Dhea инструкция по применению для женщин

DHEA или дегидроэпиандростерон – это полифункциональное стероидное соединение, которое относится к категории гормонов. Вещество влияет на андрогенные рецепторы, хотя в сравнении с тестостероном и другими половыми гормонами, у ДГЭА достаточно низкая андрогенная активность (хотя он имеет преимущество в виде огромной концентрации в крови). Организм синтезирует DHEA из прегненолона (который ранее вырабатывается из холестерина). После этого под влиянием фермента 17-альфа-гидроксилазы образуется соединение 17-альфа-гидроксилаза, из которого и синтезируется гормон ДГЭА. После этого соединение участвует в длинной цепи реакций, одним из звеньев которой является выработка тестостерона и дигидротестостерона.

Несмотря на то, что DHEA относится к гормонам и является самым распространенным стероидным препаратом в индустрии, он выпускается под классификацией добавки. Вещество не имеет ничего общего как по действию, так и по уровню безопасности с запрещенными стероидными препаратами. DHEA применяется в медицинской сфере, также может назначаться в рамках лечения ожирения, диабета, нарушения когнитивных функций и других заболеваний.

Большая часть гормона синтезируется корой надпочечников (около 90-95%). Остальная часть ДГЭА у мужчин вырабатывается в семенниках, а у женщин – в яичниках. Особенно важную роль ДГЭА играет при беременности, так как организм использует вырабатываемый в надпочечниках гормон для синтеза эстрогенов в плаценте. Также во время беременности крайне важно проводить тесты на уровень гормона (DHEA-C). Высокая концентрация этого соединения может свидетельствовать о том, что плацента не получает гормон. Это может приводить к потере её функциональности и увеличивать риски возникновения выкидыша. Потому в таких случаях врачи часто назначают женщинам препараты ДГЭА для компенсации и нормализации биохимических реакций.

К чему приводит дефицит ДГЭА?

Снижение уровня гормона влечет за собой целый ряд негативных последствий. Среди основных рисков и наиболее опасных проявлений выделяют:

• Появление аллергических реакций;
• Снижение либидо и половой функции (как у мужчин, так и у женщин);
• Ухудшение иммунитета, повышенной подверженностью различным инфекциям и вирусам;
• Нарушениями когнитивных функций разной тяжести, возникновением депрессии, бессонницы и других расстройств;
• Падение физической продуктивности и быстрая утомляемость;
• Ухудшением работы сердечно-сосудистой системы, повышением рисков развития различных патологий.

Особое внимание отслеживанию уровня DHEA уделяется по той причине, что этот гормон постепенно снижается с возрастом. Это может постепенно приводить к различным нарушениям и ухудшать общее состояние здоровья.

Эффекты от использования DHEA

Сфера применения дегидроэпиандростерона достаточно широка. Вещество используется в медицине для профилактики и лечения различных заболеваний, также в некоторых случаях гормон применяется в спорте. Но употреблять вещество следует только под контролем эндокринолога, самостоятельное применение не рекомендуется. Инструкция к DHEA обычно не содержит полного спектра рекомендаций по приёму, потому назначать курс и дозировки должен врач в индивидуальном порядке (и на основе ранее проведенных анализов).

Основные эффекты от приёма ДГЭА:

• Укрепление защитных свойств организма;
• Улучшение когнитивных функций, памяти, концентрации и внимания;
• Профилактика депрессии, бессонницы и других расстройств психики;
• Снижение влияния стресса на ткани ЦНС;
• Снижение жировой прослойки;
• Улучшение работы сердечно-сосудистой системы, профилактика сердечных заболеваний;
• Профилактика диабета II типа и снижение рисков развития инсулинорезистентности;
• Сохранение мышечной массы и тонуса мускулатуры, увеличение физической производительности;
• Омолаживающее действие для кожи и других тканей;
• Повышение уровня энергии и бодрости;
• Нормализация работы репродуктивной и гормональной систем у мужчин и женщин.

 Также существуют научные данные о том, что ДГЭА способствует снижению развития остеопороза (особенно вызванного гормональными нарушениями, например, во время менопаузы).

Влияние на сердечно-сосудистую систему

ДГЭА способствует укреплению и комплексному улучшению работы сердечно-сосудистой системы. В первую очередь поддержание нормального уровня гормона снижает риски возникновения различных сердечных заболеваний. Также некоторые исследования показывают, что профилактика падения уровня DHEA способствует нормализации артериального давления и снижает риски появления гипертензии. Дополнительную поддержку гормон оказывает сердечно-сосудистой системе за счет восстановления чувствительности инсулиновых рецепторов и предотвращения инсулинорезистентности. Это приводит к целому ряду положительных факторов: от профилактики диабета II типа, до коррекции веса и лечения ожирения (что также негативно влияет на работу сердца и сосудов).

Некоторые научные исследования также показывают, что употребление ДГЭА в виде добавок снижает риски появления инсульта, особенно у женщин и возрастных категорий населения.

Влияние DHEA на когнитивные функции

Наиболее популярной сферой в медицине для приёма ДГЭА по статистике считается лечение и профилактика заболеваний мозга и ЦНС. Применение гормона снижает риски появления:

• Болезни Паркинсона;
• Болезни Альцгеймера;
• Возрастных деменций и деградационных процессов в мозге;
• Повышенного «изнашивания» и угнетения ЦНС под регулярным влиянием стресса;
• Рассеянного склероза;
• Расстройств психики разной степени тяжести.

Также приём добавки улучшает когнитивные функции, память, повышает концентрацию и умственную энергию.

Воздействие ДГЭА на иммунную защиту

Гормон оказывает существенное влияние на защитные свойства организма. В первую очередь он компенсирует падение защитных функций от повышенного влияния кортизола (у многих людей уровень гормона повышен из-за частых стрессов, недосыпания и других проблем современного образа жизни). Также в медицине вещество часто применяется для сдерживания развития аутоиммунных заболеваний. DHEA способствует нормализации гормонального баланса, что также улучшает защитные свойства организма и улучшает работу всех систем

Как правильно выбирать добавки с DHEA

В индустрии многие производители выпускают добавки с ДГЭА, что немного усложняет выбор лучшего продукта с наивысшим качеством. Потому понимание того, как необходимо выбирать добавку и какие критерии играют ключевую роль, поможет не только получить максимальную эффективность от каждой порции, но и сэкономить финансы.

Основные критерии, на которые следует обращать внимание при выборе:

• Дозировки – не следует слепо выбирать добавку с максимальными дозировками. Придерживайтесь только того количества вещества в порции, которое прописал лечащий врач (или которое соответствует вашей цели приёма);
• Всегда отдавайте предпочтение лидирующим мировым брендам. Их репутация является существенным аргументом и гарантией качества. Среди производителей ДГЭА большой популярностью пользуются бренды Natrol (выпускают почти все возможные дозировки), Ultimate Nutrition, Life Extension и другие;
• Старайтесь оценивать общее количество вещества в упаковке. Для этого необходимо учесть дозировку и количество капсул/таблеток в 1 порции, а также общее количество порций в упаковке (иногда добавка с 25 мг вещества на 300 порций в банке будет выгоднее, чем добавка с 50-100 мг вещества, но меньшей фасовкой от другого бренда).

Также рекомендуется соотносить общее количество порций с прописанным курсом добавки. Это поможет избежать лишних финансовых трат (когда после курса остается больше половины упаковки, принимать которую нет прямой необходимости).

Биология, синтез и метаболизм дегидроэпиандростерона

Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) — один из важных андрогенов, синтезируемых корой надпочечников из 17-гидроксипрегненолона. В сетчатой зоне коры надпочечников при участии ферментов 17, 20-десмолазы и 17-а-гидроксилазы происходит последовательное превращение холестерина через 17- гидроксипрегненолон (17-ОН-прегненолон) в ДГЭА. Доказано, что надпочечники принимают основное участие в синтезе ДГЭА (70%) и его менее активного метаболита — дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) (85%). Только 10% ДГЭА синтезируется в половых железах [22]. Имеются данные об образовании ДГЭА в ЦНС, где в астроцитах и нейронах обнаружены ферментные системы (Р450с17), осуществляющие синтез ДГЭА из прегненолона [53].

ДГЭА-С синтезируется в основном в виде сложного эфира сульфата из сложного эфира сульфата холестерина. ДГЭА-С подвергается гидролизу, тем самым поддерживая постоянный уровень ДГЭА в плазме крови. Основное количество ДГЭА-С ката- болизируется, 10% стероида выводится с мочой и совсем небольшая часть — через кишечник [3]. ДГЭА-С секретируется со скоростью 10—20 мг/сут (35—70 мкмоль/сут) у мужчин и 3,5—10 мг/сут (12—35 мкмоль/сут) у женщин, причем без циркадного ритма. ДГЭА секретируется со скоростью, составляющей соответственно 1/4 и 1/2 от скорости секреции ДГЭА-С у мужчин и женщин. Синтезируемый с более низкой скоростью, чем ДГЭА-С, ДГЭА обладает более коротким периодом полураспада. ДГЭА, как и кортизол, имеет циркадный ритм секреции с максимальным уровнем в утренние часы. В течение менструального цикла значительных изменений его уровня не выявлено [3, 4]. Поскольку метаболический клиренс ДГЭА очень высокий, его концентрация в циркулирующей крови приблизительно в 300 раз ниже уровня ДГЭА-С. ДГЭА и ДГЭА-С не связываются с белком, связывающим половые стероиды, и, следовательно, его концентрация не влияет на уровень этих гормонов. Однако ДГЭА-С связывается с альбумином сыворотки крови [22]. Из-за достаточно высокой концентрации ДГЭА-С в крови, длительного периода его полураспада и высокой стабильности, а также того факта, что его источником в основном являются надпочечники, определение концентрации ДГЭА-С представляет большую диагностическую значимость, чем ДГЭА или 17-кетостероидов.

ДГЭА и ДГЭА-С катаболизируются в андрогены: андростендиол, тестостерон и дигидротестостерон. Вклад надпочечников в синтез андрогенов приближается к 40—45%, в то время как надпочечниками синтезируется лишь 15—25% от общего пула тестостерона. Существует мнение, согласно которому на долю надпочечниковых андрогенов в общей концентрации андрогенов плазмы приходится почти 95% ДГЭА-С, 90% ДГЭА, около 30% андростендиона и только 5% тестостерона [3, 5].

Эмбриональные надпочечники синтезируют существенные количества ДГЭА, но производство этого стероида снижается после рождения. Начало адренархе (между 6-м и 8-м годом) характеризуется повышением биосинтеза ДГЭА, достигающего пика в 3-м десятилетии жизни [32]. В последующие возрастные периоды происходит постепенное снижение синтеза ДГЭА, и к возрасту 80 лет уровни ДГЭА составляют около 10—20% от определяемых в молодом возрасте в отличие от уровня циркулирующего кортизола, секреция которого остается относительно неизменной |49].

Концентрация ДГЭА-С в крови увеличивается только при заболеваниях надпочечников: опухолях, секретирующих андрогены, врожденной дисфункции коры надпочечников с дефицитом 21- гидроксилазы или 11-р-гидроксилазы, АКТГ-зави- симом гиперкортицизме [3, 4].

Регуляция синтеза ДГЭА

Вопрос о регулирующей роли гипофиза в синтезе андрогенов корой надпочечников остается до сих пор недостаточно изученным. Разными исследователями показано, что основным регулирующим фактором синтеза ДГЭА и ДГЭА-С в коре надпочечников, как и других кортикостероидов, является АКТГ, поскольку его введение сопровождается увеличением концентрации как кортизола, так и ДГЭА [1, 22]. При ингибировании продукции АКТГ снижается и уровень ДГЭА. Связывание АКТГ с рецептором инициирует серию последовательных реакций и активирование цАМФ-зависи- мой протеинкиназы, которая в свою очередь приводит к фосфорилированию белков рибосом, активированию синтеза de novo стероидогенных ферментов (холестеринэстеразы, десмолазы и др.), определяющих скорость стероидогенеза [ 1]. В тканях надпочечника под влиянием АКТГ отмечается повышение синтеза ДНК и РНК, увеличиваются размеры клеток, объем ядер, гипертрофируются ядрышко и пластинчатый комплекс, возрастает число липидных клеток в цитоплазме митохондрий, увеличивается гладкая эндоплазматическая сеть, т. е. происходит изменение структур, ответственных за синтез стероидов. По данным Е. Arvat и соавт. [9], процессы синтеза ДГЭА оказались наиболее чувствительными к АКТГ. В то же время диссоциация между уровнем секреции кортизола и ДГЭА, наблюдаемая при разнообразных физиологических (по мере старения человека) и патологических состояниях, свидетельствует о том, что АКТГ не является единственным регулятором секреции ДГЭА. В литературе описано влияние различных факторов на плазменные уровни ДГЭА и ДГЭА-С. Так, травмы, хирургические вмешательства, нервные стрессы, прием пищи и курение увеличивают уровни ДГЭА и ДГЭА-С, а введение инсулина, наоборот, снижает уровни этих гормонов [22]. Таким образом, вопрос о регуляции секреции ДГЭА и ДГЭА-С до сих пор остается дискуссионным.

Физиологическая роль и механизмы действия ДГЭА

Физиологическая роль ДГЭА определена не полностью. ДГЭА является субстратом для синтеза андростендиона и тестостерона, которые в адре- нархе способствуют развитию лобкового и подмышечного оволосения. Однако имеются свидетельства о том, что ДГЭА обладает способностью оказывать влияние на ЦНС, включая улучшение памяти и способности к обучению, снижение депрессии и улучшение настроения [40]. Установлено, что нервная ткань захватывает ДГЭА лучше, чем другие ткани, и поскольку головной мозг характеризуется высокой метаболической активностью, а процессы транскрипции в нем превышают таковые в других тканях, высказывается предположение об участии ДГЭА в процессах транскрипции [20]. Кроме этого, существует возможность синтеза ДГЭА в головном мозге de novo, ввиду чего ДГЭА и другие метаболиты этого стероида были названы нейростероидами, осуществляющими несколько жизненных нейрофизиологических функций, включая регулирование нейронной возбудимости [40, 53]. Так, при пероральном приеме ДГЭА в дозе 500 мг в исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, было отмечено существенное увеличение быстрого движения глазных яблок во время сна, принимая во внимание, что все другие характеристики сна остались неизменными. Спектральный анализ отобранных электроэнцефалограмм подтвердил отмеченные изменения [25].

В литературе имеются данные о влиянии ДГЭА на иммунную систему. Показано, что введение ДГЭА увеличивает как цитотоксичность NK-кле- ток in vitro [45], так и их количество [17]. Учитывая увеличение секреции интерлейкина-2 активизированными Т-лимфоцитами, которое было продемонстрировано у мышей, можно высказать предположение о иммуномодулирующем эффекте ДГЭА [20], хотя заместительная терапия ДГЭА у людей не оказала влияния на иммунную реакцию в ответ на вакцинацию против гриппа [19].

В литературе продолжает дискутироваться вопрос о диапазоне предполагаемых действий ДГЭА: влияние на функции ЦНС, сердечно-сосудистую и иммунную системы, антиканцерогенный эффект, снижение массы тела, профилактику остеопороза и т. д. [39].

Многочисленные исследования на животных подтвердили многие из возможных действий ДГЭА. Так, прием ДГЭА давал протективный эффект у лабораторных животных по отношению к раку молочных желез, легких, толстого кишечника, печени, кожи и лимфатической ткани. Заместительная терапия с помощью ДГЭА позволила снизить частоту возникновения рака молочной железы на 73% в опыте на крысах, подвергаемых канцерогенному воздействию [26]. Также в исследованиях на животных ДГЭА оказался способным давать противоположный по отношению к глюкокортикоидам эффект, противодействуя нейротоксичности кортикостерона в гиппокампе [34]. К сожалению, исследования ДГЭА не у приматов имеют ограниченную ценность: у других животных отсутствует повышение уровней ДГЭА-С в адренархе и возрастное снижение циркулирующих уровней этого стероида.

Проведенные исследования позволяют рассматривать несколько механизмов, через которые ДГЭА оказывает свое действие: а) неконкурентное ингибирование глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [20]; б) регуляция деятельности ферментов или биорегуляторных факторов и их рецепторов (например, эноил-СоА-гидратазы, карбомилфосфат- синтетазы, глицерол-3-фосфатдегидрогеназы, Т- клеточный рецептор к IgD, цитокины [20]; в) регуляция экспрессии генов (например, цитохрома Р- 450s, NADPH-цитохром P-450-редуктазы, ацил- СоА-оксидазы) [20]; г) антагонистическое действие к рецептору гамма-аминомасляной кислоты и агонистическое — к NMDA-рецептору в ЦНС [15, 53]. Однако до настоящего времени специфический рецептор ДГЭА не идентифицирован; не определено, действует ли ДГЭА на поверхности клетки или внутриклеточно. Кроме того, ДГЭА модулирует сигналы клеточной MAP-киназы, не зависящие от пострецепторных путей половых стероидов [39]. Эти наблюдения показывают, что ДГЭА может иметь прямое действие, которое отличается от эффектов других стероидов.

Применение ДГЭА с лечебной целью

Большое количество исследований показало постоянное снижение уровней ДГЭА-С с возрастом вследствие уменьшения активности фермента надпочечниковой 17-сс-гидроксилазы или инволюции сетчатой зоны. У лиц обоего пола происходит снижение уровней ДГЭА-С приблизительно на 2% в год [29], но в возрастной группе 50—89 лет абсолютные уровни гормона у женщин ниже, чем у мужчин [37]. Кроме того, перекрестные исследования выявили связь между постоянным возрастным снижением уровня ДГЭА-С и различными неблагоприятными эффектами старения. В исследовании, проведенном Е. Barrett-Connor и соавт. [13], была получена корреляция низкого уровня ДГЭА- С в ЦНС с выраженностью депрессии у пожилых женщин, что не отмечалось у мужчин, а повышение отношения кортизол/ДГЭА коррелировало со снижением мнестических функций у лиц обоего пола [33]. Продемонстрирована положительная корреляция между сниженными уровнями ДГЭА- С в сыворотке крови и низкой минеральной плотностью кости в позвоночнике, бедре и лучевой кости у женщин 45—69 лет [47], но такого эффекта не отмечено у мужчин [28]. Выявлено, что уровни ДГЭА и ДГЭА-С были более низкими у больных сахарным диабетом типа 1, а инсулинотерапия не увеличивала уровни надпочечниковых андрогенов [2].

На сегодняшний день известно, что снижение уровня ДГЭА-С обусловлено процессом старения, поэтому многочисленные исследования стремились продемонстрировать изменения в биохимических, метаболических и нейрофизиологических показателях после назначения ДГЭА-С пожилым пациентам.

При проведении плацебо-контролируемого исследования по изучению фармакокинетики и фармакодинамики ДГЭА в дозах 50 и 25 мг ежедневно у 24 здоровых пожилых мужчин и женщин (67,8 ± 4,3 года) в течение 8 дней [38] были получены следующие результаты: период полураспада ДГЭА в крови составил более 20 ч, как и ДГЭА-С, что объясняется обратной трансформацией перорально принятого ДГЭА в ДГЭА-С. Этот механизм наиболее выражен у женщин и обеспечивает длительную циркуляцию неконъюгированного ДГЭА и его метаболитов. В ходе исследования не отмечено кумуляции стероидов, чрезмерной их конверсии в андрогены или эстрогены при некотором увеличении уровня эстрадиола у женщин. Авторы предполагают, что ежедневный пероральный прием 25—50 мг ДГЭА эффективен и безопасен для пожилых пациентов с низким уровнем ДГЭА-С, в то время как прием 50 мг ДГЭА в молодом возрасте может привести к чрезмерному увеличению концентрации стероида в крови. W. Arlt и соавт. [8] показали, что прием 50 мг ДГЭА у лиц в возрасте 49— 70 лет восстанавливает ДГЭА-С до уровня, характерного для молодого возраста, а прием 100 мг является супрафизиологической дозой. Предполагается, что терапевтической дозировкой является та, при которой уровни ДГЭА и ДГЭА-С соответствуют молодому возрасту. Аналогичные данные были получены Е. Baulieu и соавт. [14].

Кроме перорального применения ДГЭА, изучали транскутанный путь введения препарата, который позволяет избежать эффекта первичной печеночной трансформации ДГЭА [35]. После 2-не- дельного ежедневного транскутанного применения ДГЭА у пациентов в возрасте 60—70 лет плазменные уровни ДГЭА и ДГЭА-С увеличились на 175 и 90% соответственно с возвращением к прежним значениям через 7 дней после прекращения лечения. Сывороточный уровень андростендиона увеличился приблизительно на 80%, в то время как уровни тестостерона и дигидротестостерона в сыворотке остались неизменными.

При рандомизированном двойном слепом пла- цебо-контролируемом исследовании лечебного эффекта 50 мг ДГЭА в течение 6 мес у 13 мужчин и 17 женщин 40—70 лет, помимо восстановления содержания ДГЭА (ДГЭА-С) до уровней, характерных для молодого возраста, отмечено улучшение физического и психологического состояния у 67% мужчин и 81% женщин при отсутствии изменения либидо [42]. Этот эффект был объяснен увеличением уровня инсулиноподобного фактора роста 1 и уменьшением содержания белка, связывающего его, поскольку изменений в уровнях белка, связывающего половые стероиды, эстрогенов или липидов не выявлено. При продлении наблюдения та же самая группа пожилых пациентов (9 мужчин и 10 женщин в возрасте 50—65 лет) при приеме 100 мг ДГЭА в течение 6 мес [43] показала восстановление соотношения кортизол/ДГЭА-С, характерного для лиц молодого возраста, уменьшение массы жировой ткани и повышение мышечной силы у мужчин. При этом отмечено, что уровни циркулирующих андрогенов (андростендиона, тестостерона, дигидротестостерона) повысились до показателей, наблюдающихся в молодом возрасте у женщин, но не у мужчин. Предполагается, что имеются половые особенности ответа на заместительную терапию ДГЭА. Назначение лицам пожилого возраста 100 мг ДГЭА в течение 3 мес в другом исследовании не выявило влияния ДГЭА на телосложение, а также на уровень простатспецифического антигена в сыворотке или состояние мочевыводящих путей [24].

По данным Е. Baulieu и соавт. [14], в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования заместительной терапии 50 мг ДГЭА в течение 12 мес у 280 мужчин и женщин 60—79 лет через 6 мес обнаружено повышение выше физиологического уровня у 21% женщин сывороточного тестостерона и глюкоронида андростендиола при отсутствии их изменений у мужчин; у обследованных 60—69 лет отмечено увеличение минеральной плотности кости в шейке бедра, а у лиц 70—79 лет — в лучевой кости, а также снижение только у женщин уровня телопептида коллагена сыворотки. Кроме того, у женщин отмечено увеличение либидо, улучшение половой функции и полового удовлетворения. Как у мужчин, так и у женщин были выявлены изменения кожных покровов: потливость, уменьшение пигментации лица и эпидермальной атрофии, увеличение секреции сальных желез (особенно у женщин старше 70 лет). Изменений сосудистой функции по данным ультрасонографических методов не отмечено.

После менопаузы уровни тестостерона и андростендиона снижаются на 50%, и в дальнейшем отмечается постепенное снижение содержания ДГЭА-С, что способствовало появлению исследований, изучающих эффективность заместительной терапии ДГЭА у женщин в постменопаузе. F. Labrie и соавт. [36] при применении местного лечения кремом, содержащим 10% ДГЭА, у 14 женщин 60— 70-летнего возраста в течение 12 мес отметили увеличение уровней ДГЭА в крови в 10 раз. Наряду с этим они наблюдали увеличение секреции сальных желез и индекса созревания влагалищного эпителия, минеральной костной плотности бедра, уровня остеокальцина в крови и уменьшение уровня щелочной фосфатазы и гидроксипролина мочи. Другие изменения заключались в сокращении на 10% толщины кожной складки, снижении уровня глюкозы в крови и инсулина без негативного влияния на липидный профиль, улучшении самочувствия пациенток [23]. Полученные данные описывают положительное влияние заместительной терапии ДГЭА у женщин в постменопаузе, не сопровождающееся побочными эффектами. Стимулирующее влияние ДГЭА на влагалищный эпителий при отсутствии гиперплазии эндометрия представляет определенный интерес, поскольку отпадает необходимость в заместительной терапии гестагенами. Напротив, назначение 50 мг ДГЭА перорально в пременопаузе (45—55 лет) 60 женщинам, несмотря на двойное повышение уровней ДГЭА-С, оказало меньшее действие [11]; не выявлено влияния на настроение, мнестические функции, качество жизни или либидо.

Циркулирующие уровни ДГЭА-С у больных с надпочечниковой недостаточностью очень низкие по сравнению с пожилыми людьми. Такой дефицит наблюдается как при первичной (болезнь Аддисона), так и при вторичной надпочечниковой недостаточности. В то время как дефицит глюкокортикоидов и минералокортикоидов при надпочечниковой недостаточности представляет угрозу для жизни и требует заместительной терапии соответствующими гормонами, недостаточность синтеза ДГЭА обычно не угрожает жизни. С другой стороны, несмотря на оптимальную терапию препаратами глюко- и минералокортикоидов, пациенты с болезнью Аддисона нередко отмечают постоянную слабость и плохое самочувствие [10], это послужило основанием для исследования эффективности заместительной терапии ДГЭА у больных с различными видами надпочечниковой недостаточности [31]. Так, J. Young и соавт. [52] показали, что назначение 50 мг ДГЭА 10 пациентам с гипопитуитаризмом привело к восстановлению уровней ДГЭА-С, андростендиона и тестостерона до наблюдающихся улиц молодого возраста. W. Arlt и соавт. [6] при исследовании эффективности заместительной терапии ДГЭА у молодых женщин с подавленным дексаметазоном надпочечниковым стероидогенезом также показали, что суточная доза ДГЭА 50 мг оптимальна по сравнению с назначением 100 мг, приводящим к супрафизиологическим концентрациям ДГЭА-С.

Рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование заместительной терапии 50 мг ДГЭА, проведенное 24 женщинам с надпочечниковой недостаточностью (14 — с первичной, 10 — с вторичной), подтверждает восстановление физиологических уровней ДГЭА (ДГЭА-С) и андростендиона, повышение уровня тестостерона плазмы до нижней границы нормы, уменьшение депрессии, улучшение общего самочувствия и настроения, увеличение полового влечения [7]. У 19 из 24 пациенток отмечены кожные андрогензави- симые побочные эффекты, что было выявлено и другими авторами. Выраженность побочных эффектов не зависела от дозы ДГЭА (50 или 200 мг) [27]. Е. Gurnell и V. Chatterjee [29] в проведенном рандомизированном двойном слепом плацебоко нтролируемом исследовании у мужчин (и = 15) и женщин (п = 24) с болезнью Аддисона после 3 мес применения 50 мг ДГЭА, кроме повышения уровней тестостерона в крови, отметили снижение концентрации белка, связывающего половые стероиды у женщин, в отличие от мужчин. Также в данном исследовании была выявлена тенденция к улучшению качества жизни при обследовании с помощью специальных анкет (General Health Questionnaire). При этом не выявлено влияния на познавательную или половую функции, изменений состава тела или минеральной плотности кости, но заместительная терапия ДГЭА в данном исследовании была кратковременной. Ввиду наличия у мужчин психологических эффектов, не зависящих от изменений уровня тестостерона, было сделано заключение о том, что ДГЭА может действовать непосредственно на ЦНС, а не через увеличение периферического биосинтеза андрогенов.

Сообщения о низких уровнях ДГЭА или ДГЭА-С у пациентов с шизофренией и у лиц со скудными познавательными функциями побудили к клиническим исследованиям, изучившим корреляции сывороточных уровней ДГЭА и ДГЭА-С у пациентов с данной патологией. При оценке изменения памяти, симптомов психической патологии у 17 пациентов с шизофренией и их корреляций с сывороточными уровнями ДГЭА и ДГЭА-С была отмечена отрицательная корреляция уровня ДГЭА и/ или соотношения ДГЭА/кортизол с психопатологическими симптомами [30]. В исследовании, проведенном R. Strous и соавт. [46], 30 пациентов с шизофренией были рандомизированы, при этом они стали получать или препарат ДГЭА, или плацебо в дополнение к регулярному нейролептическому лечению. ДГЭА назначали в дозе 100 мг в течение 6 нед. Результаты показали существенное снижение негативной симптоматики, шизофрении и депрессии и беспокойства у пациентов, получающих ДГЭА. Этот эффект был более выражен у женщин. Увеличение уровней ДГЭА и ДГЭА-С в плазме приводило к уменьшению негативных симптомов, но не депрессии и беспокойства. Неблагоприятных эффектов у участвующих в исследовании пациентов не отмечено.

В литературе часто обсуждается вопрос о влиянии ДГЭА на процессы обмена веществ, в частности на ожирение. При обследовании 80 здоровых лиц A. Tchernof и соавт. [48] показали, что уровни ДГЭА были достоверно ниже у лиц с ожирением, что, возможно, было связано с инсулинорезистент- ностью [42]. G. De Pergola и соавт. [21] выявили обратную связь между уровнем ДГЭА и количеством жировой массы при обследовании женщин с ожирением. Они сообщили, что уровни ДГЭА были обратно пропорционально связаны с индексом массы тела. В нескольких исследованиях предпринимали попытки применения ДГЭА с целью уточнения его влияния на массу тела. D. Villareal и соавт. [50] при пероральном назначении ДГЭА в дозе 50 мг в день пожилым мужчинам и женщинам в течение 6 мес отметили уменьшение жировой массы. Однако в исследовании S. Welle и соавт. [51] при пероральном назначении ДГЭА в дозе 20 мг/кг в день здоровым добровольцам в течение 4 нед снижения жировой массы не отмечено. В целом нет убедительных данных о влиянии экзогенно вводимого ДГЭА на снижение массы тела при ожирении.

Одним из последствий ожирения и инсулиноре- зистентности являются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. В исследовании Е. Barrett- Connor и соавт. изучали корреляции между серологическим уровнем ДГЭА-С и смертностью у 242 пациентов в возрасте 50—79 лет в течение 12 лет. Была показана обратная связь между уровнем ДГЭА-С и ишемической болезнью сердца, смертностью у пожилых мужчин, чего не отмечено у женщин [12]. В поддержку протективного эффекта ДГЭА при ишемической болезни сердца свидетельствуют данные, полученные}. Slowinska-Srzednicka и соавт. [44]. Авторы сравнили уровни ДГЭА-С сыворотки у женщин в пременопаузе с ангиографически доказанной ишемической болезнью сердца и в контрольной группе. Уровни ДГЭА были значительно ниже в основной группе по сравнению с контрольной. L. Mitchell и соавт. [41] выявили аналогичную зависимость и показали, что эффект ДГЭА не зависит от других известных факторов риска ишемической болезни. Однако отсутствуют данные о результатах исследования, в котором положительное влияние экзогенно вводимого ДГЭА на коронарные артерии было бы подтверждено.

Р. Casson и соавт. [17] изучали влияние заместительной терапии ДГЭА на иммунную функцию и обнаружили, что у женщин в постменопаузе при ежедневном пероральном приеме 50 мг в течение 3 нед увеличились количество NK-клеток и цитотоксическая активность одновременно с уменьшением числа Т-хелперов. Учитывая возможную иммуномодулирующую роль ДГЭА, исследовали возможность его использования при лечении иммунодефицитных заболеваний, в частности СПИДа. М. Centurelli и М. Abate обнаружили отрицательную корреляцию концентрации ДГЭА с показателями прогрессии ВИЧ-инфекции [18].

Побочные эффекты заместительной терапии ДГЭА

В литературе имеются данные о некоторых неблагоприятных эффектах (акне, гирсутизм), возникающих при пероральном приеме ДГЭА, а также 1 сообщение [16] о серьезном побочном эффекте — развитии транзиторной желтухи и печеночной дисфункции через 1 нед приема 150 мг ДГЭА. Действительно ли печеночная дисфункция была прямым результатом применения ДГЭА, неизвестно, но предварительно зарегистрированное неблагоприятное влияние пероральных стероидов на функцию печени дает повод для дискуссии. Возможной альтернативой, позволяющей избежать подобных побочных эффектов, является транскутанный путь введения препарата.

Учитывая отсутствие достоверных эпидемиологических и клинических данных относительно безопасности применения ДГЭА, данный препарат не зарегистрирован Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и повсеместно распространен как пищевая добавка.

Заключение

На сегодняшний день известно, что ДГЭА и ДГЭА-С являются андрогенами, синтезируемыми в сетчатой зоне коры надпочечников, половых железах и ЦНС. Процессы синтеза этих стероидов в надпочечниках регулируются АКТГ, хотя проведенные исследования свидетельствуют о том, что АКТГ не единственный регулятор их продукции. ДГЭА и ДГЭА-С имеют следующие особенности секреции: после рождения увеличение биосинтеза ДГЭА отмечается с началом адренархе и достигает пика в 3-м десятилетии жизни, постепенно снижаясь по мере старения. ДГЭА-С секретируется без циркадного ритма, в то время как ДГЭА, как и кортизол, имеет циркадный ритм секреции с максимальным уровнем в утренние часы. В многочисленных исследованиях на животных показано влияние ДГЭА на функции ЦНС, сердечно-сосудистую и иммунную системы, антиканцерогенный эффект, снижение массы тела, изменения минеральной плотности костной ткани и т. д. Заместительная терапия ДГЭА в дозе 50—100 мг у пожилых людей, приводящая к повышению уровней ДГЭА- С до характерных для лиц молодого возраста, способствовала увеличению минеральной плотности кости, улучшению половой функции и общего самочувствия. Многие из этих эффектов были более .выражены у женщин, что свидетельствует о том, что ДГЭА является предшественником биосинтеза андрогенов и эстрогенов. При исследовании заместительной терапии ДГЭА у больных с надпочечниковой недостаточностью были выявлены тенденции к улучшению качества жизни пациентов. Данные о положительном влиянии экзогенно вводимого ДГЭА на коронарные артерии и снижение массы тела при ожирении противоречивы.

Таким образом, важность и многофункциональность ДГЭА не вызывают сомнений, однако требуются долговременные исследования для окончательного определения значения ДГЭА в организме человека, а также оценки безопасности его длительного использования, поскольку по эпидемиологическим данным заместительная терапия ДГЭА может влиять на сердечно-сосудистую заболеваемость, смертность, хронические когнитивные заболевания или онкологический риск.

Список литературы

Применение андрогенов уходит своими корнями в далекое прошлое и насчитывает более двух тысячелетий. Однако пионером в этой области является немецкий физиолог A. Berthold. Его эксперименты, проведенные в 1849 г., показали, что кастрация цыплят мужского пола предотвращает их развитие в петухов. Первооткрывателем заместительной терапии андрогенами по праву считается французский физиолог C. Brown-Séquard, предположивший в конце XIX века, что физическая слабость пожилых мужчин обусловлена снижением функции яичек. Голландский биохимик E. Laqueur в 1935 г. впервые выделил «кристаллический мужской гормон». Немецкий биохимик A. Butenandt описал структуру тестостерона, а швейцарский химик-органик L. Ružička осуществил его синтез из холестерина, за что в 1939 г. ученые удостоены Нобелевской премии [1]. Дегидроэпиандростерон (DHEA) впервые был выделен из мочи человека A. Butenandt и H. Dannenbaum в 1934 г. Спустя 10 лет P. Munson и соавт. (1944) изолировали сульфат дегидроэпиандростерона (DHEAS), а в 1954 г. С. Migeon и J. Plager идентифицировали его в крови человека. Французский эндокринолог E.-E. Baulieu (1960) доказал, что прогормон секретируется надпочечниками [2].

Роль андрогенов в регуляции репродуктивной функции женщин. До недавнего времени считалось, что мужские половые гормоны оказывают отрицательное влияние на фолликулогенез, рассматриваются как причина различных метаболических и функциональных нарушений. Наиболее значимым примером негативного эффекта с точки зрения репродукции является синдром поликистозных яичников, при котором гиперандрогения коррелирует с ановуляторным бесплодием, низким качеством ооцитов, нарушениями жирового и углеводного обмена [3].

В течение последних 50 лет практически все внимание в области прикладной репродуктологии направлено на гонадотропинзависимую стадию роста фолликулов. Ранние фазы развития, особенно между примордиальными и малыми антральными фолликулами, как правило, не учитываются. Однако они играют критическую роль в нормальном фолликулогенезе, так как регулируют скорость рекрутирования, число развивающихся яйцеклеток и их качество [4]. Когда фолликулы достигают гонадотропинзависимого периода, их количество и качество уже предопределено. Эксперименты на грызунах с выключением гена рецепторов андрогенов продемонстрировали значение мужских половых гормонов для ранних стадий роста фолликулов [5]. Клинический опыт подтверждает значение адекватного уровня андрогенов для фертильности женщин [6].

Биосинтез и транспорт половых стероидов [7]. В процессе продукции эстрогенов мужские половые гормоны являются предшественниками, поэтому важны для реализации репродуктивной функции и поддержания гормонального гомеостаза у женщин вне зависимости от возраста. Эстрогены образуются из тестостерона путем ароматизации в фолликулярных эпителиоцитах и текальных эндокриноцитах яичников, а также в периферических тканях. Секреция андрогенов регулируется гипофизом посредством выработки ЛГ и адренокортикотропного гормона. При нормальном менструальном цикле главными мужскими половыми гормонами являются тестостерон и дигидротестостерон. К прогормонам относятся DHEA, DHEAS и андростендион. Их андрогенные свойства проявляются после конверсии в тестостерон. Прогормон DHEA является одним из главных предшественников половых стероидов, синтезируется в сетчатой зоне надпочечников, в текаклетках яичников, а также в печени. В постменопаузе почти все эстрогены и андрогены производятся локально в периферических тканях-мишенях из DHEA. Тестостерон биологически малоактивен и слабо связывается с андрогенными рецепторами. Прежде чем подействовать на них в клетках органов-мишеней, тестостерон должен отделиться от белка—носителя и подвергнуться восстановлению в биологически активную форму — дигидротестостерон. Другим конечным метаболитом тестостерона является эстрадиол, количество которого в несколько раз меньше, чем количество тестостерона.

Предшественники половых стероидов. В отличие от мужчин у здоровых женщин фертильного возраста ежедневно синтезируется в 20 раз меньше тестостерона (0,3 мг/сут). Менопаузальный переход сопровождается резким снижением продукции эстрогенов, в то время как уровень тестостерона и предшественников андрогенов уменьшается с возрастом постепенно. От рождения до середины третьей декады жизни у женщин продукция DHEA постепенно увеличивается. В 35 лет концентрация прогормона ~ на 20% ниже, а в 50 лет ~ на половину (50%) ниже таковой в 25 лет. Уменьшение происходит за счет старения: истощения фолликулярного пула в яичниках и инволюции надпочечников. В 70-летнем возрасте у большинства людей определяется не более 10% DHEA от максимального уровня в молодом репродуктивном возрасте [8]. Несмотря на то что секреция кортизола не снижается или даже увеличивается с возрастом, дефицит DHEA, постепенно возникающий в зрелом возрасте, приводит к клинико-биохимическому синдрому, названному адренопаузой. Адренопауза не имеет гендерной связи, а также не зависит от возраста наступления менопаузы [9].

DHEAS и DHEA свободно и непрерывно взаимопревращаются. Процесс катализируется гидроксистероидной сульфотрансферазой и стероидной сульфатазой. Концентрация DHEAS не меняется в течение дня, в то время как секреция DHEA имеет суточный ритм, аналогичный секреции кортизола, но в отличие от последней снижается в утренний период [13]. DHEAS является циркулирующей гидрофильной формой и более стабильным маркером свободного DHEA, так как не связан ни с каким белком и не изменяется в течение менструального цикла. Концентрация «сульфатированного» DHEA в крови в 300 раз выше, чем свободного. Десульфатированная липофильная форма является биологически активной и может быть преобразована в половые стероиды. Оба предшественника являются наиболее распространенными «гормонами» в организме человека, влияют более чем на 150 восстановительных функций.

«Интракринология». Впервые в 1984 г. отделом исследований системы здравоохранения им. A. Ochsner (США) был введен термин «интракринология». Подраздел эндокринологии занимается исследованием синтеза и деградации сигнальных белков непосредственно в тканях организма человека. Наиболее значимой фигурой в области изучения интракринного действия стероидных гормонов является F. Labrie [10]. Канадский эндокринолог показал, что большая часть половых гормонов (в постменопаузе до 100%) образуется в периферических тканях-мишенях из предшественников стероидов надпочечникового происхождения. В настоящее время интракринное действие является правомочным звеном гуморальной регуляции наряду с другими механизмами (эндокринным, паракринным и аутокринным). При наличии специфических ферментов в любой клетке DHEA трансформируется в андростендион и тестостерон, которые могут превращаться в эстрогены. Гормоны не покидают клетки и не проникают во внеклеточное пространство или общий кровоток.

Клиническая практика. Снижение продукции стероидов с возрастом является общим, связано с уменьшением секреции гормонов гипофиза, надпочечников и гонад. Дефицит андрогенов у женщин характеризуется снижением либидо, плохим самочувствием, депрессией, снижением мышечной массы и длительной беспричинной усталостью, часто сопряжен с низкими значениями общего и свободного тестостерона при нормальном уровне эстрогенов [11]. Терапия андрогенами у женщин впервые проведена в 1936 г. с целью облегчения вазомоторных симптомов. Спустя 10 лет после официального одобрения Европейским медицинским агентством тестостерона для лечения сексуальной дисфункции у женщин после овариэктомии началась новая эра применения андрогенов [12]. В настоящее время тестостерон применяется при различных заболеваниях и состояниях у женщин как off-label лечение в комплексе с традиционной менопаузальной гормональной терапией или в виде монотерапии.

Направленная медикаментозная коррекция нарушений возрастного дефицита стероидов тестостероном и натуральными эстрогенами показала высокую клиническую эффективность [9]. Учитывая эссенциальную роль предшественников половых стероидов в организме женщин в менопаузальном периоде, снижение концентрации DHEA с возрастом, отрицательную взаимосвязь прогормона с сексуальным благополучием, положительное влияние стероидных гормонов на половую функцию, предложено использовать DHEA в постменопаузе [13].

Первоначальные рандомизированные исследования установили эффективность DHEA-заместительной терапии в лечении половой дисфункции и климактерического синдрома. Показано, что у женщин с надпочечниковой недостаточностью прогормон демонстрирует улучшение качества жизни и снижение уровня депрессии [14]. Другие работы [15] показали отсутствие преимуществ DHEA-лечения в перименопаузальном возрасте. Систематический обзор и метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенный A. Alkatib и соавт. [14], показал, что, несмотря на некоторое положительное влияние прогормона на сексуальное благополучие, от рутинного перорального применения DHEA у женщин с надпочечниковой недостаточностью стоит отказаться. Клинический обзор применения DHEA у женщин в постменопаузе с нормальной функцией надпочечников, проведенный T. Elraiyah и соавт. [16] 5 годами позже, также демонстрирует отсутствие существенного влияния прогормона на климактерические симптомы и отдельные маркеры метаболизма. Вместе с тем высказано предположение, что эффективность прогормона зависит от способа его введения. Более востребованным, например для лечения атрофического постменопаузального вульвовагинита, может быть вагинальный путь введения [17].

Последний кохрановский обзор, проведенный в 2015 г. C. Scheffers и соавт. [18], включал данные 28 исследований (16 для метаанализа) c охватом 1273 женщин в пери- или постменопаузе. Показано, что по сравнению с плацебо DHEA не улучшает качество жизни (SMD 0,16; 95% CI 0,03—0,34; p=0,10; I²=0%, среднее качество доказательств), но значимо влияет на сексуальную функцию (SMD 0,31; 95% CI 0,07—0,55; p=0,01; I²=0%), также как и традиционная менопаузальная гормональная терапия (SMD 1,26; 95% CI –0,21—2,73; p=0,09; I²=0%), и вне зависимости от способа применения (p=0,360; I²=0%). Использование прогормона связано с андрогензависимыми побочными эффектами (OR 3,77; 95% CI 1,36—10,4; p=0,01; I²=10%, среднее качество доказательств). Оценка других вторичных исходов, симптомов менопаузы авторами не проведена по причине отсутствия последовательности представленных исследований и различных типов измерений. Согласно методологии обзора, только одна работа [19] удовлетворяла требованиям включения. B. Gupta и соавт. [19] изучали эффект DHEA у 50 женщин с хирургической менопаузой. Показано снижение таких симптомов, как усталость, ночная потливость, потеря либидо, и отсутствие влияния на приливы, депрессию, бессонницу и сухость влагалища. Исследование не было «слепым», поэтому исключалось из метаанализа.

Помимо климактерических симптомов многочисленные биологические роли DHEA в организме человека также сопровождались поиском благоприятных эффектов прогормона при нарушениях физического и психического состояний, метаболических нарушениях, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и аутоиммунных заболеваниях [8, 9]. Количество обзоров относительно терапии прогормоном возраст-ассоциированных патологий невелико, однозначных выводов нет.

DHEA в репродуктологии. Исход программ ВРТ во многом зависит от состояния овариального резерва, а старение гонад является фактором риска «бедного ответа». При «выключении» функции яичников в протоколах ЭКО/ИКСИ снижается количество получаемых ооцитов, формируются эмбрионы худшего качества, что приводит к уменьшению частоты имплантации и живорождения. Высокая доля низкой ответной реакции яичников на экзогенную стимуляцию гонадотропинами (до ¼ всех протоколов) обусловливает поиск новых режимов лечения с включением в схемы разнообразных методов адъювантной терапии [20]. Несмотря на то что воздействие на гонадотропиннезависимую стадию роста фолликулов является перспективным, ни один из методов претритмента (иммунотерапия, вазодилататоры, маточные релаксанты, аспирин, гепарин, гормон роста, натуральные эстрогены) в настоящее время не обладают выраженными преимуществами, чтобы получить статус клинической рекомендации высокого уровня доказательности [21].

Так как DHEA может иметь положительный эффект при андрогендефицитном состоянии у женщин в период менопаузы, предложена гипотеза об улучшении реакции гонад и показателей беременности у женщин со сниженным резервом яичников в протоколах ЭКО. Однако клинические данные и точные механизмы лечебного эффекта DHEA по-прежнему ограничены [22].

P. Casson [23] впервые использовал DHEA в качестве претритмента. Автор показал увеличение сывороточной концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1) в 1,5 раза и указал на клинический потенциал прогормона. Фактор роста потенцирует действие гонадотропинов, положительно влияет на фолликулярный рост и качество ооцитов. Кроме того, андрогены могут непосредственно влиять на развитие фолликулов, локальное действие опосредовано рецепторами андрогенов [24]. DHEA улучшает качество микроокружения фолликулов за счет: ИПФР-1 опосредованного действия, ЛГ-стимулированной продукции андрогенов и эстрогенов, усиления экспрессии ФСГ-рецептора в фолликулярных клетках. Клинически указанные эффекты проявляются увеличением числа растущих преантральных и малых антральных фолликулов [25]. Не исключено также действие прогормона прямо или косвенно на ооцит: повышение репарации ДНК в половых клетках [26] и активности митохондрий в них и фолликулярном эпителии [27].

До настоящего времени проведено небольшое количество работ. Выводы исследователей разнополярны с небольшим перевесом в сторону положительного действия прогормона. Нами проведен поиск литературы, направленный на изучение клинической эффективности и безопасности DHEA при лечении бесплодия в течение последних 5 лет (01.12—09.16) по ключевым наукометрическим ресурсам: PubMedMedline, Cochrane Library, CRD (Центр обзоров и распространения информации) Йоркского университета (базы данных DARE, NHS EED, HTA). Критерии отбора информации: 1) женщины репродуктивного возраста, проходящие лечение бесплодия; 2) применение DHEA; 3) описание клинического эффекта и/или вреда; 4) изолированная или комплексная оценка DHEA (+ другие адъюванты). Всего найдено 6 систематических обзоров и метаанализов [22, 28—32], 7 рандомизированных контролируемых [31, 33—36] и 15 нерандомизированных исследований [37—47].

Согласно двум систематическим обзорам и метаанализам [22, 28], клинической эффективности DHEA не обнаружено. Обзор, не вошедший в анализ, являющийся первым для оценки адъювантов, собственно андрогенов (тестостерона и DHEA) и модуляторов их эффекта (летрозол), проведенный S. Sunkara и соавт. [48], показал аналогичный результат. По данным A. Narkwichean и соавт. [22], частота клинической беременности у пациенток после применения DHEA оказывалась аналогичной в группе без использования добавки (1,87 RR; 95% CI 0,96—3,64), как и частота выкидышей (0,59 RR; 95% CI 0,21—1,65), а количество полученных ооцитов даже значимо ниже (WMD –1,88; 95% CI –2,08, 1,67; р<0,001). Следует обратить внимание, что величина CI не исключает получение значимых данных, более того, право на метаанализ имели только 3 контролируемых исследования из 22 публикаций. Систематический обзор, проведенный J. Bosdou и соавт. [28], оказывался неспецифическим, помимо DHEA, авторы исследовали эффекты трансдермального тестостерона, ингибиторов ароматазы, рекомбинантных ЛГ и чХГ-добавок. В отношении прогормона «метаанализ» включал только одно исследование, где частота клинической беременности и частота живорождения оказывались выше на 11%, но незначимо.

Указанные обзоры, вероятно, вошли в состав единственных имеющихся в литературе клинических рекомендаций Национального института здравоохранения и клинического мастерства Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии «Бесплодие: обследование и лечение для людей с нарушением фертильности» (NICE руководящие принципы [CG156], обновлены в августе 2016 г.), включающих адъюванты в программах ВРТ. Согласно параграфу 1.12.3.7, «не следует использовать гормон роста или DHEA в качестве адъювантной терапии в протоколах ЭКО» (сформулировано в феврале 2013 г.) [49]. Стратегия неприменения известных адъювантов (за исключением метформина) культивируется и в настоящее время многими европейскими научными кругами, в частности Британским обществом фертильности [21]. Поддерживают концепцию, вероятно, также выводы недавних клинических испытаний 3-й фазы, доступные на сайте «ClinicalTrials.gov»: NCT01572025 (завершенное) и NCT01535872 (продолжающееся).

Вместе с тем все без исключения систематические обзоры и метаанализы, проведенные в течение последних 2 лет, описывают значительные преимущества терапии прогормоном [29—32].

J. Li и соавт. [29], включив в обзор 8 работ, продемонстрировали увеличение частоты клинической беременности (2,13 RR; 95% CI 1,12—4,08), равно как с включением только рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и исследований случай—контроль (2,57 RR; 95% CI 1,43—4,63). Авторы указали, что количество получаемых ооцитов, частота имплантации и частота выкидышей не изменяются после применения DHEA.

Кохрановский обзор, проведенный H. Nagels и соавт. (2015) на 1496 участниках, оценивал неоднородность включенных работ. Авторы показали, что по сравнению с плацебо вероятность живорождения после применения DHEA увеличивается на 12%, для прогормона в целом шанс успеха составляет 15—26%. Применение DHEA сопряжено с более высокими показателями клинической беременности/живорождения (OR 1,88; 95% CI 1,30—2,71; 8 РКИ, n=878, I²=27%, среднее качество доказательств). Доказательств снижения частоты выкидышей также не выявлено (OR 0,58; 95% CI 0,29—1,17; 8 РКИ, n=950, I²=0%, среднее качество доказательств).

J. Qin, L. Fan и A. Qin [32] продемонстрировали аналогичные результаты. Анализ 9 исследований, найденных в наукометрических базах PubMed, Embase и Cochrane, продемонстрировал, что показатель клинической беременности значительно выше в группе пациенток, применявших DHEA (OR 1,47; 95% CI 1,09—1,99), в то время как количество полученных ооцитов и доля выкидышей равнозначны контролю (WMD –0,69; 95% CI –2,18—0,81 и OR 0,34; 95% CI 0,10—1,24 соответственно).

Последний метаанализ, опубликованный в августе 2016 г. M. Zhang и соавт. [31], включал максимальное число работ. Систематизированы данные 21 исследования за период с 1980 по 2015 г. Авторами впервые показано не только увеличение частоты клинической беременности (1,53 RR; 95%CI 1,25—1,86), частоты живорождения (1,87 RR, 95% CI 1,22—2,88) и частоты имплантации (1,56 RR; 95% CI 1,20—2,01), но и положительное действие прогормона на овариальный резерв — увеличение количества антральных фолликулов (WMD 0,4; 95% CI 0,14—0,66) и концентрации антимюллерова гормона (АМГ); а также значимое снижение доли выкидышей (0,50 RR; 95% CI 0,27—0,90).

Ни в одном из представленных обзоров нет выводов об абсолютной безопасности DHEA добавок, и практически все исследования проведены с участием пациенток, так или иначе имеющих снижение овариального резерва. Вместе с тем в литературе имеются работы [33, 34, 37] по влиянию прогормона на результативность ЭКО у пациенток с нормальным овариальным резервом, опубликованные в последние 1,5 года.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование M. Tartagni и соавт. [33] показало, что использование DHEA в дозе 75 мг/сут в течение 8 нед демонстрирует более высокий уровень живорождения (p<0,05), низкий уровень выкидышей (p<0,05). Ретроспективный анализ X. Liu и соавт. [37] показал аналогичные результаты: частота имплантации и частота живорождения выше таковых в контроле (30% против 23% и 43% против 28% соответственно). Однако последнее рандомизированное исследование [34] прогормона установило прямо противоположный результат. Дизайн работы T. Yeung и соавт. [34] был подвергнут объективной критике N. Gleicher [50]. Автор сравнил применение DHEA у женщин с сохранным овариальным резервом с «исследованием аспирина при головной боли у пациентов, не имеющих головную боль» и указал на необходимость использования прогормона только при андрогендефицитном состоянии (сниженном овариальном резерве). Тогда становится непонятным положительное действие препарата в первых двух исследованиях. Вероятно, более старший возраст (36—40 лет) у пациенток в этих работах сопряжен с субоптимальными показателями овариального резерва и «бедным ответом» (болонские критерии не учитывались). Мощность обоих исследований также выше: объемы выборок составляли 109 и 243 пациентки (в 1,5—3,5 раза больше таковой у T. Yeung и соавт. [34]).

В настоящее время более ¼ (26%) всех крупных центров ВРТ используют DHEA в качестве вспомогательного средства для ЭКО [20]. Первый успешный опыт преодоления бесплодия у женщин с крайне низкими показателями овариального резерва (преждевременная недостаточность яичников) с использованием DHEA принадлежит греческим ученым L. Mamas и E. Mamas [51]. Монотерапия прогормоном в дозе 50—75 мг/сут в течение 2—6 мес у пациенток со значениями ФСГ ≥30 мЕД/мл значимо снижает его концентрацию до 12,0—18,9 мЕД/мл, восстанавливает менструальный цикл и приводит к наступлению беременности в 100% случаев (n=5). D. Barad и соавт. [52] показали, что эффект DHEA выше у пациенток с преждевременным «старением» яичников по сравнению с таковым у женщин с истощением фолликулярного аппарата, обусловленного возрастом. Что в целом логично, так как количество примордиальных фолликулов у первой категории пациенток выше. Спустя год исследователи опубликовали данные о возможности наступления беременности после лечения DHEA у пациенток с концентрацией АМГ ≤0,04 нг/мл, указав все же на то, что максимальный шанс на беременность имеют женщины со значением АМГ >1,05 нг/мл [54]. Авторами также показано, что при ожидании ВРТ применение DHEA увеличивает шанс и на спонтанную беременность (HR 3,8; 95% CI 1,2—11,8; р<0,05). Таким образом, большинство данных о положительном эффекте адъювантной терапии DHEA в настоящее время исходит от исследовательской группы Центра репродукции человека в Нью-Йорке во главе с D. Barad и N. Gleicher [53]. Основные эффекты прогормона у пациенток с субфертильностью включают увеличение количества ооцитов и частоты сингамии, повышение доли эмбрионов хорошего качества [53] и частоты наступления беременности, снижение доли выкидышей и частоты анеуплоидии [54]. В связи с накоплением данных об эффективности DHEA в лечении бесплодия показания к его использованию постепенно менялись [55]. В настоящее время в США практически всем женщинам старше 40 лет предлагается рутинный прием микронизированного DHEA в дозе 25 мг 3 раза в сутки (при ожирении суточная доза 100 мг). Длительность приема не должна быть менее 2 мес, а для достижения максимального эффекта — 3—4 мес, времени, равному сроку достижения фолликулом гонадотропинзависимой стадии роста [56]. В более молодом возрасте практика применения должна быть выборочной и исходить из оценки овариального резерва.

Профиль безопасности. Большинство исследований демонстрируют удовлетворительную надежность DHEA-добавок. Прогормон, как правило, хорошо переносится при пероральном приеме или подкожном введении в дозах от 25 до 1600 мг [9]. У женщин зарегистрированы только минимальные побочные эффекты, такие как акне, себорея, рост волос на лице, припухлость лодыжек, а также повышение либидо и выносливости, возникающие при превышении суточной дозы 50—100 мг [9, 53]. Влияние прогормона в менопаузе может отличаться от такового в репродуктивном возрасте в связи с более выраженным андрогенным эффектом. Учитывая гормональную этиологию многих злокачественных новообразований репродуктивных органов, было выдвинуто предположение об увеличении заболеваемости раком молочной железы и раком эндометрия. Исследования invitro демонстрируют ингибирующее действие DHEA на раковые клетки молочных желез у человека и химически индуцированный рак у крыс. Однако торможение роста опухоли происходит только в присутствии высоких концентраций эстрогена. Поэтому длительный прием прогормона в постменопаузе, особенно у пациенток с ожирением, требует особой осторожности [9]. Пероральный прием DHEA в дозе 25—50 мг/сут в течение 6—12 мес не увеличивает толщину эндометрия у женщин в постменопаузе. Интравагинальные препараты также имеют избирательное эстрогенное влияние на слизистую влагалища и не действуют на эндометрий [9]. Исследования на животных показали, что DHEA подавляет опухоли лимфатической ткани, легких, толстой кишки, молочной железы, печени и кожи [9].

По оценке эффективности и безопасности применения DHEA у женщин с симптомами менопаузы в литературе имеются два ключевых систематических обзора и метаанализа, опубликованные в последние 2 года [16, 18]. В целом выводы авторов аналогичны — выраженных негативных эффектов прогормона нет. Клинически значимый результат в отношении отдельных климактерических проявлений рассматривается как тенденция ввиду низкого качества доказательств. Максимальный срок использования DHEA-содержащих добавок включает период не более 2 лет, в целом показывает неопределенность относительно эффективности и безопасности применения прогормона в отношении гормонально-зависимых опухолей, сердечно-сосудистых рисков и смертности в течение более длительного лечения.

Неоправданные ожидания. Теоретическое обоснование целесообразности применения DHEA не вызывает сомнения. Прогормон обеспечивает периферические ткани половыми стероидами в соответствии с местными потребностями и исключает воздействие андрогенов и эстрогенов на другие ткани, сводя к минимуму нежелательные побочные эффекты. K. Lois и соавт. [9] определяют действие DHEA как «гормональную оптимизацию». Экстраполяция экспериментальных данных на человека превратила DHEA в «супергормон» и панацею против старения. Вместе с тем многообещающие результаты научных экспериментов не всегда находят свое подтверждение в клинике [57]. Несоответствие эффективности прогормона между людьми и животными может быть связано с небольшим количеством эндогенного DHEA у грызунов из-за низкого уровня цитохрома P450 17α-гидроксилазы, а также различного метаболизма у видов [58]. У грызунов DHEA имеет много высокоокисленных метаболитов и сложный обмен веществ, что приводит к получению множества активных молекул, потенциально благоприятных для различных биохимических процессов [59].

Таким образом, анализ литературы показал, что практические выводы большинства интервенционных исследований часто являются статическими и лишены клинического смысла, так как проведены на небольших выборках, без учета возраста и/или являются непродолжительными. Несмотря на отсутствие существенных отрицательных побочных эффектов, большинство последних обзоров относительно DHEA-заместительной терапии старения не поддерживает его рутинное применение в клинической практике по причине несоответствия высоким критериям доказательной медицины [9]. Опираясь на данные метаанализа M. Zhang и соавт. (2016), применение DHEA при недостаточности яичников, вероятно, является единственным исключением. Учитывая известные биохимические эффекты DHEA, его хорошую переносимость и невысокую стоимость для оценки безопасности и эффективности при конкретных условиях, необходимы хорошо спланированные экспериментальные и крупные мульти-ориентированные клинические исследования.

Конфликт интересов отсутствует.

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями
использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании
файлов cookie, нажмите здесь.

Рассмотрим вопрос гормонального цикла. Я всё время пытаюсь говорить о сложных вещах. Сейчас мы просто погрузимся вглубь, опустимся на молекулярный уровень.

Рассказывает Игорь Иванович Гузов, акушер-гинеколог, к.м.н., главный врач ЦИР.

Из чего берутся стероидные гормоны?

На первом этапе это тестостерон, мужской половой гормон. На втором этапе из этого тестостерона образуется (путем ароматизации) эстрадиол. Откуда он вообще берется?

Холестерин

В организме для синтеза абсолютно всех стероидных гормонов и у мужчины, и у женщины исходным материалом является холестерин. Показатель жирового обмена, который мы с вами видим в биохимическом анализе крови, является исходным материалом для всех цепочек гормонального синтеза, который уже дальше обнаруживается в крови в виде сложного «концерта» различных гормональных показателей, которые относятся к самым разным гормонам. Но, если это стероидные гормоны, то все они начинаются с холестерина.

Холестерин имеет центральное циклопентанпергидрофенантреновое стероидное звено в преобразованном виде. То есть, если отсечь от молекулы холестерина всё «лишнее», то получается центральное ядро, которое является исходным ядром для того, чтобы из этого можно было «вылепить» разные гормоны.

То есть из этого можно вылепить тестостерон, можно вылепить андростендион, можно вылепить кортизол, можно вылепить прогестерон и так далее. Исходной молекулой является молекула холестерина.

Фолликулы

Внутри формирующегося фолликула имеется очень четкое разделение труда. Наружный слой, окружающий фолликул, должен выработать достаточное количество мужских половых гормонов. Внутренний слой должен эти мужские половые гормоны ароматизировать и получить женские половые гормоны, которые важны для нормальных процессов, происходящих уже внутри самого фолликула. Потому что, если вы посмотрите различные научные статьи, то вы увидите, допустим, оценку того, что происходит внутри самого фолликула на биохимическом уровне: сколько там эстрадиола, сколько там эстрона, сколько там андростендиона и так далее.

Этот фолликул должен сам уметь синтезировать эти гормоны. Мы не можем взять и добавить ему откуда-то. Мы не можем взять и добавить яичнику недостающий эстрадиол  или еще что-то, потому что добавленный извне гормональный показатель задавит и придушит развитие самого фолликула.

Оказывается, что не всегда этому фолликулу бывает легко взять и синтезировать из холестерина тестостерон; взять и синтезировать из холестерина андростендион. Это два исходных мужских половых гормона, из которых в дальнейшем формируются эстрогены. Должно быть несколько цепочек довольно сложных реакций, приводящих к тому, что образуется нормальное количество эстрадиола.

Интерстициальные клетки яичника

Оказывается, что есть такие клетки яичника, которые относятся не к корковому слою, в котором происходит весь процесс фолликулогенеза (все фолликулы – это корковый слой яичника), а есть еще мозговой слой. В мозговом слое есть слабо гормонально активные клетки, которые называются интерстициальными клетками яичника, которые являются «первыми скрипками» в стероидном синтезе уже в период менопаузы. Не только кора надпочечников участвует в том, что у женщины есть какое-то фоновое количество эстрогенов, но и эти остаточные клетки, так называемые интерстициальные клетки мозгового слоя яичников. Они тоже могут участвовать в этом стероидном синтезе.

И эти интерстициальные клетки яичника вырабатывают дегидроэпиандростерон или ДГЭА. Дегидроэпиандростерон – это «сырой продукт». То есть гормональная активность у него практически нулевая. Никакой серьезной гормональной активности у дегидроэпиандростерона нет. Но он образуется как бы через две ступеньки. Должны быть две клеточные реакции. Две ферментные реакции должны пройти от холестерина до  дегидроэпиандростерона, для того чтобы дальше образовались мужские половые гормоны.

И на этот момент как раз обратили внимание целый ряд исследователей. Прежде всего, это исследователи из Соединенных Штатов Америки, занимающиеся этим где-то с 80-х годов. Сейчас есть довольно активные группы практически во всем мире. Но, если брать по публикациям, то очень много публикаций в последнее время идет от греческой группы. Почему-то в Греции сейчас много достаточно интересных исследований, касающихся работы яичника, стероидогенеза, гаметогенеза. Не знаю почему, но очень интересно. И эта наша древняя Эллада вносит большой вклад в то, что мы сейчас понимаем, в то, что мы можем использовать на практике.

Влияние дегидроэпиандростерона на созревание яйцеклеток

Оказалось, что если мы женщине добавляем небольшие количества дегидроэпиандростерона, то тем самым мы помогаем яичнику, которому тяжеловато взять и синтезировать из холестерина андростендион или синтезировать тестостерон. Мы просто помогаем этому маленькому фолликулу на самых крайних стадиях. В течение всего года, который он проходит до антрального фолликула, мы помогаем этому фолликулу выжить, помогая его стероидному синтезу. Он может уже не с нуля синтезировать свой андростендион или тестостерон, а мы как бы даем такой промежуточный продукт, который помогает дальше синтезировать эти гормоны. Но нам важна не общая гормональная продукция внутри организма женщины, а нам важно, чтобы эти «дровишки» помогли этому слабенькому, возможно, немного хиленькому фолликулу, выжить на ранних этапах.

И что тогда мы будем иметь на выходе? На выходе мы будем иметь большее количество фолликулов. Если мы назначаем лечение при помощи дегидроэпиандростерона, то это не какое-то лечение, которое иногда предлагают «некие специалисты», называющие себя «нутрицевтами», которые расскажут вам о всяких пищевых добавках, микроэлементах и так далее. Во всей этой «каше» теряется смысл. Потому что понимаешь, что с тобой начинают говорить на уровне шаманства и продавать тебе пищевые добавки.

Дегидроэпиандростерон — совсем другое. Дегидроэпиандростерон – это фактор, при назначении которого мы видим четкую реакцию. Реакцией является то, что если организм реагирует, то тогда мы помогаем выжить всё большему количеству фолликулов, которые были бы обречены на гибель. И на выходе мы имеем (в тот момент, когда мы определяем общее количество антральных фолликулов) их увеличение. Не потому что у женщины увеличилось количество примордиальных фолликулов — на этот процесс мы повлиять не можем — но большее количество фолликулов в течение этого многомесячного процесса созревания от стадии первичного фолликула не погибло. Они дошли до этой стадии, до этого «конкурса», в котором он могут участвовать.

Что еще мы видим? Увеличивается количество клеток гранулезы на фоне терапии дегидроэпиандростероном, но еще раз подчеркиваю – если есть эффект. Если эффекта нет, если у женщины просто нет этого субстрата, нет повышенной гибели этих фолликулов на стадии созревания, мы не получим никакого эффекта. Но в большинстве случаев мы этот эффект получаем.

И как мы понимаем, что терапия ДГЭА работает? Это абсолютно объективный критерий. Мы видим снижение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Мы видим постепенное увеличение антимюллерова гормона (АМГ), и мы видим улучшение качества доминантного фолликула.

То есть, когда мы делаем анализ в средней фолликулярной фазе, на 8-9-й день, когда мы оцениваем реальное качество доминантного фолликула, мы видим увеличение уровня эстрадиола и увеличение уровня тестостерона, и восстановление сниженного уровня андростендиона. Потому что на уровне доминантного фолликула плохими признаками, которые указывают на косвенное снижение овариального резерва, является снижение андростендиона, очень низкие цифры тестостерона, и, соответственно, очень низкие цифры эстрадиола.

А во вторую фазу цикла? Если мы улучшаем работу доминантного фолликула, тогда мы получим и лучшее качество второй фазы цикла. Поэтому у нас очень многие пациентки забеременели на фоне терапии дегидроэпиандростероном. На сегодняшний день на эту тему существует огромное количество литературы.

Очень большое внимание уделяется этому организацией American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Профессор Гляйхер (Norbert Gleicher) успешно ведет поддержку дегидроэпиандростероном, которая помогает женщинам стать матерями; улучшить качество получаемых яйцеклеток, если женщина идет в протоколе ЭКО. У него в Нью-Йорке есть Центр, который занимается ЭКО у женщин старшего репродуктивного возраста. Это очень значимый вид терапии, от которого нельзя отказываться.

Бесплодие — это не болезнь, это симптом, говорящий о наличии факторов, которые снижают фертильность у мужа и жены. Как правило, существует не один фактор, а наборы факторов. Тщательное обследование и улучшение каждого из факторов во многих случаях помогают решить проблему.

Вы можете записаться на консультацию в ЦИР онлайн.