Диданозин (Didanosine)
💊 Состав препарата Диданозин
✅ Применение препарата Диданозин
⚠️ Государственная регистрация данного препарата отменена
Описание активных компонентов препарата
Диданозин
(Didanosine)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия
решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Дата обновления: 2020.01.15
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
| Диданозин |
Капс. кишечнорастворимые 250 мг: 15, 30 или 500 шт. рег. №: ЛП-001982 |
|
|
Капс. кишечнорастворимые 400 мг: 15, 30 или 500 шт. рег. №: ЛП-001982 |
Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Диданозин
Капсулы твердые желатиновые, размер №0; цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета; на корпусе имеется надпись черными чернилами «10», на крышечке имеется надпись черными чернилами «D». Содержимое капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 10 мг, карбоксиметилцеллюлоза натрия 2.5 мг, натрия лаурилсульфат 1.25 мг, тальк 9.33 мг, кремния диоксид коллоидный 0.8 мг, гипромеллоза 12.5 мг.
Состав оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] 62.93 мг (в виде 30 % водной дисперсии 233.073 мг), диэтилфталат 9.44 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171) 3.4997 %, вода 14-15 %, желатин до 100 %.
Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 % (удаляется в процессе производства), изопропанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), бутанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), пропиленгликоль 3-7 %, аммиак водный 1-2 %, краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28 %, калия гидроксид 0.05-0.1 %, вода 15-18 %.
5 шт. — блистеры Ал/Ал (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры Ал/Ал (3) — пачки картонные.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
500 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, размер №00; цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета; на корпусе имеется надпись черными чернилами «09», на крышечке имеется надпись черными чернилами «D». Содержимое капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 16 мг, карбоксиметилцеллюлоза натрия 4 мг, натрия лаурилсульфат 2 мг, тальк 14.93 мг, кремния диоксид коллоидный 1.28 мг, гипромеллоза 20 мг.
Состав оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] 100.69 мг (в виде 30 % водной дисперсии 372.913 мг), диэтилфталат 15.1 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171) 3.4997 %, вода 14-15 %, желатин до 100 %.
Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 % (удаляется в процессе производства), изопропанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), бутанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), пропиленгликоль 3-7 %, аммиак водный 1-2 %, краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28 %, калия гидроксид 0.05-0.1 %, вода 15-18 %.
5 шт. — блистеры Ал/Ал (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры Ал/Ал (3) — пачки картонные.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
500 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида). Активен в отношении ВИЧ. После проникновения диданозина в клетку, метаболизируется клеточными ферментами до активного метаболита — дидеоксиаденозина трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ. Под действием диданозина увеличивается число клеток с CD4+-рецепторами, что считается подтверждением противовирусного действия. Одновременно нормализуются показатели периферической крови и содержание вирусного белка (антигена P24) в крови.
Фармакокинетика
Диданозин быстро разрушается при кислых значениях рН. Поэтому все лекарственные формы для приема внутрь содержат буферные вещества, которые повышают рН желудочного сока и тем самым уменьшают распад диданозина и усиливают его всасывание. Cmax в плазме достигается через 0.5-1 ч. Проникает через ГЭБ. Vd составляет 0.7-1 л/кг. T1/2 составляет 1.5 ч. Выводится с мочой.
Показания активных веществ препарата
Диданозин
Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Внутрь. Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста и массы тела пациента.
При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина.
При применении диданозина в составе комбинированной терапии требуется снижение его дозы.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы и печени: анорексия, диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, повышенное газообразование, гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит (в т.ч. со смертельным исходом), лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит, сухость во рту.
Со стороны органа зрения: сухость глаз, ретробульбарный неврит, депигментация сетчатки.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (с повышением или без повышения уровня креатинкиназы), артралгия, миопатия, рабдомиолиз (включая острую почечную недостаточность).
Со стороны системы кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гипогликемия, гипергликемия.
Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы, липазы, ACT, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия.
Прочие: алопеция, анафилактоидные реакции, астения, озноб/лихорадка, боль, нарушение перераспределения/накопления жировой клетчатки.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к диданозину; одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином; одновременное применение со ставудином; период грудного вскармливания.
С осторожностью: у больных с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Пациентам с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендовано применение в виде соответствующих лекарственных форм.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний, в тех случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять у больных с нарушениям функции печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у больных с нарушениям функции почек. Требуется коррекция дозы.
Применение у детей
Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.
У детей в возрасте до 3 лет и массой тела до 25 кг применяют диданозин с осторожностью, в соответствующих дозах и лекарственных формах.
Применение у пожилых пациентов
С осторожностью следует применять у пожилых больных в виду возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно корректировать дозы диданозина.
Особые указания
С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.
При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.
При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.
Нуклеозидные аналоги (в т.ч. диданозин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.
Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушений функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.
При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.
При одновременном применении пентамидина в/в или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.
Нарушения зрения. Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 мес или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск.
Заболевания печени. Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в т.ч. у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.
Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. При необходимости назначают соответствующую терапию.
Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Г Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.
Липоатрофия. Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Необходимо осуществлять контроль на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.
Вес тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела — нет доказательств такой зависимости.
Панкреатит. Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы диданозина, а также у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.
При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.
Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией. Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.
При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности печеночных трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина лечение следует прекратить.
Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени. Сообщалось о случаях портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия. Пациентов, получающих диданозин, следует регулярно обследовать на наличие ранних признаков портальной гипертензии. Прием диданозина следует прекратить при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.
Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином.
Лекарственное взаимодействие
При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью риск развития побочных эффектов значительно возрастает.
Аллопуринол. Риск развития панкреатита может возрастать пропорционально увеличению концентрации диданозина, вызванному совместным применением диданозина и аллопуринола. В связи с этим противопоказано совместное применение аллопуринола и диданозина.
Метадон. При одновременном применении диданозина и метадона наблюдается уменьшение значения AUC диданозина. При необходимости одновременного применения препаратов рекомендуется использовать диданозин в соответствующих лекарственных формах. Необходимо тщательно обследовать пациентов на предмет адекватности клинического ответа, включая контроль изменений в уровне РНК ВИЧ.
Тенофовира дизопроксила фумарат. При совместном применении наблюдается повышение концентрации диданозина в плазме, поэтому дозу диданозина в капсулах необходимо корректировать.
Повышенная концентрация диданозина при совместном приеме с тенофовира дизопроксила фумаратом может стать причиной развития или усилить диданозин-зависимые побочные эффекты, включая панкреатит, симптоматическую гиперлактатемию/лактоацидоз и периферическую нейропатию. При совместном применении диданозина и тенофовира дизопроксила фумарата следует соблюдать осторожность, необходимо контролировать клинический ответ и развитие диданозин-зависимых побочных эффектов. Прием диданозина следует приостановить в случае развития у пациента симптомов панкреатита, симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза.
Рибавирин может увеличивать внутриклеточное содержание трифосфата диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза. В связи с этим противопоказано совместное применение диданозина и рибавирина.
Лекарственные препараты, обладающие нейротоксическим действием. При совместном применении с диданозином следует соблюдать осторожность ввиду повышения риска развития нейропатии.
Лекарственные препараты, обладающие панкреотоксическим действием. При совместном применении с диданозином следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития панкреатита. Если применение таких препаратов необходимо, применение диданозина следует приостановить.
Нелфинавир. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров нелфинавира при приеме через I ч после приема диданозина.
Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код
Диданозин-натив — инструкция по применению
Синонимы, аналоги
Статьи
Регистрационный номер
ЛП-004553
Торговое наименование препарата
Диданозин-натив
Международное непатентованное наименование
Диданозин
Лекарственная форма
порошок для приготовления раствора для приема внутрь
Состав
Состав на 1 флакон:
|
Наименование компонента |
Количество, г |
|
Действующее вещество: |
|
|
Диданозин |
2,0 |
Описание
Порошок белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное (ВИЧ) средство
Код АТХ
J05AF02
Фармакодинамика:
Диданозин (2′,3′-дидезоксиинозин или ddl) — синтетический аналог нуклеозида дезоксиаденозина, ингибирующий обратную транскриптазу ВИЧ. Доказано, что диданозин подавляет репликацию ВИЧ как в культивируемых клетках человека, так и в клеточных линиях invitro.
После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит дидезоксиаденозин-5’-трифосфат (ddATO). При репликации нуклеиновой кислоты вируса включение 2′,3′-дидезоксинуклеозида приводит к прерыванию роста цепи ДНК и, следовательно, останавливает процесс репликации вируса. Помимо этого, ddATO подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 за счет конкуренции с дезоксиаденозин-5’-трифосфатом (dATO) за связывание с активными участками фермента. Связываясь с активным участком фермента, ddATO тем самым препятствует росту цепи провирусной ДНК.
Фармакокинетика:
Всасывание
После приема внутрь диданозин быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Сmах) дозозависима и при приеме в виде капсул дозировкой до 400 мг достигается через 30 — 90 минут. Биодоступность диданозина составляет около 42%.
Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) в равновесном состоянии составляет в среднем 2,60 мг*ч/л как для взрослых пациентов, так и для детей.
Препарат следует принимать по крайней мере за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи. Прием препарата ранее, чем через 2 часа после приема пищи приводит к уменьшению значений Сmах и AUC примерно на 55%. При приеме препарата во время еды биодоступность диданозина снижается примерно на 50%.
Распределение
Кажущийся объем распределения диданозина в среднем составляет около 300 л для взрослых и 100 л для детей. Связывание с белками плазмы — не более 5%.
Метаболизм
Метаболизм диданозина в организме человека не изучен. Однако, согласно данным исследований на животных, предполагается, что метаболизм диданозина в организме человека происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.
Выведение
После перорального применения период полувыведения (Т1/2) диданозина составляет в среднем 1,6 часа, в моче обнаруживается приблизительно 20% принятой дозы. Клиренс диданозина составляет примерно 175 л/ч у взрослых и 90 л/ч у детей.
Почечный клиренс составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с клубочковой фильтрацией.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек
После перорального применения период полувыведения диданозина увеличивается в среднем от 1,4 часа у пациентов с нормальной функцией почек до 4,1 часа у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа за 3-4 часа процедуры выводится 0,6-7,4% введенной дозы диданозина.
Абсолютная биодоступность диданозина не различается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек, однако клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени средние значения Сmах и AUC были несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (на 13% и 19% соответственно). Однако коррекция дозы диданозина для данной категории пациентов не требуется, поскольку разброс индивидуальных показателей у пациентов с нарушениями функции печени одинаков.
Дети и подростки
У детей в возрасте от 1 года до 17 лет абсорбция диданозина изменялась в широком диапазоне. Значения Сmах и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при пероральном применении препарата составляла приблизительно 36% после приема первой дозы и 47% — в равновесном состоянии.
Т1/2 диданозина составляет в среднем около 0,8 часа. Концентрация диданозина в моче составила 18% введенной дозы после перорального применения первой дозы диданозина и 21% — в равновесном состоянии. Почечный клиренс составляет около 243 мл/м2/мин, что соответствует 46% от общего клиренса препарата из организма. Как и у взрослых пациентов, у детей наблюдалась активная канальцевая секреция диданозина. При пероральном применении препарата в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдалось.
Показания:
Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к диданозину.
— Одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином.
— Период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Препарат Диданозин-натив следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития лактоацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, у пациентов с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пациентов пожилого и старшего возраста, при лечении пациентов с нарушениями функции почек (необходима коррекция дозы препарата), у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом.
Беременность и лактация:
Адекватные и контролируемые клинические исследования диданозина у беременных женщин не проводились. Применять препарат Диданозин-натив во время беременности следует только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Во время лечения препаратом Диданозин-натив следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы:
Внутрь, натощак, по крайней мере за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи, обязательно в смеси с антацидами, содержащими алюминия и магния гидроксиды.
Взрослые
Рекомендуемая суточная доза препарата зависит от массы тела пациента (см. таблицу 1). Препарат принимают 1 или 2 раза в день. При двухразовом применении препарата интервал между приемами должен составлять 12 часов.
Дозирование препарата в зависимости от массы тела
Таблица 1
|
Масса тела |
Режим дозирования |
|
≥ 60 кг |
400 мг 1 раз в день или 200 мг 2 раза в день |
|
< 60 кг |
250 мг 1 раз в день или 125 мг 2 раза в день |
Дети
Для детей расчет дозы препарата производится по площади поверхности тела.
— Новорожденные и дети до 8 месяцев: суточная доза — 100 мг/м2 два раза в день с интервалом 12 часов.
— Дети старше 8 месяцев: суточная доза — 120 мг/м2 два раза в день с интервалом 12 часов.
Приготовление раствора препарата в смеси с антацидами
Перед первым применением препарата врач приготавливает раствор препарата, обучает пациента (или родителей пациента) приготовлению раствора, а также определяет точную дозу для приема конкретным пациентом в зависимости от типа антацида, веса пациента и др. Для дозирования готового раствора препарата возможно использование шприца соответствующего объема.
Указания по приготовлению раствора препарата в смеси с антацидами
В таблице 2 антацидные препараты разделены на три группы (А, В и С) в зависимости от содержания в них действующих веществ. В левой колонке таблицы указано содержание магния гидроксида в мг на 5 мл антацидного препарата, в средней — количество алюминия гидроксида, которое должно содержаться в препарате, в правой колонке обозначена группа, к которой относится антацидный препарат.
Таблица 2
Антацидные препараты
|
Содержание магния гидроксида, мг/5 мл* |
Содержание алюминия гидроксида, мг/5 мл** |
Группа, к которой относится антацидный препарат |
|
400 |
400 до 900 |
А |
|
350 |
425 до 900 |
А |
|
300 |
450 до 900 |
А |
|
250 |
200 до 450 |
В |
|
200 |
213 до 450 |
В |
|
150 |
225 до 450 |
В |
|
125 |
100 до 225 |
С |
|
100 |
107 до 225 |
С |
|
75 |
113 до 225 |
С |
*Если содержание магния гидроксида попадает между указанными в таблице значениями, применять препарат возможно лишь в том случае, если минимальное содержание алюминия гидроксида компенсирует сниженное содержание магния гидроксида.
**Если препарат содержит алюминия оксид, проводят пересчет содержания алюминия оксида на алюминия гидроксид: 1 мг оксида соответствует 1,53 мг алюминия гидроксида.
Перед приготовлением раствора следует определить, к какой группе антацидных препаратов относится имеющийся в Вашем распоряжении препарат.
Примеры
1. Если антацидный препарат содержит 325 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе А. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0,5 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 400 мг до 325 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 37,5 мг (если округлять — на 38 мг). Поэтому содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть не менее 438 мг.
2. Если антацидный препарат содержит 175 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе В. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0,25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 75 мг (с 250 мг до 175 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 18,75 мг (если округлять — на 19 мг). Поэтому содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть не менее 219 мг.
3. Если антацидный препарат содержит 85 мг магния гидроксида и достаточное количество алюминия гидроксида, препарат относится к группе С. Минимальное содержание алюминия гидроксида рассчитывают следующим образом: снижение содержания магния гидроксида на 1 мг требует увеличения содержания алюминия гидроксида минимум на 0,25 мг. В нашем примере: снижение содержания магния гидроксида на 40 мг (с 125 мг до 85 мг) требует минимального увеличения содержания алюминия гидроксида на 10 мг. Поэтому содержание алюминия гидроксида в препарате должно быть не менее 110 мг.
Приготовление раствора с препаратами группы А
Добавить во флакон 100 мл воды до отметки 100 мл, расположенной на этикетке флакона. Образуется раствор с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.
Приготовление раствора с препаратами группы В
Добавить во флакон 100 мл суспензии антацида до отметки 100 мл, расположенной на этикетке флакона. Образуется суспензия с концентрацией диданозина 20 мг/мл. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл на этикетке флакона. Концентрация диданозина в суспензии составляет 10 мг/мл. Хорошо перемешать.
Приготовление раствора с препаратами группы С
Добавить 100 мл суспензии антацида до отметки 100 мл, расположенной на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Добавить суспензию антацида до метки 200 мл на этикетке флакона. Хорошо перемешать. Перенести полученную суспензию в стеклянный или пластиковый флакон подходящего размера и добавить к ней еще 200 мл суспензии антацида. Концентрация диданозина в полученной суспензии — 5 мг/мл. Следует обратить внимание, что полученной в результате суспензии хватит на половину дней меньше, чем при использовании антацидов группы А и В.
Приготовленную смесь следует хранить в плотно закрытой бутылке в холодильнике (при температуре от 2 до 8°С) в течение не более чем 30 дней.
Перед применением взбалтывать.
Неиспользованный препарат после 30 дней хранения выбрасывают.
Применение у особых групп пациентов
Взрослые пациенты с нарушениями функции почек
Рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в связи с замедлением скорости выведения диданозина (таблица 3).
Таблица 3
Режим дозирования препарата у пациентов с нарушениями функции почек
|
Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2) |
Режим дозирования |
|
Масса тела ≥60 кг |
|
|
≥ 60 (обычная доза) |
400 мг 1 раз в день или 200 мг 2 раза в день |
|
30-59 |
200 мг 1 раз в день или 100 мг 2 раза в день |
|
10-29 |
150 мг 1 раз в день |
|
< 10 |
100 мг 1 раз в день |
|
Масса тела < 60 кг |
|
|
≥ 60 (обычная доза) |
250 мг 1 раз в день или 125 мг 2 раза в день |
|
30-59 |
150 мг 1 раз в день или 75 мг два раза в день |
|
10-29 |
100 мг 1 раз в день |
|
<10 |
75 мг 1 раз в день |
Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе или гемодиализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа, следуя рекомендациям для пациентов, клиренс креатинина у которых составляет менее 10 мл/мин. Необходимость в дополнительной дозе препарата после сеанса гемодиализа отсутствует.
Дети с нарушениями функции почек
Выведение диданозина из организма осуществляется в основном с мочой, поэтому его клиренс может меняться у детей с нарушениями функции почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Коррекцию режима дозирования (снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата) следует проводить в зависимости от клиренса креатинина, используя принцип, аналогичный рекомендованному для взрослых пациентов с нарушениями функции почек.
Пациенты пожилого и старшего возраста
Для пациентов пожилого и старшего возраста рекомендован обычный режим дозирования препарата, как для взрослых пациентов. Однако, в виду возможного нарушения у пожилых пациентов функции почек, необходимо проводить контроль их функции и, соответственно, корректировать дозу препарата согласно рекомендациям для взрослых пациентов с нарушениями функции почек.
Пациенты с нарушениями функции печени
Для пациентов с нарушениями функции печени снижение дозы препарата не требуется. Во время лечения препаратом необходимо контролировать активность ферментов печени. При клинически значимом повышении активности ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающейся активности аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка терапии нуклеозидными аналогами.
Режим дозирования диданозина при одновременном применении с тенофовиром
Для пациентов, которые одновременно применяют диданозин и Тенофовир, требуется снижение суточной дозы диданозина:
— для взрослых с массой тела не менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин доза диданозина составляет 250 мг 1 раз в день натощак вместе с тенофовиром (альтернативно, если Тенофовир принимается вместе с пищей, то препарат Диданозин-натив — натощак, за 30 мин до или через 2 ч после приема пищи);
— для взрослых с массой тела менее 60 кг и клиренсом креатинина не менее 60 мл/мин доза диданозина составляет 200 мг 1 раз в день натощак вместе с тенофовиром (альтернативно, если Тенофовир принимается вместе с пищей, то препарат Диданозин-натив — натощак, за 30 мин до или через 2 ч после приема пищи).
Побочные эффекты:
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея и повышенное газообразование, панкреатит, сухость во рту, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия (не связанная с циррозом печени), симптоматическая гиперлактатемия (лактоацидоз), тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: анорексия, перераспределение / накопление жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), включая ожирение по центральному типу, увеличение количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), уменьшение количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо», сахарный диабет.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные/аллергические реакции.
Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезии, боль в кистях и стопах, головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения: сухость глаз, неврит зрительного нерва, депигментация сетчатки.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия (с повышением или без повышения активности креатинкиназы), артралгия, миопатия, рабдомиолиз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд, алопеция.
Лабораторные и инструментальные данные: гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение концентрации амилазы и липазы, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипо- и гипергликемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, усталость, озноб/лихорадка.
Побочное действие при комбинированной терапии
При одновременном применении диданозина и препаратов со сходным профилем токсичности (ставудина и/или гидроксикарбамида) такие нежелательные явления, как панкреатит, гепатотоксичность (в том числе фатальные), а также тяжелая периферическая нейропатия отмечаются чаще, чем в отсутствие такой комбинированной терапии.
Побочное действие у детей
Побочные эффекты диданозина у детей и взрослых пациентов схожи. Развитие панкреатита у детей наблюдалось в 3% случаев при применении диданозина в дозах, не превышающих рекомендованные, и в 13% — при лечении их повышенными дозами препарата. Также у детей наблюдались изменения сетчатки и неврит зрительного нерва, однако частота этих побочных эффектов не установлена.
Передозировка:
Антидота при передозировке диданозина нет.
При длительном применении диданозина в дозах, значительно превышающих рекомендованные (в 10 раз), наблюдались следующие нежелательные явления: панкреатит, периферическая нейропатия, гиперурикемия, нарушения функции печени. Лечение симптоматическое, необходим контроль за основными жизненно-важными функциями.
Диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и в очень слабой степени удаляется гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3-4 часа удаляется приблизительно 25-30% от общей концентрации диданозина, циркулирующего в крови на момент начала проведения гемодиализа.
Взаимодействие:
При применении диданозина в комбинации с другими лекарственными средствами, обладающими сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития побочных эффектов значительно возрастает.
При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами, оказывающими токсическое действие на периферическую нервную систему или поджелудочную железу, а также у пациентов с периферической нейропатией в анамнезе, риск развития периферической нейропатии или панкреатита значительно возрастет.
Аллопуринол. Риск развития панкреатита, вызванного совместным применением диданозина и аллопуринола, возрастает пропорционально увеличению дозы диданозина. В связи с этим противопоказано совместное применение аллопуринола и диданозина.
Метадон. При применении диданозина у пациентов с опиоидной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения площади под кривой «концентрация — время» (AUC) диданозина на 57%. При одновременном применении с метадоном дозу диданозина следует повышать.
Тенофовир. При совместном применении диданозина и тенофовира наблюдается повышение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать (см. раздел «Способ применения и дозы. Режим дозирования диданозина при одновременном применении с тенофовиром».
Делавирдин или индинавир. Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 час до приема диданозина. При одновременном применении с диданозином значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает.
Нелфинавир. Нелфинавир следует принимать через 1 час после приема диданозина. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров нелфинавира при приеме совместно с легкой пищей через 1 час после диданозина в форме порошка.
Многократное применение диданозина одновременно с препаратами дапсон, невирапин, рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудин и зидовудин, а также однократное применение диданозина одновременно с препаратами лоперамид, метоклопрамид, ранитидин, сульфаметоксазол, триметоприм не приводит к возникновению каких-либо лекарственных взаимодействий.
Кетоконазол или итраконазол, на абсорбцию которых при пероральном применении влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 часа до приема диданозина.
Ганцикловир. При применении диданозина за 2 часа до ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC диданозина в стационарном состоянии увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC в стационарном состоянии (на 21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда пациенты принимали диданозин за 2 часа до приема ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Отсутствует какая-либо информация, подтверждающая усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.
Концентрации в плазме крови антибиотиков тетрациклинового ряда и некоторых антибиотиков фторхинолонового ряда (например, ципрофлоксацина) снижаются в присутствии антацидов вследствие образования хелатных комплексов. В связи с этим препарат диданозин, растворенный в суспензии антацидов, следует принимать по крайней мере за 6 часов до или через 2 часа после приема указанных препаратов. Рибавирин может увеличивать уровень внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск возникновения побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или же без него возникали случаи печеночной недостаточности с летальным исходом, а также случаи панкреатита, периферической нейропатии и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза. В связи с этим совместное применение диданозина и рибавирина противопоказано.
Лекарственные препараты, обладающие нейротоксическим действием.
При совместном применении с диданозином лекарственных препаратов, обладающих нейротоксическим действием, следует соблюдать осторожность ввиду повышения риска развития нейропатии.
Менее 5% диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, что свидетельствует о достаточно малой вероятности возникновения лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.
Особые указания:
Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину invitro и клиническим ответом на терапию диданозином не установлена. Результаты определения чувствительности invitroварьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция invitro между результатами измерений вирусной активности (например, определение методом полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания.
Назначение диданозина детям до 3-х лет рекомендуется только в виде суспензии.
При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами, обладающими токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу, риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.
При одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию препаратом Диданозин-натив рекомендуется приостановить.
Нарушения зрения
Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 месяцев или чаще в случае обнаружения каких-либо изменений зрения.
Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск от применения препарата.
Заболевания печени
Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамида, диданозина и ставудина, в связи с чем следует избегать совместного применения этих препаратов.
Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с серьезными нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в том числе у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. Наблюдение за состоянием таких
пациентов должно проводиться в соответствии со стандартной практикой. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности «печеночных» ферментов выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдается в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначается соответствующая терапия. Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.
Панкреатит
Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом, развивающимся при применении диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у пациентов на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии или же в комбинации с другими препаратами, а также вне зависимости от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином или гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с нарушениями функции почек при отсутствии соответствующей коррекции дозы препарата, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.
При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а при подтверждении диагноза — прекратить. При клинически значимом превышении уровня содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение диданозином также следует приостановить.
Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией
Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы как в ходе монотерапии данными лекарственными средствами, так и в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. Чаще всего развитие данного нежелательного явления наблюдается у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает, поэтому применение комбинации этих препаратов у беременных возможно лишь с крайней осторожностью. При появлении клинически подтвержденных симптомов гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности «печеночных» трансаминаз), лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности «печеночных ферментов» и билирубина (повышение 3-4 степени: в 5 раз выше нормы для «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для билирубина) лечение диданозином следует прекратить.
Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени
Отмечаются случаи развития портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, в том числе и случаи, приводящие к необходимости трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, наблюдалась у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии проявляются в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включают повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавую рвоту, асцит и спленомегалию.
Пациенты, принимающие диданозин, во время плановых визитов к врачу должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопении и спленомегалии). Таким пациентам должны быть назначены соответствующие лабораторные исследования, включающие исследование активности ферментов печени, концентраций билирубина, альбумина в сыворотке, развернутый анализ крови, международное нормализованное отношение (МПО) и ультрасонография.
При появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, применение диданозина должно быть прекращено.
Периферическая нейропатия
Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. На ранних стадиях заболевания эти явления встречаются реже. Существуют данные о том, что течение периферической нейропатии может быть отягощено при совместном применении антиретровирусных препаратов, включая диданозин, ставудин и гидроксикарбамид. При возникновении симптомов периферической нейропатии терапию диданозином следует приостановить до их устранения. После устранения указанных симптомов пациент снова может принимать сниженную дозу диданозина.
Перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия)
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/накопления жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо». Механизм и долгосрочные последствия, а также причины возникновения этих явлений неизвестны.
Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудочного сока. Раствор порошка следует принимать только в смеси с антацидами.
Абсорбция диданозина независимо от лекарственной формы в присутствии пищи снижается в среднем на 50%. Порошок следует принимать за 30 минут до или через 2 часа после приема пищи.
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь не содержит солей натрия, однако содержание натрия должно учитываться при подборе и расчете количества антацидов.
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь не содержит сахарозу, поэтому ограничения для применения препарата больным сахарным диабетом отсутствуют.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Отсутствует информация о способности диданозина влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития таких нежелательных реакций, как головная боль, парестезии, боль в кистях и стопах и др. необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Порошок для приготовления раствора для приема внутрь.
Упаковка:
По 2 г во флаконы из бесцветного стекла с навинчивающейся крышкой вместимостью 250 мл. На флакон наклеивают этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
2 года. Не использовать позже срока, указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Общество с ограниченной ответственностью «Натива» (ООО «Натива»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
ООО «Натива»
*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Диданозин (капсулы кишечнорастворимые, 250 мг), инструкция по медицинскому применению РУ № ЛП-001982
Дата последнего изменения: 24.01.2013
Особые отметки:
Содержание
- Действующее вещество
- ATX
- Фармакологическая группа
- Лекарственная форма
- Состав
- Описание лекарственной формы
- Фармакокинетика
- Фармакодинамика
- Показания
- Противопоказания
- Применение при беременности и кормлении грудью
- Способ применения и дозы
- Побочные действия
- Взаимодействие
- Передозировка
- Особые указания
- Форма выпуска
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Аналоги (синонимы) препарата Диданозин
Действующее вещество
ATX
Фармакологическая группа
Лекарственная форма
Капсулы
кишечнорастворимые.
Состав
Одна капсула
содержит:
Действующее
вещество:
Диданозин
250 мг или 400 мг;
Вспомогательные
вещества:
Карбоксиметилкрахмал
натрия 10 мг/ 16 мг, карбоксиметилцеллюлоза натрия 2,5 мг/
4 мг, натрия лаурилсульфат 1,25 мг/ 2 мг, тальк 9,33 мг/
14,93 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8 мг/ 1/28 мг,
гипромеллоза 12,5 мг/ 20 мг;
Состав оболочки
пеллет:
Метакриловой
кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] 62,93 мг/ 100,69 мг (в виде
30% водной дисперсии 233,073 мг/ 372,913 мг), диэтилфталат
9,44 мг/15,1 мг;
Состав оболочки
капсулы:
Титана диоксид
(E171) 3,4997%, вода 14–15%, желатин до 100%;
Состав чернил:
Шеллак 24–27%,
этанол 23–26% (удаляется в процессе производства), изопропанол 1–3% (удаляется
в процессе производства), бутанол 1–3% (удаляется в процессе производства),
пропиленгликоль 3–7%, аммиак водный 1–2%, краситель железа оксид черный (E172)
24–28%, калия гидроксид 0,05–0,1%, вода 15–18%.
Описание лекарственной формы
Дозировка
250 мг:
Твердые желатиновые капсулы. Размер капсулы — № 0. Цвет капсулы: корпус и
крышечка белого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами «10»; на крышечке
имеется надпись черными чернилами «D».
Содержимое
капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.
Дозировка 400 мг: Твердые
желатиновые капсулы. Размер капсулы — № 00. Цвет капсулы: корпус и
крышечка белого цвета. На корпусе имеется надпись черными чернилами «09»; на крышечке
имеется надпись черными чернилами «D».
Содержимое
капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема
внутрь диданозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме
крови (Cmax) дозозависима
при приеме в виде капсул дозировкой до 400 мг и отмечается через
30–90 минут. Биодоступность составляет около 42%.
Площадь под
кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии составляет
в среднем 2,60 мг × ч/л для взрослых
пациентов и детей. При применении капсул с жирной пищей значения Cmax и AUC
уменьшается на 46% и 19% соответственно.
Распределение
Кажущийся объем
распределения — в среднем около 300 л для взрослых и
100 л — для детей.
Связывание с белками плазмы крови — не более 5%.
Метаболизм
Метаболизм
диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных
предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных
пуринов.
Выведение
После
перорального приема период полувыведения (T1/2) диданозина
составляет в среднем 1,2 часа; в моче обнаруживается приблизительно
20% принятой дозы. Клиренс составляет примерно 175 л/ч для взрослых и
90 л/ч для детей.
Почечный клиренс
составляет 50% от общего клиренса (800 мл/мин), что
указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через
почки наряду с клубочковой фильтрацией.
Фармакокинетика
при нарушении функции почек
После
перорального приема период полувыведения (T1/2) увеличивается в
среднем от 1,4 часа у пациентов с нормальной функцией почек до
4,1 часа у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. В
перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время
как во время
гемодиализа через 3–4 часа концентрация диданозина составляет 0,6–7,4% от
введенной дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с
тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с
нормальной функцией почек, однако клиренс диданозина снижается пропорционально
клиренсу креатинина.
Фармакокинетика
при нарушении функции печени
Средние значения
Cmax и AUC у
пациентов с нарушениями функции печени были несколько выше (13% и 19%,
соответственно), чем у здоровых пациентов, однако коррекция доз для данной
категории пациентов не требуется, так как разброс индивидуальных показателей у
пациентов с нарушениями функции печени и без них был одинаковым.
Фармакокинетика
у детей и подростков
Во время
изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет
всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это,
значения Cmax и AUC
возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при пероральном
приеме препарата составляла приблизительно 36% после приема первой дозы и 47% в
равновесном состоянии.
Период
полувыведения (T1/2) составляет в среднем около 0,8 часов.
После первой пероральной дозы концентрация диданозина в моче составляла 18% и
21% в стационарном состоянии. Почечный клиренс — около 243 мл/м2/мин,
что составило 46% от общего клиренса из организма. Как и у взрослых,
у детей наблюдалась активная канальцевая секреция. При пероральном приеме
препарата в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей
не наблюдается.
Фармакодинамика
Диданозин (2′,3’‑дидезоксиинозин
или ddI) —
синтетический аналог нуклеозида дезоксиаденозина, ингибирует обратную
транскриптазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Доказано,
что диданозин подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и
в клеточных линиях in vitro.
После попадания в
клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный
метаболит — дидезоксиаденозин-5’‑трифосфат (ddАТФ).
Активный
метаболит ddАТФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ‑1
за счет конкуренции с дезоксиаденозин-5’‑трифосфатом (dАТФ) за
связывание с активными участками фермента. Связываясь с активным участком
фермента, ddАТФ препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию
вируса.
Показания
Лечение ВИЧ‑1
инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания
Повышенная
чувствительность к диданозину и/или любому другому компоненту препарата, период
грудного вскармливания, детский возраст до 6 лет.
С осторожностью
Препарат следует
применять с осторожностью у пациентов в повышенным риском развития панкреатита
или с панкреатитом в анамнезе; у пациентов с факторами риска развития
молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами);
при прогрессирующей ВИЧ-инфекции; у пациентов с периферической нейропатией
в анамнезе; у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные
препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии); у пожилых
пациентов; при лечении пациентов с нарушенной функцией почек
нескорректированными дозами препарата; у пациентов с заболеваниями органа
зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной
осторожностью следует применять диданозин у пациентов с нарушенной
функцией печени из‑за риска развития тяжелой гепатомегалии
со стеатозом.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватные и
хорошо контролируемые исследования применения препарата при беременности
не проводились, поэтому неизвестно, оказывает ли диданозин вредное
воздействие на плод и на репродуктивную функцию. Сообщалось о случаях
возникновения молочнокислого ацидоза у беременных женщин, принимавших
диданозин в комбинации со ставудином. Поэтому применение диданозина во
время беременности возможно только при наличии строгих показаний и только
в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный
риск для плода.
На время лечения
препаратом грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы
Реклама: ООО «РЛС-Библиомед», ИНН 7714758963, erid=4CQwVszH9pUmKjt23pm
Внутрь. Капсулу
следует проглатывать целиком, не разжевывая, натощак, за 2 часа до
или через 2 часа после приема пищи, запивая большим количеством воды.
Капсулу не
следует открывать, так как это может уменьшить всасывание диданозина.
Принимают по
1 капсуле 1 раз в сутки или 2 раза в сутки.
Взрослые и дети
с массой тела от 25 кг: рекомендуемая суточная доза зависит
от массы тела:
–
при
массе тела ≥60 кг — 400 мг/сут;
–
при
массе тела от 25 до 60 кг — 250 мг/сут.
Пациентам с
нарушенной функцией почек при клиренсе креатинина ≥60 мл/мин
рекомендуемая суточная доза для пациентов с массой тела ≥60 кг —
400 мг, для пациентов с массой тела от 25 до 60 кг —
250 мг. Пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин следует
применять препарат в соответствующей лекарственной форме и дозировке. Пациенты,
находящиеся на диализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа.
Необходимости в дополнительной дозе диданозина после диализа нет.
Дети с
нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата
у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала
между приемами препарата.
Для пожилых
пациентов
необходим тщательный подбор дозы из‑за возможного снижения функции почек.
Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно коррекцию дозы
препарата.
Нейропатия. При появлении
признаков периферической нейропатии следует приостановить терапию диданозином
до их исчезновения. В дальнейшем пациент может принимать пониженную дозу
препарата.
Пациентам с
нарушенной функцией печени снижение дозы не требуется. Во время лечения
препаратом необходимо исследовать активность ферментов печени. При клинически
значимом превышении активности ферментов печени необходимо приостановить
лечение препаратом. При быстро повышающейся активности аминотрансфераз
может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными
аналогами.
Побочные действия
Со стороны
пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, гепатит, панкреатит, тошнота,
рвота, сухость во рту, боль в животе, печеночная недостаточность, портальная
гипертензия, не связанная с циррозом печени, молочнокислый ацидоз,
тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, снижение аппетита, диспепсия,
метеоризм, диарея, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит,
липодистрофия, липоатрофия.
Со стороны
нервной системы:
периферическая нейропатия, парестезии, боль в стопах и кистях, головная боль,
тревожность, бессонница, эпилептические припадки.
Со стороны
органов чувств:
сухость глаз, депигментация сетчатки, неврит зрительного нерва.
Со стороны
опорно-двигательного аппарата: артралгия, миопатия, миалгия (с повышением
или без повышения активности креатинфосфокиназы), рабдомиолиз.
Со стороны
органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения,
тромбоцитопения.
Лабораторные
показатели:
гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы и липазы,
повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы,
гипербилирубинемия, гипо- и гипергликемия.
Прочие: кожная сыпь,
зуд, анафилактоидные/аллергические реакции, озноб/лихорадка, острая почечная
недостаточность, сахарный диабет, алопеция, астения, усталость.
Взаимодействие
При применении
диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью
(например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно
возрастает.
Аллопуринол не
рекомендуется применять одновременно с диданозином. Риск развития панкреатита
возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата.
Метадон. При применении
диданозина у пациентов с опиоидной зависимостью на фоне длительного
лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина на 57%.
При одновременном применении препаратов дозу диданозина следует повышать.
Тенофовир. При совместном
применении наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови,
поэтому дозу препарата необходимо корректировать.
Делавирдин или
индинавир
следует принимать за 1 час до приема таблеток или порошка диданозина. В
присутствии диданозина значение AUC делавирдина или индинавира значительно
возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и диданозином в
капсулах не выявлено. В специальных исследованиях многократного
применения дозы препарата одновременно с препаратами дапсон, невирапин,
рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудин и зидовудин и однократного применения
дозы препарата одновременно с препаратами лоперамид, метоклопрамид, ранитидин,
сульфаметоксазол, триметоприм лекарственных взаимодействий не выявлено.
Кетоконазол или
итраконазол,
на всасываемость которых при приеме внутрь влияет кислотность желудочного сока,
следует принимать за 2 часа до приема таблеток или порошка диданозина.
Капсулы диданозина не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих
препаратов отсутствует.
При приеме
диданозина (порошок) за 2 часа до приема ганцикловира или
одновременно с ним показатель AUC в равновесном состоянии диданозина
увеличивается в среднем до 111%. Незначительное уменьшение AUC в
равновесном состоянии (21%) ганцикловира отмечалось в тех случаях,
когда пациенты принимали диданозин за 2 часа до ганцикловира. Изменений
почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось.
Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения
диданозина или эффективности применения ганцикловира. Нет данных,
подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.
Рибавирин может
увеличивать содержание внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально
увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина
с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях
печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита,
периферической нейропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза.
Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если
потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения
побочных эффектов.
Менее 5%
диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая
на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма
вытеснения из мест связывания.
Передозировка
Симптомы:
Панкреатит,
периферическая нейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушение функции печени.
Лечение:
Симптоматическое.
Специфический антидот отсутствует. Необходим контроль за основными
жизненно важными функциями организма.
Диданозин не
удаляется из организма перитонеальным диализом и очень мало гемодиализом.
Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3–4 часа
удаляется приблизительно 20–35% диданозина от общей концентрации диданозина,
циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.
Особые указания
Связь между
чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом
на лечение не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro
варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vivo
между результатами измерений вирусной активности (например, определение методом
полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием
заболевания.
При
одновременном применении препарата с лекарственными препаратами
с токсическим действием на периферическую нервную систему или
поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно
возрастает.
При
одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих
активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином
рекомендуется приостановить.
Необходимо
периодически проверять зрение и отмечать любые его нарушения, такие как
изменение восприятия цвета или расплывчатое видение предметов. Детям и взрослым
следует проводить обследование сетчатки глаза каждые 6 месяцев или при
появлении каких‑либо изменений зрения.
У ВИЧ-инфицированных
пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной
антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции
на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный
синдром может наблюдаться в течение первых нескольких недель или месяцев
после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков
цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных
инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.
Панкреатит является
тяжелым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени
тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у пациентов на разных
этапах лечения и не зависеть от того, применяется ли препарат в виде
монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени
иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты,
принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом,
подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск
развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с
панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии
соответствующей коррекции дозы препарата, а также у пациентов с прогрессирующей
ВИЧ-инфекцией.
При появлении
симптомов панкреатита лечение следует прекратить. При клинически
значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии
симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.
Молочнокислый
ацидоз/ тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией,
в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении
нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в
комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В
основном, данный побочный эффект наблюдается у женщин. Ожирение и
длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить
факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин
риск развития молочнокислого ацидоза с летальным исходом возрастает при
приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными
препаратами. В связи с этим применять комбинацию этих препаратов
у беременных можно с крайней осторожностью.
При появлении
клинически подтвержденных симптомов гепатотоксичности или молочнокислого
ацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии
явных признаков увеличения активности «печеночных» трансаминаз), лечение
препаратом следует приостановить. При значительном повышении активности
«печеночных ферментов» и билирубина (повышение 3–4 степени: в 5 раз
выше нормы для «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы; в
2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для
билирубина) лечение следует прекратить.
В
постмаркетинговых исследованиях были отмечены случаи портальной гипертензии,
не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к
трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Не связанная с
циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была
подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Общие признаки
развития портальной гипертензии включали: повышение активности ферментов
печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит,
спленомегалия.
Пациенты,
принимающие диданозин, должны регулярно обследоваться на наличие ранних
признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопения и спленомегалия) во время
плановых визитов к врачу. Соответствующие лабораторные исследования,
включающие исследование активности ферментов печени, концентрации билирубина,
альбумина в плазме крови, развернутый анализ крови, международное
нормализованное отношение (МНО) и ультрасонография, должны быть назначены
таким пациентам.
Прием препарата
должен быть прекращен при появлении у пациентов признаков портальной гипертензии,
не связанной с циррозом печени.
Периферическая
нейропатия
обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей:
покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. На ранних стадиях
заболевания эти явления встречаются реже. Есть информация, что течение
периферической нейропатии может быть отягощено при совместном приеме
антиретровирусных препаратов, включая диданозин, ставудин, и гидроксикарбамид.
При появлении признаков периферической нейропатии следует приостановить
терапию диданозином до их исчезновения. После исчезновения указанных симптомов
пациент может принимать пониженную дозу препарата.
Диданозин быстро
разрушается в кислом содержимом желудка. Диданозин в виде гранул находится
в капсулах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, вследствие чего
всасываемость диданозина в кишечнике повышается.
Влияние на
способность управлять транспортными средствами и механизмами
В период лечения
необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими
потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации
внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Капсулы
кишечнорастворимые 250 мг, 400 мг.
По
30 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных
навинчивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми,
заполненных ватой и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит
пакетик с силикагелем. По 1 флакону по 30 капсул вместе с
инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По
500 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных
навинчивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от детей, заполненных ватой
и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит пакетик с силикагелем.
Каждый флакон снабжен инструкцией по применению.
По 5 или
10 капсул в блистер из Al/Al фольги. По 3 блистера вместе с
инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия отпуска из аптек
Условия хранения
В сухом,
защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.
Хранить в
недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать
после истечения срока годности.
Действующее вещество
— диданозин (didanosine)
Состав и форма выпуска препарата
Капсулы твердые желатиновые, размер №00; цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета; на корпусе имеется надпись черными чернилами «09», на крышечке имеется надпись черными чернилами «D». Содержимое капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 16 мг, карбоксиметилцеллюлоза натрия 4 мг, натрия лаурилсульфат 2 мг, тальк 14.93 мг, кремния диоксид коллоидный 1.28 мг, гипромеллоза 20 мг.
Состав оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] 100.69 мг (в виде 30 % водной дисперсии 372.913 мг), диэтилфталат 15.1 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171) 3.4997 %, вода 14-15 %, желатин до 100 %.
Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 % (удаляется в процессе производства), изопропанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), бутанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), пропиленгликоль 3-7 %, аммиак водный 1-2 %, краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28 %, калия гидроксид 0.05-0.1 %, вода 15-18 %.
5 шт. — блистеры Ал/Ал (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры Ал/Ал (3) — пачки картонные.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
500 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида). Активен в отношении ВИЧ. После проникновения диданозина в клетку, метаболизируется клеточными ферментами до активного метаболита — дидеоксиаденозина трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ. Под действием диданозина увеличивается число клеток с CD4+-рецепторами, что считается подтверждением противовирусного действия. Одновременно нормализуются показатели периферической крови и содержание вирусного белка (антигена P24) в крови.
Фармакокинетика
Диданозин быстро разрушается при кислых значениях рН. Поэтому все лекарственные формы для приема внутрь содержат буферные вещества, которые повышают рН желудочного сока и тем самым уменьшают распад диданозина и усиливают его всасывание. Cmax в плазме достигается через 0.5-1 ч. Проникает через ГЭБ. Vd составляет 0.7-1 л/кг. T1/2 составляет 1.5 ч. Выводится с мочой.
Показания
Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к диданозину; одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином; одновременное применение со ставудином; период грудного вскармливания.
С осторожностью: у больных с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Пациентам с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендовано применение в виде соответствующих лекарственных форм.
Дозировка
Внутрь. Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста и массы тела пациента.
При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина.
При применении диданозина в составе комбинированной терапии требуется снижение его дозы.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы и печени: анорексия, диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, повышенное газообразование, гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит (в т.ч. со смертельным исходом), лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит, сухость во рту.
Со стороны органа зрения: сухость глаз, ретробульбарный неврит, депигментация сетчатки.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (с повышением или без повышения уровня креатинкиназы), артралгия, миопатия, рабдомиолиз (включая острую почечную недостаточность).
Со стороны системы кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гипогликемия, гипергликемия.
Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы, липазы, ACT, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия.
Прочие: алопеция, анафилактоидные реакции, астения, озноб/лихорадка, боль, нарушение перераспределения/накопления жировой клетчатки.
Лекарственное взаимодействие
При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью риск развития побочных эффектов значительно возрастает.
Аллопуринол. Риск развития панкреатита может возрастать пропорционально увеличению концентрации диданозина, вызванному совместным применением диданозина и аллопуринола. В связи с этим противопоказано совместное применение аллопуринола и диданозина.
Метадон. При одновременном применении диданозина и метадона наблюдается уменьшение значения AUC диданозина. При необходимости одновременного применения препаратов рекомендуется использовать диданозин в соответствующих лекарственных формах. Необходимо тщательно обследовать пациентов на предмет адекватности клинического ответа, включая контроль изменений в уровне РНК ВИЧ.
Тенофовира дизопроксила фумарат. При совместном применении наблюдается повышение концентрации диданозина в плазме, поэтому дозу диданозина в капсулах необходимо корректировать.
Повышенная концентрация диданозина при совместном приеме с тенофовира дизопроксила фумаратом может стать причиной развития или усилить диданозин-зависимые побочные эффекты, включая панкреатит, симптоматическую гиперлактатемию/лактоацидоз и периферическую нейропатию. При совместном применении диданозина и тенофовира дизопроксила фумарата следует соблюдать осторожность, необходимо контролировать клинический ответ и развитие диданозин-зависимых побочных эффектов. Прием диданозина следует приостановить в случае развития у пациента симптомов панкреатита, симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза.
Рибавирин может увеличивать внутриклеточное содержание трифосфата диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза. В связи с этим противопоказано совместное применение диданозина и рибавирина.
Лекарственные препараты, обладающие нейротоксическим действием. При совместном применении с диданозином следует соблюдать осторожность ввиду повышения риска развития нейропатии.
Лекарственные препараты, обладающие панкреотоксическим действием. При совместном применении с диданозином следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития панкреатита. Если применение таких препаратов необходимо, применение диданозина следует приостановить.
Нелфинавир. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров нелфинавира при приеме через I ч после приема диданозина.
Особые указания
С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.
При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.
При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.
Нуклеозидные аналоги (в т.ч. диданозин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.
Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушений функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.
При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.
При одновременном применении пентамидина в/в или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.
Нарушения зрения. Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 мес или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск.
Заболевания печени. Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в т.ч. у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.
Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.
Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. При необходимости назначают соответствующую терапию.
Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Г Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.
Липоатрофия. Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Необходимо осуществлять контроль на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.
Вес тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела — нет доказательств такой зависимости.
Панкреатит. Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы диданозина, а также у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.
При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.
Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией. Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.
При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности печеночных трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина лечение следует прекратить.
Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени. Сообщалось о случаях портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия. Пациентов, получающих диданозин, следует регулярно обследовать на наличие ранних признаков портальной гипертензии. Прием диданозина следует прекратить при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.
Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином.
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний, в тех случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение в детском возрасте
Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.
У детей в возрасте до 3 лет и массой тела до 25 кг применяют диданозин с осторожностью, в соответствующих дозах и лекарственных формах.
При нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять у больных с нарушениям функции почек. Требуется коррекция дозы.
При нарушениях функции печени
С осторожностью следует применять у больных с нарушениям функции печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом.
Применение в пожилом возрасте
С осторожностью следует применять у пожилых больных в виду возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно корректировать дозы диданозина.
Описание препарата ДИДАНОЗИН основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.
Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.
Регистрационный номер
Торговое наименование
Диданозин
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
капсулы кишечнорастворимые
Состав
Одна капсула содержит:
действующее вещество: диданозин 250 мг или 400 мг;
вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 10 мг/ 16 мг, карбоксиметилцеллюлоза натрия 2,5 мг/ 4 мг, натрия лаурилсульфат 1,25 мг/2 мг, тальк 9,33 мг/ 14,93 мг, кремния диоксид коллоидный 0,8 мг/ 1,28 мг, гипромеллоза 12,5 мг/ 20 мг;
состав оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] 62,93 мг/ 100,69 мг (в виде 30 % водной дисперсии 233,073 мг/ 372,913 мг), диэтилфталат 9,44 мг/15,1 мг;
состав оболочки капсулы: титана диоксид (E171) 3,4997 %, вода 14-15 %, желатин до 100 %;
состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 % (удаляется в процессе производства), изопропанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), бутанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), пропиленгликоль 3-7 %, аммиак водный 1-2 %, краситель железа оксид чёрный (E172) 24-28 %, калия гидроксид 0,05-0,1 %, вода 15-18 %.
Описание
Дозировка 250 мг: Твёрдые желатиновые капсулы. Размер капсулы — № 0. Цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета. На корпусе имеется надпись чёрными чернилами «10»; на крышечке имеется надпись чёрными чернилами «D».
Содержимое капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.
Дозировка 400 мг: Твёрдые желатиновые капсулы. Размер капсулы — № 00. Цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета. На корпусе имеется надпись чёрными чернилами «09»; на крышечке имеется надпись чёрными чернилами «D».
Содержимое капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Диданозин (2′,3′-дидезоксиинозин или ddI) -синтетический аналог нуклеозида дезоксиаденозина, ингибирует обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Доказано, что диданозин подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro.
После попадания в клетку диданозин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит — дидезоксиаденозин-5-трифосфат (ddATФ).
Активный метаболит ddATФ подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ-1 за счёт конкуренции с дезоксиаденозин-5′-трифосфатом (dАТФ) за связывание с активными участками фермента. Связываясь с активным участком фермента, ddATФ препятствует росту цепи и, тем самым, подавляет репликацию вируса.
Фармакокинетика
— всасывание. После приёма внутрь диданозин быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) дозозависима при приёме в виде капсул дозировкой до 400 мг и отмечается через 30–90 минут. Биодоступность составляет около 42 %.
Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) в равновесном состоянии составляет в среднем 2,60 мгхч/л для взрослых пациентов и детей. При применении капсул с жирной пищей значения Сmax и AUC уменьшается на 46 % и 19 % соответственно.
— распределение. Кажущийся объём распределения — в среднем около 300 л для взрослых и 100 л — для детей. Связывание с белками плазмы крови — не более 5 %.
— метаболизм. Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.
— выведение. После перорального приёма период полувыведения (T½) диданозина составляет в среднем 1,2 часа; в моче обнаруживается приблизительно 20 % принятой дозы. Клиренс составляет примерно 175 л/ч для взрослых и 90 л/ч для детей.
Почечный клиренс составляет 50 % от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с клубочковой фильтрацией.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
После перорального приёма период полувыведения (T½) увеличивается в среднем от 1,4 часа у пациентов с нормальной функцией почек до 4,1 часа у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа через 3–4 часа концентрация диданозина составляет 0,6-7,4 % от введённой дозы. Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.
Фармакокинетика при нарушении функции печени
Средние значения Сmax и AUC у пациентов с нарушениями функции печени были несколько выше (13 % и 19 %, соответственно), чем у здоровых пациентов, однако коррекция доз для данной категории пациентов не требуется, так как разброс индивидуальных показателей у пациентов с нарушениями функции печени и без них был одинаковым.
Фармакокинетика у детей и подростков
Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения Сmax и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при пероральном приёме препарата составляла приблизительно 36 % после приёма первой дозы и 47 % в равновесном состоянии.
Период полувыведения (T½) составляет в среднем около 0,8 часов. После первой пероральной дозы концентрация диданозина в моче составляла 18 % и 21 % в стационарном состоянии. Почечный клиренс — около 243 мл/м2/мин, что составило 46 % от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная канальцевая секреция. При пероральном приёме препарата в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.
Показания
Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к диданозину и/или любому другому компоненту препарата, период грудного вскармливания, детский возраст до 6 лет.
С осторожностью
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов в повышенным риском развития панкреатита или с панкреатитом в анамнезе; у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами); при прогрессирующей ВИЧ-инфекции; у пациентов с периферической нейропатией в анамнезе; у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии); у пожилых пациентов; при лечении пациентов с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата; у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять диданозин у пациентов с нарушенной функцией печени из-за риска развития тяжёлой гепатомегалии со стеатозом.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата при беременности не проводились, поэтому неизвестно, оказывает ли диданозин вредное воздействие на плод и на репродуктивную функцию. Сообщалось о случаях возникновения молочнокислого ацидоза у беременных женщин, принимавших диданозин в комбинации со ставудином. Поэтому применение диданозина во время беременности возможно только при наличии строгих показаний и только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. На время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы
Внутрь. Капсулу следует проглатывать целиком, не разжёвывая, натощак, за 2 часа до или через 2 часа после приёма пищи, запивая большим количеством воды.
Капсулу не следует открывать, так как это может уменьшить всасывание диданозина.
Принимают по 1 капсуле 1 раз в сутки или 2 раза в сутки.
Взрослые и дети с массой тела от 25 кг: рекомендуемая суточная доза
зависит от массы тела:
— при массе тела > 60 кг — 400 мг/сут;
— при массе тела от 25 до 60 кг — 250 мг/сут.
Пациентам с нарушенной функцией почек при клиренсе креатинина
> 60 мл/мин рекомендуемая суточная доза для пациентов с массой тела
> 60 кг — 400 мг, для пациентов с массой тела от 25 до 60 кг — 250 мг. Пациентам с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин следует применять препарат в соответствующей лекарственной форме и дозировке. Пациенты, находящиеся на диализе, должны принимать суточную дозу препарата после диализа. Необходимости в дополнительной дозе диданозина после диализа нет.
Дети с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по коррекции дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приёмами препарата.
Для пожилых пациентов необходим тщательный подбор дозы из-за возможного снижения функции почек. Необходимо проводить контроль функции почек и соответственно коррекцию дозы препарата.
Нейропатия. При появлении признаков периферической нейропатии следует приостановить терапию диданозином до их исчезновения. В дальнейшем пациент может принимать пониженную дозу препарата.
Пациентам с нарушенной функцией печени снижение дозы не требуется. Во время лечения препаратом необходимо исследовать активность ферментов печени. При клинически значимом превышении активности ферментов печени необходимо приостановить лечение препаратом. При быстро повышающейся активности аминотрансфераз может потребоваться прекращение или приостановка лечения любыми нуклеозидными аналогами.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, диспепсия, гепатит, панкреатит, тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, печёночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, молочнокислый ацидоз, тяжёлая форма стеатоза с гепатомегалией, снижение аппетита, диспепсия, метеоризм, диарея, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит, липодистрофия, липоатрофия.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, парестезии, боль в стопах и кистях, головная боль, тревожность, бессонница, эпилептические припадки.
Со стороны органов чувств: сухость глаз, депигментация сетчатки, неврит зрительного нерва.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миопатия, миалгия (с повышением или без повышения активности креатинфосфокиназы), рабдомиолиз.
Со стороны органов кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.
Лабораторные показатели: гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы и липазы, повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипо- и гипергликемия.
Прочие: кожная сыпь, зуд, анафилактоидные/аллергические реакции, озноб/лихорадка, острая почечная недостаточность, сахарный диабет, алопеция, астения, усталость.
Передозировка
Симптомы: панкреатит, периферическая нейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушение функции печени.
Лечение: симптоматическое. Специфический антидот отсутствует. Необходим контроль за основными жизненно важными функциями организма.
Диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и очень мало гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3–4 часа удаляется приблизительно 20-35 % диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.
Аллопуринол не рекомендуется применять одновременно с диданозином. Риск развития панкреатита возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата.
Метадон. При применении диданозина у пациентов с опиодной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина на 57 %. При одновременном применении препаратов дозу диданозина следует повышать.
Тенофовир. При совместном применении наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.
Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 час до приёма таблеток или порошка диданозина. В присутствии диданозина значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и диданозином в капсулах не выявлено. В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата одновременно с препаратами дапсон, невирапин, рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудин и зидовудин и однократного применения дозы препарата одновременно с препаратами лоперамид, метоклопрамид, ранитидин, сульфаметоксазол, триметоприм лекарственных взаимодействий не выявлено.
Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при приёме внутрь влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 часа до приёма таблеток или порошка диданозина. Капсулы диданозина не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.
При приёме диданозина (порошок) за 2 часа до приёма ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в равновесном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111 %. Незначительное уменьшение AUC в равновесном состоянии (21 %) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда пациенты принимали диданозин за 2 часа до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения диданозина или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.
Рибавирин может увеличивать содержание внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печёночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.
Менее 5 % диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.
Особые указания
Связь между чувствительностью ВИЧ к диданозину in vitro и клиническим ответом на лечение не установлена. Результаты определения чувствительности in vitro варьируют в широком диапазоне. Установлена положительная корреляция in vivo между результатами измерений вирусной активности (например, определение методом полимеразной цепной реакции РНК ВИЧ) и клиническим прогрессированием заболевания. При одновременном применении препарата с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.
При одновременном применении пентамидина внутривенно или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.
Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые его нарушения, такие как изменение восприятия цвета или расплывчатое видение предметов. Детям и взрослым следует проводить обследование сетчатки глаза каждые 6 месяцев или при появлении каких-либо изменений зрения. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром может наблюдаться в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. Панкреатит является тяжёлым токсическим эффектом применения препарата. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у пациентов на разных этапах лечения и не зависеть от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей коррекции дозы препарата, а также у пациентов с прогрессирующей ВИЧ- инфекцией.
При появлении симптомов панкреатита лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.
Молочнокислый ацидоз/ тяжёлая форма стеатоза с гепатомегалией, в том числе с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдается у женщин. Ожирение и длительный приём нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития молочнокислого ацидоза с летальным исходом возрастает при приёме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. В связи с этим применять комбинацию этих препаратов у беременных можно с крайней осторожностью. При появлении клинически подтверждённых симптомов гепатоксичности или молочнокислого ацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности «печёночных» трансаминаз), лечение препаратом следует приостановить. При значительном повышении активности «печёночных ферментов» и билирубина (повышение 3-4 степени: в 5 раз выше нормы для «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы; в 2 раза выше нормы для липазы; в 2,6 раз выше нормы для билирубина) лечение следует прекратить. В постмаркетинговых исследованиях были отмечены случаи портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Не связанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приёмом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтверждённым вирусным гепатитом. Общие признаки развития портальной гипертензии включали: повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия.
Пациенты, принимающие диданозин, должны регулярно обследоваться на наличие ранних признаков портальной гипертензии (например, тромбоцитопения и спленомегалия) во время плановых визитов к врачу. Соответствующие лабораторные исследования, включающие исследование активности ферментов печени, концентрации билирубина, альбумина в плазме крови, развернутый анализ крови, международное нормализованное отношение (MHO) и ультрасонография, должны быть назначены таким пациентам.
Приём препарата должен быть прекращён при появлении у пациентов признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. На ранних стадиях заболевания эти явления встречаются реже. Есть информация, что течение периферической нейропатии может быть отягощено при совместном приёме антиретровирусных препаратов, включая диданозин, ставудин, и гидроксикарбамид. При появлении признаков периферической нейропатии следует приостановить терапию диданозином до их исчезновения. После исчезновения указанных симптомов пациент может принимать пониженную дозу препарата.
Диданозин быстро разрушается в кислом содержимом желудка. Диданозин в виде гранул находится в капсулах, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, вследствие чего всасываемость диданозина в кишечнике повышается.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Капсулы кишечнорастворимые 250 мг, 400 мг.
По 30 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от вскрытия детьми, заполненных ватой и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит пакетик с силикагелем. По 1 флакону по 30 капсул вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 500 капсул в полиэтиленовых флаконах белого цвета, укупоренных навинчивающейся полипропиленовой крышкой с защитой от детей, заполненных ватой и запаянных алюминиевой фольгой. Каждый флакон содержит пакетик с силикагелем. Каждый флакон снабжен инструкцией по применению.
По 5 или 10 капсул в блистер из А1/А1 фольги. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Хранение
В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Производитель
Фирма-производитель: AUROBINDO PHARMA Ltd. (Индия)
капс. кишечнорастворимые 400 мг: 15, 30 или 500 шт. Рег. №: ЛП-001982
Клинико-фармакологическая группа:
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Форма выпуска, состав и упаковка
Капсулы твердые желатиновые, размер №00; цвет капсулы: корпус и крышечка белого цвета; на корпусе имеется надпись черными чернилами «09», на крышечке имеется надпись черными чернилами «D». Содержимое капсулы — пеллеты белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: карбоксиметилкрахмал натрия 16 мг, карбоксиметилцеллюлоза натрия 4 мг, натрия лаурилсульфат 2 мг, тальк 14.93 мг, кремния диоксид коллоидный 1.28 мг, гипромеллоза 20 мг.
Состав оболочки пеллет: метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] 100.69 мг (в виде 30 % водной дисперсии 372.913 мг), диэтилфталат 15.1 мг.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171) 3.4997 %, вода 14-15 %, желатин до 100 %.
Состав чернил: шеллак 24-27 %, этанол 23-26 % (удаляется в процессе производства), изопропанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), бутанол 1-3 % (удаляется в процессе производства), пропиленгликоль 3-7 %, аммиак водный 1-2 %, краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28 %, калия гидроксид 0.05-0.1 %, вода 15-18 %.
5 шт. — блистеры Ал/Ал (3) — пачки картонные.
10 шт. — блистеры Ал/Ал (3) — пачки картонные.
30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
500 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Описание активных компонентов препарата «Диданозин»
Фармакологическое действие
Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида). Активен в отношении ВИЧ. После проникновения диданозина в клетку, метаболизируется клеточными ферментами до активного метаболита — дидеоксиаденозина трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ. Под действием диданозина увеличивается число клеток с CD4+-рецепторами, что считается подтверждением противовирусного действия. Одновременно нормализуются показатели периферической крови и содержание вирусного белка (антигена P24) в крови.
Показания
Лечение СПИД с выраженными клиническими проявлениями инфекций при неэффективности или непереносимости зидовудина.
Режим дозирования
При приеме внутрь в зависимости от лекарственной формы разовая доза для взрослых при массе тела 60 кг и более составляет 200-250 мг, при массе тела менее 60 кг — 125-167 мг. Кратность приема — 2 раза/сут.
У детей применяют в дозе 240 мг/м2. Интервал между приемами должен составлять 12 ч. Диданозин следует принимать натощак.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, диарея, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ и амилазы в плазме крови, гепатит.
Со стороны ЦНС: периферическая невропатия, головная боль, судороги, общая слабость, головокружение, бессонница.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Прочие: повышение концентрации мочевой кислоты. При применении диданозина у детей отмечались также депигментация сетчатки, сахарный и несахарный диабет.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к диданозину.
Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний и в случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение для детей
Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.
Особые указания
В настоящее время отсутствуют результаты контролируемых исследований влияния диданозина при ВИЧ-инфекции. Проводятся клинические испытания для оценки его эффективности и оптимизации режима дозирования.
С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.
При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.
Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.
При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.
Лекарственное взаимодействие
Диданозин не рекомендуется применять совместно с эстрогенами, метилдопой, фуросемидом, сульфаниламидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками, вальпроевой кислотой, т.к. увеличивается риск развития панкреатита.
При одновременном применении с хлорамфениколом, цисплатином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, метронидазолом, ставудином, зальцитабином, винкристином возможно развитие периферической невропатии.
При одновременном применении диданозина с ганцикловиром повышается риск развития миелодепрессии.
Лекарственное взаимодействие
Диданозин не рекомендуется применять совместно с эстрогенами, метилдопой, фуросемидом, сульфаниламидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками, вальпроевой кислотой, т.к. увеличивается риск развития панкреатита.
При одновременном применении с хлорамфениколом, цисплатином, этамбутолом, этионамидом, гидралазином, изониазидом, метронидазолом, ставудином, зальцитабином, винкристином возможно развитие периферической невропатии.
При одновременном применении диданозина с ганцикловиром повышается риск развития миелодепрессии.