (см. Раздел 4.5).

Перед проведением какой-либо операции и перед приемом нового лекарства пациенты должны сообщить своему врачу и стоматологу, что они проходят лечение с помощью DuoPlavin. Если пациенту предстоит плановая операция, следует рассмотреть необходимость терапии двумя антиагрегантами и рассмотреть возможность использования только одного антиагрегантного препарата. Если пациентам необходимо временно прекратить антиагрегантную терапию, прием Дуоплавина необходимо прекратить на 7 дней. до операции.

ДуоПлавин продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с кровотечениями (особенно желудочно-кишечными и внутриглазными).

Пациентов также следует предупредить, что использование DuoPlavin может продлить любое кровотечение, и что они должны сообщить своему врачу в случае аномального кровотечения (по месту или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ЧТП)

О тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП) сообщалось очень редко после применения клопидогреля, иногда после короткого воздействия. Это характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими проблемами, нарушением функции почек или лихорадкой или с ними.

ТТП — потенциально смертельное заболевание, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о приобретенной гемофилии после приема клопидогреля. В случае изолированного продления активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с продолжающимся кровотечением или без него, следует учитывать приобретенную гемофилию. Пациентов с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии следует лечить и лечить у медицинских специалистов. Лечение клопидогрелом следует прекратить.

Недавняя транзиторная ишемическая атака или инсульт

Комбинация АСК с клопидогрелом показала увеличение обильных кровотечений у пациентов с недавней транзиторной ишемической атакой или инсультом, которые имеют высокий риск рецидива ишемических событий. Таким образом, эту комбинацию следует назначать с осторожностью, за исключением клинических ситуаций, когда эта комбинация показала преимущества.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика. При назначении клопидогреля в рекомендованной дозе пациентам с плохим метаболизмом CYP2C19 образование активного метаболита клопидогреля снижается, а его влияние на функцию тромбоцитов незначительно. Доступны тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

Поскольку клопидогрель частично превращается в свой активный метаболит с помощью CYP2C19, ожидается, что использование препаратов, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению фармакологических уровней активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия сомнительна. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (список ингибиторов CYP2C19 см. В разделе 4.5; см. Также раздел 5.2).

Перекрестные реакции между тиенопиридинами

Пациенты должны быть обследованы на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрел), поскольку сообщалось о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. Раздел 4.8). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек или перекрестные гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых ранее была аллергическая и / или гематологическая реакция на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или «другой реакции» на другой тиенопиридин. Рекомендуется наблюдение за признаками гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.

Рекомендуется соблюдать осторожность из-за наличия ASA

• у пациентов с астмой или аллергическими расстройствами в анамнезе из-за повышенного риска реакций гиперчувствительности.

• у пациентов с подагрой, так как низкие дозы АСК повышают концентрацию уратов.

• у детей и молодых людей до 18 лет, поскольку существует возможная связь между ASA и синдромом Рея. Синдром Рея — очень редкое заболевание, которое может привести к летальному исходу.

• Пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) это лекарственное средство следует назначать под тщательным медицинским наблюдением из-за риска гемолиза (см. Раздел 4.8).

Желудочно-кишечная (ЖКТ) система

DuoPlavin следует использовать с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью или гастродуоденальным кровотечением в анамнезе или с незначительными нарушениями со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, поскольку они могут быть вызваны язвой желудка, которая может привести к желудочному кровотечению. Сообщалось о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая боль в желудке, жжение, тошноту, рвоту и желудочно-кишечное кровотечение. Незначительные расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, являются обычным явлением и могут возникать в любое время во время терапии. Следите за признаками язвы желудочно-кишечного тракта. и кровотечение, даже при отсутствии предшествующих желудочно-кишечных расстройств Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и о том, какие меры следует принять в случае их возникновения (см. раздел 4.8).

Вспомогательные вещества

DuoPlavin содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы препарат не следует принимать.

Это лекарство содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

04.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Пероральные антикоагулянты

Одновременный прием Дуоплавина и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как это может привести к усилению кровотечения (см. Раздел 4.4). Хотя, прием клопидогрела 75 мг / день не изменил фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МНО) у пациентов, длительно принимающих варфарин, совместное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за побочных эффектов. не зависит от гемостаза.

Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa

ДуоПлавин следует с осторожностью назначать пациентам, одновременно принимающим ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa (см. Раздел 4.4).

Гепарин

В клиническом исследовании, проведенном на здоровых предметах, после введения клопидогреля не потребовалось ни модификации дозы гепарина, ни влияния гепарина на коагуляцию. Совместное введение гепарина не влияло на ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между DuoPlavin и гепарином с повышенным риском кровотечения, поэтому одновременное применение следует проводить с осторожностью (см. Раздел 4.4).

Тромболитики

Безопасность одновременного приема клопидогреля, фибрина или нефибринспецифических тромболитических препаратов и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, которая наблюдалась при назначении тромболитических препаратов и гепарина вместе с АСК (см. Раздел 4.8). Безопасность одновременного приема Дуоплавина и других тромболитических препаратов официально не установлена, и его следует проводить с осторожностью ( см. раздел 4.4).

НПВП

В клиническом исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременный прием клопидогреля и напроксена приводил к усилению скрытого желудочно-кишечного кровотечения. Следовательно, одновременный прием НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, не рекомендуется (см. Раздел 4.4).

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении. Однако ограничения этих данных и неопределенности, связанные с экстраполяцией данных ex vivo Клиническая ситуация подразумевает, что нельзя сделать однозначных выводов о регулярном применении ибупрофена и что клинически значимые эффекты не считаются вероятными при периодическом применении ибупрофена (см. раздел 5.1).

Метамизол

При одновременном приеме метамизол может снизить влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Следовательно, эту комбинацию следует использовать с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротекции.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Другая сопутствующая терапия клопидогрелом

Поскольку клопидогрель частично превращается в свой активный метаболит с помощью CYP2C19, ожидается, что использование лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению фармакологических уровней активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия сомнительна. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Разделы 4.4 и 5.2).

Лекарства, ингибирующие CYP2C19, включают омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Одновременный прием омепразола в дозе 80 мг / день и клопидогрела одновременно и с интервалом 12 часов снизил экспозицию активного метаболита на 45% (ударная доза) и на 40% (поддерживающая доза). снижение ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (ударная доза) и 21% (поддерживающая доза). Аналогичное взаимодействие.

Противоречивые данные о клинических последствиях этого фармакокинетического (PK) / фармакодинамического (PD) взаимодействия с точки зрения основных сердечно-сосудистых событий были получены как в клинических, так и в наблюдательных исследованиях. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием омепразола или эзомепразола (см. Раздел 4.4).

Менее заметное снижение воздействия метаболитов наблюдалось при приеме пантопразола и лансопразола.

Концентрация активного метаболита в плазме была снижена на 20% (ударная доза) и 14% (поддерживающая доза) во время одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки. Это было связано со снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Эти результаты показывают, что клопидогрель можно назначать с пантопразолом.

Нет никаких доказательств того, что другие препараты, снижающие кислотность желудочного сока, такие как блокаторы H2 (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Прочие лекарства

Было проведено множество других клинических исследований с клопидогрелом и другими сопутствующими препаратами для изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. При назначении клопидогрела с атенололом или нифедипином по отдельности или в комбинации не наблюдалось соответствующих фармакодинамических взаимодействий. Кроме того, на фармакодинамическую активность клопидогреля не оказало существенного влияния одновременное введение фенобарбитала или эстрогена.

Совместное применение с клопидогрелом не повлияло на фармакокинетику дигоксина и теофиллина. Антациды не влияли на абсорбцию клопидогреля.Данные исследования CAPRIE показывают, что фенитоин и толбутамид, метаболизируемые CYP2C9, можно безопасно назначать одновременно с клопидогрелом.

Другие сопутствующие терапии с АСК

Сообщалось о взаимодействии со следующими лекарственными средствами с ASA:

Урикозурические средства (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон)

Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку АСК может подавлять действие урикозурических препаратов за счет конкурентного удаления мочевой кислоты.

Метотрексат

Из-за присутствия АСК метотрексат, используемый в дозах выше 20 мг / нед, следует назначать с осторожностью одновременно с Дуоплавином, поскольку последний может ингибировать выведение метотрексата почками, что может привести к токсичности для костного мозга.

Другие взаимодействия с ASA

Также сообщалось о взаимодействии между следующими лекарствами и более высокими (противовоспалительными) дозами АСК: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламид, противоэпилептические средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-блокаторы, диуретики и гипогликемические средства для приема внутрь.

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК

Более 30000 пациентов были включены в клинические исследования с клопидогрелом + АСК в поддерживающих дозах, не превышающих 325 мг, и получали различные сопутствующие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства. (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеина IIb / IIIa без доказательств клинически значимых отрицательных взаимодействий.

В дополнение к описанной выше информации о взаимодействии с конкретными лекарственными средствами, исследования взаимодействия с ДуоПлавином и некоторыми лекарственными средствами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромботическим заболеванием, не проводились.

04.6 Беременность и кормление грудью

Беременность

Клинические данные о воздействии ДуоПлавина во время беременности отсутствуют. ДуоПлавин не следует применять в течение первых двух триместров беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения клопидогрелом / АСК.

Из-за наличия АСК ДуоПлавин противопоказан в третьем триместре беременности.

Клопидогрель:

Поскольку клинических данных о воздействии клопидогреля во время беременности нет, предпочтительно избегать использования диклопидогреля во время беременности в качестве меры предосторожности.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на беременность, эмбриональное / внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие (см. Раздел 5.3).

КАК:

Низкие дозы (до 100 мг / сут):

Клинические исследования показывают, что дозы до 100 мг / день, ограниченные акушерским применением, требующие наблюдения специалиста, кажутся безопасными.

Дозы 100-500 мг / сут:

Отсутствует достаточный клинический опыт использования доз от 100 мг / день до 500 мг / день, поэтому приведенные ниже рекомендации для доз от 500 мг / день и выше также действительны для этого диапазона доз.

Дозы от 500 мг / сут и выше:

Подавление синтеза простагландинов может отрицательно повлиять на беременность и / или эмбриофетальное развитие. Данные эпидемиологических исследований показывают, что после использования ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности повышается риск выкидышей, пороков сердца и гастрошизиса. Абсолютный риск для сердца пороки развития увеличились с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности терапии. У животных было показано, что введение ингибиторов синтеза простагландинов вызывает репродуктивную токсичность (см. раздел 5.3). До 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности) ацетилсалициловую кислоту нельзя назначать без крайней необходимости. В случае назначения ацетилсалициловой кислоты женщине, пытающейся забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), доза должна быть как можно меньшей, а продолжительность лечения как можно короче.

С начала шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут подвергать плод:

— сердечно-легочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией);

— нарушение функции почек, которое может перерасти в почечную недостаточность с олигогидроамниозом;

матери и новорожденному в конце беременности:

— возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;

— торможение сокращений матки с последующей задержкой или продлением родов.

Беременность

Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком. Исследования на животных показали, что клопидогрель выделяется с молоком. Известно, что ASA в ограниченных количествах выделяется с грудным молоком.

Во время лечения препаратом ДуоПлавин кормление грудью следует прекратить.

Плодородие

Нет никаких известных данных о фертильности DuoPlavin. В исследованиях на животных не было показано, что клопидогрель влияет на фертильность. Неизвестно, влияет ли доза АСК в DuoPlavin на фертильность.

04.7 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

DuoPlavin не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

04.8 Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Безопасность клопидогреля оценивалась более чем у 42 000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, включая более 30 000 пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и более 9 000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года и более. Клинически значимые побочные реакции, наблюдаемые в четырех основных исследованиях, исследовании CAPRIE (сравнительное исследование клопидогрела и ASA) и исследованиях CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, сравнивающие клопидогрель в комбинации с ASA и только ASA) обсуждаются ниже. В исследовании CAPRIE клопидогрель 75 мг / день в целом был сопоставим с ASA 325 мг / день независимо от возраста, пола и расы пациентов. Помимо опыта клинических испытаний, спонтанно сообщалось о других побочных реакциях.

Кровотечение является наиболее частой реакцией как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом опыте, где в основном сообщалось в течение первого месяца лечения. В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрель и АСК, «общая частота любого типа кровотечение составило 9,3%. Частота тяжелых случаев была аналогичной для клопидогрела и АСК.

В исследовании CURE у пациентов, которые прекратили терапию более чем за 5 дней до операции, не было избыточного большого кровотечения при приеме клопидогрел + АСК в течение 7 дней после аортокоронарного шунтирования. За несколько дней до операции шунтирования частота составила 9,6% для клопидогрел + АСК и 6,3% только для АСК. В исследовании CLARITY было отмечено общее увеличение кровотечений в группе клопидогрела. + АСК по сравнению с группой, получавшей только АСК. Частота серьезных кровотечений была сходной в группах. Этот результат был согласован во всех подгруппах пациентов, определяемых исходными характеристиками и типом фибринолитической или гепариновой терапии. В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в двух группах.

Таблица побочных реакций

В таблице ниже перечислены клинически значимые побочные реакции, которые наблюдались в клинических испытаниях или которые были спонтанно зарегистрированы при приеме одного клопидогрела, одного АСК или клопидогреля в сочетании с АСК. Их частота определяется с использованием следующих соглашений:

общие (≥1 / 100,

Классификация систем и органов общий Необычный Редкий Очень редко, не известно Заболевания крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Нейтропения, включая тяжелую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ЧТП) (см. Раздел 4.4), недостаточность костного мозга, апластическая анемия, панцитопения, билинейная цитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия, гранулоцитопения, анемия, гемолитическая недостаточность глюкозы6 (гемолитическая недостаточность глюкозы 6) у пациентов с дефицитом глюкозы 6 (гемолитическая недостаточность) 6. G6 Hydrogenase) (см. Раздел 4.4) Нарушения иммунной системы Анафилактический шок *, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная реакция гиперчувствительности на тиенопиридины (например, тиклопидин, прасугрел) (см. Раздел 4.4) **, обострение симптомов пищевой аллергии * Метаболические и пищевые расстройства Гипогликемия *, подагра * (см. Раздел 4.4) Психиатрические расстройства Галлюцинации, замешательство Расстройства нервной системы Внутричерепное кровотечение (сообщалось о некоторых случаях со смертельным исходом, особенно у пожилых людей), головная боль, парестезия, головокружение Изменения вкуса Заболевания глаз Внутриглазное кровотечение (конъюнктивальное, глазное, ретинальное) Нарушения уха и лабиринта Головокружение Потеря слуха * или шум в ушах * Сосудистые патологии Гематома Сильное кровотечение, кровотечение из хирургической раны, васкулит, гипотензия Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Носовое кровотечение Кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония, некардиогенный отек легких в контексте реакции гиперчувствительности из-за хронического использования ацетилсалициловой кислоты * Желудочно-кишечные расстройства Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм Забрюшинное кровоизлияние Желудочно-кишечное и забрюшинное кровотечение со смертельным исходом, панкреатит, расстройства верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, язва / перфорация гастродуоденальной зоны) *, заболевания нижних отделов желудочно-кишечного тракта и язвы нижних отделов желудочно-кишечного тракта кишечная непроходимость] и толстый кишечник [толстая и прямая кишка], колит и перфорация кишечника) *, расстройства верхних отделов желудочно-кишечного тракта *, такие как гастралгия (см. раздел 4.4), эти желудочно-кишечные реакции, связанные с ацетилсалициловой кислотой, могут быть связаны или не быть связаны с кровотечением. , и может произойти при любой дозе ацетилсалициловой кислоты и у пациентов с тревожными симптомами или без них или с серьезными желудочно-кишечными событиями в анамнезе *. Колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит Гепатобилиарные расстройства Острая печеночная недостаточность, поражение печени, в основном гепатоцеллюлярное *, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов *, нарушение функционального теста печени, хронический гепатит Заболевания кожи и подкожной клетчатки Синяки Сыпь, зуд, кожное кровотечение (пурпура) Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, плоский плоский лишай, фиксированная эритема. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, нефритическим синдромом или сопутствующим лечением диуретиками) *, гломерулонефрит, повышенный уровень креатинина в крови Общие расстройства и состояния в месте введения Кровотечение из места инъекции Высокая температура Диагностические тесты Увеличение времени кровотечения, снижение нейтрофилов, снижение тромбоцитов

* Информация, представленная в литературе по ASA с частотой «неизвестна».

** Информация, относящаяся к клопидогрелю с частотой «неизвестна».

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях, возникающих после получения разрешения на лекарство, поскольку это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства.

Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

04.9 Передозировка

Клопидогрель

Передозировка клопидогреля может привести к увеличению времени кровотечения и последующим кровотечениям. Если наблюдается кровотечение, следует подумать о соответствующей терапии.

Противоядия к фармакологической активности клопидогреля не известно. Если требуется быстрая коррекция продолжительности кровотечения, переливание тромбоцитов может обратить действие клопидогреля.

КАК

С умеренной интоксикацией связаны следующие симптомы: головокружение, головная боль, шум в ушах, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в желудке).

При тяжелой интоксикации возникают серьезные нарушения кислотно-щелочного баланса. Первоначальная гипервентиляция вызывает респираторный алкалоз. Затем возникает респираторный ацидоз из-за угнетающего воздействия на дыхательный центр. Метаболический ацидоз также вызывается наличием салицилатов. Поскольку дети и младенцы часто наблюдаются только на поздней стадии интоксикации, они обычно уже достигли стадии ацидоза.

Также могут возникать следующие симптомы: гипертермия и потоотделение, приводящие к обезвоживанию, возбужденному состоянию, судорогам, галлюцинациям и гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Смертельная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 25-30 г. Концентрация салицилатов в плазме выше 300 мг / л (1,67 ммоль / л) указывает на интоксикацию.

Передозировка комбинации фиксированных доз клопидогреля / АСК может быть связана с усилением кровотечений и последующими кровотечениями из-за фармакологической активности клопидогреля и АСК.

Некардиогенный отек легких может возникнуть при острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты (см. Раздел 4.8).

При попадании токсической дозы внутрь требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться вызвать рвоту; при неэффективности показано промывание желудка.

Затем вводят активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль бикарбоната натрия в течение 3 часов) с мониторингом pH мочи. В случае тяжелой интоксикации предпочтительнее лечение гемодиализом. Другие признаки интоксикации следует лечить на основе симптомов.

05.0 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

05.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: антитромботические средства, антиагреганты, кроме гепарина, код АТХ: B01AC30.

Механизм действия

Клопидогрел является пролекарством, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов.Клопидогрель должен метаболизироваться ферментами CYP450 для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогреля избирательно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором P2Y12 тромбоцитов и, следовательно, ингибирует опосредованную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb-IIIa, и, таким образом, ингибируется агрегация тромбоцитов. Из-за необратимого связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию клопидогреля, подвержены влиянию на всю оставшуюся жизнь (приблизительно 7-10 дней), и восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит в зависимости от оборота тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется путем блокирования усиления активации тромбоцитов из-за высвобождения АДФ.

Поскольку активный метаболит продуцируется активностью ферментов CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или могут подавляться другими лекарственными средствами, не у всех пациентов будет наблюдаться адекватное подавление тромбоцитов.

Фармакодинамические свойства

Повторные дозы 75 мг клопидогреля в день вызывали заметное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; ингибирование постепенно увеличивалось и стабилизировалось между третьим и седьмым днем. В этом стабильном состоянии средний уровень ингибирования, наблюдаемый при дозе 75 мг в день, колебался от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, обычно в течение 5 дней после прекращения лечения.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимой блокады простагландинциклооксигеназы и, таким образом, подавляет синтез тромбоксана А2, индуктора агрегации тромбоцитов и сужения сосудов. Этот эффект сохраняется на протяжении всего жизненного цикла тромбоцитов.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов при одновременном применении. Исследование показало, что когда однократная доза 400 мг ибупрофена принималась в течение 8 часов до или 30 минут после аспирина с немедленным высвобождением (81 мг), наблюдалось снижение влияния ASA на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. ограничения этих данных и неопределенности относительно экстраполяции данных ex vivo Клиническая ситуация означает, что нельзя сделать однозначных выводов о регулярном применении ибупрофена и что эффекты, имеющие клиническое значение, не считаются вероятными при периодическом применении ибупрофена.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность клопидогреля + АСК оценивалась в трех двойных слепых исследованиях с участием более 61 900 пациентов: исследование CURE, CLARITY и COMMIT, в котором сравнивали клопидогрель + АСК и только АСК, которые применялись в комбинации с другими стандартными методами лечения. Исследование было проведено с участием 12562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в предыдущие 24 часа развился самый последний эпизод боли в груди или симптомы, соответствующие ишемии. Пациенты должны были иметь либо изменения ЭКГ, соответствующие новой ишемии, либо повышение сердечных ферментов или тропонина I или T по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы для приема клопидогрела (ударная доза 300 мг, затем 75 мг / день, N = 6 259) + ASA (75-325 мг один раз в день) или только ASA (N = 6 303) (75-325 мг один раз в день) и др. стандартные методы лечения. Пациенты получали лечение до одного года.

В исследовании CURE 823 пациента (6,6%) получали сопутствующую терапию антагонистами рецепторов GPIIb / IIIa. Гепарин вводили более чем 90% пациентов, и на относительную частоту кровотечений для клопидогреля + АСК и только АСК не оказывала существенного влияния сопутствующая терапия гепарином.

Число пациентов с первичной конечной точкой [сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт] составляло 582 (9,3%) в группе клопидогрел + АСК и 719 (11,4%) в группе, получавшей только АСК, с 20 % снижение относительного риска (RRR) (95% ДИ от 10% до 28%; p = 0,00009) для группы клопидогрел + АСК (относительное снижение риска на 17% при консервативном лечении пациентов, 29% при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА) со стентом или без и 10% при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ). Новые события были предотвращены. сердечно-сосудистые заболевания (первичная конечная точка) с относительным снижением риска на 22% (ДИ: от 8,6 до 33,4), 32% (ДИ: от 12,8 до 46,4), 4% (ДИ: -26, от 9 до 26,7), 6% (ДИ: от -33,5 до 34,3) и 14% (ДИ: от -31,6 до 44,2), во время интервалов исследования 0-1, 1-3, 3 -6, 6-9 и 9-12 месяцев соответственно. После лечения наблюдаемая польза в группе клопидогрел + АСК не увеличивалась, в то время как риск кровотечения сохранялся (см. раздел 4.4).

Использование клопидогреля в CURE было связано с уменьшением потребности в тромболитическом лечении (RRR = 43,3%; CI: от 24,3% до 57,5%) и ингибиторах GPIIb / IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). %).

Число пациентов с сопутствующей первичной конечной точкой (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия) составило 1035 (16,5%) в группе клопидогрел + АСК и 1187 (18,8%)) в группе, получавшей только АСК, с снижение относительного риска на 14% (95% ДИ от 6% до 21%, p = 0,0005) для группы, получавшей клопидогрель + АСК. Это преимущество было в основном определено статистически значимым снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4.6 %) в группе, получавшей клопидогрель + АСК, и 363 (5,8%) в группе, получавшей только АСК]. Не наблюдалось никакого влияния на частоту повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.

Было обнаружено, что результаты, полученные в группах населения с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцов Q, низкий или высокий уровень риска, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т. Д.), Согласуются с результатами «Первичного исследования». В частности, в ретроспективном анализе 2172 пациентов (17% от общей популяции исследования CURE), которым была проведена установка стента (Stent-CURE), данные показали значительный RRR в 26,2% в пользу клопидогреля. для ко-первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) и значительный RRR в 23,9% для второй ко-первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Кроме того, профиль безопасности клопидогреля в у этой подгруппы пациентов не было выявлено особых проблем, поэтому результаты, полученные в этой подгруппе, согласуются с общими результатами исследования.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогреля оценивались в 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY включили 3491 пациента, которые обратились в течение 12 часов с момента начала ИМ с подъемом сегмента ST и были кандидатами на тромболитическую терапию. Пациенты получали клопидогрель (ударная доза 300 мг, затем 75 мг / день), n = 1752) + ASA или только ASA (n = 1739) (ударная доза от 150 до 325 мг, затем 75-162 мг / день), фибринолитический препарат и, при необходимости, гепарин. Наблюдались в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было появление одного из следующих событий: окклюзия артерии, связанная с инфарктом, обнаруженная при ангиографии перед выпиской, или смерть, или рецидив инфаркта миокарда до коронарной ангиографии. для пациентов, которым не проводилась коронарная ангиография, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда к 8-му дню или при выписке из стационара. В число пациентов вошли 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте ≥ 65 лет. .

В целом 99,7% пациентов получали фибринолитики (специфический фибрин: 68,7%, неспецифический фибрин: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-блокаторы, 54,7% ингибиторы АПФ и 63% статины.

Частота первичной конечной точки составила 15,0% у пациентов в группе клопидогрел + АСК и 21,7% у пациентов в группе только АСК, с абсолютным снижением на 6,7% и снижением риска на 36% в пользу клопидогреля (95% ДИ: 24, 47%; партерии, связанные с сердечным приступом. Это преимущество было постоянным во всех заранее определенных подгруппах, включая возраст и пол, место сердечного приступа и тип использованного фибринолитика или гепарина.

В исследование COMMIT с факторным дизайном 2×2 было включено 45 852 пациента, которые обратились в течение 24 часов с момента появления подозреваемых симптомов инфаркта миокарда с подтверждением отклонений ЭКГ (например, подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада). Левая ветвь). Пациенты получали клопидогрель (75 мг / день, n = 22 961) в сочетании с ASA (162 мг / день) или только ASA (162 мг / день) (n = 22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. первичными конечными точками были смерть от любой причины и первое появление повторного инфаркта миокарда, инсульта или смерти. Популяция включала 27,8% женщин, 58,4% пациентов в возрасте ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов получали фибринолитики.

Клопидогрель + АСК значительно снижали относительный риск смерти от любой причины на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации повторного инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p = 0,002) с абсолютным снижением на 0,5%. и 0,9% соответственно. Это преимущество соответствовало возрасту, полу и использованию фибринолитиков или нет и проявлялось уже в первые 24 часа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований DuoPlavin во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении коронарного атеросклероза (информацию о педиатрическом применении см. В разделе 4.2).

05.2 Фармакокинетические свойства

Клопидогрель:

Абсорбция

После однократного и многократного приема внутрь 75 мг / сут клопидогрель быстро всасывается. Максимальные средние уровни неизмененного клопидогреля в плазме (приблизительно 2,2-2,5 нг / мл после однократного перорального приема 75 мг) наблюдаются примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% в зависимости от экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.

Распределение:

In vitrили клопидогрель и его основной (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Облигация не является погашаемой in vitro в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрель метаболизируется в основном в печени. В пробирке А также in vivo, клопидогрель метаболизируется двумя основными метаболическими путями: один опосредуется эстеразой, приводящей к гидролизу до его неактивного производного карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов), и один опосредуется несколькими цитохромами P450. Клопидогрель сначала метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо -клопидогрель. Последующая трансформация промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогреля. В пробирке этот метаболический путь опосредуется CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Выделенный активный метаболит тиола in vitrили он быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов с последующим ингибированием агрегации тромбоцитов.

После введения однократной ударной дозы 300 мг клопидогреля Cmax активного метаболита была вдвое выше, чем после введения поддерживающей дозы 75 мг в течение 4 дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

Устранение

У людей после перорального приема клопидогреля, меченного 14C, примерно 50% выводится с мочой и примерно 46% — с калом в течение 120 часов после приема. После однократного приема дозы 75 мг клопидогрел имеет период полувыведения примерно 6 ч. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и многократного приема.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антиагрегантные эффекты, измеренные методами агрегации тромбоцитов. ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19 * 1 отвечает за полностью функциональный метаболизм, в то время как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют нефункциональному метаболизму. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 составляют большинство нарушенных аллелей у метаболизаторов европеоидной расы (85%) и азиаты (99%). Другие аллели, связанные с отсутствием или пониженным метаболизмом, встречаются реже и включают CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Плохой метаболизатор будет обладать двумя нефункционирующими аллелями, как указано выше. Опубликованные частоты генотипов CYP2C19, принадлежащих к плохим метаболизаторам, составляют примерно 2% для европеоидов, 4% для чернокожих и 14% для китайцев.Доступны тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых субъектов, по 10 субъектов в каждой из 4 групп метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрого, экстенсивного, промежуточного и медленного) оценивался фармакокинетический и антитромбоцитарный ответ с использованием клопидогрела 300 мг, затем 75 мг / день и 600 мг. мг с последующим приемом 150 мг / день в течение 5 дней (устойчивое состояние) для каждой группы. Не было существенной разницы в экспозиции активного метаболита и среднем ингибировании агрегации тромбоцитов (ПАУ) между сверхбыстрыми, экстенсивными и промежуточными метаболизаторами. У слабых метаболизаторов экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Антитромбоцитарный ответ после режима дозирования клопидогреля 300 мг / 75 мг был снижен у пациентов с плохим метаболизмом со средним значением PAH (5 мкМ АДФ) на 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с «PAH, обнаруженным у экстенсивных метаболизаторов, на 39%. (24 часа) и 58% (день 5) и то, что наблюдается у промежуточных метаболизаторов на 37% (24 часа) и 60% (день 5). При дозе 600 мг / 150 мг воздействие активного метаболита было выше, чем воздействие обнаружен в группе клопидогрела 300 мг / 75 мг. Кроме того, уровень ПАУ составлял 32% (24 часа) и 61% (день 5), что выше, чем в группе с плохим метаболизмом, получавшей режим дозирования 300 мг / 75 мг. и был аналогичен таковому у других метаболизаторов CYP2C19, получавших режим дозировки 300 мг / 75 мг. Результаты клинических испытаний не установили подходящую дозировку для этой популяции пациентов.

В соответствии с приведенными выше результатами, метаанализ, включающий 6 исследований с участием 335 субъектов, получавших клопидогрель в стабильном состоянии, показал снижение воздействия активного метаболита на 28% для промежуточных метаболизаторов и 72% для промежуточных метаболизаторов. в то время как ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено с различиями в ПАУ 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрель, не оценивалось в проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Однако существует ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых есть результаты по генотипу. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) и ACTIVE-A (n = 601), а также ряд опубликованных когорт. исследования.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и в трех когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) объединенная группа пациентов как со средним, так и с медленным метаболизмом сообщила о более высокой частоте сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению. экстенсивным метаболизаторам.

В исследовании CHARISMA и в когортном исследовании (Simon) повышенная частота событий наблюдалась только у слабых метаболизаторов по сравнению с экстенсивными.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличения частоты событий в зависимости от статуса метаболизатора.

Ни один из этих анализов не был адекватным по размеру, чтобы выявить различия в результатах при плохом метаболизме.

Особые группы населения

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в этих особых группах населения неизвестна.

Почечная недостаточность

Однако после повторных суточных доз 75 мг / день клопидогреля у субъектов с тяжелой почечной дисфункцией (клиренс креатинина от 5 до 15 мл / мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%), чем у здоровых субъектов. Увеличение времени кровотечения было таким же, как у здоровых субъектов, получавших клопидогрель 75 мг / день. Кроме того, у всех пациентов была хорошая клиническая переносимость.

Печеночная недостаточность

После повторных доз клопидогрела 75 мг / день в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как у здоровых субъектов.

Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым между двумя группами.

Гонка

Распространенность аллелей CYP2C19, приводящих к пониженной и промежуточной метаболической активности CYP2C19, зависит от расы / этнической принадлежности (см. Фармакогенетика). Из литературы доступны ограниченные данные по азиатским популяциям для оценки клинического значения генотипирования этого CYP для клинических событий.

Ацетилсалициловая кислота (ASA):

Абсорбция

После абсорбции АСК, содержащаяся в DuoPlavin, гидролизуется до салициловой кислоты с пиком салициловой кислоты в плазме, который происходит в течение 1 часа после введения; эти уровни АСК в плазме больше не обнаруживаются через 1,5–3 часа после приема.

Распределение:

Связывание ASA с белками плазмы низкое, а кажущийся объем распределения низкий (10 л). Его метаболит, салициловая кислота, сильно связывается с белками плазмы, но ее связывание зависит от концентрации (нелинейно). При низких концентрациях (альбумин. Салициловая кислота широко распределяется во всех тканях и жидкостях организма, включая центральная нервная система, грудное молоко и ткани плода.

Биотрансформация и устранение

АСК, содержащийся в DuoPlavin, быстро гидролизуется в плазме до салициловой кислоты с периодом полувыведения 0,3-0,4 часа при дозах от 75 до 100 мг. Салициловая кислота конъюгируется в основном в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида, ацилглюкуронида и других второстепенных метаболитов. Период полувыведения салициловой кислоты, содержащейся в DuoPlavin, составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщаемым и полным клиренс тела снижается при более высоких концентрациях в сыворотке из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуровую кислоту, так и фенольный глюкуронид. После токсических доз (10-20 г) период полувыведения из плазмы может увеличиваться более чем на 20 ч. При высоких дозах АСК выведение салициловой кислоты происходит по кинетике нулевого порядка (т.е. скорость выведения постоянна по отношению к концентрации в плазме) , с очевидным периодом полураспада 6 часов и более. Выведение неизмененного активного вещества почками зависит от pH мочи. Когда pH мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается на 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% выводится с мочой в виде салициловой кислоты. кислота, 75% в виде салицилуровой кислоты, 10% в виде фенольного глюкуронида и 5% в виде ацилглюкуронида салициловой кислоты.

Основываясь на фармакокинетических и метаболических характеристиках обоих соединений, клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны.

05.3 Доклинические данные по безопасности

Клопидогрель

В доклинических исследованиях на крысах и бабуинах изменение параметров печени было наиболее часто наблюдаемым эффектом. Это происходило при дозах, по крайней мере в 25 раз превышающих соответствующую клиническую дозу 75 мг / день, вводимых людям, и было следствием влияние на печеночные метаболические ферменты. В терапевтических дозах у человека не наблюдалось влияния клопидогреля на метаболические ферменты печени.

Сообщалось о плохой желудочной переносимости (гастрит, эрозии желудка и / или рвота) при очень высоких дозах у крыс и бабуинов.

Канцерогенного эффекта не наблюдалось после введения клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозе до 77 мг / кг / день (что составляет по крайней мере 25-кратное воздействие, происходящее при клинической дозе 75 мг / день. в людях).

Клопидогрель протестирован в серии исследований генотоксичности в пробирка И в вивили он не проявил какой-либо генотоксической активности.

Клопидогрел не оказывал никакого влияния на фертильность у самцов и самок крыс и не проявлял каких-либо тератогенных эффектов ни у крыс, ни у кроликов. При введении кормящим крысам клопидогрель вызывал небольшую задержку развития потомства. Специфические фармакокинетические исследования, проведенные с меченым клопидогрелом, показали, что основное соединение и его метаболиты выделяются с молоком. Следовательно, нельзя исключить прямой (умеренная токсичность) или косвенный (плохой вкус) эффект.

Ацетилсалициловая кислота

Исследования однократных доз показали, что пероральная токсичность АСК низка. Исследования токсичности повторных доз показали, что крысы хорошо переносят дозы до 200 мг / кг / день; собака кажется более чувствительной, вероятно, из-за высокой чувствительности собак к ульцерогенным эффектам НПВП. Не было выявлено каких-либо значительных проблем в отношении генотоксичности или кластогенности ASA. Хотя формальных исследований канцерогенности ASA не проводилось, не было показано, что он способствует развитию рака.

Данные о репродуктивной токсичности показали, что АСК обладает тератогенным действием у нескольких лабораторных животных.

Было показано, что у животных введение ингибитора синтеза простагландина увеличивает пре- и постимплантационную потерю и летальность эмбриона и плода. Кроме того, повышенная частота различных пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых, также была обнаружена у животных, которым вводили ингибитор синтеза простагландинов в течение органогенетического периода.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ

06.1 Вспомогательные вещества

Ядро

Маннит (E421)

Макрогол 6000

Микрокристаллическая целлюлоза

Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза

Кукурузный крахмал

Гидрогенизированное касторовое масло

Стеариновая кислота

Безводный коллоидный диоксид кремния

Покрытие

Моногидрат лактозы

Гипромеллоза (E464)

Диоксид титана (E171)

Триацетин (E1518)

Красный оксид железа (E172)

Полировальный агент

Карнаубский воск

06.2 Несовместимость

Не имеет значения.

06.3 Срок действия

2 года

06.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре ниже 25 ° C.

06.5 Характер непосредственной упаковки и содержимого упаковки

Алюминиевые блистеры в картонной коробке по 14, 28 и 84 таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Перфорированные алюминиевые однодозовые блистеры в картонной коробке, содержащие таблетки, покрытые пленочной оболочкой 30×1, 50×1, 90×1 и 100×1.

Не все размеры упаковки могут быть проданы.

06.6 Инструкции по эксплуатации и обращению

Неиспользованные лекарства и отходы, полученные из этого лекарства, необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

07.0 ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

Санофи Clir SNC

54, rue La Boétie

F-75008 Париж

Франция

08.0 НОМЕР РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ

EU / 1/10/619/008 — Коробка с 14 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.

EU / 1/10/619/009 — Коробка из 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.

EU / 1/10/619/010 — Коробка 30×1 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.

EU / 1/10/619/011 — Коробка с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой 50×1, в алюминиевых блистерах.

EU / 1/10/619/012 — Коробка с 84 таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, в алюминиевых блистерах.

EU / 1/10/619/013 — Коробка с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой 90×1, в алюминиевых блистерах.

EU / 1/10/619/014 — Коробка с таблетками, покрытыми пленочной оболочкой 100×1, в алюминиевых блистерах.

039763089

039763091

039763103

039763115

039763127

039763139

039763141

09.0 ДАТА ПЕРВОГО РАЗРЕШЕНИЯ ИЛИ ПРОДЛЕНИЯ РАЗРЕШЕНИЯ

Дата первого разрешения: 15 марта 2010 г.

Дата последнего продления:

10.0 ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

D.CCE, ноябрь 2014 г.

11.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ — ПОЛНЫЕ ДАННЫЕ ПО ДОЗИМЕТРИИ ВНУТРЕННЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ

12.0 ДЛЯ РАДИОПРЕПАРАТОВ, ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ПОДРОБНЫЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ЧРЕЗВЫЧАЙНОЙ ПОДГОТОВКЕ И КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА