Дорепам таблетки инструкция по применению

Дорипенем — Фармновации — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-005931

Торговое наименование препарата

Дорипенем

Международное непатентованное наименование

Дорипенем

Лекарственная форма

порошок для приготовления раствора для инфузий

Состав

На 1 флакон:

Описание

Мелкокристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антибиотик-карбапенем

Код АТХ

J01DH04

Фармакодинамика:

Дорипенем — синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам.

Дорипенем обладает выраженной активностью invitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonasaeruginosa.

Механизм действия

Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллин-связывающие белки (ПСБ), что ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcusaureus. В клетках Escherichiacoli и Pseudomonasaeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, которые участвуют в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты invitroпоказали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками.

Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonasaeruginosa,а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, а также мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обращаться за советом к микробиологам: например, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

К дорипенему чувствительны:

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: Enterococcusfaecalis, Staphylococcusaureus(штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcusepidermidis(штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcushaemolyticus(штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcusagalactiae(включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcussaprophyticus, Streptococcusintermedius, Streptococcusconstellatus, Streptococcuspneumoniae(включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcuspyogenes, Streptococcusviridans(включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину).

Грамотрицательные аэробы: Citrobacterdiversus, Citrobacterfreundii(включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Enterobacteraerogenes, Enterobactercloacae(включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Haemophilusinfluenzae(включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichiacoli(включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL)), Klebsiellapneumoniae* (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Klebsiellaoxytoca, Morganellamorganii, Proteusmirabilis(включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteusvulgaris, Providenciarettgeri, Providenciastuartii, Pseudomonasaeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonellaspp., Serratiamarcescens(включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), виды рода Shigella.

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides сассае, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia,виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus. Peptostreptococcus micros,виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Sutterella wadsworthenis.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы: стафилококки, резистентные к метициллину;

Enterococcusfaecium.

Грамотрицательные аэробы:

Stenotrophomonasmaltophilia, Legionellaspp.

Приобретенную резистентность могут иметь:

Burkholderiacepacia, Acinetobacterbaumannii, Acinetobacterspp., Pseudomonasaeruginosa.

* Виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.

Фармакокинетика:

Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой внутривенной инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы

Фармакокинетика дорипенема (С_mах — максимальная концентрация в плазме и AUC — площадь под кривой «концентрация-время») является линейной в дозовом диапазоне 500 мг — 1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7-10 дней. Фармакокинетика дорипенема носит линейный характер в диапазоне доз 500 мг — 2 г при введении в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч и 500 мг — 1 г при внутривенной инфузии продолжительностью 4 ч.

Фармакокинетические характеристики дорипенема при однократном введении (после 4-часовой инфузии) у взрослых с кистозным фиброзом соответствуют аналогичным параметрам для взрослых без кистозного фиброза. Не проводилось надлежащих хорошо контролируемых исследований безопасности и эффективности дорипенема у пациентов с кистозным фиброзом.

Распределение: средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 8,1 % и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например, в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих МИК (минимальная ингибирующая концентрация).

Метаболизм: биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ).

Выведение: дорипенем элиминируется в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плазмы составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом, свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так н почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших одну дозу (500 мг) дорипенема, 71 % дозы обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15 % — в виде метаболита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрослым одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1 % общей радиоактивности.

Пациенты с почечной недостаточностью: после введения одной дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (клиренс креатинина 51-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 31- 50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин). Дозу дорипенема следует снижать у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушениями функции печени: в настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Пожилые пациенты: по сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей AUC дорипенема была увеличена на 49 %. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

Половые различия: у женщин AUC дорипенема была на 13 % больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

Расовая принадлежность: при применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

Показания:

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к дорипенему микроорганизмами:

— внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);

— осложненные интраабдоминальные инфекции;

— осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность и лактация:

Беременность

Имеются ограниченные клинические данные о применении дорипенема у беременных женщин. Потенциальный риск для плода неизвестен. При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Внутривенно.

Ниже в таблице показан рекомендуемый способ применения и дозы препарата Дорипенем.

* Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч.

Для лечения пациентов с повышенным клиренсом креатинина (СrСl) ≥ 150 мл/мин) или (и) с инфекциями, вызванными грамотрицательными неферментирующими бактериями (например, Pseudomonas spp. или Acinetobacter spp.) рекомендуются инфузии с дозировкой 1000 мг в течение 4 ч.

Для лечения пациентов со средней степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 8 ч, для лечения пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 12 ч.

** Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).

§ У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

Обычная продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВ Л, составляет от 7 до 14 дней, и должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента на лечение. На основании результатов клинических исследований специалистам в области здравоохранения следует рассмотреть вопрос об установлении длительности лечения пациентов с ИВЛ-ассоциированной пневмонией более 7 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от ≥ 30 до ≤ 50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от > 10 до < 30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч.

Для пациентов с рекомендуемой дозой 1000 мг каждые 8 ч, в виде 4-часовой инфузии, доза должна быть также скорректирована: при средней степени почечной недостаточности — 500 мг каждые 8 ч, при тяжелой степени почечной недостаточности — 500 мг каждые 12 ч.

Пациенты, находящиеся на диализе

Рекомендации по дозированию препарата Дорипенем у пациентов, находящихся на длитель­ной заместительной почечной терапии, приведены в таблице:

^а У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузии составляет 4 ч, учитывая возможность повышения экстраренального клиренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью.

^б У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной почечной терапии возможно проведение 1- или 4-часовой инфузии. Согласно данным ФК/ФД, инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме превышает минимальную ингибирующую концентрацию (%Т > МИК). Рекомендации по дозированию при МИК > 1 мг/мл не были установлены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенем-М-1. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за ограниченных клинических данных и возможного повышения системной экспозиции дорипенем-М-1 метаболита. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диализа.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У таких пациентов не требуется коррекции дозы.

Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним

Приготовление дозы 500 мг раствора для инфузий (используя флаконы, содержащие 500 мг дорипенема):

— Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида.

— Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

— Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет (бутылку), содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения.

Приготовление дозы 250 мг раствора для инфузий для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности (используя флаконы, содержащие 500 мг дорипенема):

— Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида.

— Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

— Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет (бутылку), содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета или бутылки и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Приготовление дозы 250 мг раствора для инфузий для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности (используя флаконы, содержащие 250 мг дорипенема):

— Порошок дорипенема растворяют в 5 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида.

— Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

— Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет (бутылку), содержащий 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения.

Условия хранения готового раствора: после добавления к порошку дорипенема стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида суспензию можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением инфузионным раствором.

Ниже в таблице указаны сроки хранения дорипенема после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы в условиях их хранения при комнатной температуре или в холодильнике.

Хранение инфузионных растворов, приготовленных на 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы:

* После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом суммарное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнатной температуры и время введения раствора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимого времени хранения в холодильнике.

* 5 % раствор декстрозы не должен использоваться для введения инфузий длительностью более 1 ч.

Для сохранения микробиологической чистоты приготовленного раствора его следует использовать немедленно. В случае необходимости хранения раствора ответственность за сохранение микробиологической чистоты лежит на лице, готовящем или хранящем раствор.

Инфузия

Инфузионные растворы препарата Дорипенем варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта.

Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений, и при обнаружении последних, отбраковывают.

Неиспользованный раствор дорипенема и другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

Побочные эффекты:

Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом:

очень часто ≥ 1/10;

часто ≥ 1/100 — < 1/10;

нечасто ≥ 1/1000 — < 1/100;

редко ≥ 1/10 000 — < 1/1 000;

очень редко ≥ 1/100 000 — < 1/10 000.

Были отмечены следующие нежелательные эффекты:

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль;

частота неизвестна*: судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто: флебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота, диарея;

нечасто: псевдомембранозный колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто: зуд, сыпь.

Аллергические реакции:

нечасто: реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции);

очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: нейтропения, тромбоцитопения.

Прочие:

часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз.

* Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить их относительную частоту.

Передозировка:

Наблюдались случаи появления папуло-эритематозной сыпи при введении дорипенема внутривенно капельно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 10-14 дней. Папуло-эритематозная сыпь проходила в течение 10 дней после прекращения применения дорипенема.

В случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающую терапию до его полного выведения из организма почками. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии, однако в настоящее время нет достаточной информации об использовании гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии при передозировке дорипенема.

Взаимодействие:

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема па 75 % и период полувыведения из плазмы на 53 %. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенецид и дорипенем.

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам исследований invitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического значения (AUC вальпроевой кислоты быстро снижалась на 63 %), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами и растворами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы и воды для инъекций.

Особые указания:

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, наблюдались ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (эпинефрин), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривенное введение жидкостей, а также, при необходимости, антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.

Во время терапии карбапенемами, включая дорипенем, сообщалось о случаях развития судорог (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях дорипенема судороги чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС) (например, инсульт или судорожные припадки в анамнезе), нарушениями функции почек и при использовании доз, превышавших 500 мг.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridiumdifficile, может появляться как на фоне длительного применения, так и через 2-3 недели после прекращения лечения; проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, болями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми массами крови и слизи). При возникновении этих явлений в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина внутрь или метронидазола. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. Необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

Длительная заместительная почечная терапия

Экспозиция метаболита дорипенем-М-1 у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, может быть понижена до уровня, для которого нет данных о безопасности применения препарата invivo. Данный метаболит не проявляет микробиологической активности, и другие возможные фармакологические эффекты неизвестны. Поэтому для пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов.

ИВЛ-ассоциированная пневмония

Исследование с участием пациентов, госпитализированных в течение не менее 5 дней, у которых диагностирована ИВЛ-ассоциированная пневмония, не подтвердило эффективности 7-дневных курсов дорипенема (по 1 г в виде 4 часовых инфузий каждые 8 ч) по сравнению с 10-дневными курсами имипенема-циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 ч). Обычная продолжительность лечения пациентов с внутрибольничной пневмонией, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, составляет 7-14 дней и определяется степенью тяжести заболевания, локализацией инфекции и клиническим ответом пациента на лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Исследований по влиянию дорипенема на способность управлять транспортными средствами и занятие другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось, но, учитывая профиль безопасности препарата и наличие побочных эффектов со стороны нервной системы, следует обратить внимание на возможное влияние препарата на вышеуказанные функции.

Форма выпуска/дозировка:

Порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг, 500 мг.

Упаковка:

Количество препарата, содержащее 250 или 500 мг действующего вещества, помещают во флаконы из прозрачного стекла 1 гидролитического класса вместимостью 10 или 20 мл, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые колпачками алюминиевыми или колпачками комбинированными (алюминиевыми колпачками с предохранительными пластмассовыми крышками).

1 флакон с препаратом и инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

Для стационаров:

от 10 до 50 флаконов с препаратом с равным количеством инструкций по медицинскому применению помещают в коробку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ООО «Рузфарма», 143132, Московская область, Рузский район, г.п. Тучково, ул. Комсомольская, д. 12, стр. 1, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Фармновации»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Фармакодинамика

Дорипенем — синтетический антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие, инактивируя важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ) и таким образом нарушая биосинтез клеточной стенки бактерий.

В опытах in vitro
установлено, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность и слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики

Доклинические исследования соотношения фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) показали, что, как и для других бета-лактамных антибиотиков, время, в течение которого концентрация дорипенема в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (%Т>МИК) в отношении инфицирующего патогена, лучше всего коррелирует с его эффективностью. Моделирование по методу Монте-Карло с использованием данных по чувствительности микроорганизмов, полученных в завершенных исследованиях третьей фазы, и данных о популяционной фармакокинетике показало, что целевые 35%Т>МИК были достигнуты более чем у 90% пациентов с интраабдоминальными инфекциями независимо от функции почек.

Увеличение времени инфузии дорипенема до 4 ч обеспечивает максимальное %Т>МИК для введенной дозы и является основой для рекомендации проведения 4-часовых инфузий пациентам с внутрибольничной пневмонией, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ-ассоциированную). У пациентов с серьезными заболеваниями или иммунодефицитом предпочтительны 4-часовые инфузии, которые позволяют достигать целевых 50%Т>МИК минимум у 95% пациентов, если МИК дорипенема для выделенных или предполагаемых патогенов была установлена или предполагается >0,5 мг/л. Результаты моделирования по методу Монте-Карло подтвердили целесооб­разность применения 4-часовых инфузий по 500 мг дорипенема каждые 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек при инфекциях, вызванных патогенами, в отношении которых МИК дорипенема составляет ≤4 мг/л.

Механизм резистентности

Бактериальная резистентность к дорипенему может развиваться вследствие инактивации ферментами, гидролизующими карбапенемы, появления модифицированных или приобретенных ПСБ, снижения проницаемости наружной мембраны или повышения экскреции дорипенема из бактериальной клетки эффлюксной помпой. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемые грамположительными и грамотрицательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем. Виды, резистентные к другим карбапенемам, обычно резистентны к дорипенему. Метицил-лин-резистентные стафилококки следует всегда считать резистентными к дорипенему. Как и для других антибактериальных средств, включая карбапенемы, при применении дорипенема отмечалась селекция резистентных бактериальных штаммов.

Пограничные концентрации

Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены пограничные МИК дорипенема для определения чувствительных и резистентных патогенов.

Пограничные значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК)

Чувствительность

Приобретенная резистентность может варьироваться в зависимости от географического положения и времени относительно отдельных видов бактерий, поэтому следует располагать данными относительно местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Если эффективность лекарственного средства относительно, по крайней мере, некоторых типов инфекций сомнительна, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Дорипенем активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis*^#, Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину)*, Staphylococcus
spp. (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus spp.

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae*, Haemophilus influenzae*, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.

Анаэробы: Bacteroides fragilis*, Bacteroides caccae*, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis*, Bacteroides thetaiotaomicron*, Bacteroides vulgatus*, Bilophila wadsworthia, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros*, Porphyromonas
spp., Prevotella spp., Sutterella wadsworthensis.

Виды с приобретенной резистентностью:

Acinetobacter baumannii*, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia^#, Pseudomonas aeruginosa*.

Виды с природной резистентностью:

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium.

Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophila, Legionella spp.

*Виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.
#Виды, обладающие природной промежуточной чувствительностью.

Данные клинических исследований

ИВЛ-ассоциированная пневмония

Исследование с участием 233 пациентов с поздним началом ИВЛ-ассоциированной пневмонии подтвердило меньшую эффективность исследуемого 7-дневного курса терапии дорипенемом (по 1 г в виде 4-часовой инфузии каждые 8 часов) по сравнению с 10-дневным курсом терапии имипенемом/циластатином (по 1 г в виде 1-часовой инфузии каждые 8 часов). Кроме того, в ходе исследования пациенты могли получать специальную дополнительную терапию. Исследование было прекращено досрочно на основании рекомендаций независимого комитета по мониторингу данных. Анализ промежуточных данных продемонстрировал численно меньшую частоту излечения у пациентов, получавших 7-дневный курс терапии дорипенемом по сравнению с пациентами, получавшими 10-дневный курс терапии имипенемом/циластатином (45,6% против 56,8%, 95% ДИ: -26,3%; 3,8%) и сходство с предварительной микробиологической оценкой (49,1% [28/57] против 66,1% [39/59]; 95% ДИ: -34,7%; 0,8%). Общая смертность в течение 28 дней была выше в группе дорипенема (21,5% против 14,8%, 95% ДИ: -5,0%; 18,5%).

Различие в частоте клинического излечения в группе дорипенема по сравнению с группой имипенема/циластатина было выше у пациентов с оценкой по шкале APACHE >15 (16/45 [36%] против 23/46 [50%]) и у пациентов, инфицированных Pseudomonas aeruginosa (7/17 [41%] против 6/10 [60%]).

Фармакокинетика

Средние значения С_max и AUC_0-∞ дорипенема в исследованиях у здоровых добровольцев после введения дозы 500 мг в течение 1 часа составляли около 23 мкг/мл и 36 мкг*ч/мл соответственно.

Средние значения С_mах и AUC_0-∞ дорипенема в исследованиях у здоровых добровольцев после введения дозы 500 мг и 1 г в течение 4 часов составляли около 8 мкг/мл и 17 мкг/мл, 34 мкг*ч/мл и 68 мкг*ч/мл соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек не было выявлено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных ин­фузий 500 мг или 1 г каждые 8 часов в течение 7-10 дней.

Фармакокинетические параметры дорипенема при однократном введении путем 4-часовой инфузии у взрослых с кистозным фиброзом соответствуют аналогичным параметрам для взрослых без кистозного фиброза. Не проводилось надлежащих хорошо контролируемых исследований безопасности и эффективности дорипенема у пациентов с кистозным фиброзом.

Распределение

В среднем степень связывания дорипенема с белками плазмы составляет 8,1% и не зависит от концентрации дорипенема в плазме крови. Объем распределения составляет приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека. Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, таких как ткани матки, ретроперитонеальная жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и моча, достигая там концентраций, превышающих МИК.

Метаболизм и выведение

Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит с открытым кольцом (дорипенем-М-1) происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. Дорипенем практически не подвергается метаболизму, опосредованному цитохромом Р450 (CYP450). В исследованиях in vitro было установлено, что дорипенем не подавляет и не индуцирует активность CYP изоформ 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4.

Дорипенем выводится в основном почками в неизменном виде. У здоровых молодых добровольцев средний конечный период полувыведения дорипенема из плазмы составлял около 1 ч, а клиренс из плазмы составлял примерно 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс составлял 10,3 л/ч. Величина этого показателя наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и канальцевой секреции и реабсорбции. У здоровых молодых добровольцев, получавших одну дозу(500 мг) дорипенема, 71% дозы был обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% — в виде метаболита дорипенем-М-1. У здоровых молодых добровольцев, получивших одну дозу (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема, в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Фармакокинетика дорипенема линейна в диапазоне доз от 500 мг до 2 г при внутривенной инфузии в течение 1 часа и от 500 мг до 1 г при внутривенной инфузии в течение 4 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции почек

После введения одной дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (клиренс креатинина 51-79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличивалась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у сопоставимых по возрасту здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

Коррекция дозы дорипенема необходима у пациентов, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии. У 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получивших одну дозу дорипенема (500 мг) в виде 1-часовой инфузии, концентрации дорипенема и дорипенема-М-1 были выше, чем у здоровых добровольцев. В течение одного сеанса 12-часовой непрерывной вено-венозной гемофильтрации (НВВГФ) выводилось около 28% дорипенема и 10% метаболита дорипенем-М-1; в течение 12-часовой непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации (НВВГДФ) — около 21% и 8% соответственно.

Разработаны рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии, для того чтобы обеспечить концентрацию дорипенема, сопоставимую с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, получающих 500 мг дорипенема в виде 1-часовой инфузии, и поддерживать концентрацию дорипенема выше МИК (1 мг/л) на протяжении не менее чем 35% времени, но при этом обеспечить более низкую концентрацию дорипенема и его метаболита дорипенем-М-1 по сравнению со здоровыми добровольцами, получающими 1 г дорипенема в виде 1-часовой инфузии каждые 8 ч. Эти рекомендации разработаны на основе данных о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии, и учитывают возможность более высокого внепочечного клиренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с хронической почечной недостаточностью.

Дорипенем-М-1 выводился у данных пациентов медленно, период полувыведения и AUC не были определены с достаточной точностью. По этой причине нельзя исключать, что у пациентов, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии, концентрации будут выше предполагаемых и выше, чем у здоровых добровольцев, получавших 1 г дорипенема в виде 1-часовой инфузии каждые 8 ч. Последствия повышенной концентрации метаболита in vivo неизвестны из-за отсутствия данных о его фармакологической активности, за исключением антимикробной. При увеличении дозы дорипенема выше рекомендованной для пациентов, находящихся на непрерывной заместительной почечной терапии, происходит еще более выраженное увеличение концентрации метаболита дорипенем-М-1. Клинические последствия такого увеличения неизвестны.

Концентрация дорипенема и дорипенема-М-1 в крови значительно выше у пациентов, находящихся на гемодиализе, чем у здоровых добровольцев. При внутривенной инфузии однократной дозы 500 мг дорипенема 6 пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности было выведено около 46% дорипенема и 6% его метаболита в течение 4-часового сеанса гемодиализа. На данный момент недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции доз у пациентов, находящихся на других видах диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на фармакокинетику дорипенема.

Пожилые пациенты

В исследованиях фармакокинетики дорипенема здоровых пожилых мужчин и женщин (в возрасте 66-84 года) AUC дорипенема увеличивалась на 49% по сравнению с молодыми взрослыми. Эти изменения объясняются главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов дозу дорипенема снижать не нужно, за исключением пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью.

Гендерная принадлежность

С_max и AUC дорипенема у мужчин и женщин схожи. Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.

Расовая принадлежность

При применении данного лекарственного средства среди разных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

Доклинические данные по безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности и генотоксичности, особых рисков для человека не выявлено. Однако ввиду дизайна исследований токсичности при многократном введении и различий в фармакокинетике у человека и животных, в проведенных исследованиях не было обес­печено продолжительное воздействие у животных.

В исследованиях, проведенных на крысах и кроликах, репродуктивная токсичность не наблюдалась. Однако следует учитывать, что дорипенем вводился один раз в сутки, что приводило к более чем десятикратному уменьшению суточной концентрации у животных.

Идентификационный номер сертификата

9617

Регистрационный номер

DV/X 05983/03/19

Дата выдачи сертификата

29.03.2019

Фармакотерапевтическая группа

Страна-производитель

Фирма-производитель

Правообладатель сертификата

Держатель сертификата

Международный непатентованный название

Название лекарственного препарата

ДОРЕПАМ™ Таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг

Торговое наименование

ДОРЕПАМ™

Название atx

Эсциталопрам

Способ введения

Внутрь

В составе лекарственного препарата имеется растительное вещество?

Нет

В составе лекарственного препарата имеется наркотический, психотропный, прекурсор?

Нет

Дата установки референтной цены

24.11.2020

Оптовая цена

10.0573 $

Розничная цена

12.0687 $

Предельная цена в базовой валюте

98 306 сум

Оптовая цена в базовой валюте

115 539 сум

Розничная цена в базовой валюте

138 647 сум

НДС

НДС не включен

Если у Вас имеются жалобы на цены лекарств,
позвоните по номеру 📞1159 или @consumeruz

Еще нет отзывов о препарате ДОРЕПАМ таблетки. Ваш отзыв будет первым.